專利名稱：一種基于微流控芯片合成針狀羥基磷灰石納米顆粒的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及針狀羥基磷灰石納米顆粒合成的技術(shù)，特別提供了一種基于微流控芯片合成針狀羥基磷灰石納米顆粒的方法。
背景技術(shù)：
輕基磷灰石(Hydroxyapatite,簡稱HAp)是一種難溶于水的弱堿性磷酸|丐鹽生物陶瓷材料。它是天然骨的主要成分，具有良好的生物相容性和生物活性，能夠誘導(dǎo)新骨的形成并為其提供支架；可以與骨組織直接形成良好的骨性結(jié)合，是一種理想的硬組織替換材料。由于具有獨特的生物活性和相容性，HAp已經(jīng)成為目前生物醫(yī)用材料的研究熱點，其研究的目的是確保材料具有均一的形貌、窄的粒徑分布、好的單分散性和大的比表面積。其中，形貌均一、尺寸可控是HAp材料制備的核心和關(guān)鍵。
現(xiàn)階段已發(fā)展出多種HAp材料人工合成方法，主要可分為固相法和液相法兩大類。固相法是指在一定條件下(如高溫或者室溫)研磨，使磷酸鹽和鈣鹽充分混合發(fā)生固相反應(yīng)，生成HAp粉末。液相法是指在水溶液中，將磷酸鹽和鈣鹽混合發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，生成HAp晶粒，包括共沉淀法、水熱法、溶膠-凝膠法、微乳法、微波法等。其中，共沉淀法以設(shè)備簡單、成本低、易于操作等優(yōu)點受到人們的青睞，但傳統(tǒng)共沉淀法仍限于制備功能相對簡單的HAp材料，在材料分散性、形貌均一性、粒徑控制及在線監(jiān)測調(diào)控材料合成方面仍有很大的局限性。因此，構(gòu)建新型材料合成平臺克服傳統(tǒng)合成方法缺陷已成為迫切需要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種基于微流控芯片合成針狀羥基磷灰石納米顆粒的方法，為羥基磷灰石納米材料合成提供一種重要的技術(shù)平臺，同時拓寬微流控芯片液滴的應(yīng)用領(lǐng)域。本發(fā)明提供了一種基于微流控芯片合成針狀羥基磷灰石納米顆粒的方法，其特征在于該合成方法以單分散微流控液滴作為微反應(yīng)器，以微流控芯片液滴融合為核心技術(shù)，其具體的合成步驟如下
——分別向微流控芯片的儲液池A、儲液池B (I)和儲液池B (2)中持續(xù)灌流連續(xù)相流體、分散相磷前體溶液和分散相鈣前體溶液，控制儲液池A中連續(xù)相流體流速為500 nl/mirTl500 nl/min，根據(jù)磷、鈣前體溶液濃度，調(diào)控儲液池B (I)中分散相磷前體溶液和儲液池B (2)中分散相鈣前體溶液的流速為150 nl/mirTlOOO nl/min，確保鈣磷比為I. 67，最終形成針狀羥基磷灰石納米顆粒；
——所述的連續(xù)相流體為疏水性流體；
——所述的微流控芯片以透明PDMS為基材，采用軟光刻蝕制作，芯片上設(shè)有雙T-型通道液滴生成(I )、融合單元(2)，彎曲通道快速混合單元(3)和延時觀察單元(4)，同時芯片上設(shè)有流體接口和產(chǎn)物液滴收集單元(5)，且流體接口經(jīng)塑料管與注射器相連接并由注射泵控制流體流速。其中，采用圖I所示結(jié)構(gòu)的芯片，所述芯片包含兩個T-型結(jié)構(gòu)和彎曲通道混合結(jié)構(gòu)，通道內(nèi)壁采用十八烷基三氯硅烷試劑做疏水修飾，在注射泵的灌流下，當(dāng)分散相溶液I沿通道到達(dá)第一級T-型通道處時，在連續(xù)相流體剪切作用下生成乳化液滴(W/0)，該液滴向通道下游運動，在第二級T-型通道處與分散相2溶液相遇，經(jīng)碰撞、排油、油膜破裂三個過程進(jìn)入液滴，實現(xiàn)融合。融合后的液滴繼續(xù)沿通道向下游運動，當(dāng)液滴在彎曲通道內(nèi)運動時，其內(nèi)部將產(chǎn)生兩個大小不等的漩渦流，每經(jīng)過一次彎折結(jié)構(gòu)，兩個漩渦流將交替改變大小，此時漩渦流之間混合以對流為主，大大加快混合速度，生成針狀羥基磷灰石納米顆粒，其特征在于整個針狀羥基磷灰石納米顆粒的合成過程以多個單分散液滴作為微反應(yīng)器，液滴體積小(nl量級)，在彎曲通道驅(qū)動下混沌對流混合傳質(zhì)快，有利于羥基磷灰石晶核形成和生長，克服顆粒團(tuán)聚；如果保持芯片儲液池A中連續(xù)相流體流速不變，改變分散相儲液池B (I)和B (2)中前體溶液的流速，可以調(diào)控鈣磷比；在分散相儲液池B (I)和B (2)溶液中添加無機(jī)離子、表面活性劑、膠原、凝膠、染料等物質(zhì)，可以形成具有不同功能、不同形貌的羥基磷灰石顆粒，如抗菌、花瓣狀顆粒等。此外，芯片透明便于集成觀察設(shè)備，實時在線監(jiān)控材料形成。本發(fā)明提供的基于微流控芯片合成針狀羥基磷灰石納米顆粒的方法，所述的疏水 性流體為礦物油；所述的分散相磷前體溶液中含有濃度為0. 05、. I mol/1的氨水，氨水用于調(diào)控融合后液滴內(nèi)相溶液的pH值(I(Tll);所述的分散相鈣前體溶液為四水合硝酸鈣等溶液。此外，還可以在所述的分散相溶液中摻雜有無機(jī)離子、表面活性劑、聚合物、染料中的一種或多種組分，合成功能化材料。本發(fā)明提供的基于微流控芯片合成針狀羥基磷灰石納米顆粒的方法中，針狀羥基磷灰石納米顆粒的合成溫度為室溫。使用本發(fā)明提供的方法合成的針狀羥基磷灰石納米顆粒與傳統(tǒng)共沉淀法合成的羥基磷灰石納米顆粒比較，本方法合成的顆粒具有形貌均一、結(jié)晶度好、長徑比大。本發(fā)明提供的基于微流控芯片合成針狀羥基磷灰石納米顆粒的方法，其優(yōu)點在于:
I、對芯片通道內(nèi)壁做疏水修飾，液滴生成穩(wěn)定、流暢，液滴融合準(zhǔn)確，液滴大小均一。2、液滴體積小，混沌混合傳質(zhì)速度快，反應(yīng)物在液滴內(nèi)部分布均勻，有利于納米顆粒成核、生長。3、液滴通量高，每個液滴作為獨立的微反應(yīng)器，產(chǎn)物由連續(xù)相輸出，克服了通道內(nèi)壁的吸附及納米顆粒團(tuán)聚。4、芯片制作材料PDMS透明，可集成顯微鏡在線實時監(jiān)測材料的形成并進(jìn)行調(diào)控。5、芯片設(shè)計簡單，易于架構(gòu)多組平行反應(yīng)通道，進(jìn)行高通量合成，提高產(chǎn)物收率。


圖I為PDMS芯片結(jié)構(gòu)示意圖，其中A為連續(xù)相儲液池，B (I)為分散相I儲液池，B (2)分散相2儲液池；1為液滴生成單元，2為液滴融合單元，3為混合單元，4為延時觀察單元，5為產(chǎn)物液滴收集單元；
圖2為液滴融合微流控芯片實物圖；圖3為液滴融合合成HAp納米顆粒原理 圖4為液滴融合過程顯微照片；
圖5為不同分散相流速條件下，液滴融合、快速混合顯微照片；
圖6為HAp合成體系中液滴生成、融合、快速混合、延時觀察區(qū)顯微照片；
圖7為采用本方法合成的HAp納米顆粒掃描電鏡 圖8為采用本方法合成的HAp納米顆粒透射電鏡 圖9為傳統(tǒng)方法合成的HAp納米顆粒透射電鏡圖。
具體實施例方式以下實施例將對本發(fā)明予以進(jìn)一步的說明，但并不因此而限制本發(fā)明。實施例I
不同分散相流速下液滴融合及快速混合，采用圖I所示結(jié)構(gòu)芯片，其實物見圖2。注射泵以800 nl/min流速對儲液池A持續(xù)灌流礦物油，以500 nl/min流速對儲液池B (I)持續(xù)灌流去離子水，在150 nl/min^lOOO nl/min流速范圍內(nèi)對儲液池B (2)持續(xù)灌流20 mg/ml莧菜紅染料溶液。在第一級T-型通道I處連續(xù)形成油包水的液滴(去離子水/礦物油)，在礦物油驅(qū)動下沿通道流經(jīng)第二級T-型通道2處與莧菜紅溶液相遇，經(jīng)碰撞、排油、油膜破裂三個過程，莧菜紅溶液進(jìn)入液滴，實現(xiàn)融合，如圖4所示。保持礦物油連續(xù)相和去離子水分散相流速不變，將莧菜紅溶液分散相流速從150 nl/min增大至1000 nl/min，莧菜紅溶液均能夠與前級液滴準(zhǔn)確融合，融合后的液滴體積增大，顏色變深，如圖5所示。液滴在彎曲通道運動過程中，從圖5中可以看出染料分子從融入液滴時刻的一側(cè)迅速充滿整個液滴，表明混沌混合傳質(zhì)速度很快。實施例2
針狀羥基磷灰石納米顆粒的合成及電鏡表征，將磷酸氫二胺溶解于去離子水中配制成
0.06 mol/L溶液，該溶液中含有0. I mol/1的氨水用于調(diào)控融合后液滴內(nèi)相溶液的pH值(I(Tll);將硝酸鈣溶解于去離子水配制成O.lmol/L溶液。使用注射泵以800 nl/min流速對儲液池A持續(xù)灌流礦物油，對儲液池B (I)持續(xù)灌流0. 06 mol/L磷酸氫二胺的氨水溶液，以500 nl/min流速對儲液池B (2)持續(xù)灌流0. lmol/L硝酸鈣溶液。在第一級T-型通道I處連續(xù)形成油包磷前體的液滴(磷前體/礦物油)，在礦物油驅(qū)動下沿通道流經(jīng)第二級T-型通道2處與鈣前體溶液相遇，經(jīng)碰撞、排油、油膜破裂三個過程，鈣前體溶液進(jìn)入液滴，實現(xiàn)融合，引發(fā)共沉淀反應(yīng)。圖6給出了此過程中液滴生成、融合、混合和延時觀察區(qū)的顯微照片，圖中液滴內(nèi)沉淀物為生成的羥基磷灰石。對采用上述方法生成的羥基磷灰石收集、陳化、洗滌、干燥后進(jìn)行電鏡表征，其掃描電鏡納米形貌如圖7所示，透射電鏡納米形貌如圖8所示。和采用傳統(tǒng)方法合成HAp納米顆粒透射電鏡圖(如圖9)比較可以看出，此種液滴融合方法合成的羥基磷灰石呈針狀，顆粒形貌均一、長徑比大。實施例3
不同染料作為分散相的液滴融合及快速混合，采用圖I所示結(jié)構(gòu)芯片，其實物見圖2。注射泵以800 nl/min流速對儲液池A持續(xù)灌流礦物油，以500 nl/min流速對儲液池B( I)持續(xù)灌流20 mg/ml莧菜紅染料溶液，以300 nl/min流速對儲液池B (2)持續(xù)灌流20 mg/ml溴甲酚藍(lán)染料溶液。在第一級T-型通道I處連續(xù)形成油包莧菜紅溶液的液滴(莧菜紅/礦物油)，在礦物油驅(qū)動下該液滴沿通道流經(jīng)第二級T-型通道2處與溴甲酚藍(lán)溶液相遇，經(jīng) 碰撞、排油、油膜破裂三個過程，溴甲酚藍(lán)溶液進(jìn)入液滴，實現(xiàn)融合。通過觀察可以看出，當(dāng)液滴在彎曲通道運動時，溴甲酚藍(lán)染料分子從融入液滴時刻的一側(cè)迅速均勻分布在整個液滴中，表明混沌混合傳質(zhì)速度很快。
權(quán)利要求
1.一種基于微流控芯片合成針狀羥基磷灰石納米顆粒的方法，其特征在于該合成方法以單分散微流控液滴作為微反應(yīng)器，以微流控芯片液滴融合為核心技術(shù)，其具體的合成步驟如下 ——分別向微流控芯片的儲液池A、儲液池B (I)和儲液池B (2)中持續(xù)灌流連續(xù)相流體、分散相磷前體溶液和分散相鈣前體溶液，控制儲液池A中連續(xù)相流體流速為500 nl/mirTl500 nl/min，根據(jù)磷、鈣前體溶液濃度，調(diào)控儲液池B (I)中分散相磷前體溶液和儲液池B (2)中分散相鈣前體溶液的流速為150 nl/mirTlOOO nl/min，確保鈣磷比為I. 67，最終形成針狀羥基磷灰石納米顆粒； ——所述的連續(xù)相流體為疏水性流體； ——所述的微流控芯片以透明PDMS為基材，采用軟光刻蝕制作，芯片上設(shè)有雙T-型通道液滴生成(I)、融合單元(2)，彎曲通道快速混合單元(3)和延時觀察單元(4)，同時芯片上設(shè)有流體接口和產(chǎn)物液滴收集單元(5)，且流體接口經(jīng)塑料管與注射器相連接并由注射泵控制流體流速。
2.按照權(quán)利要求I所述的基于微流控芯片合成針狀羥基磷灰石納米顆粒的方法，其特征在于所述的疏水性流體為礦物油。
3.按照權(quán)利要求I所述的基于微流控芯片合成針狀羥基磷灰石納米顆粒的方法，其特征在于所述的分散相磷前體溶液中含有濃度為0. 05、. I mol/1的氨水。
4.按照權(quán)利要求I所述的基于微流控芯片合成針狀羥基磷灰石納米顆粒的方法，其特征在于所述的分散相溶液中摻雜有無機(jī)離子、表面活性劑、聚合物、染料中的一種或多種組分。
5.按照權(quán)利要求I所述的基于微流控芯片合成針狀羥基磷灰石納米顆粒的方法，其特征在于所述微流控芯片的通道中灌入十八烷基三氯硅烷試劑對其內(nèi)壁做疏水修飾。
6.按照權(quán)利要求I所述的基于微流控芯片合成針狀羥基磷灰石納米顆粒的方法，其特征在于針狀羥基磷灰石納米顆粒的合成溫度為室溫。
全文摘要
本發(fā)明提供一種針狀羥基磷灰石(HAp)納米顆粒合成方法，該方法以單分散微流控液滴作微反應(yīng)器，以微流控芯片液滴融合為核心技術(shù)，在芯片上實現(xiàn)HAp納米顆粒合成，本方法的優(yōu)點在于液滴體積小，混沌混合傳質(zhì)快；以液滴作為微反應(yīng)器，產(chǎn)物由連續(xù)相輸出減弱了通道內(nèi)壁的吸附及納米顆粒團(tuán)聚；PDMS芯片透明，便于在線實時監(jiān)測材料形成并調(diào)控；芯片設(shè)計簡單，易于架構(gòu)多組平行反應(yīng)通道用于高通量合成，提高產(chǎn)物收率。
文檔編號C01B25/32GK102745660SQ201110096700
公開日2012年10月24日 申請日期2011年4月18日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月18日
發(fā)明者劉開穎, 秦建華 申請人:中國科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所