專(zhuān)利名稱(chēng)：作為抗腫瘤和抗轉(zhuǎn)移劑的 0－取代的羥基香豆冉酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及2-亞烷基羥基香豆冉酮衍生物，其中羥基可被含氮?dú)埢〈?。這些化合物被發(fā)現(xiàn)具有uPA-uPAR拮抗劑活性，可被采用作為抗腫瘤和/或抗轉(zhuǎn)移劑。
絲氨酸蛋白酶uPA(尿激酶型血纖維蛋白溶酶原激活劑)可催化血纖維蛋白溶酶原的活化成為血纖維蛋白溶酶，其涉及種種的生理的和病理的過(guò)程。uPA是一個(gè)具有一條催化的“B”鍵(氨基酸144-411)和含有類(lèi)生長(zhǎng)因子區(qū)域(aa4-43)的氨基末端片段(“ATF”，aa 1-143)與Kringle區(qū)域(aa 47-135)的多區(qū)域蛋白。uPA是一種多功能蛋白，其功能包括有組織蛋白水解，細(xì)胞的遷移，細(xì)胞的增殖和生長(zhǎng)因子活化作用。事實(shí)上，uPA是由細(xì)胞釋放出來(lái)的鈍化的前酶，即前-uPA。由血纖維蛋白溶酶通過(guò)嚴(yán)格的控制機(jī)理，調(diào)節(jié)前-uPA單鏈的活化(引致活化二鏈型)至今仍未完全明白。大部分的uPA活性是限制在細(xì)胞表面和細(xì)胞周?chē)沫h(huán)境。這可以通過(guò)結(jié)合到一個(gè)在細(xì)胞表面的特定的高親和性受體(uPAR)而實(shí)現(xiàn)。uPA結(jié)合到uPAR的形式有相似的親合力。這種結(jié)合的相互作用是通過(guò)類(lèi)生長(zhǎng)因子區(qū)域介導(dǎo)的(S.A.Rabbani等，J.Biol.Chem.，267，14151-56，1992)。
uPA受體是一個(gè)三區(qū)域糖蛋白，其中每一式三份的主鏈含大約90個(gè)氨基酸的富有同感序列的半胱氨酸(M.Plough等，J.Biol.Chem.，268，17539-46，1993)。uPAR通過(guò)葡糖基磷脂酰肌醇部分(GPI錨定)固定到細(xì)胞膜上。uPAR結(jié)合uPA的KD值于不同實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)中在由10-10至10-9M之間。uPA結(jié)合的主要決定因素定位在N末端區(qū)域1。uPAR可被uPA和血纖維蛋白溶酶分裂，釋放出水溶性的區(qū)域1和通過(guò)磷脂酶C的作用使三區(qū)域uPAR(1+2+3)可以由細(xì)胞表面釋放出來(lái)。由于已失去GPI-錨定，所以u(píng)PAR的后者形式也是可溶于水的。
uPA依賴現(xiàn)象的抑制，主要以兩種方式進(jìn)行，一是蛋白活性的分解直接抑制，或uPA受體結(jié)合的抑制。因?yàn)橐种谱饔每晒潭ㄔ诩?xì)胞外周的環(huán)境，所述后者方案具有達(dá)到較大的專(zhuān)一性的潛力。
近來(lái)，一種噬菌體顯示技術(shù)和蛋白工程用于發(fā)現(xiàn)肽的和種-特異性的uPAR的拮抗物[分別為Goodson等，PNAS，91，7129，1994；Stratton-Thomas等，Prot.Eng.，5，463-470，1995]。
uPA/uPAR系統(tǒng)已證實(shí)涉及多種侵害性的生物過(guò)程，例如腫瘤轉(zhuǎn)移，滋養(yǎng)層植入，發(fā)炎和血管生成。因此，uPAR拮抗劑應(yīng)該可以阻止腫瘤的入侵，遷移和血管生成。對(duì)于部分高入侵性和遷移的癌病的新治療處理配方中包含有uPAR拮抗劑，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)uPA和uPAR可相容地出現(xiàn)在腫瘤入侵的焦點(diǎn)[Dano等，Proteolysis and ProteinTurnover，Barret+Bond編輯Portlan出版，1994，倫敦](如胸，肺，結(jié)腸，卵巢癌)。在乳癌和非小細(xì)胞肺癌的病人血漿中檢測(cè)出增加的uPAR水平。因此，可溶的uPAR出現(xiàn)的量反映出腫瘤蛋白水解的程度，這可以接近于預(yù)測(cè)病人情況。uPA和uPAR在腫瘤組織的水平是在多種類(lèi)型的癌癥預(yù)測(cè)的因素。
除癌癥以外，uPAR拮抗劑也適用于其它可被uPA的表面細(xì)胞活性介導(dǎo)的疾病。由受體結(jié)合uPA而產(chǎn)生的血纖維蛋白溶酶抑制劑，因此具有基于瘤靜止的，抗入侵的，抗遷移的，抗血管生成的，抗關(guān)節(jié)炎的，抗發(fā)炎的，抗骨質(zhì)疏松的，抗視網(wǎng)膜病的，避孕的活性的機(jī)理。
我們現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)2-亞烷基羥基香豆冉酮，它的羥基被含氮?dú)埢〈难苌锿ㄟ^(guò)拮抗uPA受體對(duì)抑制uPA/uPAR系統(tǒng)功能具有顯著的功效。這些化合物具有抗癌及抗遷移的活性。
在EP0088986里，已記載有一些6-及4-哌啶子基烷氧基-2-亞烷基香豆冉酮作為抗組胺劑和過(guò)敏性休克的抑制劑。但直至現(xiàn)在都沒(méi)有記載其抗瘤或遷移的活性。
本發(fā)明涉及式(I)的新化合物和它們作為uPA受體拮抗劑的用途
其中R和R1各自獨(dú)立地選自氫，(C1-C6)烷基，苯乙烯基和(C3-C6)環(huán)烷基，或與其所連接的碳原子一起形成(C3-C6)環(huán)烷基；A選自以下的基團(tuán)-CH2C≡CCH2-，
or-(CH2)q-NH-(CH2)q-，其中q是2至3的整數(shù)B選自
T選自-CH2-C≡CH，-C≡CH，-(CH2)p-R3，-CH＝CH-R3，-CH2-NHCO-R3，-(CH2)p-O-R3，-CH(NH2)-CH2R3，其中P是0或1至4的整數(shù)，R3選自苯基，萘基，聯(lián)苯基，其可不被取代或可被一個(gè)或多個(gè)選自基團(tuán)氯，溴，碘，氟，(C1-C6)烷基，氰基，硝基，單-或多氟代烷基，-SO2(C1-C4)烷基，-SO2NH2，-SO2NH(C1-C4)烷基，-SO2N[(C1-C4)烷基]2，-CONH2，-CONH(C1-C4)烷基，羥基，氨基，羧基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)單-或二烷基氨基，(C1-C4)烷氧基羰基，巰基，(C1-C4)烷硫基所取代，或R3是一個(gè)5-或6-員的雜環(huán)，其含有1或2個(gè)選自氧，硫或氮的雜原子，其可被苯基并合或被一個(gè)或多個(gè)選自氯，溴，碘，氟，(C1-C6)烷基，氰基，硝基，單-或多氟代烷基，-SO2(C1-C4)烷基，-SO2NH2，-SO2NH(C1-C4)烷基，-SO2N[(C1-C4)烷基]2，-CONH2，-CONH(C1-C4)烷基，羥基，氨基，羧基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)單-或二烷基氨基，(C1-C4)烷氧基羰基，巰基，(C1-C4)烷硫基的基團(tuán)取代。
本發(fā)明也包括式(I)化合物的對(duì)映異構(gòu)體，非對(duì)映異構(gòu)體，外消旋體和混合物以及式(I)化合物與可藥用的酸或堿的鹽。
以上可任選被苯基并合的5-或6-員雜環(huán)優(yōu)選自噻吩，吡啶，咪唑，呋喃，喹啉，異喹啉，吲哚，苯并噻唑和苯并咪唑。
式(I)的優(yōu)選的化合物是那些其中A是亞丁炔基或亞二甲苯基和其中B是哌嗪或哌啶-NH-基團(tuán)，T是被取代或不被取代的苯基和R及R1是CH3。特別優(yōu)迭的式(I)化合物是那些A是亞丁炔基或亞二甲苯基和其中B是哌啶-NH-基團(tuán)，T是被一或二次氟，溴，氯或SO2NH2取代的苯環(huán)和R及R1是甲基，當(dāng)香豆冉酮的4位被取代時(shí)就更加好。
最優(yōu)選的化合物是4-{4-[4-(3-氨磺酰基-4-氯苯甲酰氨基)哌啶子基]丁-2-炔氧基}-2-亞異丙基-香豆冉-3-酮，4-{3-[4-(4-氟苯甲酰氨基)哌啶子基甲基]苯基甲氧基}-2-亞異丙基-香豆冉-3-酮，4-{3-[4-(4-溴苯甲酰氨基)哌啶子基甲基]苯基甲氧基}-2-亞異丙基-香豆冉-3-酮，4-{3-[4-(3-氨磺酰基-4-氯苯甲酰氨基)哌啶子基甲基]苯基甲氧基}-2-亞異丙基-香豆冉-3-酮，4-{3-[4-(3，4-二氯苯甲酰氨基)哌啶子基甲基]苯基甲氧基}-2-亞異丙基-香豆冉-3-酮，4-{6-[4-(4-氟苯甲酰氨基)哌啶子基甲基]吡啶-2-甲氧基}-2-亞異丙基-香豆冉-3-酮，4-{2-{2-[4-(4-氟苯甲酰氨基)哌啶子基]乙氨基}乙氧基}-2-亞異丙基-香豆冉-3-酮，4-{2-{2-[4-(4-溴苯甲酰氨基)哌啶子基]乙氨基}乙氧基}-2-亞異丙基-香豆冉-3-酮，4-{2-{2-[4-(3，4-二氯苯甲酰氨基)哌啶子基]乙氨基}乙氧基}-2-亞異丙基-香豆冉-3-酮，4-{2-{2-[4-(3-氨磺?；?4-氯苯甲酰氨基)哌啶子基]乙氨基}乙氧基}-2-亞異丙基-香豆冉-3-酮，本發(fā)明的另一目的是含有藥理有效量的一種或多種的式(I)的化合物與藥用的賦形劑和/或稀釋劑混合的藥物組合物。
式(I)的化合物可根據(jù)EP088986中描述的二步方法來(lái)制備，在此引入該文獻(xiàn)作為參考，該方法包括使式(II)化合物
其中R和R1具有上述的意義，與式(III)的化合物L(fēng)-A-L′ (III)其中A有上述的意義，L及L′是離去基團(tuán)，其可以相同或不同，優(yōu)選自氯、溴、碘、甲磺?；蚣妆交酋；?，和式(IV)的化合物反應(yīng)
其中B和T有上述的意義，所說(shuō)的化合物以二個(gè)方式反應(yīng)(i)使式(II)化合物和式(III)化合物反應(yīng)，接著使所得產(chǎn)物和式(IV)化合物進(jìn)行反應(yīng)，或者(ii)使式(IV)化合物和式(III)化合物反應(yīng)，再使所得的產(chǎn)物和式(II)化合物進(jìn)行反應(yīng)。
在以上的兩種情況下，第一合成步驟的中間產(chǎn)物在進(jìn)行第二反應(yīng)之前應(yīng)先分離。在這樣的方法中，一般氧烷基化反應(yīng)是在強(qiáng)堿的環(huán)境下進(jìn)行，優(yōu)選藉助于堿金屬醇鹽，例如，乙醇鈉或異丙醇鈉或碳酸鉀在合適的溶劑中，優(yōu)選(C1-C4)烷醇或二甲基甲酰胺，并使溫度在20℃至溶劑沸點(diǎn)的范圍內(nèi)。
氮烷基化反應(yīng)在比較溫和的環(huán)境下，在室溫至50℃的溫度下，在一種堿如有機(jī)堿，優(yōu)選三烷基胺，或無(wú)機(jī)堿，優(yōu)選堿金屬或堿土金屬碳酸鹽的存在下進(jìn)行。
式(II)的化合物由式(II′)的化合物獲得
在堿，優(yōu)選堿金屬氫氧化物的存在下，在溶劑中，在高達(dá)100℃的溫度下與式R-CO-R1的醛或酮反應(yīng)，其中R和R1如上述所定義。優(yōu)選的反應(yīng)是使用氫氧化鉀在乙醇中進(jìn)行回流。
式(II＇)化合物是已知的，并描述于J.Am，Chem，Soc.，61，2328(1939)中。
式(III)的化合物是商業(yè)產(chǎn)品或是易于從商業(yè)產(chǎn)品開(kāi)始按照通常的反應(yīng)，如醇的鹵化作用或使它們轉(zhuǎn)化成甲磺?；图妆交酋；苌飦?lái)制備，這對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)屬于一般的知識(shí)。
式(IV)的化合物可由式P-B-H的合適的單保護(hù)的二元胺開(kāi)始，其中P是例如芐基或叔丁氧基羰基，通與式(IV′)的化合物進(jìn)行?；饔脕?lái)制備
其中L和T具有上述的意義，該反應(yīng)優(yōu)選在堿和一種惰性溶劑的存在下，在0℃至50℃的溫度下進(jìn)行。
式P-B-H的單保護(hù)的二元胺和式(IV′)的化合物是已知的，大部分是商業(yè)產(chǎn)品，或可以根據(jù)本領(lǐng)域的技術(shù)人員的一般知識(shí)的方法來(lái)制備。
根據(jù)Biol.Chem.Hoppe-Seyler，376，587-94(1995)，Rettenberger等人描述的步驟，本發(fā)明化合物作為人的尿激酶(uPA)抑制劑結(jié)合到它的特異性受體uPAR mAk(BIO-R4)進(jìn)行了測(cè)試(ELISA測(cè)試)。測(cè)試是在微形滴定板(96孔)上進(jìn)行。使用以下的溶液-清洗緩沖劑PBS-緩沖劑(不含Mg2+和Ca2+)+0.05％吐溫20；-培育緩沖劑(IP)1％脫脂奶粉在PBS-緩沖劑(不含Mg2+和Ca2+)中；-BIO-R4溶液50ng/孔(0.5μg/ml；100μl/孔)在培育緩沖劑中；-uPAR溶液3ng/孔(30ng/ml；100μl/孔)在PBS-緩沖劑中(不含mg2+和Ca2+)；-封阻溶液1％脫脂奶粉在清洗緩沖劑中(在37℃下溶解)；-uPA溶液0.25ng/孔(5ng/ml；50μl/孔)在培育緩沖劑(IP)中。
檢測(cè)溶液(每微滴定板)(1)6ml(100mM Tris-Cl pH 7.2+0.15％吐溫80)+1.5ml(10μg)血纖維蛋白溶酶原在重蒸餾水中；(2)6ml(100mM Tris-Cl pH 7.2+0.15％吐溫80)+1.5ml(7.5mg)色酶(Chromozyme)PL在重蒸餾水中；測(cè)試的溶液必須連續(xù)攪拌。測(cè)試物測(cè)試物溶解于二甲亞砜(DMSO)中它們以最高的濃度100μg/ml被應(yīng)用于測(cè)試系統(tǒng)中。該溶液是用PBS制備的。
三個(gè)對(duì)照測(cè)試被進(jìn)行a)正對(duì)照使用2％二甲亞砜在PBS中；b)負(fù)對(duì)照不含受體的測(cè)定；c)抑制對(duì)照1)使用硫酸葡聚糖(MW＝500,000)的抑制作用(IC95于0.25mg/ml)。
2)使鈍化的uPA(175μg/ml)的抑制作用(IC90于1μg/ml)。
按以下完成培育在室溫下經(jīng)過(guò)1小時(shí)，使100μl的BIO-R4(c＝0.5μg/ml)在每個(gè)孔中震動(dòng)培育。用清洗緩沖劑清洗三次后，每孔在37℃以200μl/孔的封阻溶液培育1小時(shí)。經(jīng)三次清洗每孔后，在室溫溫度下，以100μl/孔u(yù)PAR(c＝30ng/ml)在每孔中震動(dòng)培育一小時(shí)，然后每孔再用清洗緩沖劑清洗三次。測(cè)試物溶液和對(duì)照溶液分別加入(50μl/孔)中，在室溫下震動(dòng)地培育30分鐘。再加入50μl的uPA溶液(c＝2.5ng/ml)。在室溫一小時(shí)之后，進(jìn)行清洗三次。
用以下步驟測(cè)試在室溫下，以50μl測(cè)試溶液(1)和(2)各自進(jìn)行孵育。20分鐘后，可以看到黃色(在45-60分鐘后正對(duì)比的消光讀為1)。用DynatechMR7000 ELISA讀出器于405nm(參考為490nm)進(jìn)行測(cè)試。用以下公式得到抑制作用的百分比(E代表消光)％抑制作用＝100-100×[E測(cè)試-E負(fù)對(duì)照/E正對(duì)照-E負(fù)對(duì)照]本發(fā)明的代表性的化合物的數(shù)據(jù)被報(bào)告在表I。
表I-BIO-R4測(cè)試-uPA結(jié)合到特異性u(píng)PAR受體(BIO-R4)的抑制作用，以IC50(μM)表示
本發(fā)明涉及含有一種或多種式(I)化合物的藥劑。
為了生產(chǎn)藥物試劑，以已知的方式使式(I)化合物和合適的藥用載體物質(zhì)，芳香劑，調(diào)味劑和染料混合，形成如片劑或涂復(fù)的片劑或使它們懸浮或溶解在水或油，例如，加入了適當(dāng)?shù)妮o助性物質(zhì)的橄欖油中。
通式(I)的物質(zhì)可以液體或固體形式經(jīng)口或胃腸外施用。優(yōu)選含有穩(wěn)定劑，增溶劑和/或通常用于注射溶液的緩沖劑的水作為介質(zhì)。這些的添加劑例如酒石酸鹽或硼酸鹽緩沖劑，乙醇，二甲亞砜，配位劑(如乙二胺四乙酸)，用于調(diào)節(jié)粘度的高分子聚合物(如液體聚環(huán)氧乙烷)或山梨糖醇酐的聚乙烯衍生物。
固體載體物質(zhì)例如，淀粉，乳糖，甘露糖醇，甲基纖維素，滑石粉，高分散的硅酸，較高分子量脂肪酸(如硬脂酸)，明膠，瓊脂，磷酸鈣，硬脂酸鎂，動(dòng)物和植物脂肪或固體高分子聚合物(例如聚乙二醇)。適合口部服用的制劑如需要可以含有調(diào)味劑和甜味劑。
施用的劑量根據(jù)病人的年齡、健康和體重，疾病程度，可以同時(shí)進(jìn)行治療的種類(lèi)，治療的頻率和希望取得的治療效果而定?；钚曰衔锏拿咳談┝客ǔ?.1至50mg/kg體重。為達(dá)到希望效果，一般0.5至40和優(yōu)選1至20mg/kg/天，每日一次或每日幾次施用都有效。
本發(fā)明用以下實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明制備14-(4-氯-丁-2-炔氧基)-2-亞異丙基香豆冉-3-酮將5.0g 4-羥基-2-亞異丙基香豆冉-3-酮，4.6g碳酸鉀，3.3ml 1，4-二氯-丁-2-炔和100ml二甲基甲酰胺的混合物溫?zé)嶂?0℃3小時(shí)，然后使蒸發(fā)，再跟水混合及周二氯甲烷萃取。萃取液蒸發(fā)后，殘余物(9.2g)用硅膠色譜法純化(洗脫液異己烷/乙酸乙酯9∶1)，得到所需的中間體2.2g。
實(shí)施例14-{4-[4-(4-氟苯甲酰氨基)哌啶子基]丁-2-炔氧基}-2-亞異丙基香豆冉-3-酮690mg 4-(4-氯-丁-2-炔氧基)-2-亞異丙基香豆冉-3-酮(制備1)，350mg碳酸鉀，560mg 4-(4-氟苯甲酰氨基)哌啶和15ml二甲基甲酰胺的混合物溫?zé)岬?0℃3小時(shí)，然后使蒸發(fā)，再與水混合和用二氯甲烷萃取。萃取液蒸發(fā)后殘余物(1.2g)用硅膠色譜法純化(洗脫液異己烷/乙酸乙酯1∶3)，得到所需化合物840mg(73％)，m.p.160-161℃。
實(shí)施例24-{4-[4-(4-三氟甲基苯甲酰氨基)哌啶子基]丁-2-炔氧基}-2-亞異丙基香豆冉-3-酮類(lèi)似于實(shí)施例1，從4-(4-氯-丁-2-炔氧基)-2-亞異丙基香豆冉-3-酮(制備1)與4-(4-三氟甲基苯甲酰氨基)哌啶反應(yīng)，以42％產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，m.p.196-197℃。
實(shí)施例34-{4-[4-(4-溴苯甲酰氨基)哌啶子基]丁-2-炔氧基}-2-亞異丙基香豆冉-3-酮類(lèi)似于實(shí)施例1，從4-(4-氯-丁-2-炔氧基)-2-亞異丙基香豆冉-3-酮(制備1)與4-(4-溴苯甲酰氨基)哌啶反應(yīng)，以57％產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，m.p.217-219℃。
實(shí)施例44-{4-[4-(3-氨磺?；?4-氯苯甲酰氨基)哌啶子基]丁-2-炔氧基}-2-亞異丙基香豆冉-3-酮類(lèi)似于實(shí)施例1，從4-(4-氯-丁-2-炔氧基)-2-亞異丙基香豆冉-3-酮(制備1)與4-(3-氨磺?；?4-氯苯甲酰氨基)哌啶反應(yīng)，以45％產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，m.p.127-129℃。
實(shí)施例54-{4-[4-(3，4-二氯苯甲酰氨基)哌啶子基]丁-2-炔氧基}-2-亞異丙基香豆冉-3-酮類(lèi)似于實(shí)施例1，從4-(4-氯-丁-2-炔氧基)-2-亞異丙基香豆冉-3-酮(制備1)與4-(3，4-二氯苯甲酰氨基)哌啶反應(yīng)，以81％產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，m.p.208-210℃。
制備24-(4-氯甲基-苯甲氧基)-2-亞異丙基香豆冉-3-酮在溫度是70-75℃度下，用3小時(shí)把2.8g的碳酸鉀慢慢加到3.8g 4-羥基-2-亞異丙基香豆冉-3-酮，3.5g 1，4-雙-(氯甲基)苯和150ml丁酮的混合物中。加熱回流混合物16小時(shí)，然后過(guò)濾，將濾液蒸發(fā)，再將剩余物用硅膠色譜純化(洗脫液異己烷/乙酸乙酯3∶1)，得到所需的中間物1.3g。
實(shí)施例64-{4-[4-(4-氟苯甲酰氨基)哌啶子基甲基]苯基甲氧基}-2-亞異丙基香豆冉-3-酮570mg 4-(4-氯甲基-苯基甲氧基)-2-亞異丙基香豆冉-3-酮(制備2)，240mg碳酸鉀，400mg 4-(4-氟苯甲酰氨基)哌啶和15ml二甲基甲酰胺的混合物加熱到60℃3小時(shí)，然后使之蒸發(fā)，再與水混合，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。萃取取液蒸發(fā)后，剩余物(0.6g)用硅膠色譜法純化(洗脫液乙酸乙酯)，得到所需化合物180mg(19％)，m.p.205-208℃。
實(shí)施例74-{4-[4-(4-三氟甲基苯甲酰氨基)哌啶子基甲基]苯基甲氧基}-2-亞異丙基香豆冉-3-酮類(lèi)似于實(shí)施例6，從4-(4-氯甲基-苯基甲氧基)-2-亞異丙基香豆冉-3-酮(制備2)與4-(4-三氟甲基苯甲酰氨基)哌啶反應(yīng)，以13％產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，m.p.191-193℃。
制備34-(3-氯甲基-苯基甲氧基)-2-亞異丙基香豆冉-3-酮類(lèi)似于制備2，從4-羥基-2-亞異丙基香豆冉-3-酮與1，3-雙-(氯甲基)苯反應(yīng)，以18％產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物。
實(shí)施例84-{3-[4-(4-氟苯甲酰氨基)哌啶子基甲基]苯基甲氧基}-2-亞異丙基香豆冉-3-酮類(lèi)似于實(shí)施例6，從4-(3-氯甲基-苯基甲氧基)-2-亞異丙基香豆冉-3-酮(制備3)與4-(4-氟苯甲酰氨基)哌啶反應(yīng)，以27％產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，m.p.100-105℃(非晶形的)。
實(shí)施例94-{3-[4-(4-溴苯甲酰氨基)哌啶子基甲基]苯基甲氧基}-2-亞異丙基香豆冉-3-酮類(lèi)似于實(shí)施例6，從4-(3-氯甲基-苯基甲氧基)-2-亞異丙基香豆冉-3-酮(制備3)與4-(4-溴苯甲酰氨基)哌啶反應(yīng)，以37％產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，m.p.181-183℃。
實(shí)施例104-{3-[4-(3-氨磺?；?4-氯苯甲酰氨基)哌啶子基甲基]苯基甲氧基}-2-亞異丙基香豆冉-3-酮類(lèi)似于實(shí)施例6，從4-(3-氯甲基-苯基甲氧基)-2-亞異丙基香豆冉-3-酮(制備3)與4-(3-氨磺?；?4-氯苯甲酰氨基)哌啶反應(yīng)，以41％產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，m.p.78-80℃(非晶形的)。
實(shí)施例114-{3-[4-(3，4-二氯苯甲酰氨基)哌啶子基甲基]苯基甲氧基}-2-亞異丙基香豆冉-3-酮類(lèi)似于實(shí)施例6，從4-(3-氯甲基-苯基甲氧基)-2-亞異丙基香豆冉-3-酮(制備3)與4-(3，4-二氯苯甲酰氨基)哌啶反應(yīng)，以71％產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，m.p.173-175℃。
制備44-(2-氯甲基-苯基甲氧基)-2-亞異丙基香豆冉-3-酮類(lèi)似于制備2，從4-羥基-2-亞異丙基香豆冉-3-酮與1，2-雙-(氯甲基)苯反應(yīng)，以11％產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物。
實(shí)施例124-{2-[4-(4-氟苯甲酰氨基)哌啶子基甲基]苯基甲氧基}-2-亞異丙基香豆冉-3-酮類(lèi)似于實(shí)施例6，從4-(2-氯甲基-苯基甲氧基)-2-亞異丙基香豆冉-3-酮(制備4)與4-(4-氟苯甲酰氨基)哌啶反應(yīng)，以84％產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，m.p.98-99℃。
制備54-(6-氯甲基-吡啶基-2-甲氧基)-2-亞異丙基香豆冉-3-酮類(lèi)似于制備2，從4-羥基-2-亞異丙基香豆冉-3-酮與2，6-雙-(氯甲基)吡啶反應(yīng)，以34％產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物。
實(shí)施例134-{6-[4-(4-氟苯甲酰氨基)哌啶子基甲基]吡啶-2-甲氧基}-2-亞異丙基香豆冉-3-酮類(lèi)似于實(shí)施例6，從4-(6-氯甲基-吡啶基-2-甲氧基)-2-亞異丙基香豆冉-3-酮(制備5)與4-(4-氟苯甲酰氨基)哌啶反應(yīng)，以29％產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，m.p.193-195℃。
制備66-(3-氯甲基-苯基甲氧基)-2-亞肉桂基香豆冉-3-酮類(lèi)似于制備2，從6-羥基-2-亞肉桂基香豆冉-3-酮與1，3-雙-(氯甲基)苯反應(yīng)，以28％產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物。
實(shí)施例146-{3-[4-(4-氟苯甲酰氨基)哌啶子基甲基]苯基甲氧基}-2-亞肉桂基香豆冉-3-酮將520mg 6-(3-氯甲基-苯基甲氧基)-2-亞肉桂基香豆冉-3-酮(制備6)，150mg碳酸氫鈉，330mg 4-(4-氟苯甲酰氨基)-哌啶和15ml的二甲基甲酰胺的混合物加熱至60℃3小時(shí)，然后使之蒸發(fā)，再跟水混合，用乙酸乙酯萃取。萃取液蒸發(fā)后，殘余物用硅膠色譜法純化(洗脫液乙酸乙酯)，得到所需化合物500mg(65％)，m.p.126-128℃。
實(shí)施例156-{3-[4-(4-溴苯甲酰氨基)哌啶子基甲基]苯基甲氧基}-2-亞肉桂基香豆冉-3-酮類(lèi)似于實(shí)施例14，從6-(3-氯甲基-苯基甲氧基)-2-亞肉桂基香豆冉-3-酮(制備6)與4-(4-溴苯甲酰氨基)哌啶反應(yīng)，以66％產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，m.p.199-201℃。
實(shí)施例166-{3-[4-(3，4-二氯苯甲酰氨基)哌啶子基甲基]苯基甲氧基}-2-亞肉桂基香豆冉-3-酮類(lèi)似于實(shí)施例14，從6-(3-氯甲基-苯基甲氧基)-2-亞肉桂基香豆冉-3-酮(制備6)與4-(3，4-二氯苯甲酰氨基)哌啶反應(yīng)，以60％產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，m.p.184-186℃。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物，其對(duì)映異構(gòu)體，非對(duì)映異構(gòu)體，外消旋體和混合物，以及其與可藥用的酸和堿的鹽。
其中R和R1各自獨(dú)立地選自氫，(C1-C6)烷基，苯乙烯基和(C3-C6)環(huán)烷基，或與其所連接的碳原子一起形成(C3-C6)環(huán)烷基；A選自以下的基團(tuán)-CH2C≡CCH2-，
or-(CH2)q-NH-(CH2)q-，其中q是2至3的整數(shù)B選自
T選自-CH2-C≡CH，-C≡CH，-(CH2)p-R3，-CH＝CH-R3，-CH2-NHCO-R3，-(CH2)p-O-R3，-CH(NH2)-CH2R3，其中P是0或1至4的整數(shù)，R3選自苯基，萘基，聯(lián)苯基，其可不被取代或可被一個(gè)或多個(gè)選自基團(tuán)氯，溴，碘，氟，(C1-C6)烷基，氰基，硝基，單-或多氟代烷基，-SO2(C1-C4)烷基，-SO2NH2，-SO2NH(C1-C4)烷基，-SO2N[(C1-C4)烷基]2，-CONH2，-CONH(C1-C4)烷基，羥基，氨基，羧基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)單-或二烷基氨基，(C1-C4)烷氧基羰基，巰基，(C1-C4)烷硫基所取代，或R3是一個(gè)5-或6-員的雜環(huán)，其含有1或2個(gè)選自氧，硫或氮的雜原子，其可被苯基并合或被一個(gè)或多個(gè)選自氯，溴，碘，氟，(C1-C6)烷基，氰基，硝基，單-或多氟代烷基，-SO2(C1-C4)烷基，-SO2NH2，-SO2NH(C1-C4)烷基，-SO2N[(C1-C4)烷基]2，-CONH2，-CONH(C1-C4)烷基，羥基，氨基，羧基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)單-或二烷基氨基，(C1-C4)烷氧基羰基，巰基，(C1-C4)烷硫基的基團(tuán)取代。
2.按照權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中A是亞丁炔基或亞二甲苯基，B是哌啶-NH-基團(tuán)，T是被一次或二次鹵素或SO2NH2取代的苯基，R是CH3，和R1是CH3。
3.藥物組合物包含有權(quán)利要求1或2的式I化合物作為有效成分與可藥用的賦形劑和/或稀釋劑混合。
4.按照權(quán)利要求1或2的式(I)中化合物用于制備抗瘤和/或抗轉(zhuǎn)移活性的藥物的用途。
全文摘要
式(Ⅰ)的新化合物作為具有抗腫瘤和/或抗轉(zhuǎn)移活性的藥物其中,R、R
文檔編號(hào)C07D405/14GK1266850SQ0010182
公開(kāi)日2000年9月20日 申請(qǐng)日期2000年1月29日 優(yōu)先權(quán)日1999年1月30日
發(fā)明者W·G·弗里貝, B·科尼格, H·W·克雷爾, S·維勒 申請(qǐng)人:羅赫診斷器材股份有限公司