專利名稱：金屬鹽納米顆粒，特別是包含鈣和磷酸根的納米顆粒的火焰合成的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請涉及細(xì)金屬鹽顆粒和借助于火焰噴射熱解制備該顆粒，特別是包含鈣和磷酸根的顆粒的方法。
背景技術(shù)：
目前建立的火焰噴射熱解13其本身作為一種用于制備納米顆粒，最特別地是含有主族的氧化物和過渡金屬41的合適方法。其已經(jīng)迅速地發(fā)展成一種用于催化劑制備用的氧化物納米顆粒14，15的可升級方法，并且現(xiàn)今的工業(yè)規(guī)模的火焰-氣溶膠合成制得了百萬噸級數(shù)量的碳、二氧化硅和氧化鈦。在實(shí)驗(yàn)上，火焰噴射反應(yīng)器由被狹小的可調(diào)節(jié)孔口包圍的毛細(xì)管組成(參見
圖1)。前體液體分散在端部，產(chǎn)生了清晰的噴射。周圍的甲烷/氧氣輔助的火焰點(diǎn)燃了噴射器，并且火焰將該前體轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的材料。
對于許多應(yīng)用而言，需要納米顆粒狀的材料。這類材料包括磷酸鈣例如磷酸三鈣以及磷灰石。在臨床醫(yī)學(xué)中，磷酸鈣生物材料引起了極大的興趣。羥磷灰石(HAp或OHAp，Ca10(PO4)6(OH)2)和磷酸三鈣(TCP，Ca3(PO4)2)展現(xiàn)出優(yōu)良的生物相容性和骨傳導(dǎo)性1，2。它們被廣泛用于修復(fù)骨質(zhì)或牙周的缺陷、金屬移植物的涂料和骨腔填料。然而，傳統(tǒng)的方法(沉淀、溶膠-凝膠合成、水熱方法或固態(tài)反應(yīng))1，3-5遭受了有限范圍的可獲得的材料和形態(tài)。水相制備通常需要時間和成本集約的后處理例如清洗和干燥。固態(tài)反應(yīng)涉及到延長的燒結(jié)，因此得到低比表面積的粉末。比較密集的材料展現(xiàn)出微孔性的缺乏、減少了與體液的接觸并且阻礙了體內(nèi)的再吸收。
近來報導(dǎo)的制備方法包括等離子體噴射6和脈沖激光沉積7，8。它們得到了在移植物表面上有利的涂層。此外，無定形磷酸鈣表現(xiàn)出得到了改進(jìn)的再吸收性能9-11并且是用于自凝接合劑12的有前途的材料，這成為它們最有價值的目標(biāo)。
然而，所有這些方法有一些缺陷。它們導(dǎo)致了不能分離或者只有借助于大量的嘗試而分離的混合物，和/或它們導(dǎo)致了過于密集的材料，和/或它們不能用于整體合成，和/或它們不可用于大規(guī)模制備。因此，仍然需要一種能夠優(yōu)選還以大規(guī)模生產(chǎn)而制備純的材料的改進(jìn)的制備方法，和可通過該方法得到的改進(jìn)材料。
發(fā)明概述因此，本發(fā)明的一個總的目的是提供一種制備其中陰離子基團(tuán)選自磷酸根、硼酸根、硅酸根、硫酸根、碳酸根、氫氧化物、氟化物和其混合物的金屬鹽，特別是納米顆粒狀的金屬鹽，優(yōu)選其中金屬選自I、II、III、IV族金屬、3d過渡金屬、主要以氧化態(tài)II和III，但還任選以氧化態(tài)I或IV形成的鑭系元素(稀土族)的金屬鹽，和上述鹽的混合物的方法。由于所有的上述金屬通常具有I-IV的氧化態(tài)，因此進(jìn)一步將它們看作是包含在術(shù)語“I-IV族金屬”內(nèi)。取決于鹽的種類和應(yīng)用領(lǐng)域，還可以存在其他的金屬。在某些情況下，優(yōu)選摻雜的鹽或混合物或者不同的鹽。
本發(fā)明的另一個目的是提供任選為滲透的金屬鹽的納米顆粒。
本發(fā)明的又一個目的是提供這些金屬鹽的應(yīng)用。
現(xiàn)在，為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的這些和其它目的(由以下說明可以容易看出)，本方法表現(xiàn)為以下特征將至少一種金屬源和至少一種陰離子源的混合物形成液滴并且在高溫環(huán)境中將所述液滴氧化，該金屬源是每個羧酸根的平均碳值至少為3的金屬羧酸鹽。
在優(yōu)選的金屬鹽中，金屬包括鈣。更優(yōu)選的是具有至少80原子％(全部陽離子的總和為100原子％)，優(yōu)選至少90％，最優(yōu)選至少95％的鈣的高鈣含量的金屬鹽。
全部陽離子金屬可以進(jìn)一步包括I-IV族金屬，優(yōu)選選自鈉、鉀、鎂、鋅、鍶和鋇、稀土金屬特別是釓，以及兩種或多種所述金屬的混合物的金屬。
優(yōu)選地，如果假定鹽中電子中性的話，則全部陰離子基團(tuán)包含數(shù)量為理論計算的必要的陰離子數(shù)量的至少80mol％，優(yōu)選至少90％，更優(yōu)選至少95％的選自磷酸根、硫酸根、硼酸根、氫氧化物、碳酸根、氟化物和其混合物的陰離子基團(tuán)。最優(yōu)選的是其中鹽中超過98％或者甚至99％的全部負(fù)電荷被上述陰離子的其中一個包含的純的材料。在更優(yōu)選的化合物中，至少部分陰離子基團(tuán)是磷酸根，其中優(yōu)選金屬磷酸根摩爾比為3∶1(例如Na3PO4)-1∶1(例如AlPO4，琺瑯)的化合物。
本發(fā)明的方法尤其適用于制備選自無定形磷酸三鈣、α-磷酸三鈣、β-磷酸三鈣、磷灰石和其混合物的金屬鹽。
可通過以上方法以高純度制得的優(yōu)選的磷灰石具有結(jié)構(gòu)式Ca10(PO4)6(OH)2xF2y(CO3)z，其中x、y和z各自為0-1，并且x+y+z的總和為1。盡管z可以在0-1之間變化，但取決于應(yīng)用而可能優(yōu)選特定的范圍。例如對于醫(yī)療應(yīng)用而言，碳酸根可能是有利的。通過熱解重量分析測量的磷灰石中的碳酸根含量可以例如為3-8wt％碳酸根。CO2探測可以通過與質(zhì)譜儀相連的差示掃描量熱儀來完成。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的方法適用于制備非常純的產(chǎn)品，例如純相的無定形磷酸三鈣、α-磷酸三鈣或β-磷酸三鈣，或磷酸三鈣稀少的或者甚至不含磷酸三鈣的磷灰石。形成的化合物的純度可以達(dá)到至少96wt％，優(yōu)選至少98wt％，最優(yōu)選至少99wt％?？梢愿呒兌全@得的優(yōu)選產(chǎn)品包括無定形磷酸三鈣、α-磷酸三鈣或β-磷酸三鈣，或者羥磷灰石或氟磷灰石或者羥氟磷灰石。
如上所述，金屬源是每個羧酸根的平均碳值至少為3，優(yōu)選至少4，更優(yōu)選至少5，最優(yōu)選5-8的金屬羧酸鹽。優(yōu)選地，該金屬羧酸鹽選自C1-C18羧酸鹽和其混合物，更優(yōu)選C4-C12羧酸鹽和其混合物，更優(yōu)選C5-C8羧酸鹽和其混合物，特別為辛酸鹽例如2-乙基己酸鹽。
優(yōu)選在火焰中將包含金屬羧酸鹽和一種或多種陰離子源即磷酸根和/或一種或多種其他陰離子或陰離子前體的液滴氧化。
在形成液滴之前，金屬羧酸鹽通常通常具有至多為100mPas，優(yōu)選至多40mPas，更優(yōu)選至多20mpas的粘度。如果金屬羧酸鹽不具有這些粘度，則可以通過加熱和/或通過提供至少一種金屬羧酸鹽和至少一種粘度降低溶劑的混合物而獲得該粘度。
合適的粘度降低溶劑可以包括一種或多種酸。盡管粘度降低溶劑可以由一種或多種酸組成，但在既不需要也不希望有酸的一些情況下，通?？梢允褂每傆嫗?0％w/w或更少的酸。優(yōu)選的酸是C1-C10羧酸。
溶劑可以包括至少一種低分子量和/或低粘度的極性溶劑，特別是芳族或脂族的、未取代、線型或支化烴，優(yōu)選為選自甲苯、二甲苯、低級脂族烴和其混合物的溶劑。
考慮到在上述溶劑中充分的溶解性來選自陰離子源。合適的陰離子源包括-磷酸根源，其選自可溶于熱焓至少為13kJ/g，優(yōu)選至少22.5kJ/g，最優(yōu)選至少25.5kJ/g的溶劑或溶劑混合物的無機(jī)磷化合物和/或有機(jī)磷化合物，特別是磷酸和/或磷酸的有機(jī)酯和/或膦，特別是構(gòu)成具有上述性質(zhì)的溶劑或得到具有上述性質(zhì)的溶劑混合物的磷化合物，和/或-作為有機(jī)化合物的氟化物衍生物的氟化物源，所述的氟化物衍生物可溶于上述溶劑或溶劑混合物，特別是三氟乙酸，和/或-選自可溶于上述溶劑或溶劑混合物的有機(jī)硅酸酯和/或有機(jī)硅化合物的硅酸根源，特別是四乙基硅酸酯，和/或-選自有機(jī)含硫化合物和/或硫酸的硫酸根源，所述硫酸根源可溶于上述溶劑或溶劑混合物，特別是二甲基亞砜(DMSO)，-選自任何有機(jī)碳源，例如烴、羧酸、醇、金屬羧酸鹽和其混合物的碳酸根源。
如果將要制備金屬羧酸鹽，則可以將作為金屬源使用的金屬羧酸鹽同時用作陰離子源，其中冷卻過程(在特定溫度下含有顆粒的廢氣的停留時間)與純度相關(guān)。
用于進(jìn)行火焰氧化的合適的裝置是噴射燃燒器42，43，或者特別是燃油器。
通常，氧化在至少600℃，優(yōu)選至少800℃，更優(yōu)選至少1000℃，最優(yōu)選1200-2600℃，特別約為1600℃的溫度下進(jìn)行。
用于制備金屬羧酸鹽的合適方法由金屬氧化物、金屬氫氧化物、金屬碳酸鹽、金屬鹵化物例如氯化物或溴化物，或者金屬低級烷基氧化物特別是C1-C4烷基氧化物起始。為了好的結(jié)果，金屬羧酸鹽或者包含金屬羧酸鹽的溶液的熱焓應(yīng)該至少為13kJ/g，優(yōu)選至少18kJ/g，更優(yōu)選至少22.5kJ/g，最優(yōu)選至少25.5kJ/g。
如果溶液包含數(shù)量對應(yīng)于至少0.15mol金屬/每升的金屬羧酸鹽和數(shù)量對應(yīng)于至少0.05mol陰離子基團(tuán)/每升的陰離子源，則可以獲得高的產(chǎn)率。然而，還可以使溶液至多10倍的更大濃縮，其中目前優(yōu)選的是約0.8-2mol金屬和相應(yīng)數(shù)量的陰離子基團(tuán)/陰離子前體的濃度。由于金屬源到金屬鹽的轉(zhuǎn)化幾乎沒有任何損失，因此僅僅取決于起始原料的溶解性、將要噴射的溶液的粘度和噴嘴/燃燒器容量而實(shí)現(xiàn)了高產(chǎn)率。通過加入至少1種陰離子基團(tuán)/每3種金屬原子/離子，實(shí)現(xiàn)了對本發(fā)明的金屬鹽的轉(zhuǎn)化并且沒有得到金屬氧化物。
為了將納米顆粒制備從試驗(yàn)規(guī)模生產(chǎn)帶至工業(yè)規(guī)模合成(kg到噸的數(shù)量)，將要面對一些另外的問題。最突出的是使得能夠有足夠高產(chǎn)率的可容易獲得的金屬前體的選擇。本發(fā)明將納米顆粒的制備與含有特定金屬的產(chǎn)品和陰離子源以及任選的特定溶劑聯(lián)系在一起。除了起始原料的特定選擇之外，產(chǎn)率還受燃燒器的影響。采用如WO02/061163中描述的多組排列必然伴有維修、噴嘴堵塞、空間、重復(fù)性和其他的一些問題。因此，更優(yōu)選的是將少數(shù)幾個燃燒器用于制備相同數(shù)量的粉末，優(yōu)選是普通的燃油器。大大高于100kg油/h的燃油器是有效的，并且因此它們非常適合于高的產(chǎn)率。正如將在本發(fā)明中明顯看出的那樣，這類燃燒器可以(不需要任何按比例的增加)獲得數(shù)量為8kg的Ca3(PO4)2或9kg的羥磷灰石顆粒/每小時(對于100kg進(jìn)料/小時而言)。分別預(yù)期到約12或13kg的按比例增加的數(shù)量。適用于將這里描述的液體轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的金屬鹽的可商購獲得的燃燒器是-僅僅提及幾個-可從Vescal AG，Heizsysteme獲得的、在OEN-151LEV，或OEN-143LEV，或OEN-331LZ至OEN-334LZ的牌號下獲得的Industries-trasse461、CH-4703Kestenholz。
本發(fā)明的方法還可用于制備亞化學(xué)計量的金屬鹽。在這類制備中，火焰包含不充足的氧氣以將反應(yīng)物完全燃燒或轉(zhuǎn)化。因此，亞化學(xué)計量意味著例如金屬以不同的氧化態(tài)存在。
如此制備的金屬鹽(“如此制備”表示直接在高溫制備之后，特別是直接在燃燒器/火焰之后的產(chǎn)品)可能包含一些碳酸根。在希望有較少的或者不希望有碳酸根的情況下，可以任選地在水分的存在下進(jìn)行熱處理。在磷灰石的情形中，該處理能夠?qū)O2含量降低至接近于0。適宜地，該處理在500℃-900℃的溫度下和0.1-100毫巴的水分壓下進(jìn)行。
取決于CO2去除條件，可以將該步驟同時用作回火/燒結(jié)步驟，或者可以提供單獨(dú)的回火/燒結(jié)步驟。通過該溫度處理，可以影響晶體結(jié)構(gòu)和/或可以獲得具有特定特征的滲透產(chǎn)品。合適的燒結(jié)方法可以通過將下面描述的分析方法與磷酸鈣(Ca/P)樣品結(jié)合使用而找到。這類方法包括水銀孔率法和例如在Rigby等(2004)40中描述的用于測量比表面積的氮吸附(BET)，以及孔徑和孔結(jié)構(gòu)分析。另一些方法是用于形態(tài)研究的透射電子顯微術(shù)(TEM)和掃描電子顯微術(shù)(SEM)、用于產(chǎn)品表征的傅立葉轉(zhuǎn)化紅外(FTIR)光譜法和X-射線衍射，以及用于監(jiān)控溫度相關(guān)的變化的差示熱分析(DTA)。
本發(fā)明的另一個方面是一種金屬鹽，特別是可通過上述方法獲得的金屬鹽。
本發(fā)明的金屬鹽包括以下特征它們具有5-200nm，優(yōu)選約20nm的如此制備的BET當(dāng)量直徑。在特定的情況下，尤其是如果相應(yīng)的鹽的熔點(diǎn)低于1000℃，則獲得大于20nm，例如50nm或100nm的直徑。
另外，本發(fā)明的鹽的特征在于它們當(dāng)在10℃/每分鐘的加熱速率下加熱至900℃時通常不會釋放出超過7.5wt％的水。優(yōu)選地，它們具有少于5wt％的水釋放量，最優(yōu)選少于4.5wt％的水釋放量。
本發(fā)明的鹽當(dāng)在10℃/每分鐘的加熱速率下加熱至500℃時通常釋放出超過90wt％的全部水。優(yōu)選在加熱至400℃時，最優(yōu)選在加熱至350℃時。水釋放量曲線(參見例如圖5)證實(shí)了這樣的假設(shè)水僅僅吸附地存在于表面上。
該水釋放量標(biāo)準(zhǔn)將本發(fā)明的材料與水相材料明顯區(qū)分。該水相材料在幾百℃的大的溫度范圍內(nèi)緩慢地釋放出水。水相產(chǎn)品的釋放量曲線證實(shí)了這樣的假設(shè)水被結(jié)合到晶體晶格中以致于其保持更加牢固。
取決于制備方法，獲得了具有不同的形態(tài)和堆積密度(根據(jù)DINISO697(1984-01)測量)的最終燒結(jié)產(chǎn)品。例如，水相制備的無定形磷酸三鈣的堆積密度通常高于500kg/m3，而通過本發(fā)明的方法制備的產(chǎn)品處于100-300kg/m3范圍內(nèi)。通過本領(lǐng)域的高溫固態(tài)反應(yīng)制備的α-磷酸三鈣或β-磷酸三鈣的堆積密度為1000-2000kg/m3，而通過本發(fā)明的方法制備的相應(yīng)產(chǎn)品對于β-磷酸三鈣而言的堆積密度低于800kg/m3，對于α-磷酸三鈣而言低于500kg/m3。
本領(lǐng)域的α-磷酸三鈣的比表面積(根據(jù)BET方法在-196℃下通過氮吸附測量)低于2m2/g，而根據(jù)本發(fā)明制備的α-磷酸三鈣超過3m2/g，通常并且優(yōu)選超過5m2/g，更優(yōu)選超過8m2/g。本領(lǐng)域的β-磷酸三鈣的比表面積低于0.8m2/g，而本發(fā)明的β-磷酸三鈣超過1m2/g，通常并且優(yōu)選超過1.5m2/g，更優(yōu)選超過2m2/g。
本發(fā)明的優(yōu)選的金屬鹽是生物材料。
這類金屬鹽可用于醫(yī)療應(yīng)用，例如作為用于移植的骨接合劑和/或再吸收材料、作為牙膏添加劑例如作為氟化物源和/或磨料助劑、作為食品例如口香糖、糖果和食鹽中的氟化物源、作為催化劑載體、作為分子篩、作為聚合物的填料、作為可生物降解或可生物再吸收材料中的UV穩(wěn)定劑和/或降解活化劑。
附圖簡述當(dāng)考慮了下面的其的詳細(xì)描述時，將更好地理解本發(fā)明并且將明顯看出除了上述那些之外的目的。這些描述參照了附圖，其中圖1A表示其中將含有金屬噴液的液體分散和點(diǎn)燃的2-階段噴嘴燃燒器的火焰。該噴射燃燒器是該反應(yīng)器本身。由該熱的氣體形成顆粒并且可以在燃燒器的頂部將其收集。
圖1B是表示原料流的火焰的示意圖。
圖2A是如此制備的，即在燒結(jié)之前的磷酸三鈣的圖。
圖2B表示由于如圖2A中所示的如此制備的材料的熱處理的比表面積的降低。
圖3表示在700℃下燒結(jié)之后(頂部的兩幅圖)和在900℃下燒結(jié)之后(底部的兩幅圖)的磷酸鈣(Ca/P＝1.5)的透射電子顯微圖(左邊的兩幅圖)和掃描電子顯微圖(右邊的兩幅圖)。
圖4表示在RT至1320℃的溫度范圍內(nèi)和在10℃/分鐘的加熱速率下以P和Ca不同表示的Ca/P＝1.5樣品的差示熱分析(DTA)數(shù)據(jù)(左側(cè))，和在特定溫度下熱處理之后的一些Ca/P樣品的X-射線衍射圖(右側(cè))。
圖5表示Ca/P＝1.67樣品的熱解重量分析(TG，上面的圖)，和具有表示樣品結(jié)晶的單個放熱峰的相應(yīng)的差示掃描量熱跡線(DTA，上面的圖)。下面的圖描繪了通過與TG/DTA分析相連的質(zhì)譜儀同時測量的二氧化碳(CO2)和水(H2O)放出量。該配置使得同時檢測了結(jié)晶、氣體釋放和質(zhì)量損耗。
圖6表示如此制備的并且在700℃下處理之后的具有不同Ca/P比例的樣品的傅立葉轉(zhuǎn)化紅外(FTIR)光譜。
圖7表示在900℃下煅燒30分鐘之后具有不同Ca/P比例的樣品的FTIR光譜。
圖8比較了如此制備的和在700℃下溫度處理之后的幾種磷灰石的XRD圖。
圖9比較了在700℃下煅燒之后的羥磷灰石、羥氟磷灰石和氟磷灰石的FTIR光譜。
圖10表示在700℃下煅燒30分鐘之后取決于Ca/P比例的不同磷酸鈣的形成。
圖11表示在900℃下煅燒30分鐘之后取決于Ca/P比例的不同磷酸鈣的形成。
圖12表示在相對于鈣而言含有1原子％Mg的鎂摻雜的磷酸三鈣中沒有看見單獨(dú)的相，并且該XRD圖對應(yīng)于α-TCP(在700℃燒結(jié)之后)或β-TCP(在900℃燒結(jié)之后)。這證實(shí)了Mg優(yōu)良地分散和結(jié)合在晶格中。
圖13表示在相對于鈣而言含有1原子％Mg的鎂摻雜的磷灰石中沒有看見單獨(dú)的相，并且該XRD圖對應(yīng)于羥磷灰石(在700℃燒結(jié)之后)并且保持穩(wěn)定(在900℃燒結(jié)之后)。這證實(shí)了Mg優(yōu)良地分散和結(jié)合在晶格中。
圖14表示在相對于鈣而言含有1原子％Zn的鋅摻雜的磷酸三鈣中沒有看見單獨(dú)的相，并且該XRD圖對應(yīng)于α-TCP(在700℃燒結(jié)之后)或β-TCP(在900℃燒結(jié)之后)。這證實(shí)了Zn優(yōu)良地分散和結(jié)合在晶格中。
圖15表示在相對于鈣而言含有1原子％Zn的鋅摻雜的磷灰石中沒有看見單獨(dú)的相，并且該XRD圖對應(yīng)于羥磷灰石(在700℃燒結(jié)之后)并且保持穩(wěn)定(在900℃燒結(jié)之后)。這證實(shí)了Zn優(yōu)良地分散和結(jié)合在晶格中。
圖16表示通過火焰噴射合成制備的碳酸鈣納米顆粒的XRD圖對應(yīng)于包含一些氧化鈣雜質(zhì)的碳酸鈣。本發(fā)明的這些顆粒在火焰噴射燃燒器中以單個步驟由辛酸鈣制備。
圖17表示通過將辛酸鈣和二甲基亞砜(DMSO)加入火焰噴射燃燒器獲得的硬石膏(硫酸鈣)的XRD。存在少量的氧化鈣。
用于實(shí)施本發(fā)明的方式現(xiàn)在進(jìn)一步就磷酸鈣，特別是適合用作生物材料的磷酸鈣而言來描述本發(fā)明。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)火焰合成提供了一種對由于所得的形態(tài)、高純度和可獲得的高晶體相含量而因此適合用作生物材料的材料的最通用的工具。另外，該直接氣相方法使得陽離子和陰離子容易替換。
磷酸三鈣(Ca/P＝1.5)和不同的磷灰石(Ca/P＝1.67)的再現(xiàn)性制備提供了對傳統(tǒng)方法的挑戰(zhàn)。通過本發(fā)明的方法，可以獲得準(zhǔn)確地確定為1.425-1.67的鈣與磷摩爾比Ca/P的材料?？梢匀芜x地將這類材料與其他陰離子或陽離子例如鎂、鋅、鋇、釓、硅酸根、硫酸根或氟化物摻雜。將包含過量的鈣或磷的磷酸三鈣樣品借助于它們相對于化學(xué)計量樣品(化學(xué)計量樣品Ca/P＝1.5)的另外的原子分?jǐn)?shù)而指定。將包含過量的鈣的磷酸三鈣(Ca/P＞1.5)記為例如“+2.5原子％Ca”，并且將包含過量的磷的磷酸三鈣(Ca/P＜1.5)記為例如“+2.5原子％P”。Ca/P比例和相應(yīng)的原子％的比較示于表1中。
表1
可以通過將相應(yīng)的陰離子或陽離子混合到初始溶液中而獲得所希望的組分，即氟磷灰石(FAp)、羥氟磷灰石(OHFAp/HFAp)和/或任何的摻雜物。通過例如將辛酸鎂、環(huán)烷酸鋅、三氟乙酸或其混合物混合到鈣和磷酸根前體溶液中，可以單個步驟制得鎂和/或鋅摻雜的材料和/或氟磷灰石(Ca10(PO4)6F2)或羥氟磷灰石(Ca10(PO4)6(OH)F)。在摻雜的磷酸鈣之外，還可以通過相同方法獲得除了鈣之外的金屬的純金屬鹽。類似地，可以制得包含除了磷酸根之外的陰離子的金屬鹽。其他材料的例子是在實(shí)驗(yàn)部分中描述的碳酸鈣(石灰石)納米顆粒或硬石膏納米顆粒(CaSO4)。
在合成之后可以收集10-30nm直徑(圖2A)的球形、高度凝聚的顆粒。可以通過氮吸附(BET)和X-射線衍射(XRD)監(jiān)控不同晶體相的熱穩(wěn)定性和進(jìn)展。樣品通常由90m2g-1(BET當(dāng)量直徑20nm)起始，并且煅燒使得在約600℃比表面積急劇降低，這表明強(qiáng)烈的燒結(jié)和結(jié)晶開始。盡管些微過量的磷(+1原子％P)對磷酸三鈣(Ca/P＝1.5)的熱穩(wěn)定性沒有顯著影響，但羥磷灰石(Ca/P＝1，67)顯著地更穩(wěn)定并且在900℃下保持在15m2g-1之上。半(Ca10(PO4)6(OH)F)和全部(Ca10(PO4)6F2)取代的氟磷灰石與未取代的羥磷灰石相比對燒結(jié)有更大的抗性。
可以通過形態(tài)和相組成來確定生物材料的體內(nèi)組織性能。我們發(fā)現(xiàn)大孔(直徑＞100μm)提供了用于骨細(xì)胞移生的工作臺16，并且因此有利于骨質(zhì)向內(nèi)生長17，18。微孔(直徑＜10μm)的含量由制備方法和溫度以及燒結(jié)持續(xù)時間而給出?；ハ噙B接的微孔確保了體液循環(huán)并且甚至被認(rèn)為是造成所觀察到的某些生物陶瓷的骨傳導(dǎo)性19-24的原因。通過本發(fā)明方法制備的Ca/P＝1.5在700℃下煅燒之后的電子顯微圖(圖3，圖a和b)顯示出材料已經(jīng)稠合在一起構(gòu)成清楚可見的燒結(jié)頸。該燒結(jié)產(chǎn)品保持了初級粒徑約為100nm的高孔隙度。在900℃下燒結(jié)(圖3，圖c和d)得到了直徑約0.5μm的大得多的初級顆粒。具有互相連接的微孔的高度規(guī)整結(jié)構(gòu)提供了具有優(yōu)良再吸收性的燒結(jié)產(chǎn)品，并且進(jìn)一步在體內(nèi)引入骨質(zhì)形成。這類結(jié)構(gòu)也被描述為滲透相。
如此制備的磷酸鈣由無定形納米顆粒組成，這表明在火焰中成型之后快速的冷卻不會使得材料結(jié)晶。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，現(xiàn)在還發(fā)現(xiàn)可以在不同溫度下將這類無定形磷酸鈣熱處理以高的選擇性/純度在選擇的結(jié)晶相中結(jié)晶。如此制備的產(chǎn)品的玻璃質(zhì)結(jié)構(gòu)的存在由差示熱分析證實(shí)。偶合的質(zhì)譜(DTA-MS)裝置能夠同時探測脫附的水和二氧化碳。DTA和XRD圖案的組合(圖4)能夠證實(shí)結(jié)晶和相轉(zhuǎn)換。約600℃的放熱峰與無定形材料的結(jié)晶相關(guān)。在500℃下無定形的樣品+1原子％Ca(圖4，標(biāo)記1)結(jié)晶成通常被稱作α′-TCP的亞穩(wěn)定的α-TCP25(圖4，標(biāo)記2)。在915℃下，α′-TCP轉(zhuǎn)換成熱力學(xué)有利的β-TCP(圖4，標(biāo)記3)。在1190℃下，β-TCP重新轉(zhuǎn)換成高溫多形體α-TCP。將過量的磷加入化學(xué)計量的Ca3(PO4)2(Ca/P＝1.5)中使得焦磷酸根Ca2P2O7的形成。焦磷酸α-二鈣的結(jié)晶在690℃下稍微高于磷酸三鈣的結(jié)晶的第二個峰(圖4，標(biāo)記4)。焦磷酸根與TCP的比例使得化學(xué)計量。微量的焦磷酸根存在于化學(xué)計量樣品(Ca/P＝1.5)中，它們?nèi)颗c稍微過量的鈣(+1原子％Ca)一起消失。對于所有樣品而言，通過低于520℃的熱解重量分析(TG)檢測歸因于在高表面材料上吸收的水的重量變化。不同于通過水相化學(xué)方法制備的磷酸鈣，火焰制備的Ca/P陶瓷的重量損耗不超過4％。Ca/P＝1.67樣品在高于600℃下(圖5上部)結(jié)晶成羥磷灰石(XRD圖，圖8)。在高達(dá)1250℃下沒有探測到另外的相轉(zhuǎn)換或分解。在500℃-950℃之間出現(xiàn)了第二個重量損耗(2％)(圖5上部)。該重量損耗與CO2的釋放相關(guān)(圖5底部)并且已經(jīng)在前面被歸因于磷灰石中碳酸根的分解25，27。碳酸根的存在在傅立葉轉(zhuǎn)換紅外(FTIR)光譜28，29中在1490cm-1與1420cm-1之間和約870cm-1下得到了吸收峰(圖6)。如此制備的Ca/P＝1.5樣品沒有表現(xiàn)出任何的這些碳酸根吸收。在約1060cm-1和580cm-1的寬的、未分辨的磷酸根的吸收帶證實(shí)了在之后之后材料的無定形結(jié)構(gòu)(圖6)。在結(jié)晶之后獲得的清晰的吸收峰對應(yīng)于Ca/P＝1.67的羥磷灰石30和1原子％Ca的α′-TCP31。在約3400cm-1和1660cm-1發(fā)現(xiàn)具有變化的強(qiáng)度的弱的水吸收帶。由于殘余的碳酸根28，29，結(jié)晶的羥磷化水仍然在1550cm-1與1400cm-1之間表現(xiàn)出微小的吸收帶。由TG曲線可以計算碳酸根含量并且發(fā)現(xiàn)為6.6wt％的CaCO3，這類似于人體骨質(zhì)內(nèi)的碳酸根含量(3-8wt％)32，33。碳酸根提高了羥磷灰石的溶解性并且產(chǎn)生了增強(qiáng)的生物降解性9，34，35。
常規(guī)地通過FTIR光譜來進(jìn)行生物材料中焦磷酸鈣的證實(shí)。在900℃下煅燒的樣品的光譜(圖7)表明，由DTA/XRD測量的Ca2P2O7的存在表現(xiàn)出非常尖銳的峰，這成為材料的高結(jié)晶性的基礎(chǔ)。在+2.5原子％P樣品中看到的在1215cm-1-1140cm-1范圍內(nèi)的峰群以及在727cm-1和496cm-1的兩個清晰的峰對應(yīng)于β-焦磷酸鈣(β-Ca2P2O7)并且與文獻(xiàn)36-38一致。通過降低磷含量看到這些波帶的吸收性連續(xù)降低。根據(jù)DTA測量，通過前體中過量的磷來確定樣品中存在的焦磷酸根。因此，可以通過改變前體中的Ca/P比例來實(shí)現(xiàn)對焦磷酸鈣形成的抑制或促進(jìn)。在+1原子％Ca樣品中通過DTA和FTIR沒有檢測到焦磷酸鈣，其中紅外光譜與β-TCP31，39的其中一個完全匹配。
特定產(chǎn)品的形成取決于Ca/P比例以及煅燒溫度(參見圖10和11)。在稍微高于1.5但低于1.55的Ca/P比例和在700℃30分鐘煅燒下獲得了幾乎純的α-磷酸三鈣(圖10)。在約1.67的Ca/P比例和在700℃30分鐘煅燒下獲得了幾乎純的羥磷灰石(圖10)。為了制備幾乎純的β-磷酸三鈣，可以選擇與α-磷酸三鈣的制備相同的Ca/P比例，但將煅燒溫度升至900℃(圖11)。
表2
商業(yè)上的參照例子是例如-CalciResorb(由Céraver Ostéal生產(chǎn))，通過FTIR和XRD表征為TCP含量＞96wt％，小于4wt％的羥磷灰石。組成1.48＜Ca/P＜1.51。
-Biosorb(SBM S.A.)，大于95wt％TCP，組成1.49＜Ca/P＜1.51。
-Bioresorb(Oraltronics)，純相(＞95wt％TCP)。
磷酸鈣生物材料的應(yīng)用并不限于羥磷灰石和磷酸三鈣。近來關(guān)于可供選擇的磷酸鈣材料的研究集中于氟化物取代的羥磷灰石。如上所示，可以通過本發(fā)明的方法容易地獲得氟化物取代的磷灰石。可以通過FTIR光譜來進(jìn)行氟磷灰石和羥氟磷灰石與羥磷灰石的區(qū)分。這三種磷灰石在700℃下煅燒之后的光譜在圖9中示出。包含氟化物的磷灰石由于它們就動物體中的鈣含量而言為中性，因此不僅可被用作氟磷灰石的替代物而且用作非毒性的氟化物源。
通過將鎂源例如辛酸鎂以所希望的數(shù)量(例如1原子％)加入到用于制備磷酸三鈣的前體混合物中，可以不需要相分離例如富含MgO的相的分離而制得相應(yīng)的摻雜的磷酸鈣多形體相。因此，通過本發(fā)明的方法可以制得純相鎂摻雜的金屬鹽例如無定形磷酸三鈣、α-磷酸三鈣、β-磷酸三鈣或磷灰石(參見圖12和圖13)。使用鋅源例如環(huán)烷酸鋅或辛酸鋅獲得了類似的結(jié)果(參見圖14和圖15)。
如上所述可以獲得用于包含鈣和磷酸根的鹽的其他金屬鹽。通過例如使用鈣源如辛酸鈣和碳酸根源例如烴或辛酸鈣本身，得到了碳酸鈣(參見圖16)，并且通過將上述鈣源與硫酸根源例如二甲基亞砜(DMSO)一起使用，得到了硫酸鈣(參見圖17)。
實(shí)施例粉末制備使用溶于2-乙基己酸(purum.，≥98％，F(xiàn)luka)的氧化鈣(99.9％，Aldrich)和磷酸三丁酯(puriss.，≥99％，F(xiàn)luka)用作前體通過火焰噴射熱解而制備磷酸鈣生物材料。通過用亞乙基二胺四乙酸二鈉鹽二水合物(參照)(≥99％，F(xiàn)luka)絡(luò)合滴定而測量的Ca前體的鈣含量為0.768mol kg-1。由鈣與磷摩爾比(Ca/P)為1.5的母液(38ml/每次操作)起始，通過加入相應(yīng)數(shù)量的2-乙基己酸鈣或磷酸三丁酯獲得1.425≤Ca/P≤1.667的各種混合物。對于半(Ca10(PO4)6OHF)和全部(Ca10(PO4)6F2)氟取代的羥磷灰石而言，三氟乙酸(＞99％，Riedel deHaen)相應(yīng)地與Ca/P摩爾比＝1.67的前體混合。在所有實(shí)驗(yàn)中，通過加入二甲苯(96％，Riedel deHaen)將前體溶液的濃度保持恒定(0.667mol L-1)。通過毛細(xì)管(直徑0.4mm)在5ml min-1的速率下將液體混合物送入甲烷/氧氣火焰。將氧氣(5L min-1，99.8％，Pan Gas)用于使離開毛細(xì)管的液體分散。通過調(diào)節(jié)噴嘴的孔隙面積而將毛細(xì)管尖端的壓降(1.5巴)保持恒定。通過將保護(hù)氣體(氧氣，230L h-1，99.8％，Pan Gas)施加通過同心的燒結(jié)金屬環(huán)而實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定的燃燒(參見圖1A、1B)。將校準(zhǔn)的質(zhì)量流量控制器(Bronkhorst)用于監(jiān)控所有的氣體流動。借助于真空泵(Vaccubrand)在設(shè)置于火焰上方的圓筒上放置的玻璃纖維濾器(Whatmann GF/A，直徑15cm)上收集如此形成的顆粒。在預(yù)熱的實(shí)驗(yàn)室烘箱(Thermolyne型48000)中進(jìn)行熱處理(在特定溫度下30分鐘)，隨后在環(huán)境條件下在空氣中冷卻。
粉末表征采用Brunauer-Emmett-Teller(BET)方法通過在77K下氮吸附而在Tristar(Micromeritics Instruments)上分析粉末的比表面積。將所有樣品在150℃下脫氣1小時。在環(huán)境條件下在0.12°的步長下從20°至40°和2.4°min-1的掃描速度下在Burker D8 Advance衍射計上收集X-射線衍射光譜(XRD)數(shù)據(jù)。對于傅立葉轉(zhuǎn)換紅外(FTIR)光譜而言，制備200mg KBr(≥99.5％，F(xiàn)luka)和0.5-0.7mg樣品的粒料，并且在于4cm-1分辨率的Perkin Elmer Spectrum BX(4次掃描)上檢測(400cm-1＜λ＜4000cm-1)之前將其在干燥爐(VT 6025，GerberInstruments)中在80℃/＜10毫巴下脫水至少8小時。通過激光消融離子偶合的等離子體質(zhì)譜(LA-ICP-MS)進(jìn)行元素分析。將樣品壓制成板，并且用準(zhǔn)分子激光器(Lambda Phisyk Compex 110I；ArF，193nm，脈沖能量150mJ，頻率10Hz)照射。通過氦氣流將汽化的材料載至ICP質(zhì)譜儀(Perkin Elmer Elan 6100)并且分析鈣和磷。作為內(nèi)標(biāo)物，使用氟磷灰石(Durango)。在CM30 ST(Philips，LaB6陰極，在300kV下工作，點(diǎn)分辨率～2)上記錄透射電子顯微(TEM)照片。顆粒沉積在銅網(wǎng)支承的碳薄片上。采用Leo 1530 Gemini(Zeiss)進(jìn)行掃描電子顯微(SEM)研究。
詳細(xì)的制備實(shí)施例通過在回流下將混合物加熱至140℃而將111g氧化鈣(Aldrich，＞99％)溶解于1980g 2-乙基己酸(Fluka，99％)和20ml乙酸酐(Fluka，＞99％)中。在冷卻之后，通過將清澈溶液潷析而將一些殘留的乙酸鈣除去。在加入甲苯之后，獲得了通過使用亞乙基二胺四乙酸二鈉鹽(Fluka，99％)和Eriochromschwarz-T作為指示劑(Fluka，＞95％)滴定測量為0.768M的溶液。
將0.685kg以上溶液(在室溫下穩(wěn)定至少3個月)與93.44g磷酸三丁酯(Fluka，puriss，＞99％)混合，并且在室溫(298K)下將甲苯加入至1升的總體積。對于單次操作而言，將38ml該溶液與2ml甲苯混合并且火焰噴射。該前體液體的燃燒熱焓高于25kJ/g，粘度低于10mPas。
使用流量為5升/分鐘的分散氣體(氧氣，Pan Gas，＞99.8％)在5ml/分鐘的液體流動速率下制備這里描述的所有材料。
盡管可通過本發(fā)明的方法獲得的所有產(chǎn)品由于它們在人體和非人體的動物特別是哺乳動物中的自然出現(xiàn)而因此具有許多應(yīng)用，例如作為催化劑載體、作為分子篩、作為聚合物的填料和/或作為UV穩(wěn)定劑，但上述的磷酸鈣更優(yōu)選用于某些應(yīng)用，例如-單獨(dú)或者與其他物質(zhì)例如優(yōu)選生物聚合物一起在牙科和醫(yī)療應(yīng)用中，例如以下應(yīng)用，這些包括作為用于移植的骨接合劑和/或再吸收材料、作為移植物涂料、在骨質(zhì)缺陷或牙周缺陷的修復(fù)中、作為骨隙填料等的應(yīng)用，-作為牙膏的添加劑，例如作為氟化物源和/或磨料助劑，-作為食品例如口香糖、糖果和食鹽中的氟化物源，-作為可生物降解或可生物再吸收材料中的降解活化劑。
在醫(yī)療應(yīng)用例如移植物和骨接合劑中，根據(jù)本發(fā)明制備的產(chǎn)品由于其可以容易地以高純度獲得并且由于可以將其燒結(jié)以形成具有所希望的滲透相(互相連接的孔隙)的產(chǎn)品而因此是有利的，這可能歸因于被作用起始原料的氣凝膠極其輕的和開口的結(jié)構(gòu)。與常規(guī)制備的粉末相比與少量的水的結(jié)合、極少的燒結(jié)和減小的體積損耗確保了最大程度的互相連接的孔隙度。通過本發(fā)明的方法制得的材料的另一個極大的優(yōu)點(diǎn)在于它們可以與例如鋇和/或釓摻雜，使得可以通過非-入侵的方法例如X-射線成像或核磁共振成像來控制可生物再吸收材料的降解。
作為牙膏的成分，特別優(yōu)選氟磷灰石。公知的是磷灰石中的氫氧化物-氟化物交換非常迅速，這使得氟磷灰石可以代替迄今在牙膏中使用的氟化物源。然而，由于氟磷灰石是“鈣中性的”—即不會影響肉體特別是牙齒和骨頭的鈣含量，因此其的數(shù)量并不是關(guān)鍵的，這使得可以將其以與其他的氟化物源相比高得多的數(shù)量加入并且同時用作磨料助劑以促進(jìn)斑點(diǎn)的去除。
氟磷灰石的上述優(yōu)點(diǎn)還應(yīng)用于食品。迄今為止有效的氟化物源僅僅用于非常特別的食品例如食鹽和水，其的人體最大吸附量可以估算，可以是富含氟化物的。通過使用氟磷灰石，由于其即使大量也是非毒性的并且其的氟化物釋放出除了構(gòu)成體內(nèi)磷灰石的氟化物缺乏之外的性能，因此可以補(bǔ)充大量的食品例如口香糖、蜜餞、糖苷以及迄今為止已有的富含氟化物的食鹽和飲用水。就牙齒健康而言，這些食品例如口香糖、蜜餞、糖果(包括小吃、蛋糕、巧克力等)和加鹽的小吃、乳酪以及在當(dāng)不可能清理牙齒時的日子期間大量消耗的其他食品的補(bǔ)充是更令人希望的。
用于例如可生物降解的聚合物材料生物降解所必需的微生物通常需要大量的特殊離子例如鈣和磷酸根。由于本發(fā)明的制備方法，因此不僅可以獲得大量納米顆粒狀的包含鈣和磷酸根的化合物，而且摻雜的材料可以適應(yīng)于除了鈣之外的其他所希望的材料的溶解性(例如通過磷灰石中的一些CO2)和含量。
本發(fā)明的產(chǎn)品通常不會分離并且它們提高了流動性/傾倒性。因此，它們具有與Degussa的產(chǎn)品AEROSIL類似的應(yīng)用領(lǐng)域。
本發(fā)明的產(chǎn)品可以例如用于提高如食鹽的傾倒性，而且用于提高牙膏或者生產(chǎn)方法中的固體組分例如聚合物生產(chǎn)中的添加劑或小吃制備等中的香料混合物的流動性。其他的應(yīng)用是作為流變性或觸變性改進(jìn)劑，作為機(jī)械穩(wěn)定性、UV抗性或其他特征的改進(jìn)添加劑，作為不僅在可生物降解而且在普通的塑料中的混合物或填料。
如果被適宜地?fù)诫s(例如通過將銀離子加入材料中)，還可以提供具有抗菌特征的本發(fā)明的產(chǎn)品，這使得它們適用于裝備有抗菌性的聚合物或者包含該聚合物的產(chǎn)品例如涂料、顏料、粘合劑等。
盡管示出和描述了目前優(yōu)選的本發(fā)明的實(shí)施方案，但將清楚地理解本發(fā)明并不限于此，相反可以在以下權(quán)利要求書的范圍內(nèi)不同地包含和實(shí)踐。
參考文獻(xiàn)1.Jarcho，M.Calcium-Phosphate Ceramics as Hard TissueProsthetics.Clinical Orthopaedics and Related Re-search，259-278(1981).
2.de Groot，K.Bioceramics of Calcium Phosphate(ed.de Groot，K.)(CRC Press，Boca Raton，1983).
3.LeGeros，R.Z.Calcium Phosphates in Oral Biologyand Medicine(ed.LeGeros，R.Z.)(S.Karger，Basel，1991).
4.Metsger，D.S.，Driskell，T.D.&Paulsrud，J.R.Tricalcium Phosphate Ceramic -a Resorbable Bone Im-plant -Review and Current Status.Journal of theAmerican Dental Association 105，1035-1038(1982).
5.LeGeros，R.Z.，LeGeros，J.P.，Daculsi，G.&Ki-jkowska，R.Encyclopedic Handbook of Biomaterialsand Bioengineering(eds.Wise，D.L.，J.，T.D.&E.，A.D.)(Marcel Dekker，New York，1995).
6.Dong，Z.L.，Khor，K.A.，Quek，C.H.，White，T.J.&Cheang，P.TEM and STEM analysis on heat-treatedand in vitro plasma- sprayed hydroxyapatite/Ti-6Al-4V composite coatings.Biomaterials 24，97-105(2003).
7.Cleries，L.，F(xiàn)ernandez-Pradas，J.M.，Sardin，G.&Morenza，J.L.Dissolution behaviour of calciumphosphate coatings obtained by laser ablation.Bio-materials 19，1483-1487(1998).
8.Arias，J.L.et al.Micro- and nano-testing of cal-cium phosphate coatings produced by pulsed laserdeposition.Biomaterials 24，3403-3408(2003).
9.Tadic，D.，Peters，F(xiàn).&Epple，M.Continuous synthe-sis of amorphous carbonated apatites.Biomaterials23，2553-2559(2002).
10.Sarkar，M.R.，Wachter，N.，Patka，P.&Kinzl，L.First histological observations on the incorporationof a novel calcium phosphate bone substitute mate-rial in human cancellous bone.Journal of BiomedicalMaterials Research 58，329-334(2001).
11.Overgaard，S.，Bromose，U.，Lind，M.，Bunger，C.&Soballe，K.The influence of crystallinity of thehydroxyapatite coating on the fixation of implants-Mechanical and histomorphometric results.Journal ofBone and Joint Surgery-British Volume 81B，725-731(1999).
12.Knaack，D.et al.Resorbable calcium phosphate bonesubstitute.Journal of Biomedical Materials Research43，399-409(1998).
13.Madler，L.，Kammler，H.K.，Mueller，R.&Pratsinis，S.E.Controlled synthesis of nanostructured parti-cles by flame spray pyrolysis.Journal of AerosolScience 33，369-389(2002).
14.Stark，W.J.et al.Flame-made titania/silica epoxi-dation catalystsToward large-scale production.Industrial & Engineering Chemistry Research 41，4921-4927(2002).
15.Stark，W.J.&Pratsinis，S.E.Aerosol flame reac-tors for manufacture of nanoparticles.Powder Tech-nology 126，103-108(2002).
16.Ravaglioli，A.&Krajewski，A.in BioceramicsMate-rials，Properties，Applications p.432(Chapman&Hall，London，1992).
17.Gauthier，O.，Bouler，J.M.，Aguado，E.，Pilet，P.&Daculsi，G.Macroporous biphasic calcium phosphateceramicsinfluence of macropore diameter and macro-porosity percentage on bone ingrowth.Biomaterials19，133-139(1998).
18.Weiss，P.et al.Synchrotron X-ray microtomography(on a micron scale)provides three-dimensional imag-ing representation of bone ingrowth in calcium phos-phate biomaterials.Biomaterials 24，4591-4601(2003).
19.Yuan，H.P.et al.Osteoinduction by calcium phos-phate biomaterials.Journal of Materials Science-Materials in Medicine 9，723-726(1998).
20.Bignon，A.et al.Effect of micro- and macroporosityof bone substitutes on their mechanical propertiesand cellular response.Journal of Materials Science-Materials in Medicine 14，1089-1097(2003).
21.Yuan，H.P.et al.Bone formation induced by calciumphosphate ceramics in soft tissue of dogsa com-parative study between porous alpha-TCP and beta-TCP.Journal of Materials Science-Materials in Medi-cine 12，7-13(2001).
22.Yuan，H.P.et al.A comparison of the osteoinduc-tive potential of two calcium phosphate ceramics im-planted intramuscularly in goats.Journal of Materi-als Science-Materials in Medicine 13，1271-1275(2002).
23.Yuan，H.P.，Li，Y.B.，de Bruijn，J.D.，de Groot，K.&Zhang，X.D.Tissue responses of calcium phos-phate cementa study in dogs.Biomaterials 21，1283-1290(2000).
24.Yuan，H.P.et al.A preliminary study on osteoin-duction of two kinds of calcium phosphate ceramics.Biomaterials 20，1799-1806(1999).
25.Somrani，S.，Rey，C.&Jemal，M.Thermal evolutionof amorphous tricalcium phosphate.Journal of Mate-rials Chemistry 13，888-892(2003).
26.Peters，F(xiàn).，Schwarz，K.&Epple，M.The structure ofbone studied with synchrotron X-ray diffraction，X-ray absorption spectroscopy and thermal analysis.Thermochimica Acta 361，131-138(2000).
27.Suchanek，W.L.et al.Mechanochemical-hydrothermalsynthesis of carbonated apatite powders at room tem-perature.Biomaterials 23，699-710(2002).
28.Baxter，J.D.，Biltz，R.M.&Pellegri.Ed.PhysicalState of Bone Carbonate-a Comparative Infra-RedStudy in Several Mineralized Tissues.Yale Journalof Biology and Medicine 38，456-&(1966).
29.Emerson，W.E.&Fischer，E.E.The Infra-Red Ab-sorption Spectra of Carbonate in Calcified Tissues.Archives of Oral Biology 7，671-683(1962).
30.Fowler，B.O.Infrared Studies of Apatites.1.Vi-brational Assignments for Calcium，Strontium，andBarium Hydroxyapatites Utilizing Isotopic-Substitution.Inorganic Chemistry 13，194-207(1974).
31.Jillavenkatesa，A.&Condrate，R.A.The infraredand Raman spectra of beta- and alpha-tricalciumphosphate(Ca-3(PO4)(2)).Spectroscopy Letters 31，1619-1634(1998).
32.Dorozhkin，S.V.&Epple，M.Biological and medicalsignificance of calcium phosphates.AngewandteChemie-International Edition 41，3130-3146(2002).
33.Daculsi，G.，Bouler，J.M.&LeGeros，R.Z.in In-ternational Review of Cytology -a Survey of CellBiology，Vol 172 129-191(ACADEMIC PRESS INC，SanDiego，1997).
34.Fulmer，M.T.，Ison，I.C.，Hankermayer，C.R.，Con-stantz，B.R.&Ross，J.Measurements of the solu-bilities and dissolution rates of several hydroxy-apatites.Biomaterials 23，751-755(2002).
35.Nelson，D.G.A.The Influence of Carbonate on theAtomic-Structure and Reactivity of Hydroxyapatite.Journal of Dental Research 60，1621-1629(1981).
36.Cornilsen，B.C.&Condrate，R.A.Vibrational-Spectra of Beta-Ca2p2o7 and Gamma-Ca2p2o7.Journalof Inorganic & Nuclear Chemistry 41，602-605(1979).
37.Dewaal，D.&Hutter，C.Vibrational-Spectra of aSolid-Solution of Cadmium and Calcium Pyrophosphate.Materials Research Bulletin 29，1129-1135(1994).
38.Hezel，A.&Ross，S.D.Vibrational Spectra of SomeDivalent Metal Pyrophosphates.Spectrochimica ActaPart a-Molecular Spectroscopy A 23，1583-&(1967).
39.Pena，J.&Vallet-Regi，M.Hydroxyapatite，trical-cium phosphate and biphasic materials prepared by aliquid mix technique.Journal of the European Ce-ramic Society 23，1687-1696(2003).
40.Rigby，S.P.，R.S.Fletcher，et al.(2004).″Char-acterisation of porous solids using integrated ni-trogen sorption and mercury porosimetry.″ChemicalEngineering Science 59(1)41-51.
41.W.J.Stark，S.E.Pratsinis，Aerosol flame reactorsfor manufacture of nanoparticles，Powder Technol.，126，103-108(2002).
42.L.Mdler，W.J.Stark，S.E.Pratsinis，F(xiàn)lame-madeceria nanoparticles，J.Mater.Res.17，1356-1362，(2002).
43.W.J.Stark，S.E.Pratsinis，Metal delivery fornanoparticle production，applied as PCT(interna-tionally)，May 20，200權(quán)利要求
1.一種制備金屬鹽的方法，其中該陽離子金屬是任意的金屬陽離子，優(yōu)選為至少一種選自包括3d過渡金屬和鑭系元素(稀土金屬)的I-IV族金屬和其混合物的金屬，并且其中陰離子基團(tuán)選自磷酸根、硼酸根、硅酸根、硫酸根、碳酸根、氫氧化物、氟化物和其混合物，并且其中所述方法包括使至少一種金屬源和至少一種陰離子源的混合物形成液滴并且在高溫環(huán)境中將所述液滴氧化，其中該金屬源是每個羧酸根的平均碳值至少為3的金屬羧酸鹽。
2.權(quán)利要求1的方法，其中每個羧酸根的平均碳值至少為4，優(yōu)選至少為5，最優(yōu)選5-8。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其中在火焰中將包含金屬羧酸鹽和陰離子源，特別是磷酸根或磷酸根前體的液滴氧化。
4.前述權(quán)利要求任一項的方法，其中金屬羧酸鹽在形成液滴之前的粘度至多為100mPas，優(yōu)選至多40mPas，更優(yōu)選至多20mPas。
5.權(quán)利要求4的方法，其中通過加熱和/或通過提供至少一種金屬羧酸鹽、至少一種陰離子源和至少一種粘度降低溶劑的混合物而獲得粘度。
6.權(quán)利要求3的方法，其中粘度降低溶劑包含至多100％，更優(yōu)選數(shù)量少于50％的酸，優(yōu)選C1-C10羧酸。
7.權(quán)利要求6的方法，其中該溶劑不包含酸。
8.權(quán)利要求5-7任一項的方法，其中該溶劑包含至少一種低分子量和/或低粘度的非極性溶劑，特別是芳族或脂族的、未取代、線型或支化烴，優(yōu)選為選自甲苯、二甲苯、低級脂族烴和其混合物的溶劑。
9.前述權(quán)利要求任一項的方法，其中金屬羧酸鹽選自C1-C18羧酸鹽和其混合物，優(yōu)選C4-C12羧酸鹽和其混合物，更優(yōu)選C5-C8羧酸鹽和其混合物，特別為辛酸鹽例如2-乙基己酸鹽。
10.前述權(quán)利要求任一項的方法，其中全部陽離子金屬選自包括3d過渡金屬和鑭系元素的I-IV族金屬，并且其中全部金屬的至少80原子％，優(yōu)選至少90原子％，更優(yōu)選全部陽離子的至少96原子％是鈣。
11.前述權(quán)利要求任一項的方法，其中全部陽離子金屬包含鈣和至少一種另外的金屬，選自鎂、鋅、鍶、鋇、稀土金屬，特別是釓，以及兩種或多種上述金屬的混合物。
12.前述權(quán)利要求任一項的方法，其中如果假定鹽中電子中性的話，則全部陰離子基團(tuán)包含數(shù)量為理論計算的必要的陰離子數(shù)量的至少90mol％，優(yōu)選至少95％，更優(yōu)選至少98％的選自磷酸根、氫氧化物、碳酸根、氟化物和其混合物的陰離子基團(tuán)，其中優(yōu)選存在磷酸根，更優(yōu)選以得到金屬磷酸根摩爾比為3∶1-1∶1的化合物的量存在。
13.權(quán)利要求12的方法，其中全部陰離子基團(tuán)進(jìn)一步包括選自硅酸根、硫酸根和其混合物的陰離子基團(tuán)。
14.前述權(quán)利要求任一項的方法，其中陰離子源包括-磷酸根源，其選自可溶于熱焓至少為13kJ/g，優(yōu)選至少22.5kJ/g，最優(yōu)選至少25.5kJ/g的溶劑或溶劑混合物的無機(jī)磷化合物和/或有機(jī)磷化合物，特別是磷酸和/或磷酸的有機(jī)酯和/或膦，特別是構(gòu)成具有上述性質(zhì)的溶劑或得到具有上述性質(zhì)的溶劑混合物的磷化合物，和/或-作為有機(jī)化合物的氟化物衍生物的氟化物源，所述的氟化物衍生物可溶于上述溶劑或溶劑混合物，特別是三氟乙酸，和/或-選自可溶于上述溶劑或溶劑混合物的有機(jī)硅酸酯和/或有機(jī)硅化合物的硅酸根源，特別是四乙基硅酸酯，-選自有機(jī)含硫化合物和/或硫酸的硫酸根源，所述硫酸根源可溶于上述溶劑或溶劑混合物，特別是二甲基亞砜(DMSO)，和/或-選自任何有機(jī)碳源，例如烴、羧酸、醇、金屬羧酸鹽和其混合物的碳酸根源。
15.前述權(quán)利要求任一項的方法，其中金屬鹽選自無定形磷酸三鈣、α-磷酸三鈣、β-磷酸三鈣、磷灰石和其混合物。
16.權(quán)利要求15的方法，其中磷灰石選自Ca10(PO4)6(OH)2xF2y(CO3)z，其中x、y和z各自為0-1，并且x+y+z的總和為1。
17.權(quán)利要求15或16的方法，其中形成的化合物是至少96％，優(yōu)選至少98％，更優(yōu)選至少99％純的選自無定形磷酸三鈣、α-磷酸三鈣或β-磷酸三鈣或者羥磷灰石或氟磷灰石或羥氟磷灰石的產(chǎn)品。
18.前述權(quán)利要求任一項的方法，其中火焰氧化在噴射燃燒器中，或者特別是在燃油器中進(jìn)行。
19.前述權(quán)利要求任一項的方法，其中氧化在至少600℃，優(yōu)選至少800℃，更優(yōu)選至少1000℃，最優(yōu)選1200-2600℃，特別約為1600℃的溫度下進(jìn)行。
20.前述權(quán)利要求任一項的方法，其中金屬羧酸鹽由金屬氧化物、金屬氫氧化物、金屬碳酸鹽、金屬鹵化物例如氯化物或溴化物，或者金屬低級烷基氧化物特別是C1-C4烷基氧化物起始制備。
21.前述權(quán)利要求任一項的方法，其中金屬羧酸鹽或包含金屬羧酸鹽的溶液的熱焓至少為13kJ/g，優(yōu)選至少18kJ/g，更優(yōu)選至少22.5kJ/g，最優(yōu)選至少25.5kJ/g。
22.前述權(quán)利要求任一項的方法，其中該溶液包含數(shù)量對應(yīng)于至少0.15mol金屬/每升的至少一種金屬源，和數(shù)量對應(yīng)于至少0.05mol陰離子基團(tuán)/每升的至少一種陰離子源。
23.前述權(quán)利要求任一項的方法，其中通過任選地在水分的存在下熱處理和/或進(jìn)行回火/燒結(jié)步驟而降低所制得的金屬鹽的碳酸根含量。
24.前述權(quán)利要求任一項的方法，其中伴隨著不充足的氧氣以將反應(yīng)物全部燃燒或轉(zhuǎn)化導(dǎo)致形成亞化學(xué)計量的鹽而在火焰中制備金屬鹽。
25.一種可通過權(quán)利要求1-24任一項的方法獲得的金屬鹽。
26.一種特別是根據(jù)權(quán)利要求25的金屬鹽，其當(dāng)在10℃/每分鐘的加熱速率下加熱至900℃時不會釋放出超過7.5wt％，優(yōu)選少于5wt％，最優(yōu)選少于4.5wt％的水。
27.一種特別是根據(jù)權(quán)利要求25或26的金屬鹽，其當(dāng)在10℃/每分鐘的加熱速率下加熱至500℃時，優(yōu)選在加熱至400℃時，最優(yōu)選在加熱至350℃時，釋放出超過90wt％的全部水。
28.一種特別是根據(jù)權(quán)利要求25-27任一項的金屬鹽，其具有滲透相。
29.權(quán)利要求25-28任一項的金屬鹽，其是生物材料。
30.特別是根據(jù)權(quán)利要求25-29任一項的金屬鹽，其是磷酸三鈣，特別是堆積密度為100-300kg/m3的無定形磷酸三鈣，或堆積密度低于800kg/m3的β-磷酸三鈣，或者堆積密度低于500kg/m3的α-磷酸三鈣。
31.特別是根據(jù)權(quán)利要求25-30任一項的金屬鹽，其是磷酸三鈣，特別是比表面積(根據(jù)BET方法在-196℃下通過氮吸附測量)大于3m2/g，優(yōu)選大于5m2/g，更優(yōu)選大于8m2/g的α-磷酸三鈣，或者比表面積(根據(jù)BET方法在-196℃下通過氮吸附測量)大于1m2/g，優(yōu)選大于1.5m2/g，更優(yōu)選大于2m2/g的β-磷酸三鈣。
32.可通過權(quán)利要求1-24任一項的方法或者根據(jù)權(quán)利要求25-31任一項的方法獲得的金屬鹽在醫(yī)療應(yīng)用，例如作為用于移植的骨接合劑和/或再吸收材料、作為牙膏添加劑例如作為氟化物源和/或磨料助劑、作為食品例如口香糖、糖果和食鹽中的氟化物源、作為催化劑載體、作為分子篩、作為聚合物的填料、作為可生物降解或可生物再吸收材料中的UV穩(wěn)定劑和/或降解活化劑的應(yīng)用。
全文摘要
披露了一種制備金屬鹽的方法，其中陽離子金屬優(yōu)選選自I－IV族金屬和其混合物，陰離子基團(tuán)選自磷酸根、硅酸根、硫酸根、碳酸根、氫氧化物、氟化物和其混合物，并且其中所述方法包括使至少一種金屬源和至少一種陰離子源的混合物形成液滴并且在高溫環(huán)境優(yōu)選火焰中將所述液滴氧化，該金屬源是每個羧酸根的平均碳值至少為3的金屬羧酸鹽。該方法尤其適用于制備磷酸鈣生物材料，例如展現(xiàn)出優(yōu)良的生物相容性和骨傳導(dǎo)性的羥磷灰石(HAp，Ca10(PO
文檔編號C01F11/18GK1942396SQ200480042854
公開日2007年4月4日 申請日期2004年3月15日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月15日
發(fā)明者W·J·施塔克, S·普拉青斯, M·馬切耶夫斯基, S·F·洛爾, A·拜克 申請人:蘇黎世聯(lián)合高等工業(yè)學(xué)校