專利名稱：(d)-6-氟-2，3-二氫-2′，5′-二氧-螺[4H-1-苯并吡喃-4，4′-胺咪唑烷丁-2-甲酰胺衍 ...的制作方法
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本發(fā)明涉及新型乙內酰脲衍生物，更具體地說涉及(d)-6-氟-2，3-二氫-2′，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷-2-甲酰胺衍生物其制備方法及其作為防治由糖尿病引起的慢性并發(fā)癥的藥劑的用途。
至今為止，人們進行了很多研究來研制可以有效地治療糖尿病的口服藥劑。結果開發(fā)了治療該種疾病的很多藥劑。它們各含有磺酰脲、二羥丙二酸鹽或胍衍生物等作為有效成分，但是它們僅是適用于由糖尿病引起的血漿糖分過多或特定的慢性并發(fā)癥(如糖尿病性白內障、糖尿病性神經系統(tǒng)病、糖尿病性視網膜病等)的對癥治療藥劑。但幾乎沒有有效的防治并發(fā)癥的藥劑，因而可以說還沒有建立起有效的治療體系。
因此，為了開發(fā)出有效的防治這種由于糖尿病引起的頑固疾病的藥劑，人們進行了很多研究，但幾乎沒有取得一點成功。該研究之一是探討了能抑制醛糖還原酶的物質，這是因為該酶可以在人及其它動物體內將醛糖(例如葡萄糖和半乳糖)還原成對應的多元醇(如山梨醇和半乳糖醇)，眾所周知，當生成的山梨醇和半乳糖醇在糖尿病或半乳糖血癥病人的眼中晶狀體、周圍神經、腎等處積累時，就會出現(xiàn)所述的并發(fā)癥〔“Jap.J.Opthalmol”，Vol.20，page399(1976);“Int.Congr.Ser.ExcerptaMed.”Vol403，page594(1977);and“Metabolicm”，Vol.28，page456(1979)〕。
至今已報道了許多對醛糖還原酶有抑制作用的化合物。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)下列通式的(d)-6-氟-2，3-二氫-2′，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺在試管和體內藥理實驗中都顯示出了比其他藥劑更為優(yōu)越的抑制醛糖還原酶的作用〔日本專利申請昭63-57588(A)和63-126881(A)，其同族專利申請為1987年8月28日申請的USSN07/090729和歐洲專利申請公開0264586(Al)〕。
本發(fā)明的主要目的是提供一種對醛糖還原酶有抑制能力的新型化合物，該化合物可以迅速被吸收到含有醛還原酶的組織中而產生抑制作用，從而避免了山梨醇和半乳糖醇的積累，治療了由糖尿病帶來的并發(fā)癥。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種制備該化合物的方法。
本發(fā)明的還有一個目的是提供一種含有該化合物作為有效組分的藥物組合物。
根據本發(fā)明，提供了通式Ⅰ的(d)-6-氟-2，3-二氫-2′，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺衍生物， 式Ⅰ中，Ra和Rb可同可不同，各為氫、烷酰基、取代或未取代的芳?；?、雜芳?；?、烷氧羰基、取代或未取代的芳烷氧羰基、芳氧羰基、N-烷基氨基甲?；，N-二烷基氨基甲酰基、取代的或未取代的N-芳烷基氨基甲?；?、烷氧基烷基、1-酰氧基烷基、烷基氫硫基、取代或未取代的芳基氫硫基、烷基亞硫酰基、取代或未取代的芳基亞硫?；⑼榛酋；蛘呷〈蛭慈〈姆蓟酋；玆a和Rb不能同時都為氫。
通式Ⅰ的化合物在體內表現(xiàn)出對醛糖還原酶具有很強的抑制作用，但一般說來，在體外實驗中其作用并不是那么大，這可能是由于基團Ra和Rb在活體中被分解或去除，從而產生了抑制作用。能在體內分解的基團Ra和Rb的作用是使化合物Ⅰ進入含有醛糖還原酶的活組織，并使該化合物轉化成對醛糖還原酶有抑制作用的形式，因此這些基團對于將化合物Ⅰ制成所謂的“初級藥物”(“Pradrug”)來說是非常重要的。
Ra和Rb除了是氫之外，還可以是下列各種基團(ⅰ)酰基，包括烷?；?特別是C1-10的烷?；?、取代或未取代的芳酰基(特別是可有取代基的苯甲?；?、雜芳?；?、烷氧羰基(特別是C1-10烷氧羰基)、取代或未取代芳烷氧羰基(特別是可有取代的芐氧羰基)、芳氧羰基(特別是可有取代基的苯氧羰基);例如可以是乙?；?、丙酰基、新成?；?、環(huán)己基乙?；?、苯基乙酰基、苯甲?；?、氯苯甲?；?、甲氧苯甲酰基、甲基苯甲酰基、糖酰、煙?；?、甲氧羰基、乙氧羰基、環(huán)己氧羰基、芐氧羰基、苯氧羰基、氯苯氧羰基、甲氧苯基羰基和甲基苯基羰基。
(ⅱ)氨基甲?；?，包括N-烷基氨基甲酰基(特別是C1-10N-烷基氨基甲?；?，N，N-二烷基氨基甲?；?特別是C1-10N，N-二烷基氨基甲?；?、N-芳基氨基甲酰基(特別是可以有取代基的苯基氨基甲酰基)、取代或未取代的N-芳烷基氨基甲酰基(特別是可以有取代基的N-芐基氨基甲酰基);例如可以是N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲?；-環(huán)己基氨基甲?；，N-二乙基氨基甲酰基、N-芐基氨基甲?；?、N-氯芐基氨基甲?；?、N-甲氧芐基氨基甲?；鵑-苯基氨基甲?；琋-氯苯基氨基甲?；?，N-甲氧苯基氨基甲酰基和N-甲基苯基氨基甲?；?。
(ⅲ)烷氧烷基(特別是C1-10烷氧基-C1～6烷基)和1-酰氨基烷基(特別是1-酰氧基-C1～6烷基);例如可以是甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、乙酰氧基甲基、新或酰氧基甲基或苯甲酰氧基甲基。
(ⅳ)氫硫基或其氧化形式，包括烷基氫硫基(特別是C1-10烷基氫硫基)、取代或未取代的芳基氫硫基(特別是可有取代基的苯基氫硫基)、烷基亞硫?；?特別是C1-10烷基亞硫?；?、取代或未取代的芳基亞硫酰基(特別是可有取代基的苯基亞硫?；?、烷基磺?；?特別是C1-10的該基團)、取代或未取代的芳基磺?；?特別是可有取代基的苯基磺酰基);例如可以是甲基氫硫基、乙基氫硫基、芐基氫硫基、苯基氫硫基、甲基亞硫?；⒁一鶃喠蝓；⑵S基亞硫?；?、苯基亞硫酰基、甲基磺酰基、乙基磺?；?、芐基磺?；⒈交酋；图谆交酋；?。
本發(fā)明的衍生物(Ⅰ)可以用一般用來制備具有相似結構的化合物的方法制備。下面所述為制備該衍生物的某些方法，化學式中的Ra和Rb的意義如上所述。
a，衍生物(Ⅰ)中的取代基Ra和Rb不是氨基甲?；鶗r，該衍生物可由通式Ⅱ的化合物與通式為Rc-Ⅹ的化合物進行反應而制得 在通式Rc-Ⅹ中，Rc為氫、烷?；⑷〈蛭慈〈姆减；?、雜芳?；?、烷氧羰基、取代或未取代的芳烷氧羰基、烷氧烷基、1-酰氧烷基、烷基氫硫基、取代或未取代的苯基氫硫基、烷基亞硫酰基、取代或未取代的苯基亞硫?；⑼榛酋；?、取代或未取代的苯基磺酰基、X為可除去的基團。
下面列舉一些優(yōu)選的導入Rc基團的化合物Rc-Ⅹ。有1-10個碳原子的鏈烷酰鹵，如乙?；?、丙?；⑿挛祯；?、環(huán)己基乙酰基和苯基乙?；穆然锘蜾寤?有2-10個碳原子的鏈烷酸酐，如乙酸酐或丙酸酐;芳酰鹵如苯甲酰、氯代苯甲酰、甲氧基苯甲酰和甲基苯甲酰的氯化物或溴化物;雜芳酰鹵如呋喃甲?；驘燉５穆然锘蜾寤?氯甲酸烷酯如氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯和氯甲酸環(huán)己酯;氯甲酸芳酯如氯甲酸苯酯;烷氧基烷基鹵化物如甲氧基甲基和乙氧基甲基的氧化物或溴化物;1-(酰氧基)-C1-6烷基鹵化物和新戊酰氧基甲基和苯甲酰氧甲基的氯化物或溴化物;芳亞磺酰鹵和苯基亞磺酰鹵的氯化物或溴化物;烷磺酰鹵如甲磺酰氯或甲磺酰溴;芳磺酰鹵如甲苯磺酰氯。
反應可以在常規(guī)的N-?；磻蚇-烷基化反應的條件下進行，例如在碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉或類似的無機堿;三乙胺、吡啶或類似的惰性有機堿的存在下;或使用化合物(Ⅱ)的鈉鹽或鉀鹽，在適宜的溶劑如二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、1，2-二甲氧基乙烷或吡啶中，在-30-100℃溫度下進行。
當選擇化合物(Ⅱ)的鈉鹽或鉀鹽作原料時，在使用無水溶劑如二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺或吡啶和反應溫度為0-30℃的條件下，通過加氫化鈉或氫化鉀就能就地燒庵盅巍 (b)取代基Ra和Rb是氨基甲?；难苌?Ⅰ)可以通過化合物(Ⅱ)與通式為Rd-NCO的異氰酸酯的反應來制備(通式中Rd是氫、烷基、芳烷基或芳基)。
該反應可以在適宜的溶劑如二甲亞砜、N，N-二甲基酰胺或吡啶中，在有或沒有如碳酸鈉或碳酸鉀或者氫氧化鈉或氫氧化鉀這樣的無機堿;三乙胺，吡啶這樣的有機堿或者化合物(Ⅱ)的鈉鹽或鉀鹽的存在下，在-30-100℃下進行。
當選擇化合物(Ⅱ)的鈉鹽或鉀鹽作原料時，在選用無水溶劑如二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺或吡啶和反應溫度為0-30℃的情況下通過加氫化鈉或氧化鉀就能就地生成這種鹽。
不論采用反應路線(a)還是(b)，都可制得取代基Ra和Rb中的一個或兩個是氫以外的基團的衍生物(1)，并且可通過控制化合物Ra-Ⅹ或Rb-Ⅹ的加入量逐步導入這樣的基團。
在使用本發(fā)明的衍生物制藥時，其制劑形式不受限制，可以采用常規(guī)技術做成口服或非口服給藥的某種劑型，即固體劑型如片劑、丸劑、膠囊劑、粉劑、粒劑、栓劑等;或者液體劑型如溶液、懸浮液、乳液等。
為了制備固體型藥劑、淀粉、乳糖、葡萄糖、磷酸鈣、硬脂酸鎂、阿拉伯膠等可用作賦酚劑。如果需要，可以加光滑劑，粘合劑，崩解劑、涂層劑、著色劑等助劑。
為了制備液體型藥劑，可加入穩(wěn)定劑，潤滑劑、懸浮劑、乳化劑、緩沖劑、殺菌劑等。
對于人來說，該衍生物的劑量取決于所選化合物的種類，疾病程度，患者年齡等因素，通常，成人劑量宜為0.1～500mg/日。
下面，通過制備例，藥效藥理試驗劑和制劑進一步詳細說明本發(fā)明。在制備例中，如無其它說明，反應是在氬、氮或其它惰性氣體下進行的，干燥處理在減壓下進行。
制備例1-6在10-20℃和攪拌下，于1小時內，向(d)-6-氟-2，3-二氫-2′，2′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺(3.50g，12.5mmol)的二甲亞砜溶液中加60%氫化鈉(527mg，12.5mmol)。將反應混合物冷至-10℃，并于0-5℃下于2小時內滴加環(huán)己基乙酰氯(2.01g，12.5mmol)于攪拌著的混合物中。將所得反應混合物傾倒于冰水中，濾得生成的結晶，水洗，得到所要的(d)-1′-環(huán)己基乙酰基-6-氟-2，3-二氫-2′，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺(4.45g，88%)(實例1)。
MS(m/z)403(M+)IR(νKBrmax)cm-13475，3325，2920，2850，1805，1760，1715，1685，1495，1350NMR(DMSO-d6)δppm0.8-2.9(15H，m，CH2x 7及び-CH)4.98(1H，d-d，J＝2.5Hz，J＝12.2Hz，C2-H)6.9-7.3(3H，m，Ar-H)7.46，7.71(2H，br.s，-NH2)9.00(1H，s，NH)UV(λmax)nm216，287
以類似實例1的方法，制得以下化合物(d)-6-氟-1′-丙?；?2′，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺(實例2)，產率29%熔點161℃MS(m/z)335(M+)IR(νKBrmax)cm-13500，3350，1810，1755，1715，1680，1495，1350.1205NMR(DMSO-d6)δppm0.9-1.2(3H，m，CH3)2.04(1H，d-d，J＝13.7Hz，J＝12.6Hz，C3-H)2.7-3.1(2H，m，CH2)2.70(1H，d-d，J＝13.7Hz，J＝2.4Hz，C3-H)2.9-3.1(2H，m，CH2)4.98(1H，d-d，J＝2.4Hz，J＝12.6Hz，C2-H)
7.0-7.2(3H，m，Ar-H)7.46，7.71(2H，各 s，-CONH2)8.96(1H，s，-NH)V(λmax)nm218，287(d)-6-氟-1′-甲氧羰基-2′，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺(實例3)產率40%熔點183℃MS(m/z)337(M+)IR(νKBrmax)cm-13425，3320，1815，1775，1725，1675，1495NMR(DMSO-d6)δppm2.08(1H，d-d，J＝2.4Hz，J＝14.2Hz，C3-H)2.68(1H，d-d，J＝12.6Hz，J＝14.2Hz，C3-H)
3.85(3H，s，CH3)4.98(1H，d-d，J＝2.4Hz，J＝12.6Hz，C2-H)6.9-7.3(3H，m，Ar-H)9.02(1H，s，N3'-H)UV(λmax)nm221，287(d)-1′-環(huán)己氧羰基-6-氟-2，3-二氫-2′，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺(實例4)產率80%熔點154℃MS(m/z)405(M+)IR(νKBrmax)cm-13450，3360，2940，2860，1810，1775，1685，1495，1260NMR(DMSO-d6)δppm1.1-1.9(10H，m，CH2x 5)2.04(1H，d-d，J＝12.7Hz，J＝13.7Hz，C3-H)
2.70(1H，d-d，J＝2.4Hz，J＝13.7Hz，C3-H)4.88(1H，m-C-H)4.99(1H，d-d，J＝2.4Hz，J＝12.7Hz，C2-H)6.9-7.3(3H，m，Ar-H)7.72，8.33(2H，各 s，-CONH2)9.00(1H，s，N3'-H)UV(λmax)nm220，288(d)-6-氟-1′-苯氧羰基-2，3-二氫-2，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺(實例5)產率86%熔點221℃MS(m/z)399(M+)IR(νKBrmax)cm-13475，3350，1815，1780，1730，1680，1490，1260，1195
NMR(DMSO-d6)δppm2.09(1H，d-d，J＝12.7Hz，J＝14.2Hz，C3-H)2.82(1H，d-d，J＝2.4Hz，J＝14.2Hz，C3-H)5.01(1H，d-d，J＝2.4Hz，J＝12.2Hz，C2-H)6.9-7.5(8H，m，Ar-H)7.52，7.74(2H，各 s，-CONH2)9.16(1H，s，N3'-H)UV(λmax)nm221，288(d)-6-氟-1′-新戊酰氧甲基-2，3-二氫-2′，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺(實例6)產率63%熔點104℃MS(m/z)393(M+)IR(νKBrmax)cm-1
3440，3350，2775，1790，1735，1680，1490，1425，1130NMR(DMSO-d6)δppm1.12(9H，s，CH3x 3)2.11(1H，d-d，J＝12.2Hz，J＝13.2Hz，C3-H)2.51(1H，d-d，J＝2.4Hz，J＝13.2Hz，C3-H)5.02(1H，d-d，J＝2.4Hz，J＝12.2Hz，C2-H)5.41，5.48(2H，各 d，J＝10.3Hz，CH2)7.50，7.73(2H，各 s，-CONH2)8.92(1H，s，N3'-H)UV(λmax)nm224，288實例7于-20℃下向(d)-6-氟-2，3-二氫-2′，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺(3.50g，12.5mmol)的二甲亞砜溶液中加三乙胺(1.80g，12.5mmol)和苯基乙酰氯(1.94g，12.5mmol)，并于0-5℃下攪拌所得混合物2小時。將反應混合物傾倒于冰水中，濾出生成的結晶，水洗，得到所要的(d)-6-氟-1′-苯乙?；?2，3-二氫-2′，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺(1.79g，36%)。
熔點166℃MS(m/z)397(M+)IR(νKBrmax)cm-13450，2920，2850，1790，1765，1730，1680，1495.1395，1100NMR(DMSO-d6)δppm2.10(1H，d-d，J＝12.7Hz，J＝13.6Hz，C3-H)2.62(1H，d-d，J＝2.2Hz，J＝13.6Hz，C3-H)3.93(2H，s，CH2)5.02(1H，d-d，J＝2.2Hz，J＝12.7Hz，C2-H)6.9-7.4(8H，m，Ar-H)7.50，7.74(2H，各 s，-CONH2)
9.00(1H，s，N3'-H)UV(λmax)nm225，276實例8-12于0-5℃下向(d)-6-氟-2，3-二氫-2′，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺(3.50g，12.5mmol)的吡啶溶液中滴加丙酰氯(1.16g，12.5mmol)，并于10-20℃下攪拌此混合物5小時。將反應混合物傾倒于冰水中，濾出生成的結晶，水洗，得到所要的(d)-6-氟-3′-丙?；?2，3-二氫-2′，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺(2.30g，55%)(實例8)。
熔點275℃(分解)MS(m/z)335(M+)IR(νKBrmax)cm-13480，3350，2745，1785，1730，1715，1665，1495.1370，1215NMR(DMSO-d6)δppm0.96(3H，t，J＝7.3Hz，CH3)2.50(1H，d-d，J＝12.2Hz，J＝13.2Hz，C3-H)
2.68(1H，d-d，J＝2.4Hz，J＝12.2Hz，C3-H)2.92(2H，q，J＝7.3Hz，CH2)4.98(1H，d-d，J＝2.4Hz，J＝13.2Hz，C2-H)6.9-7.2(3H，m，Ar-H)7.46，7.68(2H，各 s，-CONH2)11.96(1H，br.s，N1'-H)UV(λmax)nm222，287以上述同樣的方法，制得下述化合物。
(d)-6-氟-3′-甲氧羰基-2′，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺(實例9)產率20%熔點208℃MS(m/z)337(M+)IR(νKBrmax)cm-13480，3350，2750，1800，1740，1665，1495，1370，1330
NMR(DMSO-d6)δppm2.4-2.8(2H，m，C3-H x 2)3.66(3H，s，CH3)5.00(1H，d-d，J＝2.4Hz，J＝11.7Hz，C2-H)6.9-7.2(3H，m，Ar-H)7.48，7.70(2H，各 s，-CONH2)11.95(1H，br.s，NH)UV(λmax)nm224，288(d)-3′-環(huán)己基乙?；?6-2，2，3-二氫-2′，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺(實例10)產率40%熔點243℃(分解)MS(m/z)403(M+)IR(νKBrmax)cm-13480，3350，2920，2850，1790，1740，1680，1495，1360
NMR(DMSO-d6)δppm0.9-1.8(10H，m，CH2x 5)2.4-2.9(4H，m，CH2x 2)3.9-4.1(1H，m，-C-H)4.97(1H，d-d，J＝2.4Hz，J＝12.7Hz，C2-H)6.9-7.2(3H，m，Ar-H)7.46，7.68(2H，各 s，-CONH2)11.97(1H，s，N1'-H)UV(λmax)nm222，288(d)-3′-環(huán)己氧羰基-6-氟-2，3-二氫-2，5′-二氧-螺-〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺(實例11)產率30%熔點149℃MS(m/z)405(M+)IR(νKBrmax)cm-13480，3350，2935，2860，2750，1815，1755，1680，1495，1360，1340，1305，1110
NMR(DMSO-d6)δppm0.9-1.7(10H，m，CH2x 5)2.4-2.7(2H，m，C3-H x 2)4.64(1H，m，-C-H)5.00(1H，d-d，J＝2.4Hz，J＝12.3Hz，C2-H)7.0-7.2(3H，m，Ar-H)7.47，7.65(2H，各 s，-CONH2)11.95(1H，br.s，NH)UV(λmax)nm225，287(d)-6-氟-3′-苯氧羰基-2，3-二氫-2′，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺(實例12)產率17%熔點264℃(分解)MS(m/z)399(M+)IR(νKBrmax)cm-13485，3350，3050，2750，1820，1795，1755，1680，1495，1360，1325，1205
NMR(DMSO-d6)δppm2.5-2.8(2H，m，C3-H x 2)4.9-5.1(1H，m，C2-H)6.9-7.4(8H，m，Ar-H)7.48，7.71(2H，各 s，-CONH2)12.16(1H，s，NH)UV(λmax)nm225，288實例13-15向(d)-6-氟-2，3-二氫-2′，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺(3.50g，12.5mmol)的二甲基砜溶液中加60%氫化鈉(527mg，12.5mmol)，并于10-20℃下攪拌此混合物1小時。將反應混合物冷至-10℃并滴加異氰酸乙酯(0.89g，12.5mmol)，在-10℃下攪拌所得混合物2小時。將反應混合物傾倒于冰水中，并用濃鹽酸將此溶液的PH調節(jié)到2，濾出生成的結晶，得到所需的-3′-乙基氨基甲?；?6-氟-2，3-二氫-2′，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺(2.99g，68%)，(實例13)熔點248℃(分解)
MS(m/z)350(M+)IR(νKBrmax)cm-13475，3350，2730，1775，1735，1540，1495.1380NMR(DMSO-d6)δppm1.04(3H，t，J＝6.8Hz，CH3)2.52(1H，d-d，J＝2.4Hz，J＝13.7Hz，C3-H)2.86(1H，d-d，J＝12.7Hz，J＝13.7Hz，C3-H)3.13(2H，m，CH2)5.03(1H，d-d，J＝2.4Hz，J＝12.7Hz，C2-H)6.9-7.2(3H，m，Ar-H)7.47，7.68(2H，各 s，-CONH2)8.06(1H，t，J＝5.9Hz，NH)12.0(1H，s，N1'-H)UV(λmax)nm225，288
以類似實例13的方法，制得如下化合物(d)-3′-環(huán)己基氨基甲酰基-6-氟-2，3-二氫-2′，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺(實例14)產率87%熔點221℃MS(m/z)404(M+)IR(νKBrmax)cm-13400，3325，3200，2930，2850，2740，1785.1735，1690，1675，1550，1495，1375NMR(DMSO-d6)δppm1.1-1.9(11H，m，CH2x 5及び -C-H)2.50(1H，d-d，J＝2.4Hz，J＝14.2Hz，C3-H)2.83(1H，d-d，J＝12.5Hz，J＝14.2Hz，C3-H)4.98(1H，d-d，J＝2.4Hz，J＝12.5Hz，C2-H)
6.9-7.2(3H，m，Ar-H)7.66，7.67(2H，各 s，-CONH2)7.99(1H，d，J＝7.8Hz，NH)UV(λmax)nm227，288(d)-6-氟-3′-苯基-基氨基甲?；?2，3-二氫-2′，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺(實例15)產率85%熔點237℃MS(m/z)398(M+)IR(νKBrmax)cm-13430，3310，3050，2740，1780，1740，1680.1600，1550，1495，1375，1210NMR(DMSO-d6)δppm2.63(1H，d-d，J＝2.4Hz，J＝13.7Hz，C3-H)2.89(1H，d-d，J＝12.7Hz，J＝13.7Hz，C3-H)
5.03(1H，d-d，J＝2.4Hz，J＝12.7Hz，C2-H)7.0-7.5(8H，m，Ar-H)7.49，7.77(2H，各 s，-CONH2)10.16(1H，s，NH)12.35(1H，s，NH)UV(λmax)nm255，286實例16向(d)-6-氟-2，3-二氫-2′，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺(3.50g，12.5mmol)的二甲亞砜溶液中加60%氫化鈉(527mg，12.5mmol)，于10-20℃下攪拌此混合物1小時。將此反應混合物冷至-20℃并加對-甲苯磺酰氯(2.38g，12.5mmol)，于0-5℃下攪拌此混合物2小時。將反應混合物傾倒于冰水中，濾出生成的結晶，色譜提純(洗脫液10%甲醇/二氯甲烷)，得到所需要的(d)-6-氟-1′-(對-甲苯磺?；?-2，3-二氫-2，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺(化合物A)，(0.80g，14.6%)和(d)-6-氟-1′，3′-雙-(對-甲苯磺?；?-2，3-二氫-2′，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺(化合物B)，(1.89g，26.9%)。
化合物A熔點171℃(分解)MS(m/z)433(M+)IR(νKBrmax)cm-13610，3360，1805，1755，1680，1595，1495.1385，1325，1190，1175，1090，570，545NMR(DMSO-d6)δppm2.00(1H，d-d，J＝2.4Hz，J＝14.2Hz，C3-H)2.49(1H，d-d，J＝12.2Hz，J＝14.2Hz，C3-H)3.25(3H，s，CH3)4.92(1H，d-d，J＝2.4Hz，J＝12.2Hz，C2-H)6.5-7.3(3H，m，Ar-H)
7.47，7.74(2H，各 s，-CONH2)7.94，7.90(4H，各d，J＝7.8Hz，Ar-H)9.28(1H，s，N3′-H)UV(λmax)nm230，283化合物B熔點191℃MS(m/z)587(M+)IR(νKBrmax)cm-13500，3375，2925，2850，1805，1755，1695.1595，1495，1405，1280，1215，1200，1175，1145，1085，665，580，565，545NMR(DMSO-d6)δppm1.98(6H，s，CH3x 2)2.49(1H，d-d，J＝2.4Hz，J＝14.2Hz，C3-H)
2.74(1H，d-d，J＝12.7Hz，J＝14.2Hz，C3-H)4.98(1H，d-d，J＝2.4Hz，J＝12.7Hz，C2-H)6.5-8.0(13H，m，Ar-H及び-CONH2)UV(λmax)nm234，285實例17于0-5℃下向(d)-6-氟-2，3-二氫-2′，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺(3.50g，12.5mmol)的二甲亞砜溶液中加三乙胺(5.10g，50.3mmol)和煙酰氨的鹽酸鹽，并于0-5℃下攪拌此混合物5小時。將反應混合物傾倒于冰水中，濾出生成的結晶，水洗，得到(d)-6-氟-3′-煙?；?2，3-二氫-2′，3′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺(3.50g，73%)。
熔點250℃(分解)MS(m/z)384(M+)IR(νnujolmax)cm-13450，3320，3280，2700，1780，1730，1660.1565，1485，1355，1320，1195
NMR(DMSO-d6)δppm2.70(1H，d-d，J＝2.5Hz，J＝13.7Hz，C3-H)2.83(1H，d-d，J＝12.2Hz，J＝13.7Hz，C3-H)4.99(1H，d-d，J＝2.5Hz，J＝12.2Hz，C2-H)7.0-7.2(4H，m，Ar-H及びPy-H)7.53，7.76(2H，各s，-CONH2)8.10(1H，m，Py-H)8.70(1H，d-d，J＝1.5Hz，J＝4.9Hz，Py-H)8.88(1H，d，J＝1.5Hz，Py-H)12.18(1H，br.，N′-H)UV(λmax)nm230，280藥理試驗例1(對多元醇在患半乳糖癥的大鼠的坐骨神經中累積的抑制作用)體重50g左右的SD雄性大鼠用作實驗動物，進食含30%半乳糖的粉狀食物，用本發(fā)明的一些化合物及對照化合物“Sorb-snil”即d1-6-氟-2，3-二氫-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2′，5′-二酮，進行強制性口服給藥，以每日一次10mg/kg給藥8天。給藥完成后再過一天(即最后給藥的24小時后)，摘除實驗動物的坐骨神經并測定半乳糖醇的累積量。
試驗結果示于下面的表1中。可以明顯地看出，本發(fā)明的化合物具有優(yōu)良的抑制半乳糖累積的作用。
表1化合物抑制(%)試驗化合物實例38367916-A56對照化合物d1-Sorbinil44藥理試驗例2(醛糖還原酶活性的抑制)按照Kador和Sharpless〔“BiophysicalChemostry”，Vol.8，p81(1978)〕的方法，評價本發(fā)明的化合物及對照化合物“Sorbinil”即d1-6-氟-2，3-二氫-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2′，5′-二酮對醛糖還原酶活性的降低或抑制作用。
所用水溶液性結晶體浸膏從試驗大鼠提取，測定試驗化合物的抑制作用。結果示于下面表2中。表中“IC50”值表示抑制50%的抑制劑濃度。從表中明顯看出，本發(fā)明的化合物對醛糖還原酶具有優(yōu)良的抑制作用。
表2化合物 IC50(M)試驗化合物實例3 4.5×1036 1.0×10416-A 1.0×104對照化合物d1-Sorbinil 4.0×166制劑例(片劑)在活性組分(d)-6-氟-1′-新戊酰氧甲基-2，3-二氫-2′，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺(50重量份，實例6化合物)，乳糖(27重量份)和玉米淀粉(20重量份)的混合物中，加入玉米糊(2重量份)和水(40重量份)，使其它分混合。所得混合物過15目篩(按照日本工業(yè)標準的標準篩)，在60℃下干燥，過20目篩(按照日本工業(yè)標準)，得到細顆粒。
向這些細粒中加1重量份硬脂酸鎂，并使其充分混合。所得混合物以常規(guī)方法壓片，制得含活性組分為10，20，50和100mg不同大小的片劑。
權利要求
1.通式Ⅰ表示的(d)-6-氟-2 -二氫-2′，5′-二氧-螺[4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷]-2-甲酰胺衍生物， 式中，Ra和Rb可同可不同，各為氫、烷?；⑷〈蛭慈〈姆减；㈦s芳?；⑼檠豸驶?、取代或未取代的芳烷氧羰基、芳氧羰基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲?；?、取代的或未取代的N-芳烷基氨基甲酰基、烷氧基烷基、1-酰氧基烷基、烷基氫硫基、取代或未取代的芳基氫硫基、烷基亞硫?；?、取代或未取代的芳基亞硫酰基、烷基磺?；蛘呷〈蛭慈〈姆蓟酋；?，但Ra和Rb不能同時都為氫。
2.權利要求1的衍生物，其選自下列化合物(d)-1′-環(huán)己基乙酰-6-氟-2，3-二氫-2，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺;(d)-6-氟-1′-丙酰-2′，5′-二氧-螺〔4H-苯并吡喃-4，4-咪唑烷〕-2-甲酰胺;(d)-6-氟-1′-甲氧羰基-2′，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺;(d)-1′-環(huán)己氧羰基-6-氟-2，3-二氫-2′，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺;(d)-6-氟-1′-苯氧羰基-2，3-二氫-2′，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺;(d)-6-氟-1′-新戊酰氧甲基-2，3-二氫-2′，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺;(d)-6-氟-1′-苯基乙?；?2，3-二氫-2′，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺;(d)-6-氟-3′-丙酰-2，3-二氫-2′，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺;(d)-6-氟-3′-甲氧羰基-2′，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺;(d)-3′-環(huán)己己酰-6-氟-2，3-二氫-2′，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺;(d)-3′-環(huán)己氧羰基-6-氟-2，3-二氫-2′，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺;(d)-3′-苯氧羰基-6-氟-2，3-二氫-2′，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺;(d)-3′-乙基氨基甲酰基-6-氟-2，3-二氫-2′，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺;(d)-3′-環(huán)己氨基甲酰基-6-氟-2，3-二氫-2，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺;(d)-3′-苯基氨基甲?；?6-氟-2，3-二氫-2′，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺;(d)-1′-P-甲苯磺?；?6-氟-2，3-二氫-2′，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺;(d)-1′，3′-雙-p-甲苯磺?；?6-氟-2，3-二氫-2′，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺;以及(d)-3′-煙?；?6-氟-2，3-二氫-2′，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺。
3.制備通式Ⅰ表示的(d)-6-氟-2，3-二氫-2′，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺衍生物的方法， 式中，Ra和Rb可同可不同，各為氫、烷?；⑷〈蛭慈〈姆减；?、雜芳酰基、烷氧羰基、取代或未取代的芳烷氧羰基、芳氧羰基、N-烷基氨基甲?；，N-二烷基氨基甲酰基、取代的或未取代的N-芳烷基氨基甲?；?、烷氧基烷基、1-酰氧基烷基、烷基氫硫基、取代或未取代的芳基氫硫基、烷基亞硫?；⑷〈蛭慈〈姆蓟鶃喠蝓；?、烷基磺?；蛘呷〈蛭慈〈姆蓟酋；?，但Ra和Rb不能同時都為氫。該方法包括使通式(Ⅱ)的化合物與通式為Rc-Ⅹ的化合物反應。 Rc代表氫、烷?；⑷〈蛭慈〈姆减；?、雜芳酰基、烷氧羰基、取代或未取代的芳烷氧羰基、烷氧烷基、1-酰氧烷基、烷基氫硫基、取代或未取代的苯基氫硫基、烷基亞硫?；⑷〈蛭慈〈谋交鶃喠蝓；⑼榛酋；?、取代或未取代的苯基磺?；?，X為可除去的基團。
4.制備通式Ⅰ的(d)-6-氟-2，3-二氫-2′，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺衍生物的方法， 式中，Ra和Rb可同可不同，各為氫、烷酰基、取代或未取代的芳?；?、雜芳?；?、烷氧羰基、取代或未取代的芳烷氧基、芳氧羧基、N-烷基氨基甲?；，N-二烷基氨基甲酰基、取代的或未取代的N-芳烷基氨基甲酰基、烷氧基烷基、1-酰氧基烷基、烷基氫硫基、取代或未取代的芳基氫硫基、烷基亞硫酰基、取代或未取代的芳基亞硫酰基、烷基磺?；蛘呷〈蛭慈〈姆蓟酋；?，但Ra和Rb不能同時都為氫。該方法包括使通式Ⅱ的化合物與通式為Rd-NCO的異氰酸酯反應， Rd為烷基、芳烷基或芳基。
5.一種治療由糖尿病引起的慢性并發(fā)癥的藥物組合物，其特征在于其中含有有效量的通式Ⅰ的(d)-6-氟-2，3-二氫-2′，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺衍生物和一種藥物載體， 式Ⅰ中，Ra和Rb可同可不同，各為氫、烷酰基、取代或未取代的芳?；?、雜芳酰基、烷氧羰基、取代或未取代的芳烷氧羰基、芳氧羰基、N-烷基氨基甲?；?、N，N-二烷基氨基甲?；?、取代的或未取代的N-芳烷基氨基甲?；?、烷氧基烷基、1-酰氧基烷基、烷基氫硫基、取代或未取代的芳基氫硫基、烷基亞硫酰基、取代或未取代的芳基亞硫?；⑼榛酋；蛘呷〈蛭慈〈姆蓟酋；?，但Ra和Rb不能同時都為氫。
全文摘要
通式I的乙內酰尿衍生物，其制備方法，及其防治由糖尿病引起的慢性并發(fā)癥的應用。通式I中各符號的意義和說明書所述。
文檔編號C23C22/26GK1038470SQ8810351
公開日1990年1月3日 申請日期1988年6月8日 優(yōu)先權日1988年6月8日
發(fā)明者黑野昌庸, 井敏直, 三浦健志, 近藤保昭, 澤井喜一 申請人:株式會社三和化學研究所