專利名稱：氨基功能化的水溶性鐵酸錳磁性納米粒子的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及納米材料領(lǐng)域，涉及一種納米磁性粒子的制備方法，具體涉及一種氨基功能化的水溶性鐵酸錳磁性納米粒子的制備方法。
背景技術(shù)：
磁性納米材料(magnetic nanomaterials)作為納米材料的一種在信息化、自動(dòng)化、機(jī)電一體化、國(guó)防和國(guó)民經(jīng)濟(jì)的方方面面緊密相關(guān)。磁性納米材料通過(guò)表面修飾和功能化后，在磁學(xué)、生物和醫(yī)藥等領(lǐng)域，特別是在超高密度信息存儲(chǔ)、生物分子識(shí)別、藥物傳輸?shù)确矫婢哂姓T人的應(yīng)用前景。引起了國(guó)內(nèi)外的廣泛重視而成為研究的熱點(diǎn)。核磁共振成像技術(shù)(MRI)是目前少有的對(duì)人體沒(méi)有任何傷害的安全、快速、準(zhǔn)確的臨床診斷方法，因?yàn)樗臒o(wú)創(chuàng)性和多層面的斷層功能，但核磁共振成像的主要弱點(diǎn)是靈敏度低。所以在臨床MRI中，30%以上的診斷須用核磁共振成像造影劑，來(lái)縮短成像時(shí)間、 提高成像對(duì)比度和清晰度。生化及醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域?qū)Υ判约{米粒子的物理、化學(xué)及藥理性質(zhì)如化學(xué)組成、粒度大小、磁功能、晶體結(jié)構(gòu)、吸附性、表面形貌、溶解性及毒性都有嚴(yán)格的要求。 因此要實(shí)現(xiàn)磁性納米粒子在這些生化及醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域的應(yīng)用，必須滿足一下幾個(gè)條件一、但分散性，二、具有較好的磁學(xué)性能，三、具有水溶性和活性官能團(tuán)。但是目前的制備單分散的納米粒子多是油溶性的，因此要實(shí)現(xiàn)這些要求，必須進(jìn)一步進(jìn)行表面改性。目前進(jìn)行表面修飾的主要手段有二氧化硅包覆、有機(jī)聚合物包覆和配體交換等方法。二氧化硅包覆雖然具有較好的分散性，但工藝比較復(fù)雜；有機(jī)聚合物包覆，容易團(tuán)聚，而且不是很穩(wěn)定；配體交換的方法可以很好的解決以上兩種方法的缺陷，但是配體交換的效率一直是一個(gè)難以解決的問(wèn)題。因此以上的方法都不太適合擴(kuò)大生產(chǎn)。磁共振造影劑種類很多，通常可分為順磁性造影劑、錳磁性造影劑和超順磁性造影劑。超順磁性造影劑由于其在人體內(nèi)分布具有特異性、使用劑量少、安全、毒副作用小以及用途廣泛等優(yōu)點(diǎn)，已成為目前研發(fā)的熱點(diǎn)。制備超順磁性造影劑的關(guān)鍵在于如何制備出磁性能優(yōu)異(高飽和磁化強(qiáng)度和初始磁化率)的超順磁性材料，以及在此基礎(chǔ)上對(duì)磁性納米粒子表面進(jìn)行修飾，得到低毒性，并具有較好的穩(wěn)定性、水溶性、生物相容性和活性官能團(tuán)的磁性納米材料。目前生物兼容性錳酸鹽類磁性納米粒子制備過(guò)程比較復(fù)雜，而且不能大批量制備，極大的限制了這類材料在該領(lǐng)域的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種大規(guī)模制備氨基功能化的水溶性鐵酸錳磁性納米粒子的方法，該方法制備的納米粒子不但具有較好的磁學(xué)性能、單分散性、水溶性和活性官能團(tuán)，而且合成方法比較簡(jiǎn)單，可以很方便的擴(kuò)大生產(chǎn)。本發(fā)明是通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的氨基功能化的水溶性鐵酸錳磁性納米粒子的制備方法，包括以下步驟(1)將二價(jià)錳鹽與6_(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)己酸，三價(jià)鐵鹽與6-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)己酸分別溶解于二氯甲烷或氯仿中，在三乙胺存在的條件下攪拌 20 30h，得到黑褐色油狀6- (1，3- 二氧代異吲哚啉-2-基)己酸合錳前驅(qū)體和血紅色油狀6-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)己酸合鐵前驅(qū)體；所述二價(jià)錳鹽選自氯化錳、醋酸錳或硝酸錳；二價(jià)錳離子、6_(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)己酸及三乙胺的摩爾比為1 (1 幻(1 10);所述三價(jià)鐵鹽選自氯化鐵、醋酸鐵、硝酸鐵或硫酸鐵)；三價(jià)鐵離子、6-(1，3- 二氧代異吲哚啉-2-基)己酸及三乙胺的摩爾比為1 (1 5) (1 10);(2)將步驟⑴所制得的6-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)己酸合錳前驅(qū)體和 6-(1,3- 二氧代異吲哚啉-2-基)己酸合鐵前驅(qū)體分別溶解于溶劑中，氮?dú)夥栈蚨栊詺怏w氛下以梯度加熱的方式將溫度逐級(jí)地提升至120°C 140°C，穩(wěn)定1 2小時(shí)，使溶液中的水汽完全蒸發(fā)，再以5°C /min將溫度提升至210°C 220°C，穩(wěn)定2 3小時(shí)，使得兩種前驅(qū)體混合物在這個(gè)溫度下形成各自的穩(wěn)定的金屬氧化物，然后以10°C /min將溫度提升至 250°C 260°C穩(wěn)定1 2小時(shí)，得到6_(1，3_ 二氧代異吲哚啉_2_基)己酸配位的油溶性鐵酸錳納米粒子；所述6- (1，3- 二氧代異吲哚啉-2-基)己酸合錳前驅(qū)體和6- (1，3- 二氧代異吲哚啉-2-基)己酸合鐵前驅(qū)體的摩爾比為1 2;所述惰性氣體氛為氦氣氛、氖氣氛和氬氣氛；所述溶劑為油胺或苯醚，或兩者按任意比組成的混合物；(3)將步驟(1)得到的油溶性鐵酸錳納米粒子分散于溶劑中，加入脫氨基保護(hù)試劑，回流4 5個(gè)小時(shí)，脫去鄰苯二甲酸酐，得到表面是氨基的鐵酸錳磁性納米粒子；所述脫氨基保護(hù)劑為水合胼，與得到6_(1，3- 二氧代異吲哚啉-2-基)己酸配位的油溶性鐵酸錳磁性納米粒子的比為5 1 1 5，優(yōu)選1 1 1 5;所述溶劑為乙醇、二氯甲烷中的一種或兩種按任意比組成的混合物與水組成的混合液，混合液中水的體積比為1/20 1/5。本發(fā)明的氨基功能化的水溶性鐵酸錳磁性納米材料，是以6-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)己酸合鐵，6-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)己酸合錳為前驅(qū)體，通過(guò)高溫?zé)峤獾玫降腗r^e2O4磁性納米粒子，該納米粒子表面與6- (1，3- 二氧代異吲哚啉_2_基)己酸上的羧基配位，使1，3- 二氧代異吲哚啉部分向外，然后通過(guò)氨基的脫保護(hù)反應(yīng)，將6- (1，3- 二氧代異吲哚啉-2-基)己酸有機(jī)配體上的鄰苯二甲酸脫去，得到為表面具有氨基活性官能團(tuán)的Mr^e2O4納米粒子，該納米粒子可以很好的分散于水中，并且具有很好的生物相容性。該方法中，油溶性的Mr^e2O4納米核制備時(shí)，由于是在無(wú)水無(wú)氧的條件下進(jìn)行的， 所以加熱條件下用氮?dú)馀潘倪@一步很重要，溫度應(yīng)加熱到120°C 140°C，在此溫度范圍內(nèi)，水以蒸汽的狀態(tài)更好被排除干凈；在加熱熱解的第一步溫度范圍210°C 220°C，在這個(gè)溫度范圍內(nèi)，前驅(qū)體開始形成穩(wěn)定的氧化態(tài)；加熱到250°C 260°C，原子開始重新組裝、 成核、結(jié)晶，形成Mr^e2O4納米粒子。該方法中，油溶性的Mr^e2O4納米粒子經(jīng)過(guò)水合胼脫去用來(lái)保護(hù)氨基的鄰苯二甲酸酐，即可得到氨基功能化的水溶性的Mr^e2O4納米粒子。本發(fā)明制得的Mr^e2O4納米磁性粒子形貌主要以球形為主，平均尺寸在IOnm的范圍內(nèi)，表現(xiàn)為順磁性。本發(fā)明巧妙地將油溶性的納米粒子轉(zhuǎn)變?yōu)榘被δ芑乃苄缘蔫F酸錳納米粒子，這種水溶性納米粒子在核磁共振成像方面也顯示了較好的作用效果。


圖1是本發(fā)明中的有機(jī)配體6-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)己酸的結(jié)構(gòu)示意圖。圖2是本發(fā)明中氨基功能化的水溶性鐵酸錳磁性納米粒子的合成路線圖。圖3是本發(fā)明實(shí)施例1合成的表面有機(jī)配體是6_(1，3- 二氧代異吲哚啉_2_基) 己酸的鐵酸錳的TEM圖。圖4是本發(fā)明實(shí)施例1合成的表面有機(jī)配體是6-氨基己酸的鐵酸錳的TEM圖。圖5是本發(fā)明實(shí)施例1中合成的鐵酸錳在氨基脫保護(hù)前后的XRD圖。圖6是本發(fā)明實(shí)施例1中合成的鐵酸錳在氨基脫保護(hù)前后的頂圖。圖7是本發(fā)明實(shí)施例1中合成鐵酸錳在氨基脫保護(hù)前后在溶劑中的分散情況和在水溶液中磁性效果。圖8是本發(fā)明實(shí)施例1合成的脫保護(hù)前表面有機(jī)配體是6-(1，3_ 二氧代異吲哚啉-2-基)己酸的鐵酸錳在25°C的磁滯回線圖。圖9是本發(fā)明實(shí)施例1合成的脫保護(hù)后表面有機(jī)配體6-氨基己酸的鐵酸錳在 25°C的磁滯回線圖。圖10是本發(fā)明實(shí)施例1合成的表面有機(jī)配體是6-(1，3_ 二氧代異吲哚啉-2-基) 己酸的鐵酸錳和有機(jī)配體是6-氨基己酸的鐵酸錳在濃度為0. 59mM、1. 19mM、2. 39mM、 4. 79mM、9. 58mM時(shí)所測(cè)得T2核磁共振值和由此擬合出的核磁共振弛豫率值分別為& = 34. 78s-1。 圖11是本發(fā)明實(shí)施例1合成的表面有機(jī)配體是6- (1，3- 二氧代異吲哚啉-2-基) 己酸的鐵酸錳和有機(jī)配體是6-氨基己酸的鐵酸錳在濃度為0. 59mM、1. 19mM、2. 39mM、 4. 79mM、9. 58mM下T2核磁共振成像灰度圖。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。實(shí)施例1 第一步，制備6-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)己酸稱取IOOmmol (13. Ig)的六氨基己酸和IOOmmol (14. 8g)的鄰苯二甲酸酐于IOOml 單頸燒瓶?jī)?nèi)，加空氣冷凝管在170°C加熱4小時(shí)，冷卻至室溫，用二氯甲烷稀釋，用20g的無(wú)水硫酸鎂干燥一夜，抽濾除去無(wú)水硫酸鎂，將得到的清液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得白色固體粉末6-(1， 3-二氧代異吲哚啉-2-基)己酸。第二步，制備6_(1，3- 二氧代異吲哚啉-2-基)己酸合錳與6_(1，3- 二氧代異吲哚啉-2-基)己酸合鐵分別稱量6mmol(0. 6g)的 MnCI2 4H20 與 12mmol (1. 6g)6_(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)己酸，12讓ol (1. 6g)的 FeCl3 與 18mmol (4. 7g) 6-(1, 3- 二氧代異吲哚啉 _2_ 基) 己酸至單頸燒瓶中；再分別加入20ml的二氯甲烷，再滴加3ml的三乙胺，攪拌至固體完全溶解；水洗3遍，加入適量的無(wú)水MgSO4，封口干燥12小時(shí)。第三步，制備6_(1，3- 二氧代異吲哚啉-2-基)己酸配位的Mr^e2O4納米粒子將干燥好的6-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)己酸合錳(6mmol)與6_(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)己酸合鐵(12mm0l)分別用IOmL苯醚溶解，溶解后混合在一起，在120°C排除空氣，氮?dú)獗Ｗo(hù)，快速升溫至210°C加熱2小時(shí)，再次升溫至260°C加熱1. 5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束自然冷卻至室溫，離心得到油溶性的6-(1，3- 二氧代異吲哚啉-2-基)己酸配位的Mr^e2O4納米粒子。其TEM圖如圖3所示。第四步，將所得到的6-(1，3- 二氧代異吲哚啉-2-基)己酸配位的Mr^e2O4(6mmol 1.5g)溶解在IOmL 二氯甲烷中，加入10mL85%水合胼，IOmL乙醇，攪拌4小時(shí)，得到表面有機(jī)配體是6-氨基己酸的氨基功能化的水溶性Mr^e2O4納米粒子。其TEM圖如圖4所示。本實(shí)施例中合成的鐵酸錳在氨基脫保護(hù)前后的XRD圖如圖5所示，從圖上可以清楚的看到脫保護(hù)前后晶形沒(méi)有發(fā)生明顯的變化；兩者的頂圖如圖6所示，從圖上和純有機(jī)配體的對(duì)比可以看到，得到的鐵酸錳表面的有機(jī)配體和設(shè)計(jì)的思路是一致的。本實(shí)施例中合成的鐵酸錳在氨基脫保護(hù)前后在溶劑中的分散情況和在水溶液中磁性效果如圖7所示，從圖中A可以看出，其在二氯甲烷中具有較好的單分散性，從圖中B 可以看出，其在水溶液中具有較好的單分散性，從圖中C可以看出所得鐵酸錳粒子具有磁性，在外加磁場(chǎng)的情況下向磁場(chǎng)聚集。本實(shí)施例合成的表面有機(jī)配體是6_(1，3- 二氧代異吲哚啉-2-基)己酸的鐵酸錳在25°C的磁滯回線圖和表面有機(jī)配體是6-氨基己酸的鐵酸錳在25°C的磁滯回線圖分別如圖8和圖9所示，由圖可見(jiàn)所得到的納米粒子表現(xiàn)出較好的超順磁性，飽和磁化率分別達(dá)到 28. 4emu/g和28. 6emu/g,脫氨基保護(hù)前后的飽和磁化率變化不大。本實(shí)施例合成的表面有機(jī)配體是6_(1，3- 二氧代異吲哚啉-2-基)己酸的鐵酸錳脫保護(hù)后6-氨基己酸的鐵酸錳r2弛豫率如圖10所示，由圖可見(jiàn)所得到的納米粒子有很高的弛豫率，其值達(dá)到r2 = 34. 78s"1 · mT1。本實(shí)施例合成的表面有機(jī)配體是6_(1，3- 二氧代異吲哚啉-2-基)己酸的鐵酸錳脫保護(hù)后6-氨基己酸的鐵酸錳核磁共振成像效果如圖11所示，由圖示可明顯看出即使在納米粒子很低的濃度下，其成像效果依然很好。實(shí)施例2 秤取實(shí)施例1第二步制得的IOmmol 6-(1,3- 二氧代異吲哚啉_2_基)己酸合錳前驅(qū)體，20mmol 6-(1,3- 二氧代異吲哚啉_2_基)己酸合鐵前驅(qū)體，分別溶于40ml苯醚和 2ml油胺組成的混合液中，待完全溶解后，置于磁力攪拌加熱器上，在氮?dú)獗Ｗo(hù)氣氛下，以梯度加熱的方式將溫度逐級(jí)地提升至140 ’穩(wěn)定1小時(shí)，使溶液中的水汽完全蒸發(fā)；再將溫度提升至220 ，穩(wěn)定2小時(shí)，使得兩種前驅(qū)體混合物在這個(gè)溫度下形成各自的穩(wěn)定的金屬氧化物；然后將溫度提升至260 ，穩(wěn)定1. 5小時(shí)，得到6-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)己酸配位的油溶性鐵酸錳納米粒子。將得到的6- (1,3- 二氧代異吲哚啉-2-基)己酸配位的油溶性的Mr^e2O4納米粒子0. 6g分散于35ml 二氯甲烷、20ml乙醇和15ml水組成的混合液中，攪拌條件下加入20ml 水合胼，反應(yīng)4小時(shí)，黑色Mr^e2O4納米粒子全部由下層的有機(jī)相轉(zhuǎn)移到了上層的水相；離心分離，乙醇洗滌，得到表面有機(jī)配體是6-氨基己酸的氨基功能化的水溶性Mr^e2O4納米粒子。本實(shí)施例所制得的Mr^e2O4納米粒子顯示與實(shí)施例1所制得的Mr^e2O4納米粒子相同的性狀。
上述實(shí)施例應(yīng)理解為僅用于說(shuō)明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。在閱讀了本發(fā)明記載的內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)或修改，這些等效變化和修飾同樣落入本發(fā)明權(quán)利要求所限定的范圍。
權(quán)利要求
1.氨基功能化的水溶性鐵酸錳磁性納米粒子的制備方法，包括以下步驟(1)將二價(jià)錳鹽與6-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)己酸，三價(jià)鐵鹽與6-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)己酸分別溶解于二氯甲烷或氯仿中，在三乙胺存在的條件下攪拌20 30h，得到6-(1，3- 二氧代異吲哚啉-2-基)己酸合錳前驅(qū)體和6-(1，3- 二氧代異吲哚啉-2-基)己酸合鐵前驅(qū)體；所述二價(jià)錳鹽選自氯化錳、醋酸錳或硝酸錳；二價(jià)錳離子、6_(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)己酸及三乙胺的摩爾比為1 (1 幻(1 10);所述三價(jià)鐵鹽選自氯化鐵、醋酸鐵、硝酸鐵或硫酸鐵)；三價(jià)鐵離子、6-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)己酸及三乙胺的摩爾比為1 (1 幻(1 10);(2)將步驟(1)所制得的6-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)己酸合錳前驅(qū)體和6-(1， 3- 二氧代異吲哚啉-2-基)己酸合鐵前驅(qū)體分別溶解于溶劑中，氮?dú)夥栈蚨栊詺怏w氛下以梯度加熱的方式將溫度逐級(jí)地提升至120°C 140°C，穩(wěn)定1 2小時(shí)，使溶液中的水汽完全蒸發(fā)，再將溫度以5°C /min提升至210°C 220°C，穩(wěn)定2 3小時(shí)，然后以10°C /min將溫度提升至250°C 260°C，穩(wěn)定1 2小時(shí)，得到6_(1，3- 二氧代異吲哚啉_2_基)己酸配位的油溶性鐵酸錳納米粒子；所述6-(1，3- 二氧代異吲哚啉-2-基)己酸合錳前驅(qū)體和6-(1，3- 二氧代異吲哚啉-2-基)己酸合鐵前驅(qū)體的摩爾比為1 2;所述溶劑為油胺或苯醚，或兩者按任意比組成的混合物；(3)將步驟(1)得到的油溶性鐵酸錳納米粒子分散于溶劑中，加入脫氨基保護(hù)試劑，回流4 5個(gè)小時(shí)，脫去鄰苯二甲酸酐，得到表面配體是6-氨基己酸的氨基功能化的鐵酸錳磁性納米粒子；所述溶劑為二氯甲烷、乙醇中的一種或兩種按任意比組成的混合物與水組成的混合液，混合液中水的體積比為1/20 1/5。
2.權(quán)利要求1所述的氨基功能化的水溶性鐵酸錳磁性納米粒子的制備方法，其特征在于，所述惰性氣體氛為氦氣氛、氖氣氛和氬氣氛。
3.權(quán)利要求1所述的氨基功能化的水溶性鐵酸錳磁性納米粒子的制備方法，其特征在于，所述脫氨基保護(hù)劑為水合胼。
4.權(quán)利要求3所述的氨基功能化的水溶性鐵酸錳磁性納米粒子的制備方法，其特征在于，所述水合胼與氨基功能化的鐵酸錳磁性納米粒子的質(zhì)量比是5 1 1 5。
5.權(quán)利要求4所述的氨基功能化的水溶性鐵酸錳磁性納米粒子的制備方法，其特征在于，所述水合胼與氨基功能化的鐵酸錳磁性納米粒子的質(zhì)量比是1 1 1 5。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種氨基功能化的水溶性鐵酸錳磁性納米粒子的制備方法，該方法首先以油胺和苯醚為溶劑，高溫?zé)峤?-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)己酸合鐵，6-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)己酸合錳，得到表面配體是6-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)己酸的油溶性的磁性納米粒子，然后用水合肼脫去6-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)己酸上的鄰苯二甲酸酐，將油溶性的納米粒子轉(zhuǎn)變?yōu)榘被δ芑乃苄缘募{米粒子。由于這種油溶性的鐵酸錳納米粒子可以通過(guò)簡(jiǎn)單的熱解大量制備，而氨基的去保護(hù)又很容易進(jìn)行，因此可以簡(jiǎn)單的實(shí)現(xiàn)氨基功能化的水溶性鐵酸錳的大規(guī)模制備。這種制備方法對(duì)設(shè)備的要求很低，所需原料價(jià)格低廉，副產(chǎn)物無(wú)公害。
文檔編號(hào)C01G49/00GK102442703SQ20111029862
公開日2012年5月9日 申請(qǐng)日期2011年9月30日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月30日
發(fā)明者代安濤, 安璐, 張崇琨, 楊仕平, 胡鶴, 黃國(guó)勝 申請(qǐng)人:上海師范大學(xué)