專利名稱：4,4′(5′)－二叔丁基環(huán)己并－18－冠醚－6的改良純化方法
相關申請的交叉參考本文為2001年11月15日提交的臨時申請順序號60/335,991的部分繼續(xù)申請。
背景領域提取劑基質(zhì)如大環(huán)冠醚(包括它們的氮和硫取代的類似物)、卟啉、穴狀配體、杯芳烴等的合成經(jīng)常得到所需的(預先確定的)大環(huán)提取劑分子和非環(huán)狀的原料和/或部分反應產(chǎn)物的混合物。除了存在這些合成反應的副產(chǎn)物之外，也可能存在預定的大環(huán)提取劑的不同的立體化學構象(如錐形、部分錐形、杯[4]芳烴的1，2-選擇的和1，3-選擇的構象)，對于特定的應用經(jīng)常要求純化以便分離最需要的立體異構體。
冠醚4，4′(5′)-二叔丁基環(huán)己并(di-t-bytylcyclohexano)-18-冠-6(DtBuCH18C6，

圖1)是從酸性溶液中除去Sr2+和Pb2+的高選擇性提取劑的實例，過去十年來為了從酸性核廢物中移去高放射性的90Sr裂變產(chǎn)物，一直在基于溶劑提取的分離中使用它[Horwitz等，Solvent Extr.Ion Exch.(1990)，8，557-572；Horwitz等，Solvent Extr.Ion Exch.(1991)，9，1-25；Horwitz等，美國專利5,100,585(1992)；Horwitz等，美國專利5,344,623(1994)；Law等，INEEL/EXT-97-00832；Idaho NationalEngineering Laboratory；Idaho Falls，ID，1997，Wood等，INEEL/CON-97-01431；Idaho National Environmental and Engineering Laboratory；Idaho Falls，ID，1998；和Horwitz等，Metal-Ion Separation andPreconcentrationProgress and Opportunities；Bond等，編輯.；AmericanChemical SocietyWashington，DC，1999；716卷，20-50頁]，并且在基于提取層析樹脂的分離中，對在陸地、水上及生物測定樣本中的Sr2+的分析[Horwitz等，Anal.Chem.(1991)，63522-525；Horwitz等，SolventExtr.Ion.Exch.(1992)，10313-336；Horwitz等，美國專利號5,110,474，(1992)；Horwitz等，美國專利號5,346,618，(1994)；和Dietz等，Metal-Ion Separation and PreconcentrationProgress and Opportunities；Bond等，編輯；American Chemical SocietyWashington，DC，(1999)；716卷，234-250頁]及對Pb2+的分析[Horwitz等，Solvent Extr.Ion.Exch.(1992)，10313-336]中一直使用所述冠醚。
所述DtBuCH18C6分子理論上可具有128種不同的異構形式；但是，對于兩種叔丁基-取代的區(qū)域異構體(即4，4′和4，5′)的各自的20個非對映異構體僅產(chǎn)生40種對稱性非退化性異構體(nondegenerateisomers)。由于叔丁基環(huán)己基取代基的構象差異(即順-同(syn)-順，順-反-順等)，DtBuCH18C6的每種不同的立體異構體可展示不同的陽離子絡合強度。[Izatt等，Chem.Rev.(1991)911721-2085；Hay等，RL3-6-C3-31；Pacific Northwest National Laboratory；Richland，WA，(1996)and Hay，InMetal-Ion Separation and PreconcentrationProgressand Opportunities；Bond等，編輯；American Chemical SocietyWashington，DC，(1999)；716卷102-113頁]。明確地說，由于叔丁基環(huán)己基取代基造成的空間位的約束，嚴重地扭曲了氧供體的排列，和/或使陽離子絡合物難于預構成(陽離子絡合需要以熱力學上的消耗進行構象重排)，因此所述順/反和交叉環(huán)的順/反構象差異可使陽離子的提取減小。
如上所提，由于可用DtBuCH18C6從酸性核廢物中移除90Sr，一直進行分子模型計算以確定40種不同異構體的那一種能最有效地從HNO3中提取Sr2+。[Hay等，RL3-6-C3-31；Pacific Northwest NationalLaboratory；Richland，WA，(1996)和Hay，InMetal-Ion Separation andPreconcentrationProgress and Opportunities；Bond等編輯；AmericanChemical SocietyWashington，DC，(1999)716卷102-113]。圖1中所示的兩種異構體，分子機制計算已經(jīng)預言4(z)，4′(z)-順-同-順-DtBuCH18C6能與Sr2+構成熱力學上最穩(wěn)定的絡合物，而預言4(z)，5′(e)-順-反-順-DtBuCH18C6能形成最不穩(wěn)定的絡合物。
構象的預構成主要源于這類化合物中的立體異構體而不是區(qū)域異構體，構象的預構成對Sr2+(DSr)的預定分配率的影響是十分顯著的4(z)，4′(z)-順-同-順-DtBuCH18C6的DSr≈10而4(z)，5′(e)-順-反-順-DtBuCH18C6的DSr≈0.022(在1-辛醇和1M HNO3中的0.1M溶液)。[Hay等，RL3-6-C3-31；Pacific Northwest National Laboratory；Richland，WA，(1996)和Hay，InMetal-Ion Separation andPreconcentrationProgress and Opportunities；Bond等編輯；AmericanChemical SocietyWashington，DC，(1999)716卷102-113]。這些計算清楚說明了立體異構體對使用基于二環(huán)己并-18-冠-6(DCH18C6)提取劑進行的特定分離的效率影響的這一顯著作用，并且也指出需要純化的方法，使那些具有最有效的Sr2+提取特性的異構體分離或濃縮。
DtBuCH18C6的前體二叔丁基苯并-18-冠-6(DtBuB18C6，圖2)的催化氫化導致合成副產(chǎn)物的形成，大多數(shù)經(jīng)常遇到的副產(chǎn)物顯示于圖2中?？梢酝茰yDtBuB18C6的催化氫化以分段的方式發(fā)生，首先產(chǎn)生4-叔丁基苯并-4′(5′)-叔丁基環(huán)己并-18-冠-6[(tBuB)(tBuCH)18C6]，最后產(chǎn)生DtBuCH18C6，見圖2的左邊列中所示。根據(jù)氫化條件[Gula等，美國專利第5,478,953(1995)號]和不同種類的銠(Rh)催化劑的活性，環(huán)開裂反應可產(chǎn)生多種非環(huán)狀分子，在圖2的右欄描述了幾種可能性。
對提取劑分子(如DtBuCH18C6)的純化和那些預測是最有效的Sr2+提取劑(即4(z)，4′(z)-順-同-順-DtBuCH18C6)的立體異構體的分離的繼續(xù)研究，已經(jīng)提供了從各種含芳基的欠氫化的(under-hydrogenation)產(chǎn)物、環(huán)裂解產(chǎn)物和其它無活性的立體異構體中純化預定的提取劑(如DtBuCH18C6的立體異構體)的幾種策略。以下公開描述了兩種基于沉淀的方法和一種利用溶劑提取形成第三相的通用方法，該方法可用于純化不純的樣品并且也用于富集所需異構體中的樣品；后一種方法能滿足對商業(yè)應用重要的幾個成功標準。
發(fā)明簡述本發(fā)明涉及預定的水不溶性提取劑的純化方法，所述提取劑可與一種或多種其它提取劑、原料或反應產(chǎn)物并存。因此，本發(fā)明一方面提供從含有一種或多種另外的提取劑、合成反應原料和反應副產(chǎn)物的組合物中純化預定的水不溶性提取劑的方法；即所述組合物可含有一種或多種另外的提取劑、合成反應原料和反應副產(chǎn)物的每一種。所述方法提供一種液相組合物，該組合物含有預定的提取劑和一種或多種另外的作為溶質(zhì)溶解于一種有機稀釋劑中的提取劑、合成反應原料和反應副產(chǎn)物。將一種含離子的化合物(如一種金屬鹽)與該組合物混合，在該有機稀釋劑相中形成預定的提取劑/離子絡合物，該提取劑/離子絡合物對新相比對第一指定相(first-named phase)具有更大的親合力。通過使用新相的親合力，將所述預定的提取劑/離子絡合物與稀釋劑分離，優(yōu)選回收提取劑/離子絡合物(盡管不是必須的)。將所述預定的提取劑/離子絡合物分離成為提取劑和離子?；厥疹A定的提取劑。
預定提取劑的實例包括大環(huán)的或無環(huán)聚醚、聚胺、聚硫醚、杯芳烴、穴狀配體和卟啉。有機稀釋劑的實例包括C1-C5醇、C3-C9酮、C2-C6醚、聚(C2-C6)醚、C5-C14直鏈烷烴、C5-C14支鏈烷烴、C6-C12芳族溶劑和一種或多種此類稀釋劑的混合物。含離子的化合物的實例包括陽離子如銨離子、鉀(I)離子、銣(I)離子、銫(I)離子、銀(I)離子、鉈(I)離子、鈣(II)離子、鍶(II)離子、鋇(II)離子、鎘(II)離子、鉛(II)離子、汞(II)離子、鈧(III)離子、釔(III)離子、鑭(III)離子、鑭系元素(III)離子(即Ce-Lu)和鉍(III)離子。含離子的化合物的實例包括選自以下的陰離子硝酸根、亞硝酸根、高氯酸根、高溴酸根、高碘酸根、氯化物、溴化物、碘化物(鹵化物)。
在某些方面，所述提取劑/離子絡合物對新相具有更大的親合力，該新相為固相，然而在其它方面，所述提取劑/離子絡合物對另一個液相比對含有稀釋劑的相具有更大的親合力。所述提取劑/離子絡合物優(yōu)選對溶劑提取劑第三相呈現(xiàn)更大的親合力，所述第三相通過使所述化合物的水溶液與一種與水不易混合的有機稀釋劑相混合形成。
本發(fā)明具有幾個優(yōu)點和優(yōu)勢。
本發(fā)明的一個優(yōu)點為第三相形成是純化DtBuCH18C6的一個強力的純化方法，該方法對于不同批次的、以不同濃度含有不同雜質(zhì)的DtBuCH18C6是有效的。
通過形成第三相的提取純化方法的一個優(yōu)勢在于在純度和通過其應用獲得的產(chǎn)量之間能達成平衡，同時在實驗室用不到4小時的工作能提供DSr大于3.5的產(chǎn)物。
本發(fā)明的另一個優(yōu)勢為所設計的方法所用的實驗化學物品，不要求特殊的實驗室設備，并且可由訓練有素的技術人員操作進行。
本發(fā)明的另一個優(yōu)勢為涉及經(jīng)第三相形成的純化方法的幾個變量(即有機稀釋劑、水相酸度和提取的溶質(zhì))可以很容易地調(diào)節(jié)，以便提供高產(chǎn)量的所需純度的提取劑。
對熟練技術人員而言，通過以下公開內(nèi)容可明顯看出其它的優(yōu)點和優(yōu)勢。
附圖簡述附圖形成本公開的一部分內(nèi)容圖1為二叔丁基環(huán)己并-18-冠-6(圖1A)和其40種不同異構體中的兩種(圖1B和1C)的通用代表式；圖2顯示在DtBuB18C6催化氫化產(chǎn)生DtBuCH18C6中最經(jīng)常遇見的六種分子的結(jié)構式。對于每個分子，還報道了其適宜的化學名稱、本文中使用的縮寫名稱和在反相液相層析-質(zhì)譜(RPLC-MS)圖中的保留時間(RT)；圖3在四個小圖(panels)中顯示了未處理的批號492的DtBuCH18C6提取劑的層析結(jié)果圖(圖3A)，以及來自制備-規(guī)模TLC(PTLC)研究中的三個樣品的層析結(jié)果，在所述分離中其Rf值分別為0.65、0.54和0.42，分別對應于圖3B、3C和3D的物質(zhì)；圖4在四個小圖中顯示了批號589的DtBuB18C6提取劑的典型的催化氫化產(chǎn)生(tBuB)(tBuCH)18C6，并且最后產(chǎn)生DtBuCH18C6的整個過程的進展的RPLC-MS結(jié)果圖，分別在圖4A、4B、4C和4D中顯示了催化氫化后1、2、18和42小時的結(jié)果；圖5在三個小圖中顯示了三批DtBuCH18C6提取劑的RPLC-MS色譜圖(#527在圖5A中；#574在圖5B中，#585在圖5C中)，顯示了該提取劑和在所述研究工作中遇見的雜質(zhì)的大約的洗脫時間。
圖6在兩個小圖中顯示了批號512的DtBuCH18C6提取劑的RPLC-MS色譜圖，顯示了未純化的提取劑存在的物質(zhì)和它們的大約的洗脫時間(圖6A)，按照本文所述的通過從甘醇二甲醚中沉淀的SrCl2絡合物純化的該提取劑的類似的色譜圖(圖6B)；圖7在兩個小圖(圖7A和7B)中顯示了按照圖6討論通過SrCl2絡合物沉淀純化的批號527的DtBuCH18C6提取劑的RPLC-MS色譜圖；圖8在三個小圖中顯示了具有2.5的DSr值的批號574DtBuCH18C6提取劑的RPLC-MS色譜圖(圖8A)、通過從甲苯中用SrCl2沉淀純化的具有4.3的DSr值的DtBuCH18C6的RPLC-MS色譜圖(圖8C)，以及在沉淀后甲苯懸浮層(圖8B)的RPLC-MS色譜；圖9在兩個小圖中顯示了批號585的DtBuCH18C6提取劑的RPLC-MS色譜，顯示了未純化的提取劑存在的物質(zhì)和它們的大約洗脫時間(圖9A)以及通過用甲基叔丁基醚從異丙醇中沉淀所述的DtBuCH18C6/SrCl2絡合物而純化的該提取劑的類似的色譜圖(圖9B)；圖10在三個小圖中顯示了批號512的DtBuCH18C6提取劑作為未純化的提取劑在甲苯中的RPLC-MS色譜(圖10A)，用作為稀釋劑的甲苯和含有在3.0M HCl中的SrCl2的水溶液相形成的重第三相的RPLC-MS色譜圖(圖10C)以及也形成的甲苯的輕有機相的RPLC-MS色譜圖(圖10B)；圖11在三個小圖中顯示了按圖10中所述通過第三相形成而純化的批號527的DtBuCH18C6提取劑的RPLC-MS色譜圖，其中未處理的提取劑(圖11A)顯示2.5的DSr值，而用第三相形成純化的提取劑(圖11C)顯示4.6的DSr值；圖12在三個小圖中顯示了按照圖10討論的批號512的DtBuCH18C6提取劑的RPLC-MS色譜圖，其中未處理的提取劑(圖12A)通過用甲苯(圖12B)和正庚烷(圖12C)形成的第三相純化，分別得到30.2％和38.9％的產(chǎn)量；圖13在三個小圖中顯示了按照圖10討論的批號527的DtBuCH18C6提取劑的RPLC-MS色譜圖，其中未處理的提取劑(圖13A)通過用甲苯(圖13B)和正庚烷(圖13C)形成的第三相純化，分別得到32.9％和39.1％的產(chǎn)量；圖14在三個小圖中顯示了按照圖10討論的批號585的DtBuCH18C6提取劑的RPLC-MS色譜圖，其中未處理的提取劑(圖14A)通過用甲苯(圖14B)和正庚烷(圖14C)和正十二烷(圖14D)形成的第三相純化，分別得到32.6(±2)％、52(±7)％和70.5％的產(chǎn)量；圖15在四個小圖中顯示了批號585未處理的DtBuCH18C6提取劑(DSr＝3.0；圖15A)和通過第三相形成純化的提取劑的RPLC-MS色譜，顯示了HCl濃度的影響，使用甲苯作為稀釋劑和含有在HCl中的SrCl2水溶液相進行純化，HCl濃度分別為3.0M(DSr＝3.8，32.6±2％回收率；圖15B)、4.5M(DSr＝3.6，69±1％回收率；圖15C)和6.0M(DSr＝3.3，＞100％回收率；圖15D)；
圖16在四個小圖中基本上與圖15類似，但使用批號585的DtBuCH18C6提取劑，并使用正庚烷作為稀釋劑，其中圖16A顯示未處理的物料，圖16B顯示在3.0M HCl中的純化(52±7％回收率)，圖16C顯示在4.5M HCl中的純化(96.2％回收率)，圖16D顯示在6.0M HCl中的純化(＞100％回收率)；圖17的四個小圖基本上類似于圖16，只是使用批號590-2的DtBuCH18C6提取劑，其中在圖17A中顯示了未處理的物料，圖17B顯示在3.0M HCl中的純化(33.5％回收率)、圖17C顯示在4.5M HCl中的純化(54.1％回收率)，圖17D顯示在6.0M HCl中的純化(＞100％回收率)；圖18在五個小圖中顯示了批號585的DtBuCH18C6提取劑的RPLC-MS色譜圖，分別為未純化的提取劑(圖18A)，在4.5M HCl存在下不加金屬離子采用正庚烷作為稀釋劑形成第三相獲得的物質(zhì)(圖18B)、或在4.5M HCl中用KCl(＞100％；圖18C)、SrCl2(96.2％；圖18D)和LaCl3(＞100％；圖18E)的0.9M金屬氯化物中用正庚烷作為稀釋劑形成第三相獲得的物質(zhì)；圖19在四個小圖中顯示了批號585的DtBuCH18C6提取劑的RPLC-MS色譜，闡述了通過使用正庚烷稀釋劑和4.5M HCl中的SrCl2形成第三相而反復純化未處理的提取劑(圖19A)的影響，提供89.3％(圖19B)、95.4％(圖19C)和100％(圖19D)的產(chǎn)率；圖20為一張純化100g以上質(zhì)量的DtBuCH18C6的最優(yōu)化流程圖；圖21在四個小圖中顯示了在通過用正庚烷作為稀釋劑和在4.5MHCl中的1.25M SrCl2作為水溶液相形成第三相進行純化前(圖21A)和純化后批號592 DtBuCH18C6提取劑的RPLC-MS色譜。80克DtBuCH18C6樣品在通過第三相形成純化后，結(jié)果顯示為2克純化品(59.3％回收率；圖21B)，輕有機相(圖21C)和重有機相(91.9％回收率；DSr＝4.6；圖21D)的色譜圖。
發(fā)明詳述本發(fā)明意欲提供一種預定的水不溶性提取劑的純化方法，該提取劑可與一種或多種其它提取劑、原料和反應產(chǎn)物并存。本發(fā)明使用一般計劃的預定提取劑從一種水溶液組合物中提取預定的離子，如同從酸性溶液中提取出放射性同位素一樣。
本發(fā)明一方面設計一種從含有一或多種另外的提取劑、合成反應原料和反應副產(chǎn)物的組合物中純化預定的水不溶性提取劑的方法。根據(jù)該方法，可以提供一種液相組合物，該組合物含有預定的提取劑和一或多種另外的作為溶質(zhì)溶解于一種有機稀釋劑中的提取劑、合成反應原料和反應副產(chǎn)物。將一種含離子的化合物與該組合物混合，在該有機稀釋劑相中形成提取劑/離子絡合物，該提取劑/離子絡合物對新相具有比對第一指定相更大的親合力。如果該離子也與可能存在于所述組合物中的另外的一種或多種提取劑、合成反應原料和反應副產(chǎn)物形成另外的絡合物，這些形成的另外絡合物與預定的提取劑/離子絡合物相比，對第二相呈現(xiàn)更小的親合力。通過應用這種新相親和力，將預定的提取劑/離子絡合物從稀釋劑中分離出來。在包括或不包括回收預定提取劑/離子絡合物的這一分離步驟下，將預定的提取劑/離子絡合物分離為提取劑和含離子的化合物，回收預定的提取劑。
示范性的預定提取劑包括大環(huán)的(圖1和2)或無環(huán)聚醚(圖2)、環(huán)狀的聚胺(此后顯示)、環(huán)狀聚硫醚(此后顯示)、杯芳烴(此后顯示)、穴狀配體(此后顯示)和卟啉。
示范性的大環(huán)聚醚包括冠醚，如那些已知的15-冠-5、18-冠-6、21-冠-7等。優(yōu)選雙環(huán)取代的大環(huán)聚醚，如二苯并-18-冠-6和二環(huán)己并-18-冠-6。還更優(yōu)選二-C1-C6烷基取代的雙環(huán)取代的大環(huán)醚類。4，4′(5′)-二叔丁基環(huán)己并-18-冠-6(DtBuCH18C6)可存在幾種立體異構體形式(其中的兩種顯示于圖1中)，是特別優(yōu)選的提取劑，在此用作示例。圖2左邊的化合物說明其它環(huán)取代的大環(huán)醚提取劑，尤其是那些在含有作為純化預定提取劑的DtBuCH18C6的組合物中可能存在的雜質(zhì)。低-和多聚(乙烯氧化物)和聚(丙烯氧化物)作為未取代的和C1-C6-烴基-取代的無環(huán)聚醚提取劑的實例，而顯示于圖2右邊的幾個化合物作為環(huán)-取代的無環(huán)聚醚的實例。
六氮雜-18-冠-6 1，10-二硫雜-18-冠-6 穴狀配體杯芳烴除了杯芳烴以外，對所有的化合物而言R1、R2、R3、R4、R5和R6取代基可以相同或不同并且選自以下基團氫(H)、C1-C10正或支鏈的烴基、C5-C8環(huán)烴基、C1-C6正或支鏈的烴基-取代的環(huán)烴基(如叔丁基環(huán)己基)、芳香基團和C1-C6正或支鏈的烴基-取代的芳香基團，如叔丁基苯基。
對杯芳烴而言，R1、R2、R3和R4取代基基團可以相同或不同，并可選自以下基團氫(H)、C1-C10正或支鏈的烴基、醚、聚醚、聚胺、聚硫醚、羥基、羧基、磺酰基或磷?；?。R3和R4取代基最普通，優(yōu)選為氫或甲基。下標n和m的和(m+n)可為4到8。最普遍n+m＝4、6或8。在可能的組合中，n+m+n+m(即交替)最為重要，盡管可以制備n+n+m+m(即，數(shù)據(jù)(blocks)例如n＝2和m＝2)。具有n+m＝5或7的單數(shù)環(huán)很少遇見。單數(shù)環(huán)一般為“合成反應副產(chǎn)物”，通過第三相形成從其中純化杯[4]芳烴(即n+m+n+m＝4)或杯[6]芳烴。
在此使用的作為一個常規(guī)術語的單詞“烴基”包括僅含有碳和氫的直鏈或支鏈的脂肪族以及脂環(huán)族基團。因此包括烷基、鏈烯基和炔基，雖然嚴格地說，芳烴(如苯基和萘基)也是烴基，但此處作為芳基基團同以下討論一致。列舉以下具體脂肪烴取代基基團，它們是C1-C4烷基、甲基或十二碳烯基。示范性的烴基含有1到約12個碳原子的鏈，并優(yōu)選1到10個碳原子的鏈。
特別優(yōu)選的烴基基團為烷基基團。因而，通過將本文中所列舉的任意取代基中的“烴基”用“烷基”代替，可列舉一種概括的而且更優(yōu)選的取代基。
烷基的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、正庚基、辛基等。適宜的鏈烯基的實例包括乙烯基、2-丙烯基、3-丙烯基、1，4-戊二烯基、1，4-丁二烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、癸烯基等。炔基的實例包括乙炔基、2-丙炔基、3-丙炔基、癸炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基等。相應的醚或烷氧基基團含有連接了一個氧原子的以上烷基基團，該氧原子也連接到陽離子環(huán)上。
有機稀釋劑的實例包括C1-C5醇、C3-C9酮、C2-C6醚、聚(C2-C6)醚、C5-C14直鏈、支鏈或環(huán)狀烷烴和C6-C12芳族溶劑。這些溶劑對普通技術人員而言是眾所周知的，可以從眾所周知的手冊、目錄等中選擇。特別優(yōu)選的有機稀釋劑的實例包括異丙醇、甲基異丁基酮(MIBK)、甲基叔丁基醚(MTBE)、甘醇二甲基醚(glyme)、正庚烷和甲苯。特別優(yōu)選的稀釋劑為C6-C12直鏈、支鏈和環(huán)狀烷烴及C6-C9芳族溶劑，如分別為己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、十二烷、異辛烷、2-甲基己烷、3-甲基己烷、2，3-二甲基戊烷、2，4-二甲基戊烷、2，2，3-三甲基戊烷、2，2，4-三甲基戊烷、2，2，5-三甲基己烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷、甲基環(huán)己烷、乙基環(huán)己烷以及苯、甲苯、乙基苯、異丙基苯、1，3，5-三甲基苯和二甲苯。在許多純化中使用水的情況下，優(yōu)選所述的有機稀釋劑與水不易混合，更優(yōu)選溶解度小于水體積的約2％。
含離子的化合物含有陽離子和陰離子。陰離子的和不帶電荷的提取劑通常與陽離子形成絡合物，而陽離子的提取劑通常與陰離子形成絡合物，盡管一些含胺的提取劑在適宜的pH值下也可提取陽離子。
存在于含離子化合物中的設計的陽離子實例包括單價、二價和三價陽離子。陽離子實例包括銨離子、鉀(I)離子、銣(I)離子、銫(I)離子、銀(I)離子、鉈(I)離子、鈣(II)離子、鍶(II)離子、鋇(II)離子、鎘(II)離子、鉛(II)離子、汞(II)離子、鈧(III)離子、釔(III)離子、鑭(III)離子、鑭系元素(III)離子(即Ce-Lu)和鉍(III)離子。水合氫離子也可用于通過第三相形成的純化。也可以使用以上兩種或多種陽離子的混合物。
設計的陰離子優(yōu)選為單價陰離子，它們?yōu)閺娝岬南喾措x子。含離子化合物的陰離子實例包括選自以下的陰離子硝酸根、亞硝酸根、高氯酸根、高溴酸根、高碘酸根、氯化物、溴化物、碘化物(鹵化物)，其中特別優(yōu)選氯化物。
優(yōu)選用硬路易斯酸與含氧供體的提取劑(如作為例證的DtBuCH18C6)形成絡合物，而軟路易斯酸一般用于與聚硫醚或聚胺提取劑形成絡合物。軟路易斯酸陽離子作為氫鍵供體(當在堿性媒介中)和氫鍵受體(當在酸性媒介中)一般也用于與聚胺、穴狀配體和卟啉提取劑形成絡合物。杯芳烴提取劑可有氧、氮和/或硫供體原子，因此選擇用于絡合物形成的陽離子。氯化鍶是一種特別優(yōu)選的化合物，用于純化按本發(fā)明中說明的使用的環(huán)取代的大環(huán)醚類。
可將固體形式的所述含離子化合物與含有機稀釋劑的提取劑混合(在無溶劑如水的存在下)，如同將固體化合物粒子與有機稀釋劑相混合一樣，或者當需混合物形成所述提取劑/離子絡合物時，將所述含離子化合物溶解于溶劑如水中。通過振搖、攪拌或研磨所述兩種成分可產(chǎn)生示例性的混合物，該混合物適宜形成其中含離子的化合物首先出現(xiàn)的相態(tài)。
形成的提取劑/離子絡合物對新相具有親合力，該親合力大于對第一指定相的親合力。在某些方面，所述新相為固相，而在其它方面，所述提取劑/離子絡合物對另一個液相比對含稀釋劑的相具有更大的親合力。正如此后論述，優(yōu)選所述提取劑/離子絡合物對溶劑提取劑第三相呈現(xiàn)更大的親合力。
在某些方面，所述提取劑/離子絡合物直接沉淀，因此對新的固相比對第一指定相、含有機稀釋劑相具有更大的親合力。在其它方面，該新固相含有交換樹脂，形成的絡合物優(yōu)先結(jié)合到該樹脂上。在另外其它方面，使該絡合物間接地從所述稀釋劑相中沉淀出來，即通過加入與第一指定的有機稀釋劑不能混合的另外的稀釋劑，形成一種新的混合的有機稀釋劑，該提取劑/離子絡合物作為一種新固相從所述新的混合有機稀釋劑中沉淀出來。
在一個更優(yōu)選的實施例中，將所述含離子化合物溶解于水中，所述含有一種或多種預定提取劑、合成反應副產(chǎn)物和原料的有機稀釋劑相不與水混溶，所述與水不能混溶的混合物與含有提取劑/離子絡合物的輕有機相引起新的第三相形成。該新的第三相含有所述提取劑/離子絡合物；即所述提取劑/離子絡合物對新的第三相比對另外兩相呈現(xiàn)出更大的親合力。優(yōu)選第三相密度比水大并且在水層以下形成，從而為將預定提取劑/離子絡合物與輕有機相(含有雜質(zhì))和水相分離提供了一種易行的方法。短語“第三相”在此可與短語“重有機相”交換使用。所述第三相可具有小于水和有機稀釋劑的密度，但是優(yōu)選第三相的密度大于提取的“輕有機相”或水溶液相的密度。
然后，將預定的提取劑/離子絡合物分離為已通過前述步驟純化的預定提取劑和含離子化合物。為預定的提取劑/離子絡合物能沉淀或被沉淀時，可在從絡合的離子中分離預定提取劑之前，回收該固體絡合物。當其中形成含有所需絡合物以及液體成分(如有機稀釋劑)的第三相時，不必進行此類回收。但是，本發(fā)明設計將含有預定提取劑/離子絡合物的相與其它相隔離，從而最后可以獲得純化的預定提取劑。
可將所述新的第三相或收集的沉淀懸浮在適宜的與水不能混合的有機稀釋劑中，然后按照需要用水或稀酸提取一次或多次，移去絡合的離子以及它的相反離子。如果需要，根據(jù)所用的離子，可將一種水溶性化合物(其離子與所述絡合離子形成沉淀)與所述有機稀釋劑組合物混合，以從絡合物中移除該離子，得到純化的預定提取劑，該提取劑可通過移除有機稀釋劑回收。
應當理解，所設計的純化方法可利用大多數(shù)上述純化技術，或不只一次利用相同技術以便獲得所需的純度水平。因此，例如，可將一種預定提取劑/離子絡合物從相同的或不同的有機稀釋劑中沉淀兩次或多次，或在一次沉淀后，通過第三相形成進行純化，或反之亦然。
當利用第三相形成進行所需的純化時，所述提取劑優(yōu)選以約0.25摩爾(M)至最高可達便于操作的溶解度或粘度的限度的濃度存在于有機稀釋劑中，濃度的上限一般大約為1到2M，其中甲苯和正庚烷是特別優(yōu)選的有機稀釋劑。
所用的化合物濃度可取決于該化合物的溶解度和該水溶性組合物的組成?；衔镌谟糜诘谌嘈纬傻乃芤合嘀械臐舛纫话愦蠹s為0.05到約4M，優(yōu)選約為0.5到1.5M。另外，如果使用強酸性水溶液，所述化合物濃度趨向于在以上范圍的較低側(cè)。更優(yōu)選使用的在酸水溶液中的化合物濃度約為0.5到1.5M。
基于被純化的提取劑的分析還更優(yōu)選使用的含離子化合物濃度為亞化學計量的量。因此，對一種含有帶污染量的原料、反應產(chǎn)物或其它提取劑的預定提取劑的組合物進行分析，以確定預定提取劑存在的量。在該分析的基礎上，將亞化學計量的含離子化合物與該組合物混合，形成所需的絡合物。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)約90％摩爾量的預定提取劑中的所述化合物的混合物在得到的預定提取劑的產(chǎn)量和純度之間提供良好的平衡。
該用途的示范性強酸包括前述的強酸，如以0.5M到濃酸存在的硝酸、鹽酸和高氯酸。對于環(huán)取代的大環(huán)醚提取劑如DtBuCH18C6，所述酸優(yōu)選以約3M到約5M的濃度存在，而對于無環(huán)聚醚、聚硫醚、杯芳烴、穴狀配體和類似的提取劑，所述酸濃度可高至約6M。
此中討論的任意的純化方法均可在約10℃到約70℃的溫度下進行。更優(yōu)選，預期的純化方法在約20℃到30℃的環(huán)境溫度下進行。
如前所述，在DtBuB18C6氫化期間根據(jù)合成條件和催化劑活性，可形成各種反應副產(chǎn)物(圖2)。為了準確地對未處理和純化的DtBuCH18C6樣品中的這些反應副產(chǎn)物進行定性和定量，研制和批準了一種使用RPLC-MS的分析方法。圖3A顯示部分氫化的批號492的DtBuCH18C6色譜圖以及通過制備規(guī)模的薄層層析(PTLC)分離的三個譜帶的各個色譜圖(圖3B-D)。進行PTLC研究證實在TLC掃描方法中譜帶的排布，也作為純化DtBuCH18C6的正相制備性高效液相層析(HPLC)的潛在效力的預測。
圖3D顯示在硅膠PTLC板上，用10％甲醇的二氯甲烷可有效地將DtBuB18C6和(tBuB)(tBuCH)18C6從DtBuCH18C6中分離出來(Rf＝0.42(tBuB)(tBuCH)18C6＝10.8％和DtBuCH18C6＝85.4％)。圖3也提供了與相當純度的DtBuB18C6、(tBuB)(tBuCH)18C6和DtBuCH18C6的樣品在RPLC-MS方法中的保留時間相關的有價值的資料。該色譜的精密考察顯示DtBuB18C6的譜帶是狹窄的，因為僅有兩個叔丁基取代的區(qū)域異構體存在，但是當區(qū)域異構體與立體異構體共同存在[如(tBuB)(tBuCH)18C6和DtBuCH18C6]時，該譜帶逐漸變寬。
圖4為一張色譜圖，該圖顯示DtBuB18C6的一般氫化反應的進程。在氫化一個小時后(圖4A)，該混合物含有30.2％的(tBuB)(tBuCH)18C6；在兩個小時(圖4B)時，(tBuB)(tBuCH)18C6達到38.1％，同時出現(xiàn)12.2％的DtBuCH18C6。僅在反應18小時后(圖4C)，觀測到基本完全氫化，(tBuB)(tBuCH)18C6和DtBuCH18C6分別達到44.5％和25.5％。在反應42小時后，通過RPLC-MS沒有可檢測的DtBuB18C6或(tBuB)(tBuCH)18C6。
盡管圖4的結(jié)果顯示了存在于一般氫化流程中的產(chǎn)物，但圖5顯示了幾種氫化反應的實例，其中催化劑活性和反應條件變化使產(chǎn)生顯示于圖2的各分子的絡合混合物。環(huán)取代的非環(huán)狀二醇、環(huán)取代的非環(huán)狀醚、含芳基的大環(huán)類和DtBuCH18C6的異構體的這些類型的組合對預期的純化方法產(chǎn)生嚴格的要求，尤其是如果單一的方法能完全成功地將DtBuCH18C6從此類復雜的混合物中分離出來時。
商業(yè)方面在商業(yè)上，為指導開發(fā)有效的、方便的和經(jīng)濟上可行的DtBuCH18C6純化方法，建立了幾個成功的標準(1)純化的產(chǎn)物在1.0M HNO3中應該具有大于3.5的鍶分配比率(DSr值)；(2)純度大于80％的DtBuCH18C6的產(chǎn)率大于65％；(3)在100g以上的規(guī)模中能方便應用(即不要求特殊的化學品或設備)；(4)操作時間少于8小時。
采用以上標準排除了多種潛在的純化方法，包括顯示于圖3中的基于成功的PTLC分離上的制備性HPLC方法。另外，使用低壓層析[Dietz等，Sep.Sci.Technol.(1999)342934-2956]和制備性HPLC[未顯示結(jié)果]進行了多種嘗試均提供了不符合實際的低產(chǎn)量的DtBuCH18C6，甚至在低的柱裝載(即少于20g)下。由于復雜的多成分混合物和這些成功的標準所施加的約束，出現(xiàn)三種潛在的純化DtBuCH18C6的流程(1)直接沉淀預定的提取劑/離子絡合物；(2)誘導預定的提取劑/離子絡合物沉淀；
(3)溶劑提取第三相形成。
這些純化方法的每一種涉及在從有機媒介中沉淀或排除低溶解度的離子對絡合物之前，經(jīng)提取劑進行的陽離子配位(即對另一相具有更大的親合力)，這里以冠醚舉例說明。
長期以來一直使用通過絡合物的形成改變大環(huán)相的親合力，并且它是DCH18C6的順-同-順和順-反-順立體異構體分離的過時的機理。[Izatt等，Inorg.Chem.(1975)143132-3133]。該方法使用高氯酸(HClO4)從順-同-順和順-反-順-DCH18C6異構體的混合物中沉淀[(H3O)(順-同-順-DCH18C6)[ClO4]][Simonov等，Dokl.Akad.NaukSSSR(1983)2721129]，隨后，加入過量的PbCO3消耗酸并沉淀[Pb(OH2)2(順-反-順-DCH18C6)[ClO4]2]。[Rogers等，J.Chem.Crystallogr.(1997)27263-267]。此類溶解性差異已經(jīng)導致修改了純化DtBuCH18C6的基于HClO4的沉淀方法[Dietz等，Sep.Sci.Technol.(1999)342943-2956]，但是由于高氯酸鹽化合物的危險性、低產(chǎn)量和操作時間過長，這些方法不利于按比例增大至克數(shù)量級規(guī)模。
為了盡可能限制改變?nèi)芙庑缘年栯x子對預定的DtBuCH18C6提取劑的絡合，采用亞化學計量的Sr2+，原因是已知該陽離子與18元大環(huán)類形成十分穩(wěn)定的絡合物[Izatt等，Chem.Rev.(1991)911721-2085]，并且很容易通過DCH18C6和DtBuCH18C6從含有HNO3和HCl的水溶液媒介中提取[注釋同前及在Horwitz等，Solvent Extr.IonExch.(1990)8199-208；Dietz等，Radiochim.Acta(1999)85119-129；Bond等，Anal.Chem.(1999)712757-2765；Dietz等，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.(1999)1177-1178；Chiarizia等，Solvent Extr.Ion Exch.(2000)，18451-478；和Bond等，Ind.Eng.Chem.Res.(2000)393432-3464中所述]。將Sr2+和DtBuCH18C6之間的相互反應的程度最大化也能使純化物中存在的合成反應副產(chǎn)物降到最低，原因是此類分子與DtBuCH18C6相比是更弱的配位體，它們?nèi)匀芙庥谟袡C媒介物中，而[Sr(DtBuCH18C6)]2+絡合物對另一個固相或液相具有更大的親合力。因此，使用亞化學計量的Sr2+(相對于氫化物質(zhì)的可能的DtBuCH18C6含量而言)作為將DtBuCH18C6的選擇性引入純化程序的手段。
最初的研究集中在DtBuCH18C6的Sr2+絡合物的沉淀上，包括相對無毒的和安全的陰離子，用普通無機陰離子NO3-和Cl-沉淀[Sr(DtBuCH18C6)]2+絡合物似乎是一個合理的開始點。將從異丙醇中沉淀[Sr(DtBuCH18C6)]2+的NO3-鹽作為目標的初步研究并不成功，原因或許是以下各因素的組合Sr(NO3)2在異丙醇中的溶解度有限以及該溶劑的高極性、電介質(zhì)常數(shù)和氫鏈特性，該特性使[Sr(DtBuCH18C6)]2+的NO3-絡合物保留在溶液中(甚至在加入大量的正庚烷之后)。
由于這些溶解性問題，研究趨向于向使用低極性的醚和芳族溶劑的方向轉(zhuǎn)移。使用甘醇二甲醚或甲苯的研究顯示[Sr(DtBuCH18C6)]2+的NO3-鹽不能從這些溶劑中沉淀，而充分限定的固體應能進行重結(jié)晶的過程。另外，證明這些NO3-絡合物的溶解是困難的，這妨礙Sr2+洗脫和純化的DtBuCH18C6的最后回收。
相反，SrCl2很容易被DtBuCH18C6溶液所溶解，并且產(chǎn)生的絡合物易于懸浮在MIBK中，因而在回收純化的DtBuCH18C6之前利于Sr2+的移除。將批號512的DtBuCH18C6溶解于甘醇二甲醚中，然后與90％化學計量(相對于DtBuCH18C6)的固體SrCl2·6H2O接觸，隨后冷卻到8(±1)℃，分離并洗滌沉淀，通過在MIBK/水性Na2SO4液體/液體分散系統(tǒng)中洗脫，除去SrCl2，得到96.5％純度的DtBuCH18C6。
如圖6的較低的小圖中所示，可將DtBuCH18C6有效地從未完全氫化的副產(chǎn)物中分離出去；可是，批號512僅含有兩種潛在的顯示于圖2的雜質(zhì)。用含有環(huán)取代的非環(huán)狀丁基醚的批號527進行沉淀研究，用以評估本方法的多功能性。圖7的色譜圖顯示DtBuCH18C6從47.6％富集到91.8％，相當于環(huán)取代的非環(huán)狀丁基醚的含量從34.6％減少到小于5％。
不幸地是，甘醇二甲醚沉淀方法的低產(chǎn)量(低于30％)以及產(chǎn)量對雜質(zhì)的類型和濃度的依賴性迫使繼續(xù)研究其它的溶劑，使DtBuCH18C6的Sr2+絡合物能更有效地在其中沉淀。研究甲苯試圖改善DtBuCH18C6的回收率，圖8顯示了批號574的DtBuCH18C6與SrCl2·6H2O在甲苯中接觸的結(jié)果。
圖8頂部的小圖顯示大量的環(huán)取代的非環(huán)狀乙醚存在于未處理物中，連同在7.96-9.02分鐘洗脫范圍的對應于DtBuCH18C6的幾個峰(基于質(zhì)譜結(jié)果)。因為這些雜質(zhì)的原因，未處理的樣品呈現(xiàn)不合標準的DSr＝2.5。
圖8中間的小圖顯示環(huán)取代的非環(huán)狀乙醚含量在甲苯懸浮液中基本保持恒定，在該色譜圖中對應于DtBuCH18C6的三個峰出現(xiàn)在8.53-10.58分鐘的洗脫范圍內(nèi)。所述經(jīng)過沉淀、過濾、洗滌及洗去SrCl2的固體的反相液相色譜-質(zhì)譜(RPLC-MS)分析顯示于圖8的較低的小圖中，其中可見環(huán)取代的非環(huán)狀乙醚雜質(zhì)的量從未處理樣品的21.4％減少到純化樣品的5.4％。該較低的小圖也顯示在純化后DtBuCH18C6的含量為92.3％(盡管注意到譜帶十分寬)，DSr＝4.3，其很容易超過成功標準的分布比率。
因為在甘醇二甲醚中沉淀，在甲苯中純化的DtBuCH18C6的產(chǎn)量從未達到最小的商業(yè)成功標準，即80％純度的DtBuCH18C6的回收率為65％，這提示要進行誘發(fā)沉淀的方法的試驗。本技術包括將一種低極性溶劑(如MTBE)加入到一種溶劑(如異丙醇)中，SrCl2、DtBuCH18C6和各自的金屬絡合物很容易在所述溶劑中溶解。此類方法降低了異丙醇介質(zhì)的極性、電介質(zhì)常數(shù)和溶劑化性質(zhì)，從而使[Sr(DtBuCH18C6)]2+絡合物的Cl-鹽沉淀。圖9顯示用該方法研究的色譜圖，可以看出DtBuCH18C6從62.2％富集到93.1％，同時環(huán)取代的非環(huán)狀二醇和(tBuB)(tBuCH)18C6雜質(zhì)基本減少到小于5％。
盡管基于沉淀的純化策略顯示提供高于90％純度的DtBuCH18C6并且具有大于3.5的DSr值(與商業(yè)成功標準一致)，但是使用這些技術的產(chǎn)率是不可預知的，并且對于所需的商業(yè)應用是不適當?shù)?，同時其操作程序是煩鎖和耗時的。更重要的是，發(fā)現(xiàn)絡合物沉淀的程度及因此影響的DtBuCH18C6的產(chǎn)量對顯示于圖2的各種雜質(zhì)的類型及濃度十分敏感。其它沉淀或誘發(fā)沉淀的純化法研究的結(jié)果不能產(chǎn)生可分離的固體，僅在極少的情況下產(chǎn)量超過30％。因此，顯而易見需要一種更方便的和更穩(wěn)定的(即對副產(chǎn)物的內(nèi)容不敏感)純化技術。
以前已在文獻中詳細描述了主要涉及有機磷提取劑體系的在溶劑提取液中的第三相形成[Kertes，在Mckay等編輯的SolventExtraction Chemistry of Metals中；MacmillanLondon，(1965)；377頁；Vandegrift，In Science and Technology of Tributyl Phosphate.Volume ISynthesis，Properties，Reactions，and Analysis，Schulz等編輯；CRC出版Boca Raton，F(xiàn)L，(1984)；I卷69頁；Kolarik等，Solvent Extr.Ion Exch.(1988)661-91；和Rao等，Solvent Extr.Ion Exch.(1996)14955-993]，下文給出有關DtBuCH18C6純化的現(xiàn)象和變量的簡要概述。
按照常規(guī)實踐，溶劑提取包括將溶質(zhì)在兩個不同相之間分配，其中一相為水溶液相，而另一相大多為有機相[Kertes，在Mckay等編輯的Solvent Extraction Chemistry of Metals中；MacmillanLondon，(1965)；Sekine等，Solvent Extraction Chemistry；Marcel DekkerNewYork，1977；和Rydberg等編輯，Principles and Practices of SolventExtraction；Marcel DekkerNew York，1992]當在一種非極性的有機稀釋劑中使用提取劑并且達到高負載溶質(zhì)時，該提取劑/溶質(zhì)在所述有機稀釋劑中可變?yōu)椴蝗苄缘?，因此可分離成為重有機相和輕有機相，所述重有機相富含提取劑/溶質(zhì)，所述輕有機相中的提取劑和溶質(zhì)被耗盡。當水(或酸)、稀釋劑、提取劑和溶質(zhì)以足夠的量存在時，可形成三相一相為最初的水溶液相，另兩相為最初的有機相。在化學意義上說，第三相形成通常歸因于所述提取劑/溶質(zhì)種類的溶解性(或?qū)α硪幌嗟挠H合力)的變化。
所述第三相形成現(xiàn)象對以下變量是敏感的
(1)提取劑的類型和濃度(如酸性、堿性和中性提取劑具有不同的提取機制，因此具有不同的重有機相特征)；(2)稀釋劑極性和支鏈性(如正烷烴稀釋劑與支鏈烷烴相比，通常以較低的有機相負載形成第三相)；(3)被提取溶質(zhì)的類型和濃度(如磷酸三正丁基酯在正烷烴稀釋劑中與四價陽離子形成第三相，也與無金屬的濃酸形成第三相)；(4)酸的類型和濃度；(5)水溶液相的離子強度；(6)溫度(即溫度升高降低第三相形成的傾向)；和(7)相修飾劑的類型和濃度(如使用醇和其它極性化合物提高提取劑/溶質(zhì)在負載的有機相中的溶解度)。
在溶液提取中通常將第三相形成看作是有問題的，因為大多數(shù)接觸的設備沒有設計兩相以上的操作；分離的效率降低；提取劑、稀釋劑和目標溶質(zhì)的消耗是昂貴的；溶劑提取設備操作被中斷。因為這些原因，可調(diào)節(jié)以上提及的許多變量以防止第三相形成，并且很少能誘導重有機相形成以實現(xiàn)一種特殊的任務，如提取劑純化。這里所描述的研究采用第三相形成，其明確目的是從其各種反應(這里為氫化)副產(chǎn)物中純化一種有機提取劑如DtBuCH18C6。
典型的第三相形成研究包括在一種非極性有機稀釋劑中將氫化的DtBuCH18C6稀釋至大約1.4M，然后與在3-6M HCl中的90％化學計量的SrCl2接觸。在接觸并離心后，將較上部的輕有機相和水溶液相與較低的粘滯的重有機相分離。然后將該重有機相懸浮在MIBK(一種極性稀釋劑，與非極性稀釋劑相比很少受第三相形成的影響)中，通過與水的兩次接觸、與Na2SO4的一次接觸和與水的另外兩次接觸，將SrCl2從該有機相中洗脫。這些處理的細節(jié)在此說明書中的其他地方給出，以下描述了大規(guī)模純化(即大于100g量)DtBuCH18C6的最佳方法。
當與在3.0M HCl中的90％化學計量的SrCl2接觸時，在甲苯中使用批號512的DtBuCH18C6的初步研究呈現(xiàn)一種重有機相。本研究的結(jié)果顯示于圖10的色譜圖中，其中較上的小圖顯示未處理的原料，中間的小圖顯示甲苯輕有機相的組合物，而較低的小圖顯示95.8％純度的DtBuCH18C6。
將DtBuB18C6和(tBuB)(tBuCH)18C6從所述重有機相產(chǎn)物中實際上徹底排除是特別值得注意的結(jié)果，該結(jié)果用其它批改的氫化的DtBuCH18C6的重現(xiàn)性試驗得到明顯證實。(聯(lián)想基于沉淀的純化方法對雜質(zhì)類型和濃度的批號改變是高度敏感的)圖11色譜圖描述了與圖10類似的數(shù)據(jù)，顯示一種給人印象相當深刻的DtBuCH18C6的富集，DtBuCH18C6從與環(huán)取代的非環(huán)狀丁基醚的47.6％混合物富集到純化后的95.4％。對歸因于DtBuCH18C6的各峰而言，其洗脫時間大約位移了1分鐘，最可能原因在于在分析部分討論的各色譜變量。未處理物質(zhì)的DSr＝2.5的值和通過第三相形成純化后的DSr＝4.6的值也來自于圖11中的研究。同等重要的是圖10和圖11說明第三相形成與基于沉淀的技術相比，前者似乎更少受批號改變的雜質(zhì)類型和濃度的影響。
圖12和13闡述了使用甲苯(圖12B和13B)或正庚烷(圖12C和13C)作為稀釋劑，通過第三相形成而純化兩批不同批號的DtBuCH18C6的色譜圖，兩種方法的產(chǎn)率相等或DtBuCH18C6的純度均大于90％。發(fā)現(xiàn)在使用這些稀釋劑之間最值得注意的差異為DtBuCH18C6產(chǎn)品的產(chǎn)率正庚烷中39.0％的平均回收率比甲苯中31.6％的回收率高約7.5％。
圖14顯示在批號585的DtBuCH18C6上進行的更詳細的稀釋劑研究的色譜圖，該批DtBuCH18C6含有未氫化的產(chǎn)物和環(huán)開裂的產(chǎn)物。在三張較低的小圖中明顯看出環(huán)取代的非環(huán)狀二醇出現(xiàn)在所述的重有機相中，因此在通過第三相形成獲得的產(chǎn)物中組成了基本的雜質(zhì)。幸運的是，氫化條件的改良使非環(huán)狀副產(chǎn)物的形成最小化，正如在圖4中所描述的氫化實例的色譜圖中所示。
圖14中的研究也顯示從甲苯(32.6(2)％)到正庚烷(52(7)％)到正十二烷(70.5％)過程中DtBuCH18C6的產(chǎn)量的增加{與預料的一致[Kolarik等，Solvent Extr.Ion Exch.(1988)661-91和Rao等，SolventExtr.Ion Exch.(1996)14955-993]}，但同時DtBuCH18C6產(chǎn)物的純度降低(圖14)。因此，在通過第三相形成純化DtBuCH18C6期間，應該維持產(chǎn)量和純度之間的平衡，這與前面使用的基于HClO4的純化技術的觀測到的結(jié)果一致。[Dietz等，Sep.Sci.Technol.(1999)342943-2956]表1進一步闡述所觀察到的純度和產(chǎn)量之間的可逆關系，并且也顯示對正辛烷與支鏈辛烷的產(chǎn)量的比較?；陲@示于圖12-14和表1的結(jié)果，推斷使用正庚烷作為稀釋劑在純度、產(chǎn)量、使用方便性(即在重有機相中的正庚烷可容易從DtBuCH18C6產(chǎn)物中蒸餾出來)和經(jīng)濟性之間具有可接受的平衡。
表1
a未處理的樣品為62.2％DtBuCH18C6。
b相對于在所述純化中作為限制反應物的Sr2+的收率。
水溶液相的酸性是通過第三相形成的純化中另一個重要的變量，一般可調(diào)節(jié)該酸性以使DtBuCH18C6的回收率最大。圖15的色譜圖為當與3.0(圖15B)、4.5(圖15C)和6.0(圖15D)M HCl接觸時，采用在甲苯中的第三相形成，批號585的DtBuCH18C6的純化數(shù)據(jù)。DtBuCH18C6在重有機相中的百分率從未處理物中的62.2％隨著HCl的濃度從3.0到4.5，然后到6.0M的增加而分別增加到70.9％、72.7％和71.8％(圖15B-D)。根據(jù)早期的觀察，環(huán)取代的非環(huán)狀二醇分配到所述重有機相中；可是更經(jīng)常遇見(tBuB)(tBuCH)18C6含量在3.0和4.5M HCl中小于5％，但是在使用6.0M HCl水溶液相獲得的樣品中又明顯增加到5.7％(圖15D)。
增加水溶液相酸度的最顯著的影響為產(chǎn)品的總產(chǎn)量，酸度從3.0[32.6(±2)％]到4.5[69(±1)％]M HCl，產(chǎn)率增加大約兩倍。DtBuCH18C6產(chǎn)品的產(chǎn)量(相對Sr2+)在6.0M HCl中超過100％，原因是負載的高溶質(zhì)(即Sr2+)和高酸度的聯(lián)合影響，其促使環(huán)取代的非環(huán)狀二醇和(tBuB)(tBuCH)18C6進入重有機相。通常與DtBuCH18C6純度降低一致(增加副產(chǎn)物的含量)，DSr值隨著用于純化過程中的HCl濃度從3.0、4.5至6.0M的增加而分別從3.8、3.6減少到3.3(圖15B-D)。與稀釋劑作用研究一致，也應該調(diào)節(jié)水溶液相酸度以使DtBuCH18C6產(chǎn)品純度和產(chǎn)量之間的反比關系適當平衡。
圖16的色譜小圖顯示類似的酸濃度變化，但使用正庚烷作為稀釋劑。再有，當HCl濃度從3.0、4.5增加6.0M(分別為圖16B-D)時，DtBuCH18C6的純度降低，這是由于增加了雜質(zhì)在重有機相中的分配[即環(huán)取代的非環(huán)狀二醇+(tBuB)(tBuCH)18C6]。最顯著的是用正庚烷獲得的產(chǎn)量與用甲苯獲得的產(chǎn)量比較時的差異。在甲苯媒介中，3.0MHCl的產(chǎn)量為32.6(±2)％，4.5M HCl的產(chǎn)量為69(±1)％，而對于正庚烷，3.0M HCl的產(chǎn)量為52(±7)％，4.5M HCl的產(chǎn)量為96.2％。
圖15和16的數(shù)據(jù)提供了另外的事實，即當產(chǎn)量和純度是主要關心的問題時，正庚烷是一種優(yōu)選的稀釋劑，并且還表明對于這些標準大約4.5M HCl是最佳。然而，由于批號585中環(huán)取代的非環(huán)狀二醇的存在以及其分配于重有機相中，這些結(jié)論部分上是模糊的。
因此，將批號590-2的DtBuCH18C6與批號585(圖16)一樣進行同樣的酸依賴性研究，但圖17A的色譜圖顯示批號590-2不含有環(huán)取代的非環(huán)狀聚醚。所述氫化反應對于本樣品來說是不完全的，提供了分別為6.8％、41.0％和47.6％的DtBuB18C6、(tBuB)(tBuCH)18C6和DtBuCH18C6的混合物。
增加水溶液相HCl濃度從3.0(圖17B)到4.5(圖17C)M，來源于重有機相的產(chǎn)品中DtBuCH18C6的百分率稍微降低，從86.3％降低到79.9％，而(tBuB)(tBuCH)18C6含量仍基本未變，大約為13％。在重有機相中(tBuB)(tBuCH)18C6含量從原來的41.0％減少到大約13％，這一點是值得注意的，因為未氫化的產(chǎn)品在氫化而來的DtBuCH18C6中是目前最常遇見的副產(chǎn)物。正如對批號585的觀察可見，6.0M HCl(圖17D)引起大多數(shù)雜質(zhì)分配到重有機相中，因此，該HCl濃度不能作為商業(yè)用途的備選濃度。
來自批號590-2的DtBuCH18C6的產(chǎn)量實際上低于批號585所觀測到的產(chǎn)量(圖16)；可是，來自批號590-2的產(chǎn)品的額外7-10％純度對較低的產(chǎn)量稍微進行了補償。圖16和17的色譜圖進一步強調(diào)雜質(zhì)類型的批號改變的影響和濃度對純化產(chǎn)品的回收率和純度的影響。
以上討論的方法一直利用那些影響第三相形成的變量，所述變量最方便被調(diào)節(jié)(即稀釋劑和酸濃度)以使依照某些成功的標準提供DtBuCH18C6。已經(jīng)研究了幾個與第三相形成相關的其余變量，但是某些變量沒有進行試驗。例如，在第三相形成前可使用較稀的氫化來的DtBuCH18C6溶液，但未研究氫化反應產(chǎn)物的濃度，因為本研究的目標是開發(fā)一種通用的、商業(yè)上可行的方法，以提供高產(chǎn)量的純品DtBuCH18C6。在此報道的研究使用大約1.4M未處理的DtBuCH18C6進行第三相形成，該濃度足夠稀，足以減少未處理物的粘性以使達到適當?shù)南喾稚ⅲ摑舛葘θ軇┨崛》磻宰銐驖?，足以產(chǎn)生較高產(chǎn)率的重有機相。
這里所討論的大多數(shù)研究均使用SrCl2提取法，而將一些選擇性的方法引入到所述的純化過程中，因為眾所周知DtBuCH18C6的某些立體異構體表現(xiàn)出對Sr2+優(yōu)先提取性，而各種反應副產(chǎn)物和其余的立體異構體是無效的Sr2+提取劑。[Hay等，RL3-6-C3-31；PacificNorthwest National Laboratory；Richland，WA，1996和Hay在Metal-IonSeparation and PreconcentrationProgress and Opportunities；Bond等編輯，American Chemical SocietyWashington，DC，1999；716卷102-113]。按照該假設試驗，進行缺少SrCl2的試圖第三相純化的研究。
使用3.0M HCl不能在DtBuCH18C6的甲苯或正庚烷溶液中形成重有機相，但是4.5M和6.0M HCl兩者皆可產(chǎn)生密度小于水溶液相的重有機相。在來自于4.5M HCl(圖18B)和6.0M HCl的重有機相的PRLC-MS色譜圖之間沒有統(tǒng)計學上的顯著差異，并且兩者也都沒有顯示DtBuCH18C6的富集。類似地，通過批號585的正庚烷溶液與未加入金屬離子的4.5M HNO3或HClO4溶液接觸而形成的重有機相密度小于水溶液相，并且具有環(huán)取代的非環(huán)狀二醇、(tBuB)(tBuCH)18C6和DtBuCH18C6成分，統(tǒng)計學上與從4.5M HCl中獲得的那些成分相同。
在圖18中也顯示了從正庚烷稀釋劑和4.5M HCl中的0.9M金屬氯化物中，采用KCl、SrCl2和LaCl3進行的第三相形成研究的結(jié)果(0.9∶1 Mn+∶DtBuCH18C6)。使用KCl作為提取的溶質(zhì)形成密度小于水溶液相的第三相，并且觀察到很少的DtBuCH18C6量的富集。類似地，在重有機相中，LaCl3提供很少富集的DtBuCH18C6；可是，使用該化合物形成的重有機相密度大于水溶液相，這提示La3+/DtBuCH18C6的相互作用。
圖18D顯示源于SrCl2存在下形成的重有機相的產(chǎn)物的比較，并且證實該陽離子(和可能Pb2+)非常適合于通過第三相形成而純化DtBuCH18C6。幸運地是，[Sr(DtBuCH18C6)]2+的Cl-絡合物形成密度大于輕有機相和水溶液相的重有機相。該密度差異是有用途的，原因是在底部重有機相中的純化的DtBuCH18C6產(chǎn)物與含有雜質(zhì)(即它們被水溶液相隔離)的輕有機相沒有接觸，從而使污染最小化并使重有機相產(chǎn)物的分離簡單化。
用Sr(NO3)2和Sr(ClO4)2在4.5M它們各自的酸溶液中進行陰離子對第三相形成的影響的限定性試驗。所述NO3-化合物提出了如在沉淀方法的討論中提到的溶解性的問題，然而與批號585的DtBuCH18C6形成第三相(固體，不是第三相，可與不同批次的DtBuCH18C6形成)。相當驚訝的是，用NO3-或ClO4-體系表現(xiàn)出DtBuCH18C6的極少富集，分別具有62.4％和59.3％的DtBuCH18C6含量，其值更接近地類似于原材料(圖18A)而不是使用SrCl2通過第三相形成純化后的物質(zhì)(圖18D)。除溶解性和使用基于Cl-的體系形成第三相的方便性以外，顯然所述陰離子的[Sr(DtBuCH18C6)]2+絡合物也提供更高純度的DtBuCH18C6產(chǎn)品。
還對Sr2+∶DtBuCH18C6的化學計量比率的變化進行了研究。這些研究顯示批號585的DtBuCH18C6含量從0.75∶1的化學計量時的65％增加到0.9∶1時的74％，隨后通過超化學計量比率1.25∶1使DtBuCH18C6(和環(huán)取代的非環(huán)狀二醇)的百分率達到穩(wěn)定。
圖19的色譜圖顯示批號585的DtBuCH18C6的相繼的第三相純化結(jié)果。圖19A顯示未處理的物質(zhì)，而其余三個小圖分別顯示在三個第三相各自形成過程后從重有機相獲得的物質(zhì)的分析。環(huán)取代的非環(huán)狀二醇含量通過所述三種純化周期有規(guī)律地增加，而(tBuB)(tBuCH)18C6含量減少到小于5％。在進行一次第三相形成(圖19B)后，DtBuCH18C6含量增加到大約70％，隨后通過其余兩種純化過程，DtBuCH18C6含量基本恒定(圖19C-D)。
反復純化的最值得注意的影響為在未處理物質(zhì)(頂部的小圖)中觀察到的8.95分鐘的峰的消失，該峰對應于基于質(zhì)譜數(shù)據(jù)的DtBuCH18C6。在第三相純化的三個周期之后(圖19D)，這些峰消失，并且9.39分鐘峰的對稱性得到改進，提示出現(xiàn)了某種程度的異構體富集，所述富集程度目前正在調(diào)查研究中。
以圖12-18和表1中顯示的結(jié)果為基礎，為通過第三相形成純化DtBuCH18C6，確定用正庚烷作為稀釋劑和在4.5M HCl中的SrCl2作為水溶液相以表示在純度、產(chǎn)量、使用的方便性和經(jīng)濟之間最佳平衡。逐漸增加地進行了使用這些參數(shù)的幾個規(guī)模擴大性研究2g、6g、80g和200g，每個研究顯示雖然制備規(guī)模增加，但由于操作、轉(zhuǎn)移等的損耗和污染的影響，DtBuCH18C6產(chǎn)品的純度和產(chǎn)量的增加不明顯。
在圖20中描述了一張實驗室規(guī)模純化DtBuCH18C6的通用流程表。例如，將200g氫化來的DtBuCH18C6樣品(+副產(chǎn)物)均勻地分布在十二個不同的50ml離心管中，加入正庚烷得到約1.4M的溶液，然后在60℃下水浴中溫和加熱所述各離心管以促進溶解。將足夠體積的1.25M SrCl2的4.5M HCl溶液加入到各離心管中，以使Sr2+∶DtBuCH18C6的化學計量比大約為0.9∶1(以前通過RPLC-MS測定未處理物的DtBuCH18C6含量)。劇烈地振搖各離心管以確保良好的相接觸，隨后離心得到三個相，從頂部到底部為輕有機相、水溶液相和重有機相。然后將12支離心管的底部放置在一個淺冰浴中，以確保重有機相變得足夠粘稠，而能簡單地傾出較上層的輕有機相和水溶液相。在傾出上層各相后，將每支管中的重有機相懸浮在數(shù)ml MIBK中，合并入一個分液漏斗中，加入足夠的MIBK以使溶液濃度小于0.3M(高濃度的DtBuCH18C6增加乳化的可能性)。隨后以大約2的有機/水相比率(O/A)，用三個體積的0.1M HCl洗滌所述有機相，從該有機提取物中洗去SrCl2。最后用60℃的水進行洗滌，以移除共萃取的酸(升高溫度抑制形成乳化液)，排出該水溶液相，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)移除MIBK。帶走H2O可產(chǎn)生一種不透明產(chǎn)物，可用甲苯/水共沸移除該產(chǎn)物。
用顯示于圖20中的方法，將氫化的DtBuCH18C6(批號592)適當?shù)胤糯笾?0g的一批，其結(jié)果顯示于圖21中。頂部的小圖顯示了一個相當復雜的色譜圖，其指示環(huán)取代的非環(huán)狀醚，(tBuB)(tBuCH)18C6的實際量和包含環(huán)取代的非環(huán)狀丁基醚的DtBuCH18C6的復雜分布(見圖21C)。圖21C顯示用正庚烷作稀釋劑和1.25M SrCl2的4.5M HCl溶液作為水溶液相的小規(guī)模純化的結(jié)果。以59.3％的產(chǎn)率獲得DtBuCH18C6的78.0％純度的樣品，前述各環(huán)狀和非環(huán)狀雜質(zhì)的含量小于10％。圖21C顯示由所述80g的純化過程中獲得的正庚烷輕有機相的RPLC-MS色譜圖，很顯然該相富集了各種雜質(zhì)，而幾乎沒有DtBuCH18C6。圖21D顯示從重有機相中獲得的產(chǎn)品的純度，其中具有83.4％含量的DtBuCH18C6，其實際上從60.2％的未處理物濃縮而來。
從這些研究也可以觀察到從未處理樣品(圖21A)的DSr＝2.6增加到通過第三相形成純化的樣品(圖21D)的DSr＝4.6。如前所述，2g規(guī)模獲得的59.3％的產(chǎn)率增加到80g規(guī)模的91.9％，并且還有約5％的DtBuCH18C6純度的增加補充。
進行本發(fā)明的最佳模式所有化學品為ACS或以上的試劑級。所有H2O均采用商業(yè)去離子系統(tǒng)處理。
合成DtBuB18C6(Chemodynamics，L.P.)的不同種類的催化氫化已有報道[Gula等，美國專利第5,478,953(1995)]，在這里利用僅作小的修改的本方法，反相高效液相色譜聯(lián)合質(zhì)譜分析(RPLC-MS)表明每批DtBuCH18C6中雜質(zhì)的類型和濃度中的顯著差異，此類差異很大程度上歸結(jié)于催化劑活性的改變。由這些不同批號的結(jié)果可見，來自氫化的DtBuCH18C6樣品與它們的批號有關。
在DtBuCH18C6含量因批號而變化并且此中討論的具體的純化策略一般包括加入亞化學計量的Sr2+的條件下，除非進行不同的說明，否則均根據(jù)所述純化過程中使用的限制性反應物Sr2+報道所有的產(chǎn)量。該方法說明根據(jù)合成批次的DtBuCH18C6含量的變化，并且也使得能夠比較不同純化方法之間的產(chǎn)率。
分析使用薄層色譜(TLC)對樣品純度進行定量測定，并且在進行RPLC-MS分析前也用于掃描樣品。使用含有無機粘合劑并且具有250μm層厚度的硅膠TLC板(Analtech，Inc.，Newark，DE)，采用范圍為2.5-7.5％(v/v)甲醇的二氯甲烷的可變的溶劑組合物。通過用H2SO4/(NH4)2MoO4/Ce(SO4)2水溶液的浸溶液進行化學氧化完成譜帶的展開。
用10％甲醇的二氯甲烷溶液，在1000μm層厚的硅膠PTLC板上進行的制備規(guī)模的TLC(PTLC)，以用于分離批號492中的DtBuB18C6、(tBuB)(tBuCH)18C6和DtBuCH18C6(Analtech，Inc.，Newark，DE)。進行PTLC預分離，化學上展開了三條譜帶，將此用作一個模板。立即進行第二次PTLC分離，用所述的模板的距離定位三條譜帶(Rf＝0.65、0.54和0.42)。隨后從玻璃載體上刮下每條譜帶，放入單獨的小瓶中。
通過用10ml 50％甲醇的二氯甲烷溶液振搖10分鐘，從所述硅膠底層提取冠醚。在使固體底層沉淀后，收集每支管的上清液，加入另外5ml 50％甲醇的二氯甲烷溶液，維持該混合物大約14小時，然后再將上清液與固體硅膠分離。在最后用2ml 50％甲醇的二氯甲烷溶液與該固體接觸后，將每個樣品(即譜帶)的三次洗滌液合并，過濾，然后通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)移除溶劑，得到(通過RPLC-MS)白色固體的DtBuB18C6、無色油狀物的(tBuB)(tBuCH)18C6和無色油狀物的DtBuCH18C6。
按照此前描述，用5％甲醇的二氯甲烷溶液對批號492混合物進行TLC，形成三個深的斑點，Rf＝0.20、0.12和0.04。從所述PTLC實驗刮下三條譜帶的每一條譜帶通過TLC試驗僅呈現(xiàn)一個單一的斑點，通過RPLC-MS證實Rf＝0.14為DtBuB18C6、Rf＝0.10為(tBuB)(tBuCH)18C6和Rf＝0.04為DtBuCH18C6。
Medichem Research，Inc.用以前公開的方法中稍加修改的色譜條件進行所述RPLC-MS分析。[Lasorkin等，Zh.Anal.Khim.(1984)391115和Dietz等，Sep.Sci.Technol.(1999)342943-2956]所述方法包括在C18-鍵合反相硅膠柱上(LUNA-C18-2柱，100×4.6mm；(Phenomenex，Inc.，Torrance，CA))，用20％H2O/80％乙腈作為洗脫劑，進行大約15分鐘的洗脫。
質(zhì)譜利用大氣壓化學離子化，采用離子-阱質(zhì)量檢測器進行峰的檢測。用質(zhì)量分光計中的總離子數(shù)制備色譜圖，并且記錄每次增量的滿質(zhì)譜。未觀察到聚醚的分裂片斷僅在所述質(zhì)譜中觀察到每個聚醚的H+或H3O+加合物。
組分的保留時間(RT)因?qū)游鰲l件和柱齡而變化，可是，不同成分的相對RT和洗脫順序仍然十分恒定。在同一樣品之間，色譜峰積分的重現(xiàn)性(用于獲得混合物的組分)一般在2-4％范圍內(nèi)變化，在這些研究中將小于5％的積分峰認定為統(tǒng)計學意義的下限。
首先在1-辛醇中用2.5ml 1.0M HNO3預平衡2.5ml 0.10MDtBuCH18C6(作為標準的或純化的)，旋轉(zhuǎn)混合大約2分鐘以測定所有的分配比率。在離心大約2分鐘后，移出水溶液相，然后重復預平衡步驟。然后加入2.4ml等份的新鮮的1.0M HNO3以及0.10ml在1.0M HNO3中的1000ppm Sr標準溶液。旋轉(zhuǎn)混合該相大約2分鐘，隨后離心大約2分鐘以便分離各相。移出水溶液相，然后稀釋進行分析，因該有機相中Sr的濃度通過差異計算(根據(jù)對該差異計算的檢查，進行了幾項研究，其中按照以上所述，通過旋渦混合和離心，用2.0ml 0.05M HNO3洗滌有機提取液三次。合并三次的洗脫剩余液，然后稀釋進行分析，通過不同的技術獲得相同的DSr值。)所述分配率如下計算 在23(±2)℃下收集所有的分配比率，并精確到±10％。在LibertySeries II儀器上用聯(lián)合等離子-原子發(fā)射光譜完成鍶分析(Varian，Inc.，Mulgrave，Victoria Australia)。
實施例1通過金屬絡合物沉淀純化用乙二醇二甲醚(甘醇二甲醚)將1.96g氫化來的批號512的DtBuCH18C6(69.5％ DtBuCH18C6)樣品稀釋到5ml，然后在65(±2)℃下攪拌溶解。加入0.66g的SrCl2·6H2O，在65(±2)℃下攪拌該混合物大約10分鐘以使溶解。將該溶液儲存在8(±1)℃下大約45分鐘以誘導產(chǎn)生白色固體沉淀，然后過濾、用少量的冷甘醇二甲醚洗滌、收集，然后溶解于10ml甲醇中。隨后使該溶液與1ml 1.0M Na2SO4水溶液接觸，并在用手劇烈振搖后，通過離心使固體SrSO4沉淀。過濾SrSO4沉淀，用更多的甲醇洗滌。將另1ml 1.0M Na2SO4水溶液加入到含有DtBuCH18C6的濾液中，振搖該混合物，然后離心沉淀SrSO4。
過濾去掉殘留的固體，將15ml甲基異丁基酮(MIBK)和11ml水加入到該濾液中，得到兩相系統(tǒng)，劇烈地振搖約2分鐘、離心約2分鐘，隨后移除水溶液相。用以上所描述的方法，用10ml等份的水另外再洗滌有機相兩次。隨后通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)移除MIBK，用RPLC-MS分析該純化的提取物(圖6B)。
實施例2通過誘導金屬絡合物沉淀的純化法將25g批號585的DtBuCH18C6(62.2％ DtBuCH18C6)樣品溶解于100ml異丙醇中，然后加入4.99克的SrCl2·6H2O。攪拌該混合物大約16小時，僅觀察到少量懸浮的白色固體。通過離心10分鐘使該固體密集，然后傾出上清液，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。將甲基叔丁基醚(MTBE，100ml)加入到該上清液的殘留物中，徹底混合，產(chǎn)生白色的懸浮液，將該懸浮液分成三等份，每份離心15分鐘。
從沉淀中輕輕傾出該上清液將每份沉淀重新懸浮在20mlMTBE中、離心，再次傾出上清液。使每份沉淀與20ml MIBK和2ml水接觸，然后再重復該過程兩次。排出水溶液相，然后合并。合并MIBK相，然后15ml水提取。將該水相加入到之前提取的合并的水溶液相中，得到一種絮狀的混合物，隨后用10ml MIBK提取該混合物。
產(chǎn)生的相是澄清的，將該MIBK相加入到來自前面提取的三次合并的MIBK相中。使該溶液與40ml等份的水接觸8次以洗脫SrCl2。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)移除MIBK溶劑，得到7.88g高粘性的無色產(chǎn)物，在23(±2)℃下結(jié)晶數(shù)天。將所產(chǎn)生的物質(zhì)包裹在一種惰性載體中，制成一種提取色譜樹脂[Horwitz等，Anal.Chem.(1991)63522-525]，對在3.1M HNO3中洗脫Sr2+的最大峰而言，該樹脂具有超過100個自由柱容的值，因此，證實該純化方法產(chǎn)生一種有用的提取色譜樹脂。用RPLC-MS(圖9B)分析通過采用該過程從批號585的2g純品中獲得的產(chǎn)品。
實施例3通過溶劑提取第三相形成的純化法通過65(±2)℃下的輕柔攪拌，將2.01g未處理的批號585的樣品(62.2％ DtBuCH18C6)溶解于1.0ml甲苯中，得到大約1.4M的溶液。將2.4ml等份的0.9M SrCl2的3.0M HCl溶液(0.8∶1 Sr2+∶DtBuCH18C6)與該甲苯溶液合并，通過劇烈手動振搖大約2分鐘，使各相接觸。離心該混合物約2分鐘，分離形成的三相。
移出較上層的輕有機相和水溶液相。將較低層的粘稠的重有機相用約1ml甲苯洗滌兩次，然后加入5ml MIBK和5ml水。通過劇烈地振搖約2分鐘使所述各相接觸，然后通過離心約2分鐘使分離。
移出該水溶液相，類似地與5ml水進行另一次接觸。在第二次水洗脫溶液被移除后，加入5ml等份的飽和硫酸鈉水溶液(確保從該有機相中徹底洗脫Sr2+)，然后按照以上所述接觸。用5ml水進行另外兩次接觸，以從MIBK提取物中移除任何痕量的硫酸鈉。在分離所述水溶液相后，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)移除MIBK，得到0.34g，將其中一部分進行RPLC-MS分析(圖14B的第二張小圖)。
除了稀釋劑、溶質(zhì)或水溶液酸度在注解的地方改變之外，用同樣的通用程序進行其中采用第三相形成以純化DtBuCH18C6的所有研究。使通過RPLC-MS分析的任何輕有機相進行按照以上描述的Sr2+洗脫過程。
實施例4通過溶劑提取第三相形成的杯[4]芳烴純化將2g粗品的杯[4]芳烴溶解于數(shù)ml適宜的稀釋劑(如氯仿、二氯甲烷、甲苯等)中，得到適當濃度的溶液(大約0.25-1.5M)。將在3-6M酸(如鹽酸、硝酸等)中的90％化學計量的含離子化合物如一種金屬鹽(Ca(NO3)2、SrCl2、UO2Cl2等)與該有機溶液合并，然后將所述各相通過劇烈振搖接觸。離心該混合物以便使三相分離，移除輕有機相和水溶液相。
用小量體積的有機溶劑洗滌所述重有機相兩次，然后向重有機相中加入數(shù)ml稀釋劑，其中純化的杯[4]芳烴在該稀釋劑中是可溶的并且該稀釋劑與水也不能混合而且容易蒸餾(如甲苯、硝基苯等)。
加入相當體積的水，劇烈地使所述各相接觸，通過離心分離。移去水溶液相，使用另外等份的水進行另一次提取。在移除第二次水洗脫溶液后，加入一等份的水溶性洗脫劑(如SO42-、乙二胺四乙酸根等)以確保徹底洗脫該有機相中的陽離子，然后如上所述接觸。進行與等份水的另外兩次接觸，以從該有機提取物中移除痕量的洗脫劑。在分離水溶液相后，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)移除所述稀釋劑，得到純化的杯[4]芳烴。
此中引用的每個專利、申請和論文通過引用結(jié)合到本文中。所述論文中“一”或“一個”的使用意指包括一個或多個。
從以上所述應該觀察到，在不背離本發(fā)明新概念的實質(zhì)精神和范圍下，可以進行許多修改和變化。應該理解關于具體的所述的實施方案而言，并不構成限制或推斷限制。本公開意欲通過附加的權利要求覆蓋落在所述權利要求范圍內(nèi)全部此類的修改。
權利要求
1.一種從含有一種或多種另外的提取劑、合成反應原料和反應副產(chǎn)物的組合物中純化預定的水不溶性提取劑的方法，該方法包括以下步驟(a)提供一種液相組合物，該組合物含有所述的預定提取劑和一種或多種另外的作為溶質(zhì)溶解于一種有機稀釋劑中的提取劑、合成反應原料和反應副產(chǎn)物；(b)將一種含離子的化合物與所述組合物混合，形成一種提取劑/離子絡合物和一種新相，所述提取劑/離子絡合物對所述新相比對所述第一指定相具有更大的親合力，其中如果所述離子也與可存在于所述組合物中的所述一種或多種另外的提取劑、合成反應原料和反應副產(chǎn)物形成另外的絡合物，那么形成的任何這樣的其它絡合物對所述新相表現(xiàn)出的親合力低于所述的預定提取劑/離子絡合物對新相的親合力；(c)通過利用所述新相親合力，從所述第一指定相中分離所述的預定提取劑/離子絡合物；(d)將所述分離的預定提取劑/離子絡合物分離成提取劑和離子；并(e)回收所述的預定提取劑。
2.按照權利要求1的方法，其中所述預定提取劑選自大環(huán)聚醚、無環(huán)聚醚、聚胺、聚硫醚、杯芳烴、穴狀配體和卟啉。
3.按照權利要求1的方法，其中所述有機稀釋劑選自C1-C5醇、C3-C9酮、C2-C6醚、聚(C2-C6)醚、C5-C14直鏈烷烴、C5-C14支鏈烷烴、C6-C12芳族溶劑及其混合物。
4.按照權利要求1的方法，其中所述含離子化合物包括選自以下的陽離子銨離子、鉀(I)離子、銣(I)離子、銫(I)離子、銀(I)離子、鉈(I)離子、鈣(II)離子、鍶(II)離子、鋇(II)離子、鎘(II)離子、鉛(II)離子、汞(II)離子、鈧(III)離子、釔(III)離子、鑭(III)離子、鑭系元素(III)離子、鉍(III)離子及它們的混合物。
5.按照權利要求1的方法，其中所述新相為一種固相或液相。
6.按照權利要求1的方法，其中所述預定提取劑/離子絡合物對固相比對所述稀釋劑顯示更大的親合力。
7.按照權利要求6的方法，其中所述的預定提取劑/離子絡合物通過所述絡合物的沉淀從所述稀釋劑中分離出來。
8.按照權利要求6的方法，其中所述提取劑/離子絡合物通過所述絡合物的直接沉淀從所述稀釋劑中分離出來。
9.按照權利要求1的方法，該方法包括在分離所述離子與預定提取劑之前，回收所述預定提取劑/離子絡合物的另外的步驟。
10.按照權利要求1的方法，其中所述有機稀釋劑是不與水混溶的。
11.按照權利要求10的方法，其中所述含離子的化合物與所述組合物在包含第二相的水的存在下混合。
12.按照權利要求11的方法，其中所述的預定提取劑/離子絡合物形成第三相。
13.按照權利要求12的方法，其中所述第三相比水的密度大。
14.按照權利要求1的方法，其中所述含離子的化合物作為固體與所述組合物混合。
15.一種從組合物中純化預定的水不溶性提取劑的方法，該組合物含有一種或多種另外的提取劑、合成反應原料和反應副產(chǎn)物，該方法包括以下步驟(a)提供一種液相組合物，該組合物含有所述的預定提取劑和一種或多種另外的作為溶質(zhì)溶解于一種與水不混溶的有機稀釋劑中的提取劑、合成反應原料和反應副產(chǎn)物；(b)在水的存在下，使一種含離子的化合物與所述組合物混合，形成提取劑/離子絡合物、水相和第三相，所述提取劑/離子絡合物對所述第三相比對所述第一指定相具有更大的親合力，其中如果所述離子也與所述一種或多種可存在于所述組合物中的另外的提取劑、合成反應原料和反應副產(chǎn)物形成另外的絡合物，那么形成的任何這樣的其它絡合物比所述的預定提取劑/離子絡合物對所述新相顯示更小的親合力；(c)利用所述第三相的親合力，從所述稀釋劑中分離所述的預定提取劑/離子絡合物；(d)將所述分離的預定提取劑/離子絡合物分離為提取劑和離子；并(e)回收所述的預定提取劑。
16.按照權利要求15的方法，其中所述的預定提取劑選自大環(huán)聚醚、無環(huán)聚醚、聚胺、聚硫醚、杯芳烴、穴狀配體和卟啉。
17.按照權利要求15的方法，其中所述有機稀釋劑選自C1-C5醇、C3-C9酮、C2-C6醚、聚(C2-C6)醚、C5-C14直鏈烷烴、C5-C14支鏈烷烴、C6-C12芳族溶劑和它們的混合物。
18.按照權利要求15的方法，其中所述含離子化合物包括選自以下的陽離子銨離子、水合氫離子、鉀(I)離子、銣(I)離子、銫(I)離子、銀(I)離子、鉈(I)離子、鈣(II)離子、鍶(II)離子、鋇(II)離子、鎘(II)離子、鉛(II)離子、汞(II)離子、鈧(III)離子、釔(III)離子、鑭(III)離子、鑭系元素(III)離子和鉍(III)離子及它們的混合物。
19.按照權利要求15的方法，該方法包括在分離所述離子和預定提取劑之前回收所述第三相的另外的步驟，該第三相含有所述提取劑/離子絡合物。
20.按照權利要求15的方法，其中所述提取劑為大環(huán)聚醚。
21.按照權利要求15的方法，其中所述新相比水的密度大。
22.按照權利要求15的方法，其中所述含離子化合物在與所述組合物混合時可溶解于水中。
23.按照權利要求15的方法，其中在所述混合期間存在的所述水含有大約0.5到6摩爾的酸。
24.一種從組合物中純化預定的水不溶性大環(huán)聚醚提取劑的方法，該組合物含有一種或多種另外的提取劑、合成反應原料和反應副產(chǎn)物，該方法包括以下步驟(a)提供一種液相組合物，該組合物含有所述大環(huán)聚醚提取劑和一種或多種另外的作為溶質(zhì)溶解于一種與水不混溶的有機稀釋劑中的提取劑、合成反應原料和反應副產(chǎn)物；(b)使所述組合物與含有溶解的含鍶(II)離子的化合物和約0.5到6摩爾的酸的水混合，形成大環(huán)聚醚/離子絡合物、水相和第三相，所述大環(huán)聚醚/離子絡合物對所述第三相比對所述第一指定相具有更大的親合力，其中如果所述離子也與所述一種或多種可存在于所述組合物中的另外的提取劑、合成反應原料和反應副產(chǎn)物形成另外的絡合物，那么形成的任何這樣的其它絡合物比所述大環(huán)聚醚/離子絡合物對所述新相顯示更小的親合力；(c)利用所述第三相的親合力，從所述稀釋劑中分離出所述大環(huán)聚醚提取劑/離子絡合物；(d)將所述分離的預定提取劑/離子絡合物分離為大環(huán)聚醚提取劑和離子；并(e)回收所述大環(huán)聚醚提取劑。
25.按照權利要求24的方法，其中所述與水不混溶的有機稀釋劑為C6-C12直鏈、支鏈或環(huán)狀烷烴或C6-C9芳族溶劑。
26.按照權利要求24的方法，其中在所述混合期間存在的所述水含有大約3到5摩爾的酸。
27.按照權利要求26的方法，其中所述酸為鹽酸、高氯酸或硝酸。
28.按照權利要求24的方法，其中所述大環(huán)聚醚為一種雙環(huán)取代的大環(huán)聚醚。
29.按照權利要求28的方法，其中所述雙環(huán)取代的大環(huán)聚醚為二-(C1-C6-烷基-取代的)苯并-18-冠醚-6或二-(C1-C6-烷基-取代的)環(huán)己并-18-冠醚-6。
30.按照權利要求24的方法，其中有機稀釋劑的密度小于水的密度。
全文摘要
本發(fā)明公開一種純化預定的水不溶性提取劑的方法，所述提取劑存在于一種液相組合物中，該組合物另外含有一種或多種作為溶質(zhì)溶解于有機稀釋劑中的其它的提取劑、合成反應原料和反應副產(chǎn)物。使一種含離子化合物與該組合物混合，在該有機稀釋劑相中形成提取劑/離子絡合物，該絡合物對新相比對所述第一指定相具有更大的親合力。利用新相的親合力將所述預定的提取劑/離子絡合物從稀釋劑中分離出來，優(yōu)選不必回收該提取劑/離子絡合物。將該提取劑/離子絡合物分離為提取劑和離子。回收所述提取劑。提取劑的實例包括聚醚、冠醚、冠硫醚、杯芳烴、聚胺、穴狀配體、卟啉等。
文檔編號C01G99/00GK1615303SQ02827066
公開日2005年5月11日 申請日期2002年11月1日 優(yōu)先權日2001年11月15日
發(fā)明者A·H·邦德, R·E·巴蘭斯, E·P·霍爾維茨 申請人:Pg研究基金會公司