專利名稱：二氟苯乙酮衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類二氟苯乙酮衍生物，它適用作制備具有優(yōu)良的抗真菌作用和高度安全性的三唑衍生物的中間體。
三唑衍生物(9a)～(9c)具有優(yōu)良的抗真菌作用和高度安全性，適用作治療真菌感染病的藥劑并且可按如下反應(yīng)圖式制備(參見日本專利申請(qǐng)公開No.227531/1997等)
其中X2和X3是相同的或者彼此不同，并且獨(dú)立地是鹵原子或氫原子，或全氟烷基，X5是鹵原子，R2是甲基、乙基或環(huán)丙基。
按該方法，必須將化合物(6)或(7)氟化而給出二氧苯乙酮衍生物(4)，它是用于該合成的中間體。
但是，該氟化方法只能在受限的氟化裝置中在嚴(yán)格的氟化條件下應(yīng)用昂貴的氟化試劑進(jìn)行。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供工業(yè)上適用的制備二氟苯乙酮衍生物(4)的方法。
鑒于上述情況，本發(fā)明人進(jìn)行了廣泛研究。結(jié)果，發(fā)現(xiàn)了當(dāng)將鹵代二氟乙酸酯(它容易獲得)用作起始原料、該化合物被烷硫基化并且將生成的產(chǎn)物偶合到鹵代苯衍生物上時(shí)，就能以工業(yè)優(yōu)勢(shì)制備所述二氟苯乙酮衍生物(4)，于是導(dǎo)致完成本發(fā)明。
本發(fā)明由如下反應(yīng)圖式表示
其中X1是氯、溴或碘原子，X4是鹵原子，R1是烷基、芳基或芳烷基，并且X2、X3和R2具有與前面定義相同的意義。
于是，按本發(fā)明，提供了一種制備由如下通式(4)表示的二氟苯乙酮衍生物的方法
其中R2是甲基、乙基或環(huán)丙基，X2和X3是相同的或者彼此不同，并且獨(dú)立地是鹵原子或氫原子，或全氟烷基，該方法包括將如下通式(2)表示的烷硫基二氟乙酸酯衍生物R2SCF2COOR1(2)其中R1是烷基、芳基或芳烷基，R2具有與如上定義相同的意義，偶合到下列通式(3)表示的鹵代苯衍生物上
其中X4是鹵原子，X2和X3具有與如上定義相同的意義。
按本發(fā)明，適用作制備具有優(yōu)良的抗真菌作用的三唑衍生物(9a)～(9c)的中間體的二氟苯乙酮衍生物可以以工業(yè)優(yōu)勢(shì)制備。
本發(fā)明的如上目的和其它目的、特征和優(yōu)勢(shì)將容易被理解，因?yàn)閺谋景l(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案(后面將對(duì)它們?cè)敿?xì)描述)和從后附的權(quán)利要求書將使它們變得更好理解。
本發(fā)明的方法包括如前面反應(yīng)圖式所示的步驟(I)和步驟(II)。步驟(I)化合物(2)的烷硫基二氟乙酸酯衍生物可通過(guò)對(duì)如上通式(1)表示的鹵代二氟乙酸酯衍生物的烷硫基化作用制備。在起始原料化合物(1)中，通式(1)中X1的實(shí)例包括氯原子、溴原子和碘原子。這些原子中，氯原子或溴原子是優(yōu)選的。R1的實(shí)例包括烷基、芳基和芳烷基。具有1～10個(gè)碳原子的烷基是優(yōu)選的，以低級(jí)烷基為特別優(yōu)選的。低級(jí)烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基和正己基等。乙基是特別優(yōu)選的。所述芳基包括具有6～14個(gè)碳原子的芳基，例如苯基和萘基。所述芳烷基包括苯基-C1～6-烷基，例如苯甲基和苯乙基等。
烷硫基化的方法可通過(guò)在堿的存在下將化合物(1)與甲硫醇、乙硫醇或環(huán)丙硫醇反應(yīng)(美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)會(huì)志(J.Am.Chem.Soc.)，114，3492(1992))或者直接與甲硫醇、乙硫醇或環(huán)丙硫醇的堿金屬鹽反應(yīng)來(lái)進(jìn)行。作為反應(yīng)溶劑，可應(yīng)用醇溶劑，例如甲醇或乙醇；醚溶劑，例如乙醚、1，4-二噁烷或四氫呋喃；非水極性溶劑，例如N，N-二甲基甲酰胺或二甲亞砜；堿性溶劑，例如吡啶或三乙胺；或者其混合溶劑。二甲亞砜以及二甲亞砜與乙醚的混合溶劑是特別優(yōu)選的。作為堿，可應(yīng)用無(wú)機(jī)堿，例如碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、氫化鈉、甲醇鈉或乙醇鈉；或者有機(jī)堿，例如吡啶或三乙胺。氫化鈉是特別優(yōu)選的。作為烷基硫醇的堿金屬鹽，可應(yīng)用鋰鹽、鈉鹽或鉀鹽，以鈉鹽為特別優(yōu)選的。該反應(yīng)可在-40℃～100℃范圍內(nèi)的溫度下進(jìn)行。-10℃～80℃的范圍內(nèi)的反應(yīng)溫度是特別優(yōu)選的。步驟(II)化合物(4)可通過(guò)這樣制備使有機(jī)金屬試劑作用于鹵代苯衍生物(3)而形成化合物(3)的金屬化合物，然后將該金屬化合物偶合到化合物(2)上。
本文應(yīng)用的鹵代苯衍生物(3)的通式中的X2和X3獨(dú)立地是鹵原子，例如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，氫原子，或全氟烷基。作為鹵原子，優(yōu)選的是氟原子或氯原子。全氟烷基的實(shí)例包括具有1～6個(gè)碳原子的全氟烷基，以三氟甲基或五氟乙基為優(yōu)選的。X4是鹵原子，例如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，以溴原子、氯原子或碘原子為優(yōu)選的。順便說(shuō)一句，從產(chǎn)率角度考慮，優(yōu)選地X4是比X2和X3具有更高反應(yīng)性的鹵原子。例如，X4的鹵原子優(yōu)選具有比X2和X3的鹵原子更高的原子量。
作為步驟(II)中應(yīng)用的溶劑，優(yōu)選的是醚，例如乙醚，異丙醚、叔丁基甲基醚或四氫呋喃，烴，例如戊烷或正己烷，或者其混合溶劑。醚溶劑(尤其是乙醚、異丙醚或叔丁基甲基醚)是特別優(yōu)選的。作為有機(jī)金屬化合物，優(yōu)選的是正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰、甲基鋰、乙基鋰、苯基鋰、二異丙基氨基化鋰、六甲基二硅烷基胺鉀(potassiumhexamethyldisilazane)或氨基化鈉，以正丁基鋰為特別優(yōu)選的。作為化合物(3)的金屬化合物的穩(wěn)定劑，可添加六甲替磷酰三胺、四甲基乙二胺等。反應(yīng)溫度優(yōu)選是-100℃～20℃，特別優(yōu)選為-78℃～-20℃。
對(duì)于從上述反應(yīng)的反應(yīng)混合物分離所需產(chǎn)品的方法沒有特別限制，并且例如可通過(guò)蒸餾、各種色譜法和/或類似方法進(jìn)行分離。
這樣獲得的二氟苯乙酮衍生物(4)可通過(guò)直接將化合物(4)三唑基甲基化而轉(zhuǎn)化成三唑衍生物(9a)或者一旦將它轉(zhuǎn)化成環(huán)氧化合物(8)就按上述反應(yīng)圖式將該化合物三唑化。該三唑衍生物(9a)可被氧化成衍生物(9b)并進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成衍生物(9c)(參見日本專利申請(qǐng)公開No.227531/1997等)。
下面將通過(guò)如下實(shí)施例更詳細(xì)地描述本發(fā)明。但是本發(fā)明不限于這些實(shí)施例。實(shí)施例12，2-二氟-2-甲硫基-乙酸乙酯的合成將氯代二氟乙酸乙酯(7.9g，50.0mmol)于二甲亞砜(20ml)中的溶液滴加到用冰冷卻下甲硫醇鈉(4.6g，65mmol)于二甲亞砜(60ml)的溶液中，在室溫下將該混合物攪拌1小時(shí)。反應(yīng)完成后，將該反應(yīng)混合物傾入冰水中用乙醚進(jìn)行提取。在減壓下從形成的提取液中蒸餾出溶劑。在減壓下蒸餾形成的殘余物而得無(wú)色油狀所需產(chǎn)物(3.7g；產(chǎn)率43.2％)。沸點(diǎn)68℃/20mmHg。1H-NMR(CDCl3)1.38(3H，t，J＝7.3Hz)，2.35(3H，s)，4.37(2H，q，J＝7.3Hz)。實(shí)施例22-乙硫基-2，2-二氟乙酸乙酯的合成將乙硫醇(6.8g，109.7mmol)滴加到用冰冷卻下60％氫化鈉(2.6g，65mmol)于二甲亞砜(80ml)的溶液中，在室溫下將該混合物攪拌10分鐘。將溴代二氟乙酸乙酯(11.2g，55.2mmol)于二甲亞砜(20ml)中的溶液滴加到用冰冷卻下的該溶液中，在室溫下攪拌形成的混合物達(dá)1小時(shí)。完成反應(yīng)后，將該反應(yīng)混合物傾入冰水中用乙醚進(jìn)行提取。在減壓下從形成的提取液中蒸餾出溶劑。在減壓下蒸餾形成的殘余物而得無(wú)色油狀所需的產(chǎn)物(6.8g；產(chǎn)率66.7％)。沸點(diǎn)115～117℃/35mmHg。1H-NMR(CDCl3)1.37(6H，t，J＝7.0Hz)，2.91(2H，q，J＝7.0Hz)，4.37(2H，q，J＝7.0Hz)。實(shí)施例32-環(huán)丙基硫基-2，2-二氟乙酸乙酯的合成將按文獻(xiàn)中描述的方法(美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)會(huì)志，114，3492(1992))從環(huán)丙基溴(50.0g，413mmol)合成的環(huán)丙硫醇的乙醚溶液滴加到用冰冷卻下60％氫化鈉(5.4g，135mmol)于二甲亞砜(100ml)的溶液中，在室溫下將該混合物攪拌10分鐘。將溴代二氟乙酸乙酯(27.4g，135mmol)于二甲亞砜(200ml)中的溶液滴加到用冰冷卻下的該溶液中，在室溫下攪拌形成的混合物達(dá)1小時(shí)。完成反應(yīng)后，將該反應(yīng)混合物傾入冰水中用乙醚進(jìn)行提取。在減壓下從形成的提取液中蒸餾出溶劑。在減壓下蒸餾形成的殘余物而得無(wú)色油狀所需的產(chǎn)物(12.3g；產(chǎn)率46.0％)。沸點(diǎn)125～130℃/90mmHg。1H-NMR(CDCl3)0.7-1.1(4H，m)，1.38(3H，t，J＝7.0Hz)，1.9-2.3(1H，m)，4.37(2H，q，J＝7.0Hz)。實(shí)施例41-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氟-2-甲硫基-1-乙酮(ethanone)的合成在-70℃下將1.58M正丁基鋰的己烷溶液(13.7ml，21.6mmol)滴加到1-溴-2，4-二氟苯(4.2g，21.8mmol)的無(wú)水乙醚(60ml)溶液中，在同一溫度下將該混合物攪拌15分鐘。在-70℃下將2，2-二氟-2-甲硫基乙酸乙酯(3.7g，21.6mmol)的無(wú)水乙醚(20ml)溶液加到該溶液中。在同樣的溫度下將形成的混合物攪拌1小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物的溫度升高到0℃達(dá)1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物傾入含稀鹽酸的冰中，用乙醚進(jìn)行提取。用水洗滌形成的醚溶液并干燥后，蒸餾出溶劑。通過(guò)在減壓下蒸餾純化形成的殘余物而得無(wú)色油狀1-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氟-2-甲硫基-1-乙酮(4.1g，產(chǎn)率90.0％)。沸點(diǎn)90℃/2mmHg。1H-NMR(CDCl3)1.37(3H，t，J＝7.5Hz)，2.91(2H，q，J＝7.5Hz)，6.7-7.2(2H，m)，7.8-8.2(1H，m)。實(shí)施例51-(2，4-二氟苯基)-2-乙硫基-2，2-二氟-1-乙酮的合成按與實(shí)施例4中相同的方法獲得無(wú)色油狀1-(2，4-二氟苯基)-2-乙硫基-2，2-二氟-1-乙酮，不同的是用2-乙硫基-2，2-二氟乙酸乙酯代替2，2-二氟-2-甲硫基乙酸乙酯。(產(chǎn)率78.2％)沸點(diǎn)90～95℃/2mmHg。1H-NMR(CDCl3)2.35(3H，s)，6.7～7.1(2H，m)，7.8～8.2(1H，m)。實(shí)施例62-環(huán)丙基硫基-1-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氟-1-乙酮的合成按與實(shí)施例4中相同的方法獲得無(wú)色油狀2-環(huán)丙基硫基-1-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氟-1-乙酮，不同的是用2-環(huán)丙基硫基-2，2-二氟乙酸乙酯代替-2，2-二氟-2-甲硫基乙酸乙酯。(產(chǎn)率57.0％)沸點(diǎn)150℃/10mmHg。1H-NMR(CDCl3)0.6-1.1(4H，m)，1.9-2.2(1H，m)，6.7-7.1(2H，m)，7.8-8.2(1H，m)。實(shí)施例72，2-二氟-1-(4-氟苯基)-2-甲硫基-1-乙酮的合成按與實(shí)施例4中相同的方法獲得無(wú)色油狀2，2-二氟-1-(4-氟苯基)-2-甲硫基-1-乙酮，不同的是用1-溴-4-氟苯代替1-溴-2，4-二氟苯。(產(chǎn)率59.8％)沸點(diǎn)80～83℃/2mmHg。1H-NMR(CDCl3)2.37(3H，s)，7.18(2H，t，J＝8.4Hz)，8.0～8.3(2H，m)。實(shí)施例82-乙硫基-2，2-二氟-1-(4-氟苯基)-1-乙酮的合成按與實(shí)施例4中相同的方法獲得無(wú)色油狀2-乙硫基-2，2-二氟-1-(4-氟苯基)-1-乙酮，不同的是用1-溴-4-氟苯代替1-溴-2，4-二氟苯，并且用2-乙硫基-2，2-二氟乙酸乙酯代替2，2-二氟-2-甲硫基-乙酸乙酯。(產(chǎn)率63.9％)沸點(diǎn)83～85℃/2mmHg。1H-NMR(CDCl3)1.38(3H，t，J＝7.3Hz)，2.93(2H，q，J＝7.3Hz)，7.17(2H，t，J＝8.6Hz)，8.0-8.3(2H，m)。實(shí)施例92-環(huán)丙基硫基-2，2-二氟-1-(4-氟苯基)-1-乙酮的合成按與實(shí)施例4中相同的方法獲得無(wú)色油狀2-環(huán)丙基硫基-2，2-二氟-1-(4-氟苯基)-1-乙酮，不同的是應(yīng)用1-溴-4-氟苯代替1-溴-2，4-二氟苯，并且用2-環(huán)丙基硫基-2，2-二氟乙酸乙酯代替2，2-二氟-2-甲硫基乙酸乙酯。(產(chǎn)率24.0％)沸點(diǎn)90～93℃/5mmHg。1H-NMR(CDCl3)0.6-1.1(4H，m)，1.9-2.2(1H，m)，7.18(2H，t，J＝8.1Hz)，8.1-8.3(2H，m)。實(shí)施例102，2-二氟-2-甲硫基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1-乙酮的合成按與實(shí)施例4中相同的方法獲得無(wú)色油狀2，2-二氟-2-甲硫基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1-乙酮，不同的是應(yīng)用1-溴-4-(三氟苯基)苯代替1-溴-2，4-二氟苯。(產(chǎn)率78.3％)沸點(diǎn)92～95℃/8mmHg。1H-NMR(CDCl3)2.39(3H，s)，7.77(2H，d，J＝8.4Hz)，8.25(2H，d，J＝8.4Hz)。
權(quán)利要求
1.一種制備由如下通式(4)表示的二氟苯乙酮衍生物的方法
其中R2是甲基、乙基或環(huán)丙基，X2和X3是相同的或者彼此不同，并且獨(dú)立地是鹵原子或氫原子，或全氟烷基，該方法包括將如下通式(2)表示的烷硫基二氟乙酸酯衍生物R2SCF2COOR1(2)其中R1是烷基、芳基或芳烷基，R2具有與如上定義相同的意義，偶合到下列通式(3)表示的鹵代苯衍生物上
其中X4是鹵原子，X2和X3具有與如上定義相同的意義。
2.權(quán)利要求1的方法，其中由通式(2)表示的烷硫基二氟乙酸酯衍生物是通過(guò)對(duì)下列通式(1)表示的鹵代二氟乙酸酯衍生物的烷硫基化作用獲得的X1CF2COOR1(1)其中X1是氯、溴或碘原子，R1是烷基、芳基或芳烷基。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備二氟苯乙酮衍生物(4)的方法,即通過(guò)將化合物(1)烷硫基化成化合物(2),再將該化合物與化合物(3)反應(yīng)。式中X
文檔編號(hào)C07C319/14GK1270165SQ00101889
公開日2000年10月18日 申請(qǐng)日期2000年2月3日 優(yōu)先權(quán)日1999年2月4日
發(fā)明者武田直, 金子泰史, 江藤博通, 佐藤進(jìn) 申請(qǐng)人:Ss制藥株式會(huì)社