專利名稱：推進劑驅動的計量氣溶膠用的特種鋼罐的制作方法
技術領域：
本發(fā)明是有關耐腐蝕的特種鋼罐作為裝推進劑氣溶膠制劑以用于供推進劑驅動的吸入器。
背景技術：
在推進劑推動的吸氣器中，活性物質與推進劑一起儲存于筒式罐中。這些罐一般由其中埋置有閥的一種鋁制閥座封閉的鋁制容器組成。這類罐隨后以筒式置于吸氣器內隨意永久留置或用后以新筒置換。在90年代初的里約熱內盧會議中含氯氟烴(CFCs)因其破壞臭氧性質而被禁止，促進使用氟代烴(FHC)以在推進劑推動吸氣器內作為替代物。目前最有希望的例如TG 134a(1，1，2，2-四氟乙烷)與TG 227(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷)。因此，用吸入法治療用的現有傳送系統(tǒng)必須轉變?yōu)椴缓珻FC的推進劑，且必須開發(fā)新傳送系統(tǒng)及有效物質制劑。
意外地發(fā)現鋁罐常不耐于含氟代烴類作為推進劑的制劑以投藥并視制劑成分而有高腐蝕危險性。這一點對含電解質和/或游離離子，尤其游離鹵化物的制劑尤其確實。在這情況下，鋁受侵蝕，意即不能用鋁作罐的外殼材料。若制劑含酸或堿組份例如呈活性物質形式，添加劑呈穩(wěn)定劑、表面活化劑、香味增強劑、抗氧劑等并用氟代烴作為推進劑時已觀察到鋁罐內有類似的不穩(wěn)定性。
發(fā)明的說明本發(fā)明任務之一是提供一種用于推進劑驅動的吸氣器的罐，該罐在有吸氣治療用的活性物質制劑存在下含有氟代烴作推進劑并有充分壓縮與斷裂強度以能耐加工和使用，確保貯于其中的制劑的質量并克服現有技術的已知的其他缺點。
本發(fā)明的另一主題是提供一種用于推進劑驅動的吸氣器的罐，該容器主要由一種固有的均勻材料構成。
驚人地發(fā)現，罐由容器和有閥的閥座構成，其中至少容器是由某種特種鋼合金制成，并按本發(fā)明解決了存在的問題。這些合金的組份有鉻(Cr)、鎳(Ni)、鉬(Mo)、鐵(Fe)及碳(C)。這些合金也可另外含有銅(Cu)、錳(Mn)與硅(Si)。容器優(yōu)選由下述合金之一構成。
本發(fā)明還涉及容器或由容器和有閥的閥座所構成的罐在推進劑驅動的計量氣溶膠(吸氣器)內的用途及其制造方法。
本發(fā)明在下文中將參考

圖1與2更詳地闡明。
圖1表示由容器2、閥座8與閥9所構成的罐的剖面圖。
圖2表示閥座8與閥9的另一具體例的剖面圖。
圖1表明根據本發(fā)明罐1的剖視圖。罐1包括一盛裝藥物制劑的容器2和一個有閥9的閥座8。罐的形狀與尺寸相當于現有技術已知的鋁罐。
根據本發(fā)明的容器2是用一種合金制作，其含量為鐵(Fe)40.0-53.0％，鎳(Ni)23.0-28.0％，鉻(Cr)19.0-23.0％，鉬(Mo)4.0-5.0％，錳(Mn)0.0-2.0％，銅(Cu)1.0-2.0％，硅(Si)0.0-1.0％，磷(P)0.0-0.045％，硫(S)0.0-0.035％及碳(C)0.0-0.020％。
這合金是一種根據德國鋼鐵廠職工協會的鋼鐵表中材料編號1.4539(Werkstoffnummer 14539 der Stahl-Eisen-Liste des Vereins deutscher Eisenh uttenleute)。
此類中的一種優(yōu)選合金有如下成分鉻(Cr)19.0-21.0％，鎳(Ni)24.0-26.0％，鉬(Mo)4.0-5.0％，
銅(Cu)1.0-2.0％，錳(Mn)至多2.0％，硅(Si)至多0.5％及碳(C)至多0.02％，其余基本上為鐵。
一種幾近類似的另一合金中鉬含量限于4.5-5.0％。
另一具體例內根據本發(fā)明的容器(2)是由根據德國鋼鐵工廠職工協會鋼鐵表中材料編號1.4404的合金構成，該合金的組成為鐵(Fe)60.0-72.0％，鎳(Ni)9.0-13.0％，鉻(Cr)17.0-21.0％，鉬(Mo)2.0-3.0％，錳(Mn)0.0-1.5％，硅(Si)0.0-1.5％，磷(P)0.0-0.04％，硫(S)0.0-0.04％及碳(C)0-0.03％。
容器(2)的另一具體例是由具有以下成份的合金構成，鉻(Cr)16.5-18.5％，鎳(Ni)11.0-14.0％，鉬(Mo)2.0-2.5％，碳(C)至多0.03％及其余組份鐵。
上述合金對多種液化氟代烴類諸如TG 134a(1，1，1，3-四氟烴)及TG227(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷)等都有耐腐蝕性。這些包括含適于吸入治療的有效物質的推進劑氣體制劑，表面活化劑，助溶劑，穩(wěn)定劑，絡合劑，調味劑，抗氧化劑，鹽類，酸類，堿類或電解質如氫氧化物離子，氰化物離子及/或鹵化物陰離子如氟化物，氯化物，溴化物或碘化物等。
容器2用上述合金之一所制的殼體成形。容器2有四個不同區(qū)扁平或內凹，向內成半球底3，圓筒部分4，在其上面第三匯合成漸細的頸5并最后結束在凸緣6，該凸緣6圍繞容器開口7。
一優(yōu)選具體例中容器2的壁厚在0.1與0.5mm之間，優(yōu)選在0.15與0.35mm間，最好約0.19至3.0mm。
優(yōu)選具體例中容器2能耐爆裂壓力大于30000hPa，優(yōu)選大于100000hPa，最好超過200000hPa。優(yōu)選具體例中，容器2重量為5-15g，另一例為7-10g，又一例為7.9-8.7g。在同樣優(yōu)選具體例中容器2的容量為5-50ml。其他容器有10-20ml容量，而另一個有容量約15-18ml。
密封狀態(tài)下容器2在裝滿藥物制劑與推進劑后通過閥座8而緊密密封。
在一具體例中閥座8也由抗腐蝕材料構成。優(yōu)選為上述容器用合金之一和/或適于藥物質量的塑性材料。
又在另一具體例中閥座8是鋁制。其中密封件10和/或閥9的構造要使閥座8本身不能接觸容器內的液體。
閥座8的一優(yōu)選具體例如GB 2324121中所述，在此引入以作參考。
在罐的關閉狀態(tài)下閥座8限制在容器2四周其凸緣6處。優(yōu)選的具體例中密封件或墊圈10相對于凸緣6密封閥座8。密封件可以是環(huán)狀或盤狀。優(yōu)選為盤狀。它可用現有技術中適用于以氟代烴類作推進劑的藥物制劑的材料進行構制。適當材料實例包括熱塑性塑料、彈性體材料如氯丁橡膠，異丁烯、異戊二烯、丁基橡膠、布納橡膠、丁腈橡膠、乙烯-丙烯共聚物、乙烯-丙烯-二烯如丁二烯的三聚物，或氟化聚合物。優(yōu)選材料為乙烯/丙烯/二烯三聚物(EPDM)。
在閥座8的側邊面對容器內側設有閥9使閥桿12通過閥座8而到另一邊。閥9位在墊圈10的中央開孔內以形成密封。墊圈10與閥9一起從容器內側密封閥座8使其不能接觸容器2中液體。
構制的閥9使其能與容器2內部液體接觸的各元件都由能耐有關液體腐蝕的材料構成。這些元件包括例如彈簧(等)11，自內部經過閥座8內的開口17而突出的閥桿12，計量室13及閥體14。彈簧11是鋼制，優(yōu)選為不銹鋼。閥9的其他元件可用例如鋼，上述合金和/或塑料制成。元件12，13及14宜用塑料構成，特別是聚酯，最佳為聚對苯二酸丁二醇酯。
如圖1所示，可設置一個或多個其他墊圈或密封墊如墊圈15及/或16以防止液體或氣體從容器內部向外逸出?？稍O置墊圈(等)使容器內部液體除現有墊圈(等)外僅接觸容器套與閥。
墊圈15在閥桿穿透閥座8處封隔隨意上下活動的閥桿。墊圈16封閉相對于閥體14與/或計量室13的閥內的閥桿12。于是，墊圈15與16防止任何液體或氣體沿閥桿外殼自容器內部逸出罐外或者通過這方式而與閥座接觸。墊圈15及16可用墊圈10的相同材料制成，優(yōu)選為乙烯/丙烯/二烯的三聚物。
在一具體方案中，閥座8不是鋁制而用上述一種耐腐蝕材料制成，則墊圈10和閥9不必一起完全從容器內部隔離閥座。因此，在本例中墊圈10與閥9不需要相互密封接觸。在墊圈10與閥9之間可有隙縫。這時例如，墊圈10直接位于閥座8底部并密封容器上的相對凸緣6的閥座8的邊緣。這樣墊圈15從容器內部密封閥座8中的開口17。
圖2表示包藏有閥9的閥座8的另一具體實例。這例與圖1所示大部相同。主要差別為圖2例內墊圈10與墊圈16聯成一個墊圈18。墊圈18包圍閥板18的下面。設置要使閥體14包藏在墊圈內。閥桿12經過位在閥座8內孔17正下方的孔19而通過墊圈?？?9的尺寸是按相對于閥座8而密封閥桿12。墊圈18的密封材料與上述墊圈10材料全同。
根據本發(fā)明的容器2的制法類似于現有技術制造鋁罐等已知方法，其中容器是用有關片材或相當的合金片沖壓成形。本發(fā)明中容器2是由上述鉻(Cr)、鎳(Ni)、鉬(Mo)、鐵(Fe)與碳(C)的合金或由另外含有銅(Cu)、錳(Mn)及硅(Si)的合金片材沖壓成形。
根據本發(fā)明的容器2或由容器2與有閥9的閥座8構成的罐特別適用于用氟代烴的推進劑氣體制劑。能結合本發(fā)明優(yōu)選使用的推進劑氣體制劑公開于WO 94/13262中，在此作為參考。其中公開的特佳制劑為含1，1，2，2-四氟乙烷(TG 134a)和/或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(TG 227)作推進劑的酸穩(wěn)定化的和/或乙醇推進劑氣體制劑，特別是其中含依派托品溴化物(ipatropiumbromide)，溴乙東莨菪堿(oxitropium bromide)，舒喘寧(albuterol)，蒂奧托品溴化物(tiotropium bromide)或酚丙喘寧(fenoterol)作活性物質。
視活性物質而定，可用無機或有機酸類作穩(wěn)定劑。無機酸類除鹵酸外其他無機酸包括硫酸，鹽酸，硝酸或磷酸，而有機酸例包括抗壞血酸或檸檬酸。在活性物質鹽類的情況下優(yōu)選的酸類為其中陰離子與活性物質鹽的相同。檸檬酸一般適合所有活性物質，其鹽也是最可取的。
含酸量是使制劑的pH在1.0與7.0間，優(yōu)選2.0與5.0間，最好約3.5。無機酸情況下優(yōu)選的含酸量在約0.00002至0.01N。在抗壞血酸的情況下優(yōu)選含量約為0.0045～5.0mg/ml范圍內，檸檬酸的情況下則在0.0039～27.7mg/ml范圍內。
制劑可另外含有乙醇作助溶劑。優(yōu)選量為制劑重量的1.0-50.0％。
以下為幾種優(yōu)選制劑用作能貯存在上述類型罐或容器中的實例
權利要求
1.推進劑操作的計量氣溶膠用罐(1)包含容器(2)和一個其中包藏閥(9)的閥座(8)，特征在于，容器由具有以下組成的合金構成鐵 40.0-53.0％，鎳 23.0-28.0％，鉻 19.0-23.0％，鉬 4.0-5.0％，錳 0.0-2.0％，銅 1.0-2.0％，硅 0.0-1.0％，磷 0.0-0.045％，硫 0.0-0.035％及碳 0.0-0.020％。
2.根據權利要求1的罐，特征在于，其容器由具有以下組成的合金構成鉻 19.0-21.0％，鎳 24.0-26.0％，鉬 4.0-5.0％，銅 1.0-2.0％，錳 最多2.0％，硅 最多0.5％及碳 最多0.02％，其余主要為鐵。
3.推進劑操作的計量氣溶膠用罐(1)包含容器(2)和一個其中包藏閥(9)的閥座(8)，其特征在于，容器由具有以下組成的合金構成鐵 60.0-72.0％，鎳 9.0-13.0％，鉻 17.0-21.0％，鉬 2.0-3.0％，錳 0.0-1.5％，硅 0.0-1.5％，磷 0.0-0.04％，硫 0.0-0.04％及碳 0-0.03％。
4.推進劑操作的計量氣溶膠用罐(1)包含容器(2)和一個其中包藏閥(9)的閥座(8)，其特征在于，容器由有以下組成的合金構成鉻 16.5-18.5％，鎳 11.0-14.0％，鉬 2.0-2.5％，碳最多0.03％及其余組份為鐵。
5.根據權利要求1-4中任一項的罐，特征在于，閥座(8)是鋁制，且以墊圈(10)和/或(18)對容器內部密封。
6.根據權利要求1-5中任一項的罐，特征在于，閥(9)含一個或多個不銹鋼彈簧(11)，閥桿(12)，計量室(13)與閥體(14)；閥桿(12)，計量室(13)及/或閥體(14)是用鋼，權利要求1至3中任一項的合金和/或塑料制成。
7.根據權利要求1-6中任一項的罐，特征在于，彈簧(11)用不銹鋼構成，閥桿(12)，計量室(13)及閥體(14)由聚對苯二甲酸丁二醇酯構成。
8.根據權利要求1-7中任一項的罐，特征在于，閥桿(12)通過墊圈(15)或(18)與閥座(18)封離。
9.根據權利要求1-8中任一項的罐，特征在于，墊圈(10)和/或(15)和/或(18)是用乙烯/丙烯/二烯的三聚物構成。
10.根據權利要求1-9中任一項的罐，特征在于，閥座(8)是用容器(2)的同一合金構成。
11.根據權利要求1-10中任一項的罐，特征在于，容器能耐30000hPa以上，優(yōu)選100000以上hPa的爆裂壓力。
12.根據權利要求1-11中任一項的罐，特征在于，容器能耐200000hPa以上的爆裂壓力。
13.根據權利要求1-12中任一項的罐，特征在于，容器的壁厚為0.1至0.5mm，優(yōu)選0.15至0.35mm。
14.根據權利要求1-13中任一項的罐，特征在于，容器的壁厚為0.19至3.0mm。
15.推進劑操作的計量氣溶膠用罐(1)的容器，特征在于，容器是用權利要求1～4之一的合金所構成。
16.根據權利要求15的容器，特征在于，容器能耐30000hPa以上，優(yōu)選100000hPa以上的爆裂壓力。
17.根據權利要求15的容器，特征在于，容器能耐200000hPa以上的爆裂壓力。
18.根據權利要求15～17中任一項的容器，特征在于，容器的壁厚為0.1至0.5mm，優(yōu)選0.15至0.35mm。
19.根據權利要求15至18中任一項的容器，特征在于，容器的壁厚為0.19至3.0mm。
20.根據權利要求1-14中任一項的罐或根據權利要求15至19中任一項的容器的應用，它用于吸氣器和/或用于貯存其中含1，1，2，2-四氟乙烷和/或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷作推進劑的活性物質制劑。
21.根據權利要求1-14中任一項的罐或根據權利要求15至19中任一項的容器按權利要求20的應用，特征在于，制劑中含有穩(wěn)定化作用的酸，作助溶劑的乙醇及作活性物質的依派托品溴化物、溴乙東莨菪堿，蒂奧托品溴化物，舒喘寧或酚丙喘寧。
22.根據權利要求1-14中任一項的罐或根據權利要求15至19中任一項的容器按權利要求20或21的應用，特征在于，制劑含有穩(wěn)定化作用的酸，乙醇及作活性物質的依派托品溴化物，溴乙東茛菪堿，蒂奧托品溴化物。
23.根據權利要求1-14中任一項的罐或根據權利要求15至19中任一項的容器按權利要求20、21或22的應用，特征在于，制劑含有檸檬酸。
24.根據權利要求1-14中任一項的罐或根據權利要求15至19中任一項的容器按權利要求20、21或22的應用，特征在于，制劑含有無機酸。
25.根據權利要求1-14中任一項的罐或根據權利要求15至19中任一項的容器按權利要求20、21或22的應用，其特征在于，制劑中含有鹽酸。
26.一種供推進劑操作的計量氣溶膠用的容器(2)或由容器(2)和其中包藏有閥(9)的閥座(8)構成的罐(1)的生產方法，特征在于，容器(2)是由根據權利要求1-4中任一項合金構成的片材沖壓成形而制得。
全文摘要
本發(fā)明是有關耐腐蝕的特種鋼罐為用于在推進劑驅動的吸氣器中的含推進劑氣溶膠制劑。
文檔編號C22C38/42GK1351568SQ00808003
公開日2002年5月29日 申請日期2000年5月24日 優(yōu)先權日1999年5月26日
發(fā)明者于爾根·內格爾, 休伯特·赫爾茲, 朱利奧·C·維加, 理查德·T·洛斯特里托 申請人:貝林格爾英格海姆法瑪公司