專(zhuān)利名稱(chēng):適于直接壓片的粒狀無(wú)水磷酸二鈣組合物的制作方法
本發(fā)明涉及適用于直接壓片的粒狀無(wú)水磷酸二鈣組合物以及其壓片產(chǎn)品。
將干粒物質(zhì)壓制成片時(shí)，直接壓片技術(shù)是最理想的。直接壓片技術(shù)所采用的步驟最少，如為含有敏感的或不穩(wěn)定的活性物質(zhì)的藥片，在此情況下，直接壓片能減少活性組分與水、有機(jī)溶劑或?qū)Ψ€(wěn)定性起不良作用的其它條件相接觸。
干法直接壓片的材料必須是可壓成片狀的，并必須能生產(chǎn)出表面光潔和有足夠強(qiáng)度的片劑，特別是用自動(dòng)壓片機(jī)壓制時(shí)也能達(dá)到上述要求。直接壓片的賦形劑必須能流入高速壓片機(jī)的模中，而沒(méi)有細(xì)粉壓片經(jīng)常出現(xiàn)的橋連現(xiàn)象，由于片劑中活性物質(zhì)的含量是以片重為基礎(chǔ)，所以因流入量不正常而引起片重的變化是不允許的。在正常環(huán)境條件下，賦形劑還必須要有好的穩(wěn)定性，以便能有效地進(jìn)行壓片。
由于抗壓強(qiáng)度與/或粉流的問(wèn)題，大多數(shù)的干粉材料是不能進(jìn)行直接壓片的，特別是用自動(dòng)壓片機(jī)壓片。這些干粉中，有一些可加或不加粘合劑進(jìn)行濕法成粒，將潤(rùn)濕的細(xì)粉制成易碎的塊狀物，強(qiáng)力過(guò)粗篩使其變成谷粒狀結(jié)構(gòu)的小顆粒。然后干燥、磨細(xì)并再過(guò)篩。
也可將干粉預(yù)壓成條或使其從壓輥之間通過(guò)，然后將壓實(shí)的材料粉碎成大小均勻的小顆粒，這是干法成粒。
粒狀磷酸三鈣(亦稱(chēng)粒狀三代磷酸鈣)和未磨碎的二水合磷酸二鈣(亦稱(chēng)未磨碎的二水合二代磷酸鈣)是有效的直接壓片的賦形劑。
無(wú)水磷酸二鈣也用于壓片，一般是從加熱至80℃以上的石灰和磷酸的漿液中沉淀出來(lái)的(參閱美國(guó)專(zhuān)利No.3，095，269)。美國(guó)專(zhuān)利No.3，334，979公開(kāi)了一種沉淀的無(wú)水磷酸二鈣，是一種硬質(zhì)磨擦材料，其牙質(zhì)磨損值(放射性牙質(zhì)磨損性)大約為200(參見(jiàn)第4頁(yè)注釋)。沉淀無(wú)水磷酸二鈣為細(xì)而致密的粉末，必須用粘合劑(例如淀粉)聚結(jié)后，才能用于直接壓片。
無(wú)水磷酸二鈣也可在適當(dāng)?shù)母邷鼗蛟谫A存條件下將水合水除去而制得。游離水分的存在，雖也可得到硬塊，但可加速水合作用(Kirk-Othmer，Encyclopedia of Chemical Technology，3rd Ed.Vol.17，p.446-化工技術(shù)大全，第三版，第17卷，446頁(yè))。美國(guó)專(zhuān)利No.3，095，269公開(kāi)了這一制備無(wú)水磷酸二鈣的方法，該法是將pH低于5.5的DCPD(二水合磷酸二鈣)漿液煮沸。在pH接近5.5時(shí)，得到立方體結(jié)晶，其大小比在較低pH時(shí)得到的鉆石形結(jié)晶小些。美國(guó)專(zhuān)利No.3，095，269進(jìn)一步指出，控制干燥速度以逐漸去除大量的化學(xué)結(jié)合水時(shí)存在一個(gè)問(wèn)題，干燥速度過(guò)快，由于突然失水，使良好的晶形有變壞的趨勢(shì)，其結(jié)果會(huì)使二水合的顆粒過(guò)多的破壞或破裂、而形成細(xì)粉和大小分布很不均勻的微粒。美國(guó)專(zhuān)利No.3，334，976公開(kāi)的脫水的二水合正磷酸二鈣的牙質(zhì)磨損值約為60(參見(jiàn)第4頁(yè)注釋)。
無(wú)水磷酸二鈣也可以從含有磷酸一銨與氯化銨和氯化鈣的母液中沉淀來(lái)制備(美國(guó)專(zhuān)利No.3，068，067);也可以在研磨機(jī)中從含有石膏的堿金屬磷酸鹽溶液制備(美國(guó)專(zhuān)利No.3，353，908)。
這些無(wú)水磷酸二鈣不能單獨(dú)用于干法直接壓片，因?yàn)樗鼈兲?xì)，不能順利流入壓模。因它們還含有銨、氯或硫酸根離子，要經(jīng)進(jìn)一步處理才能達(dá)到美國(guó)藥典(U.S.P.)的標(biāo)準(zhǔn)。這些無(wú)水組合物不能用干法成粒制成干法直接壓片的組合物。
本發(fā)明提供了一種顆粒狀無(wú)水磷酸二鈣，可用于直接壓片，其特征是其顆粒大小足以進(jìn)行直接壓片、牙質(zhì)磨損值小于150左右，表面積大于5米2/克。所得的產(chǎn)品是“軟”粒狀無(wú)水磷酸二鈣，是具有良好可壓縮性的直接壓片賦形劑。
此新產(chǎn)品是將二水合磷酸二鈣顆粒脫水制成的，二水合磷酸二鈣顆粒的大小應(yīng)足以在某一溫度下直接壓片，而且在脫水過(guò)程中不形成結(jié)塊，也不破壞原有顆粒的大小。加熱的溫度和時(shí)間最好是在800℃時(shí)的燒失量(L.O.I.)下降到約11～6.6%(重量)。
在本發(fā)明中，無(wú)水磷酸二鈣的顆粒大小足以用于直接壓片。組合物太細(xì)或含有大量細(xì)粉，會(huì)缺少必要的流動(dòng)性，而這是壓片機(jī)形成均勻片重和片厚所必需的。顆粒的大小最好是大于44微米，其中74微米以上的至少有80%。顆粒所含的細(xì)粉量應(yīng)不至妨礙其進(jìn)入壓片模的流動(dòng)性。小于44微米的顆粒最好少于10%，以少于5%更好。顆粒大小的上限須使其在壓片機(jī)中能夠加工，最好不超過(guò)約840微米(20目)，并以大于420微米(40目)的顆粒少于50%更好，以便于流入壓片機(jī)。
本發(fā)明的產(chǎn)品是一種以其研磨作用“軟”為特征的無(wú)水磷酸二鈣，“軟”意即其“牙質(zhì)磨損值”或放射性牙質(zhì)磨損性(RDA)低于150左右，并且最好低于100左右。無(wú)水磷酸二鈣磨損性的測(cè)定方法如牙研究雜志(Journal of Dental Research)第55卷，第4期，第563頁(yè)(1976)所述。其中的“牙質(zhì)磨損值”是用牙粉組劑機(jī)械磨刷離體人牙的放射性牙質(zhì)后制定的。使離體人牙的牙根具有放射性，在標(biāo)準(zhǔn)壓力下用含磨擦劑的水漿刷牙根，磨刷一定的標(biāo)準(zhǔn)次數(shù)，用牙質(zhì)上磨刷下來(lái)的放射性磷-32作為磨擦指數(shù)?？扇我庖越沽姿徕}作為標(biāo)準(zhǔn)值定為100?，F(xiàn)今所用的牙質(zhì)磨損值是最初試驗(yàn)值的1/5。最初將標(biāo)準(zhǔn)焦磷酸鈣的磨損值定為500，現(xiàn)已重新定為100。本文所用的所有牙質(zhì)磨損值(包括參考資料)均已按后一標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一化。
無(wú)水產(chǎn)品的表面積大于約5米2/克，最好是大于約7米2/克，以大于約9米2/克更好(按BET氮吸收法測(cè)定)。表面積的上限是考慮到產(chǎn)品的生產(chǎn)實(shí)際情況而定的。
本發(fā)明產(chǎn)品的制備方法，是使二水合磷酸二鈣脫水，同時(shí)提供必須的顆粒大小、表面積和柔軟性?？捎萌我环椒ㄖ苽涠狭姿岫}，只要提供的顆粒足夠大，能有效地進(jìn)行壓片。最好是有至少90%的粒子在44微米(325目)以上，以至少80%的粒子在74微米(200目)以上更好。粒子大小的上限應(yīng)使其能在壓片機(jī)中加工，其大小最好是小于840微米(20目)，以大于420微米(40目)的顆粒少于5%更好。
生產(chǎn)出來(lái)的二水合磷酸二鈣，可以形成小顆粒，或研磨與/或聚集或壓實(shí)并粉碎成為適當(dāng)大小的顆粒。任何可以形成適當(dāng)顆粒大小的方法都是有用的，雖然下面兩種方法是優(yōu)先選擇的方法方法之一是壓實(shí)粉碎法。本發(fā)明中是通過(guò)先壓實(shí)再粉碎兩個(gè)步驟以實(shí)現(xiàn)把二水合磷酸二鈣的顆粒轉(zhuǎn)變成可用于直接壓片的小顆粒。
在二水合物的壓實(shí)步驟中應(yīng)施加靜壓力，如液壓機(jī)。在使用輥壓機(jī)時(shí)，最好把已密實(shí)化的二水合物粉料以受控制的流量流入，在作相對(duì)旋轉(zhuǎn)的兩壓輥之間的空隙中進(jìn)行加壓。輥壓機(jī)可選用美國(guó)專(zhuān)利No.3，255，285中所述注冊(cè)商標(biāo)為CHILSONATOR者，市場(chǎng)上有供應(yīng)。
壓實(shí)步驟可以在或高或低的壓力增加率之下進(jìn)行。在用液壓機(jī)時(shí)施加壓力的速率可以在大約每秒325公斤(716磅)到大約每秒700公廳(1543磅)的范圍內(nèi)調(diào)整。在使用輥壓機(jī)時(shí)，在壓實(shí)步驟中使用的壓力可自大約每厘米輥長(zhǎng)714公斤(4000磅)到大約每厘米輥長(zhǎng)3214公斤(18，000磅)或更高的范圍內(nèi)變化。不過(guò)，對(duì)前面所說(shuō)的輥壓機(jī)以大約每厘米輥長(zhǎng)1428公斤(8，00磅)到大約每厘米輥長(zhǎng)2500公斤(14，000磅)的范圍內(nèi)為好。
使用液壓機(jī)時(shí)，壓實(shí)材料的厚度決定于所填裝的粉量;使用輥壓機(jī)時(shí)，產(chǎn)生的帶狀物厚度決定于兩輥間空隙的進(jìn)粉速度、也與輥的結(jié)構(gòu)和施加的壓力有關(guān)。
進(jìn)料細(xì)粉的顆粒大小在約0.5微米至約75微米的范圍內(nèi)，其中主要的是25至75微米左右的粒子。本發(fā)明進(jìn)入壓實(shí)過(guò)程的細(xì)粒松密度為0.15～0.5克/毫升(10～30磅/英尺3)。
輥筒或壓模的表面可以刻畫(huà)，使壓出的產(chǎn)品具有波紋、圖案或方塊等所需要的形狀。波紋可使細(xì)粉容易加到輥筒間的空隙里。
壓實(shí)可在低相對(duì)濕度和室溫下進(jìn)行。用機(jī)械力以輥筒對(duì)磷酸鈣細(xì)粒進(jìn)行壓實(shí)的步驟，其溫度要增加10℃至30℃左右，但除非被壓的材料發(fā)生變色，無(wú)需冷卻壓輥。
已壓實(shí)的產(chǎn)品可用任何適當(dāng)方法，如研磨法進(jìn)行粉碎，只要使產(chǎn)生的顆粒大小能按本發(fā)明有效地脫水即可。
由壓實(shí)的板、帶、片、條制備所需要大小的小顆粒，可用下面各公司制造的研磨機(jī)依利諾州，埃爾姆赫斯特Fitzpatric公司;新澤西州薩密特粉碎機(jī)器公司;康
狄格州斯坦福燃燒工程公司雷蒙分部。
也可以在研磨前將混合物壓實(shí)帶或板事先用標(biāo)準(zhǔn)切割機(jī)切成各種小片和小塊，切割機(jī)的一套旋轉(zhuǎn)切刀可以方便地置于連續(xù)輥壓機(jī)的壓實(shí)室正下方，壓實(shí)的帶材即可立即被破碎成小塊，其大小自5毫米至50毫米不等，切刀的轉(zhuǎn)速為40～1000轉(zhuǎn)/分鐘左右，決定于小塊的大小。
粉碎后，將產(chǎn)品分級(jí)，以提供直接壓片賦形劑所要求的顆粒大小。任何合適的篩網(wǎng)設(shè)備都可使用，只要能得到合適的顆粒分級(jí)，包括篩、多孔板、布等;如可得到合適的分級(jí)顆粒，也可用吹氣分離器等。
分級(jí)后，將需要的顆粒范圍分離出來(lái)進(jìn)行進(jìn)一步加工;細(xì)粉和大顆?？伤突貕簩?shí)機(jī)再加工。
然后，將粒狀水合磷酸鈣(正常L.O.I.為25%左右)加熱一定時(shí)間進(jìn)行脫水，足以使L.O.I.減至低于11%左右。如重量損失使L.O.I.低于6.6%，這是由于形成了焦磷酸鹽。最好L.O.I.應(yīng)減至6.6%至8.5%左右-美國(guó)藥典中無(wú)水磷酸鈣的規(guī)定范圍。6.6%為計(jì)算的無(wú)水磷酸鈣的低限L.O.I.值。
大約75℃時(shí)就可發(fā)生脫水。高速率的脫水，溫度最好大于90℃左右。若溫度高于300℃則可形成焦磷酸鹽，這是不希望的。根據(jù)所使用的溫度范圍不同可用不同類(lèi)型的設(shè)備。
顆粒被加熱一定時(shí)間足以形成所需的L.O.I.，此時(shí)間可依溫度和使用的設(shè)備而變。這些條件由本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員很容易地確定。
前述方法中脫水的二水合磷酸二鈣小顆粒也可直接從制造過(guò)程中分離出來(lái)，可用任何能提供所需范圍顆粒的方法，而不需要研磨?，F(xiàn)推薦包括下列步驟的方法以制備這樣的小顆粒1、將消石灰漿與磷酸反應(yīng)形成磷酸一鈣溶液;
2、以過(guò)量的消石灰漿和保持穩(wěn)定量的焦磷酸鹽加入溶液，形成pH為4.9～5.5左右二水合磷酸二鈣漿液。步驟1和步驟2的溫度都不超過(guò)40℃;
3、將二水合磷酸二鈣自漿液中分出并干燥;
4、將細(xì)粒自粗粒中分離出來(lái)。
步驟1、2、3已在美國(guó)專(zhuān)利No.4，312，843中更詳細(xì)地公開(kāi)了，在此作為參考。步驟3中的干燥可用任何方便的不破壞二水合物的干燥方法來(lái)完成。顆粒的分級(jí)可用篩網(wǎng)、吹氣分離器等來(lái)完成，可在脫水前或脫水后完成顆粒分級(jí)。
未研磨的二水合磷酸二鈣被分離出來(lái)以便能提供實(shí)質(zhì)上所有粒子都能夠有效地用于直接壓片的成品，例如，以90%和90%以上的顆粒大于44微米(325目)最好，以約80%的顆粒大于74微米(200目)更好。未研磨的二水合磷酸二鈣的顆粒含有大于840微米(20目)的粒子少于1%，大于420微米(40目)的粒子少于5%。當(dāng)較大的顆粒能研磨到所需要的大小時(shí)，研磨會(huì)影響壓實(shí)性，因?yàn)檠心コチ祟w粒產(chǎn)生粘附性的表面特性。如果需要研磨，最好是將大于840微米(20目)的顆粒分離出來(lái)，然后進(jìn)行研磨。
脫水后，由破碎產(chǎn)生的細(xì)粉(如小于44微米)如果不太多(低于10%)，可以留在產(chǎn)品中，或者用上述顆粒分級(jí)的方法將其分離出來(lái)。粒子大小范圍更寬的二水合磷酸二鈣的脫水和脫水后的顆粒分級(jí)也屬于本發(fā)明的范圍。
發(fā)明者也發(fā)現(xiàn)可加入pH調(diào)節(jié)劑以產(chǎn)生不同于原有值的最終pH值。這類(lèi)pH調(diào)節(jié)劑的例子包括焦磷酸四鈉(TSPP)。pH調(diào)節(jié)劑可在壓片前任何時(shí)候(即壓實(shí)前、壓實(shí)中或壓實(shí)后)加入磷酸鹽。
本發(fā)明的產(chǎn)品可用熟知的直接壓片技術(shù)制成片劑。壓片前，活性組分可與如粘合劑、崩解劑、著色劑、調(diào)味劑、稀釋劑之類(lèi)的其它組分以及常用于片劑中的其它材料一起與小顆粒混合。通常在最后還混合潤(rùn)滑劑把顆粒的表面包起來(lái)，并提供外表面潤(rùn)滑。
混合后，將混合物以干法直接壓片?？梢允褂霉I(yè)上熟知的單沖頭液壓機(jī)或多沖頭高速旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)?？蓪⑵幼龀伤枰娜魏涡螤?，如圓片或有相當(dāng)效果的干膠囊。本發(fā)明的組合物可在旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)中以高速率壓制，也可有效地使用單片液壓機(jī)以低速率壓制。
本發(fā)明的產(chǎn)品也可用作膠囊的填充劑或者用作油類(lèi)物質(zhì)(如芳香油)的吸收劑。本發(fā)明的產(chǎn)品是無(wú)水磷酸二鈣，可用于本技術(shù)領(lǐng)域：
已知的各種用途。
本發(fā)明通過(guò)下列實(shí)例加以說(shuō)明。本文均采用重量百分率和比率，除非另有說(shuō)明。
實(shí)例Ⅰ斯托福(Stauffer)化學(xué)公司生產(chǎn)的USP/FCC級(jí)的二水合磷酸二鈣，用Fitzpatrick ChilsonatorTM系統(tǒng)壓實(shí)，此系統(tǒng)的壓輥長(zhǎng)10厘米(4英寸)，直徑25厘米(10英寸)，壓輥有正弦波形的表面，兩輥間的間隙為0.05厘米(0.020英寸)。將粉狀混合物用垂直-篩網(wǎng)型輸送帶送入Chilsonator壓實(shí)機(jī)由壓輥壓實(shí)。壓輥之一由液壓驅(qū)動(dòng)，壓向另一壓輥，液壓壓強(qiáng)為表壓70公斤/平方厘米(2200psig)壓輥每厘米長(zhǎng)施力約為2143公斤(每英寸12，000磅)。壓輥轉(zhuǎn)速為16轉(zhuǎn)/分。
壓出的板狀產(chǎn)品直接加入FitzmillTM磨機(jī)(DASO6型);此機(jī)裝以旋轉(zhuǎn)刀片。磨機(jī)的產(chǎn)品通過(guò)有圓孔為0.125厘米(0.05英寸)的篩網(wǎng)排放出來(lái)。
壓實(shí)并研磨后的產(chǎn)品直接加到振動(dòng)篩系統(tǒng)上，篩的直徑為120厘米(48英寸)。第一篩的等級(jí)是36TBC(Tensile bolting cloth張力篩分布)，第二篩的等級(jí)是78TBC(Tensile bolting cloth張力篩分布)，這些振動(dòng)篩將進(jìn)料分成三部分，產(chǎn)品取用中間部分，即通過(guò)36TBC而不能通過(guò)78TBC篩子的粒子。從振動(dòng)篩出來(lái)的其余兩部分，即顆粒過(guò)大和過(guò)小的部分送入Chilsonator壓實(shí)機(jī)料斗與新原料混合，再進(jìn)行壓實(shí)。
產(chǎn)品篩析說(shuō)明其中無(wú)粗于20目的粒子，產(chǎn)品顆粒大小大多數(shù)在20至60目(美國(guó)標(biāo)準(zhǔn)篩系列)之間。
壓實(shí)的二水合磷酸二鈣放在沒(méi)有加強(qiáng)漿的V型混合器中與焦磷酸鹽穩(wěn)定劑混合20分鐘，并在50厘米的回轉(zhuǎn)干燥爐中脫水，回轉(zhuǎn)干燥爐的外筒直徑約為50厘米，深度約為55厘米，于一端封閉;其內(nèi)筒直徑約為40厘米，深度約為60厘米，于一端封閉。動(dòng)力連接于封閉端。干燥爐由水平位置抬升15°。在內(nèi)筒中裝入一個(gè)氣體燃燒器進(jìn)行直接加熱。用熱電偶置于干燥爐內(nèi)以測(cè)量溫度。
將壓實(shí)和已成為小顆粒的二水合磷酸二鈣加熱以有效地脫水，加熱之初，溫度升到約90°至100℃之間，在此溫度下維持10分鐘，可脫掉大部分的水;當(dāng)樣品溫度達(dá)到約150℃之后，再繼續(xù)加熱約30～40分鐘。
所得到的產(chǎn)品L.O.I.介于7.9%至8.2%之間，將其排放到不銹鋼容器內(nèi)冷卻。
將產(chǎn)品進(jìn)行三項(xiàng)質(zhì)量控制試驗(yàn)即顆粒大小分布;800℃時(shí)的L.O.I.;含20%固體漿液的pH值。在篩分試驗(yàn)中，未通過(guò)40目的物料僅為痕量。粒子的表面積為9.8米2/克。試驗(yàn)結(jié)果如下表ⅠTSPP實(shí)驗(yàn)號(hào) 100份DCPD中 pH L.O.I.
TSPP的份數(shù) %1 0 5.73 7.942 1.0＊ 6.51 7.923 0.25 6.09 7.994 0.5 6.19 7.905 1.5 7.02 7.886 1.0 6.86 7.96
篩 分實(shí)驗(yàn)號(hào) 40/60 60/80 80/100 -1001 46 41 10 32 46 40 10 43 45 41 11 44 48 40 9 35 46 40 10 46 48 39 9 4＊TSPP為未經(jīng)V型混合器混合，慢速干燥的將無(wú)水磷酸二鈣與0.5%硬脂酸鎂潤(rùn)滑劑置于裝有加強(qiáng)漿的雙筒V型混合器(Patterson-Kelley)中以備制片，不開(kāi)加強(qiáng)漿將混合物混合2分鐘。
以上配好的物料經(jīng)過(guò)裝有7/16英寸IPT標(biāo)準(zhǔn)壓片模具的旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(Manesty B3B)進(jìn)行干法壓片，壓片機(jī)裝有應(yīng)變儀，連于記錄器以記錄每次壓片的壓力。機(jī)器的16個(gè)片位中使用了4個(gè)。壓片速度為每分鐘750片(以16片位計(jì)算)。標(biāo)準(zhǔn)片重為750毫克。
片硬度的測(cè)定是用Schleuniger片硬度試驗(yàn)計(jì)2E/106型，以10片硬度的平均值記錄硬度。
使用的為重量百分?jǐn)?shù)。片配方中均含0.5%硬脂酸鎂潤(rùn)滑劑。下面為試驗(yàn)結(jié)果
表Ⅱ片數(shù)據(jù)實(shí)驗(yàn)號(hào) 片重波動(dòng)系數(shù) 硬度(千磅)Cv 20KN-% 10片平均值1 ·5 182 ·3 203 ·5 174 ·2 195 ·2 196 ·2 19片重波動(dòng)系數(shù)或片重波動(dòng)百分?jǐn)?shù)用以測(cè)定粉流。通常，其值小于1%時(shí)說(shuō)明料粉流動(dòng)性好。
實(shí)例Ⅱ本實(shí)例使用Stauffer化學(xué)公司生產(chǎn)的USP/FCC級(jí)二水合磷酸二鈣，與焦磷酸鹽穩(wěn)定劑預(yù)混合或不與焦磷酸鹽穩(wěn)定劑預(yù)混合。使用焦磷酸鹽時(shí)，將二水合物與焦磷酸鹽一起加入V型混合器混合約20分鐘。
將上述混合粉或二水合物本身(如未預(yù)混焦磷酸鹽)在Fitzpa-trick Chilsonator系統(tǒng)中壓實(shí)(如實(shí)例Ⅰ中所述)，其型號(hào)為1.5L×8D(壓輥長(zhǎng)1.5英寸，直徑8英寸-3.81Cm×20.32Cm)。
壓實(shí)的產(chǎn)品成碎片或小棒狀。壓實(shí)的產(chǎn)品直接送往裝有旋轉(zhuǎn)刀片的度為每分鐘750-800轉(zhuǎn)。產(chǎn)品直接從研磨機(jī)通過(guò)篩網(wǎng)卸出，篩網(wǎng)孔徑見(jiàn)本文后表。
將壓實(shí)和磨碎后的產(chǎn)品投入Sweco Vibro-Energy分離器，直徑45厘米(18英寸)，上篩為38TBC，篩目大0.0495厘米(0.0198英寸);下篩為84TBC，篩目大0.021厘米(0.0084英寸)。將通過(guò)上篩未通過(guò)下篩的中級(jí)粒子投入另一Sweco Vibro-Energy分離裝置，此分離裝置只有一個(gè)60目篩(0.023厘米或0.0092英寸孔徑)，取留于60目篩上部的部分作為中間產(chǎn)品進(jìn)行脫水。
若在壓實(shí)后加焦磷酸鹽，此時(shí)將壓實(shí)的物料和食品級(jí)無(wú)水焦磷酸鹽粉末在0.15立方米(5立方英尺)Patterson-Kelley雙筒混合器中混合。為確?；旌暇鶆颍玫幕旌蠒r(shí)間為20分鐘。
脫水按實(shí)例Ⅰ方法進(jìn)行。將物料的溫度提高，在接近80°-100℃時(shí)發(fā)生快速脫水反應(yīng)，水分以蒸氣形式逸出。繼續(xù)加熱至150℃，整個(gè)干燥過(guò)程需要約60分鐘。產(chǎn)品置于一個(gè)有蓋的不銹鋼容器中進(jìn)行自然冷卻。
產(chǎn)品為白色小顆粒狀物料，流動(dòng)性很好。在20%的物料水漿中測(cè)定其pH值。產(chǎn)品的表面積約為13.1平方米/克。物料在800℃爐中加熱20分鐘測(cè)定其L.O.I.。用RO-TAP測(cè)試篩搖振器(B型)振搖10分鐘進(jìn)行分級(jí)。制片方法如實(shí)例Ⅰ。結(jié)果見(jiàn)表Ⅲ。
表Ⅲ實(shí)驗(yàn)號(hào) TSPP＊ pH L.O.I.
1 0.5 6.56 8.192＊＊ 0.5 6.56 (8.19)3 1.0 6.50 (8.06)4＊＊＊ 1.0 6.47 8.115 0 5.94 8.06
篩析實(shí)驗(yàn)號(hào) +40 40/60 60/80 80/100 -1001 7 32 24 15 222＊＊ 9 53 32 4 13 14 54 26 3 34＊＊＊ 14 51 28 3 35 8 56 33 2 1＊份/100份磷酸鈣＊＊實(shí)驗(yàn)1復(fù)篩＊＊＊實(shí)驗(yàn)3的第二樣品按實(shí)例Ⅰ所述方法將所得產(chǎn)品制片，結(jié)果如下表Ⅳ片數(shù)據(jù)實(shí)驗(yàn)號(hào) 片重波動(dòng)系數(shù) 硬度(千磅)Cv 20KN-% 10片平均值1 2.3 192 0.3 123 0.7 184 0.4 185 0.3 16
實(shí)例Ⅲ經(jīng)過(guò)研磨的USP/FCC級(jí)二水合磷酸二鈣，其中主要是小于25微米的粒子，按實(shí)例Ⅱ的程序處理，不同的是使用0.75%份的焦磷酸鹽穩(wěn)定劑，而且其中一個(gè)實(shí)驗(yàn)的焦磷酸鹽是在干燥前壓實(shí)后加入的。
由于所用的粒子小，這些實(shí)驗(yàn)未獲成功。
實(shí)例Ⅳ將Stauffer化學(xué)公司生產(chǎn)的未研磨過(guò)的二水合磷酸二鈣在對(duì)流爐中脫水，此二水合磷酸二鈣注冊(cè)商標(biāo)為DI-TAB
，其中所含粒子在100目篩以上者約64.4%，100目至200目者3.19%，通過(guò)325目篩者小于1%。
將盛有3.2公斤(7磅)二水合磷酸二鈣的兩個(gè)鋁盤(pán)置于爐中加熱脫水，連續(xù)加熱足夠時(shí)間，使燒失重自24-26%減至8-9%。
產(chǎn)品進(jìn)行三項(xiàng)質(zhì)量控制試驗(yàn)即粒子大小分布;800℃時(shí)的L.O.I.;20%固體水漿的pH值。實(shí)驗(yàn)2的產(chǎn)品表面積約為14.4米2/克。試驗(yàn)結(jié)果如下表Ⅴ實(shí)驗(yàn)號(hào) 脫水溫度(℃) 脫水時(shí)間(小時(shí)) pH L.O.I.(%)1 225 3.5 5.6 8.02 200 5.0 5.8 8.03 160 22.5 5.8 8.3
表Ⅵ篩析實(shí)驗(yàn)號(hào) +40 40/60 60/80 80/100 -1001 0.2 2.8 31.0 23.3 42.62 0.3 3.4 31.4 23.6 41.53 0.3 3.1 29.8 23.2 43.7使用以前各實(shí)例中所述配方和壓片設(shè)備制片，所得結(jié)果如下表Ⅶ片重波動(dòng)系數(shù) 硬度(千磅)實(shí)驗(yàn)號(hào) Cv 25KN-% 20片平均值1 0.2 132 0.4 123 0.4 14實(shí)例Ⅴ將實(shí)例Ⅳ中的DI-TAB
二水合磷酸二鈣進(jìn)行脫水，脫水方法和設(shè)備如實(shí)例Ⅱ中所述。
產(chǎn)品進(jìn)行三項(xiàng)質(zhì)量控制試驗(yàn)粒子大小分布;800℃時(shí)的L.O.I;20%固體水漿的pH值。實(shí)驗(yàn)2的產(chǎn)品表面積約為11.6平方米/克。所得結(jié)果如下
表Ⅷ實(shí)驗(yàn)號(hào) 脫水溫度℃ 脫水時(shí)間(小時(shí)) pH L.O.I.(%)1 120 4.2 5.8 8.42 125 2.2 5.9 8.63 150 1.0 5.8 8.0表Ⅸ篩析實(shí)驗(yàn)號(hào) +40 40/60 60/80 80/100 -1001 0.1 3.1 32.3 23.4 41.12 0.1 2.8 30.4 23.4 43.53 0.3 2.9 31.8 23.1 42.9使用前述實(shí)例中的配方和壓片設(shè)備制片，所得結(jié)果如下表Ⅹ片重波動(dòng)系數(shù) 硬度(千磅)實(shí)驗(yàn)號(hào) Cv 25KN-% 20片平均值1 0.2 172 0.6 163 0.2 15實(shí)例Ⅵ將粒子大小分布如表Ⅸ所述的二水合磷酸二鈣在連續(xù)旋轉(zhuǎn)渦輪盤(pán)式干燥機(jī)中加熱，進(jìn)料速度為68.5公斤/小時(shí)，氣流上部出口溫度190℃，氣流下部進(jìn)口溫度200℃，物料停留時(shí)間1小時(shí)，則其800℃的L.O.I.能減至8.1%。加熱前和加熱后粒子大小分布(以篩目大小表示)示于表Ⅺ
表Ⅺ通過(guò)/未通過(guò) 加熱前的量 加熱后的量/40 0.2 0.340/60 0.4 0.660/100 60.1 59.9100/140 20.8 25.4140/200 9.7 8.2200/325 7.1 4.2325/ 1.6 1.2按實(shí)例Ⅰ所述方法把無(wú)水磷酸二鈣(97%)和2%的Ac-Di-Sol croscarmellose sodium崩解劑放入雙筒Ⅴ型混合機(jī)。在無(wú)加強(qiáng)槳情況下混合20分鐘后，加入硬脂酸鎂潤(rùn)滑劑，再攪拌5分鐘。
按實(shí)例Ⅰ的方法制片的結(jié)果如下(壓實(shí)力單位為千牛頓，硬度為千磅-取10片平均值)表Ⅻ實(shí)驗(yàn)號(hào) 壓實(shí)力 片硬度 片重波動(dòng)系數(shù)1 10.0 4.2 0.212 13.7 6.1 0.213 17.9 9.1 0.214 22.1 11.6 0.265 25.6 14.3 0.256 29.3 16.2 0.16
制得的有效片劑的平均重量波動(dòng)系數(shù)低于0.5。樣品的平均厚度波動(dòng)系數(shù)小于1.0-優(yōu)先選擇的系數(shù)范圍。
下面是用DI-TAB
制片結(jié)果，作為對(duì)照實(shí)驗(yàn)組表ⅩⅢ實(shí)驗(yàn)號(hào) 壓實(shí)力 片硬度 片重波動(dòng)系數(shù)7 9.9 6.4 .278 13.9 9.1 .159 17.7 11.7 .1510 21.6 15.2 .1611 25.6 16.1 .2112 29.8 19.0 .19上述樣品的平均厚度波動(dòng)系數(shù)小于1(合格標(biāo)準(zhǔn))。
實(shí)例Ⅶ重復(fù)實(shí)例Ⅵ的方法，進(jìn)料速度為40.8磅/小時(shí)，保留時(shí)間2.5小時(shí)，氣流上部出口溫度175℃，氣流下部進(jìn)口溫度180℃。產(chǎn)品粒子大小分布如下
表ⅩⅣ通過(guò)/未通過(guò)/60 .660/80 14.780/100 31.3100/140 31.6140/200 14.7200/325 5.6325 1.6將此物料按實(shí)例Ⅵ的步驟制片，結(jié)果如下實(shí)驗(yàn)號(hào) 壓實(shí)力 硬度(10片平均值) 片重(10片平均值)1 10.2 6.05 0.74522 13.9 9.22 0.74473 18.7 12.53 0.74604 21.8 16.34 0.74625 26.8 - 0.74876 30.3 - 0.7494實(shí)例Ⅷ以焦磷酸鈣的RDA值為100作為參考標(biāo)準(zhǔn)，分析了六種磷酸鈣樣品的放射性牙質(zhì)磨損性。以5%的羧甲基纖維素溶液，制取每50毫升含10克的固體漿液，得到下述結(jié)果
表ⅩⅤ實(shí)驗(yàn)號(hào) 材料 形狀 RDA(平均)＊ RDA(幅度)1 按本發(fā)明制備 顆粒 49 43-66的無(wú)水DCP (未研磨)2 實(shí)驗(yàn)1的無(wú)水 粉末 47 42-54DCP-研磨過(guò)(-325目)3 沉淀DCPA 粉末 271 241-2854 DCPD 小顆粒 94 72-129(未研磨)5 DCPD 粉末 79 70-896 DCPD 粉末 60 52-70＊±20%(估計(jì))由此可見(jiàn)，按本發(fā)明制備的無(wú)水磷酸二鈣及其粉末狀產(chǎn)品(實(shí)驗(yàn)1和實(shí)驗(yàn)2)的磨損性顯著地小于沉淀無(wú)水磷酸鈣的磨損性(18%)。無(wú)水磷酸鈣的磨損性幾乎是其未研磨的母體二水合磷酸二鈣(以實(shí)驗(yàn)4為代表)的一半。
篩分和粒子大小按美國(guó)標(biāo)準(zhǔn)篩系列，其篩目和相應(yīng)的粒子大小(微米)對(duì)照如下20 84040 42060 25080 177100 149200 74325 4權(quán)利要求
1.一種顆粒狀無(wú)水磷酸二鈣，其特征在于其粒子大小足以進(jìn)行直接壓片，顆粒表面積大于5米2/克。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的磷酸鹽，其特征在于至少有90%的顆粒大于44微米。
3.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的磷酸鹽，其特征在于其顆粒大小大于44微米。
4.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的磷酸鹽，其特征在于其顆粒大小的范圍為約40微米至約840微米。
5.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的磷酸鹽，其特征在于其表面積大于約7米2/克。
6.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的磷酸鹽，其特征在于其表面積大于約9米2/克。
7.一種直接壓片的無(wú)水磷酸二鈣的制備方法，其特征在于此法包括顆粒大小足以進(jìn)行直接壓片的二水合磷酸二鈣顆粒的脫水，二水合磷酸二鈣的顆粒還需足夠大，以便脫水時(shí)不形成塊狀物而且大部分顆粒不破碎;所說(shuō)的被脫水的顆粒的量足夠形成無(wú)水磷酸二鈣。
8.根據(jù)權(quán)利要求
7所述的方法，其特征是用壓實(shí)的方法形成顆粒。
9.根據(jù)權(quán)利要求
7所述的方法，其特征在于顆粒的形成是將所說(shuō)的二水合物用干法壓實(shí)，然后再把壓實(shí)的物料減至顆粒大小。
10.根據(jù)權(quán)利要求
7所述的方法，其特征在于所說(shuō)的二水合磷酸二鈣是制造所說(shuō)的二水合磷酸二鈣過(guò)程所得到的未研磨的粒子分級(jí)的產(chǎn)品。
11.根據(jù)權(quán)利要求
7所述的方法，其特征在于其中至少有90%的二水合磷酸二鈣顆粒大于44微米。
12.根據(jù)權(quán)利要求
7所述的方法，其特征在于二水合磷酸二鈣顆粒大于44微米。
13.根據(jù)權(quán)利要求
7所述的方法，其特征在于其中至少有80%的二水合磷酸二鈣顆粒大于74微米。
14.根據(jù)權(quán)利要求
7所述的方法，其特征在于二水合磷酸二鈣顆粒大小的范圍為約44微米至約840微米。
15.根據(jù)權(quán)利要求
7所述的方法，其特征在于顆粒的脫水程度足以使顆粒的燒失量減到約11%(重量)以下。
16.根據(jù)權(quán)利要求
7所述的方法，其特征在于顆粒的脫水程度足以使其燒失量減少;其減少范圍在約8.5%至約6.6%(重量)之間。
17.根據(jù)權(quán)利要求
7所述的方法，其特征在于此方法還包括加入pH調(diào)節(jié)劑。
18.根據(jù)權(quán)利要求
7所述的方法，其特征在于顆粒的表面積大于約5米2/克。
19.根據(jù)權(quán)利要求
7所述的方法，其特征在于顆粒的表面積大于約7米2/克。
20.根據(jù)權(quán)利要求
7所述的方法，其特征在于顆粒的表面積大于9米2/克。
21.根據(jù)權(quán)利要求
17所述的方法，其特征在于所說(shuō)的調(diào)節(jié)劑為焦磷酸四鈉。
22.根據(jù)權(quán)利要求
21所述的方法，其特征在于所說(shuō)調(diào)節(jié)劑是在壓實(shí)之前加入二水合磷酸二鈣的。
23.權(quán)利要求
7的方法所制得的產(chǎn)品。
24.權(quán)利要求
9的方法所制得的產(chǎn)品。
25.權(quán)利要求
10的方法所制得的產(chǎn)品。
26.一種用直接壓制法制備片子或干膠囊的方法，其特征在于此方法包括直接將權(quán)利要求
1的產(chǎn)品壓成片狀。
27.一種用直接壓制法制備片子或干膠囊的方法，其特征在于此法包括直接將權(quán)利要求
23的產(chǎn)品壓成片狀。
28.一種用直接壓制法制備片子或干膠囊的方法，其特征在于此法包括直接將權(quán)利要求
24的產(chǎn)品壓成片狀。
29.一種用直接壓制法制備片子或干膠囊的方法，其特征在于此法包括直接將權(quán)利要求
25的產(chǎn)品壓成片狀。
專(zhuān)利摘要
一種可直接壓片的顆粒狀無(wú)水磷酸二鈣，其顆粒大小足以直接壓片，其表面積大于5米
文檔編號(hào)A61K47/02GK86104740SQ86104740
公開(kāi)日1987年2月4日 申請(qǐng)日期1986年7月21日
發(fā)明者卡爾·吉奧弗里·古斯塔夫森, 卡羅林·安尼·厄泰爾 申請(qǐng)人:斯托弗化學(xué)公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan