專利名稱：雙環(huán)酸鉑抗癌藥的制作方法
自1969年Rosenberg和Camp首次報導(dǎo)了順鉑[Cis-Pt(NH3)2Cl2]具有抗癌活性[1]，引起各國科學(xué)家的關(guān)注。三十年來已開發(fā)并用于臨床的鉑類抗癌藥物有數(shù)十種，如異丙氨鉑[2]，己草胺鉑[3]，得那鉑[3]，螺磺鉑胺[4]，卡鉑[5]等。這些藥物存在一些致命的缺點，如它們在水溶液中的穩(wěn)定性差，不能作口服劑；對人體毒性大，引起胃、肝、腎、血液等一系列嚴重的毒性反應(yīng)。為此許多藥物專家多年來一直研究新結(jié)構(gòu)的化合物，力圖克服這些缺點，但迄今收效甚微。本發(fā)明設(shè)計并制造出一類籠狀雙環(huán)酸配位鉑抗癌藥，目的是為了克服以往鉑類抗癌藥物的上述缺點。本發(fā)明的這類藥物特點是1．在固體、水溶液和人的體液中分子的籠子不解離，保持穩(wěn)定的化學(xué)結(jié)構(gòu)；2．對癌細胞有高度的選擇性。經(jīng)體外癌細胞、小白鼠和臨床實驗，對肝癌、胃癌、肉瘤等細胞癌的殺傷率達60-90％；3．對人體正常的蛋白、生物膜、DNA和RNA幾乎無毒，對豚鼠腹腔注射的LD50約為200-270 mg/kg；4．本發(fā)明藥物分子由A(主體組分)和B(客體組分)兩種分子組合而成，分子A和B之間以分子間強氫鍵締和，生成穩(wěn)定的籠形結(jié)構(gòu)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)的通式為 式中n=0-35．分子A和B在乙醇、水溶液中，PH1-6，溫度4-40℃條件下，生成分子化合物A---B；6．本發(fā)明的藥物分子的抗癌機理可作如下解釋。藥物分子的設(shè)計必須含有對抗癌有效的主體成分和能夠與它組成分子籠子的客體組分，及由這兩種成分組裝成的籠狀分子化合物。這個籠子在水溶液和體液中應(yīng)保持穩(wěn)定而不解離，只有遇到癌細胞時這個籠子才打開，釋放出殺死癌細胞的有效成分。按此理論假說設(shè)計成本發(fā)明4中的分子A…B，其結(jié)構(gòu)中含有配位的氨分子和羧酸基團，可與膜蛋白中的末端羧基或氨基形成氫鍵而被攜帶跨膜和被模運輸；分子中的脂溶性環(huán)狀烷烴基團，使分子易于通過脂溶性膜的結(jié)構(gòu)；分子內(nèi)存在4個氫鍵，2個強的O-----H-O氫鍵(鍵長2.57,2.62A)，2個N-H----O間的弱氫鍵。其中O-----H間的鍵長約為1.60 A，與分子中C-C共價鍵的鍵長1.51-1.57A相近。分子內(nèi)的這4個氫鍵，使分子A---B在體液內(nèi)和細胞內(nèi)始終保持穩(wěn)定的籠狀結(jié)構(gòu)而不解離，不顯現(xiàn)出主體組分A中原子Pt對蛋白、膜和正常DNA、RNA的“毒性”。當(dāng)藥物分子A---B遇到局部氫鍵被解開的雙螺旋DNA，即異常的DNA時，或遇到被單鏈RNA病毒感染的癌細胞時，藥物的分子內(nèi)的氫鍵被打開，主體組分分子中的Pt原子與DNA、RNA外露的堿基鳥嘌呤、腺嘌呤等相結(jié)合，有效地中止癌細胞中DNA、RNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。這個過程可概述如下異常DNA、RNA堿基-NH2·A+B→ DNA、RNA復(fù)制中止→癌細胞被抑制和殺死。
實例1．雙環(huán)己酸鉑抗癌藥 藥理對癌細胞的有效殺傷率60-80％；毒理小白鼠腹腔注射LD50300mg/kg。
穩(wěn)定性在水中和體液中長期放置穩(wěn)定。實例2．雙環(huán)丁酸鉑抗癌藥 藥理對癌細胞的有效殺傷率60-80％；毒理小白鼠腹腔注射LD50250 mg/kg。
穩(wěn)定性在水中和體液中長期放置穩(wěn)定。實例3．雙環(huán)丙酸鉑抗癌藥 藥理對癌細胞的有效殺傷率70-90％毒理小白鼠腹腔注射LD50200 mg/kg。
穩(wěn)定性在水中和體液中長期放置穩(wěn)定。
權(quán)利要求
1．本發(fā)明中提出由主體化合物A和客體化合物B組成新的分子化合物抗癌藥A---B的化學(xué)結(jié)構(gòu)通式
2．由主體化合物A和客體化合物B制造分子化合物A---B的工藝條件。
全文摘要
本發(fā)明設(shè)計并制造成功一類具有籠狀結(jié)構(gòu)的雙環(huán)酸鉑抗癌藥,它們在固體或水溶液中有穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)和組成,對肝癌、胃癌、肉瘤、肺癌等的癌細胞有60%—90%的殺傷率,而對蛋白、膜和正常的DNA的毒性很低,小鼠腹腔注射LD
文檔編號C07C229/00GK1314357SQ00103109
公開日2001年9月26日 申請日期2000年3月16日 優(yōu)先權(quán)日2000年3月16日
發(fā)明者楊旭清, 王敬尊 申請人:楊旭清, 王敬尊