專利名稱：：1,2－環(huán)氧－1－(甲硫基甲基)苯乙烷衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種新的1，2-環(huán)氧-1-(甲硫基甲基)苯乙烷衍生物，該衍生物可以用于制備一種既具有優(yōu)異的抗霉菌作用又具有高的安全性的新的三唑衍生物。霉菌病可分成兩種，即以各種毛癬菌病、輪廓性濕疹、牛皮癬、皮膚念珠菌病或其類似病為代表的淺表性霉菌病和以霉菌腦膜炎、呼吸器官的霉菌傳染病、霉菌血癥、泌尿道霉菌病或其類似病癥為代表的深層次霉菌病。這些病癥中，由于經(jīng)常使用一種抗癌化學(xué)治療劑或免疫抑制劑，或由于HIν感染而引起生物免疫力的降低，或由于類似的原因，近日來(lái)深層次霉菌病如念珠菌病或曲霉病呈現(xiàn)顯著增長(zhǎng)勢(shì)頭。相應(yīng)地，就需要一種對(duì)這些真菌有效的藥物。作為對(duì)曲霉屬和念珠菌屬有效的藥物，兩性霉素B和基于唑的化合物如氟康唑和伊曲康唑是公知的，但這種藥物的數(shù)量還不太多。因此，正在研究和開(kāi)發(fā)更有效的殺霉菌藥物。例如，含甲磺?；幕衔?日本專利申請(qǐng)?zhí)?開(kāi)No．85369／1986，日本專利申請(qǐng)?zhí)?開(kāi)No．223266／1991或類似申請(qǐng))和含二氟亞甲基的化合物(日本專利申請(qǐng)?zhí)?開(kāi)No．163374／1984，日本專利申請(qǐng)?zhí)?開(kāi)No．163269／1993或類似申請(qǐng))是已知的基于唑的化合物。目前已知的各種治療深層次霉菌病的方法都存在安全性和抗霉菌作用方面的問(wèn)題，并且并不總是對(duì)曲霉屬或念珠菌屬有效。因此，本發(fā)明的一個(gè)目的就是提供一種具有強(qiáng)抗霉菌作用，對(duì)曲霉屬和念珠菌屬有效且具有高安全性的化合物；包含該化合物作有效成份的藥物。為前述目的，本發(fā)明人合成了一系列三唑衍生物并對(duì)這些衍生物的抗霉菌作用進(jìn)行了研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，如下述式(1)所示的三唑衍生物和其鹽對(duì)曲霉屬和念珠菌屬具有優(yōu)良的抗霉菌作用，并且同時(shí)具有高的安全性，因而作為藥物非常有用，由此完成了本發(fā)明。因此，本發(fā)明提供了一種如下式(1)所示的三唑衍生物式中，Y1和Y2相同或不同，并各自獨(dú)立地代表氫原子，鹵原子或三氟甲基，n代表0，1或2，或該衍生物的鹽；包含有該化合物作有效成份的藥物，該化合物的中間體及該化合物的制備方法。本發(fā)明也提供了如上述式(1)所示的三唑衍生物或其鹽作為藥物的用途。本發(fā)明還提供了一種治療霉菌病的方法，該方法包括對(duì)病人施用有效劑量的由上式(1)表示的三唑衍生物或其鹽。根據(jù)本發(fā)明的三唑衍生物(1)具有強(qiáng)抗霉菌作用，對(duì)曲霉屬和念珠菌屬有效，同時(shí)具有高安全性，因而作為藥物如殺霉菌劑是相當(dāng)有用的。上式(1)中鹵原子的例子包括氟、氯、溴和碘原子。這些原子中，優(yōu)選氟原子和氯原子。對(duì)本發(fā)明三唑衍生物(1)的鹽沒(méi)有特殊的限制，只要是藥理上可接受的鹽。其例子包括酸加成鹽如鹽酸鹽，硝酸鹽，氫溴化物，對(duì)甲苯磺酸鹽，甲磺酸鹽，富馬酸鹽，琥珀酸鹽和乳酸鹽。根據(jù)本發(fā)明的三唑衍生物(1)或其鹽具有基于不對(duì)稱碳原子或亞砜的立體異構(gòu)體。本發(fā)明包括這些立體異構(gòu)體和異構(gòu)體混合物如外消旋變體。本發(fā)明的三唑衍生物(1)或其鹽有時(shí)以以水合物為代表的溶合物的形式存在。本發(fā)明也包括這些溶合物。本發(fā)明的三唑衍生物(1)可按照，例如，如下反應(yīng)路線來(lái)制備其中X2代表鹵原子，Y1和Y2的定義與前面的相同。具體而言，式(1)中n表示0的化合物(1a)可以通過(guò)如下方式制備向已知化合物2-鹵代苯乙酮衍生物(4)中引入甲硫基，從而將該衍生物轉(zhuǎn)化成化合物(2a)；直接從化合物(2a)或通過(guò)2-氟-2-(甲硫基)苯乙酮衍生物(2b)，或向已知化合物2，2-二氟-2-取代苯乙酮衍生物(5)中引入甲硫基制備2，2-二氟-2-(甲硫基)苯乙酮衍生物(2c)；將所得化合物(2c)三唑甲基化或隨后進(jìn)行所得化合物(2c)的環(huán)氧甲基化制成化合物(3)，向化合物(3)中引入一個(gè)三唑基團(tuán)。氧化如此得到的化合物(1a)，可以制備式(1)中n為1的化合物(1b)和式(1)中n為2的化合物(1c)。此處，也可以通過(guò)氧化化合物(1b)來(lái)制備化合物(1c)。附帶地，不僅化合物(1a)，(1b)和(1c)而且上述中間體(2b)，(2c)和(3)也是到目前為止出版物中沒(méi)有報(bào)道的新化合物，因而包括在本發(fā)明中。下面依據(jù)上面的步驟描述本發(fā)明。步驟(4-2a)化合物(2a)可以通過(guò)向化合物(4)中引入甲硫基來(lái)制備。關(guān)于原料化合物(4)，式(4)中X2的例子包括氟，氯和溴原子，其中優(yōu)選氯原子。Y1和Y2所代表的鹵原子實(shí)例包括氟、氯和溴原子，其中優(yōu)選氟原子。在化合物(4)中，其中X2代表氟，氯或溴原子和Y1和Y2同時(shí)代表氟原子的化合物可以從，例如AldrichChemicalCo．，Inc．買到。引進(jìn)甲硫基的試劑的例子包括甲硫醇的金屬鹽，如鈉鹽或鉀鹽，其水溶液及其甲醇溶液。其中，優(yōu)選甲硫醇的鈉鹽水溶液。反應(yīng)溶劑的例子包括醇基溶劑如甲醇或乙醇，N，N-二甲基甲酰胺，1，4-二噁烷和四氫呋喃。其中優(yōu)選醇基溶劑，尤其是甲醇。步驟(2a-2c)通過(guò)化合物(2a)與氟化試劑在溶劑中反應(yīng)可制得化合物(2c)。氟化試劑的例子包括氟氣，高氯酸基氟化物，氟化鉀，噴霧干燥的氧化鉀，冷凍干燥的氟化鉀，氟化四烷基銨，三(二甲氨基)磺胺(三甲基甲硅烷基)二氟化物，N-氟吡啶酮，N-氟-N-烷基-芳基磺酰胺，N-氟奎寧環(huán)鎓鹽，N-氟全氟烷基磺酰亞胺(sulfonimide)，N-fluorosaltum，氟化氙(xenone)，N-氟吡啶鎓鹽和N-氟吡啶鎓磺酸鹽。商業(yè)上可得到的氟化試劑例子包括“Onoda氟化物FP-T300，F(xiàn)P-T500，F(xiàn)P-T700，F(xiàn)P-B300，F(xiàn)P-B500，F(xiàn)P-B700和FP-B800”(商品名；ChichibuOnodaCo．，Ltd．的產(chǎn)品)和“MEC-01，MEC-02，MEC-03，MEC-04，MEC-05”(商品名；DaikinIndustries，Ltd．的產(chǎn)品)。優(yōu)選每摩爾化合物(2a)使用2-20當(dāng)量氟化試劑?？捎玫姆磻?yīng)溶劑的例子包括1，2-二氯乙烷，1，1，2-三氯乙烷，氯仿，二氯甲烷，乙醚，乙酸乙酯和四氫呋喃。其中1，1，2-三氯乙烷是特別優(yōu)選的。反應(yīng)溫度優(yōu)選落在-78℃至溶劑沸點(diǎn)溫度范圍內(nèi)，特別優(yōu)選80-100℃。為改善化合物的產(chǎn)率，可以使用路易斯酸或堿。路易斯酸的例子包括氯化鋁，氯化鋅和氯化錫，堿的例子包括氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋇，碳酸鈉，碳酸鉀，氫化鈉，叔丁醇鉀，二異丙基氨化鋰和六甲基二硅氮烷鉀。步驟(2a-2b)和步驟(2b-2c)化合物(2c)也可以由化合物(2b)制備。這種情況下，與從化合物(2a)直接合成化合物(2c)的情況相似，化合物(2b)和化合物(2c)可以通過(guò)化合物(2a)和化合物(2b)各自與氟代試劑在溶劑中反應(yīng)而制得。合成所用氟化試劑，溶劑，路易斯酸和堿可以與前一步(2a-2c)所用的相似。從化合物(2a)合成化合物(2b)的反應(yīng)中，氟化試劑的優(yōu)選用量為1-2當(dāng)量／摩爾化合物(2a)，特別優(yōu)選用量為1-1．5當(dāng)量。至于溶劑，特別優(yōu)選1，2-二氯乙烷，而反應(yīng)溫度特別優(yōu)選20-40℃。從(2b)合成(2c)的反應(yīng)中，優(yōu)選的氟化試劑用量為每摩爾化合物(2b)1-2當(dāng)量，特別優(yōu)選1-1．5當(dāng)量。對(duì)于溶劑和反應(yīng)溫度，1，1，2-三氯乙烷和80-100℃是各自特別優(yōu)選的。步驟(5-2c)也可以通過(guò)向化合物(5)中引入甲硫基來(lái)制備化合物(2c)。在這種情況下，作為甲硫基引入試劑，可以給出甲基硫醇鈉和其水溶液作為例子。優(yōu)選的甲硫基引入試劑用量對(duì)化合物(5)為1-2當(dāng)量。反應(yīng)溶劑的例子包括甲醇，N，N-二甲基甲酰胺和二甲亞砜。反應(yīng)溫度優(yōu)選落在-78℃至溶劑沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，特別優(yōu)選-20℃-50℃的范圍。步驟(2c-1a)從化合物(2c)直接合成化合物(1a)可通過(guò)如下反應(yīng)來(lái)進(jìn)行一摩爾化合物(2c)與1-2摩爾環(huán)氧甲基化劑和1-4摩爾1，2，4-三唑或其堿金屬鹽在溶劑中在2-5摩爾堿存在下，于-100℃至室溫下或回流下反應(yīng)1-30小時(shí)。環(huán)氧甲基化劑的例子包括三甲基氧化锍碘化物和三甲基锍碘化物。堿的例子包括氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋇，碳酸鈉，碳酸鉀和氫化鈉。其中特別優(yōu)選氫氧化鉀。作為例子的反應(yīng)溶劑包括醇類，如甲醇，乙醇，異丙醇，正丁醇，仲丁醇或叔丁醇。步驟(2c-3)化合物(1a)也可以由化合物(2c)通過(guò)化合物(3)制備。在這種情況下，化合物(3)通過(guò)一摩爾化合物(2c)與1-2摩爾環(huán)氧甲基化劑如三甲基氧化锍碘化物或三甲基锍碘化物在溶劑中在2-5摩爾堿存在下反應(yīng)而合成。作為溶劑，二甲亞砜是合適的。視情況需要，向溶劑中加入乙醚，四氫呋喃或類似物是可能的。堿的例子包括氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋇，碳酸鈉，碳酸鉀和氫化鈉。其中氫化鈉是特別優(yōu)選的。反應(yīng)溫度落在-100℃到溶劑沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，特別優(yōu)選的范圍是-40℃至50℃。步驟(3-1a)從化合物(3)合成化合物(1a)的反應(yīng)是通過(guò)化合物(3)與1，2，4-三唑或其堿金屬鹽在溶劑中在堿的存在下反應(yīng)而完成的。作為溶劑，N，N-二甲基甲酰胺，乙腈，N，N-二甲基乙酰胺或二甲亞砜可被合適地使用。堿的例子包括氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋇，碳酸鈉，碳酸鉀和叔丁氧基鉀。反應(yīng)溫度落在0℃到溶劑沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，特別優(yōu)選的范圍為20-60℃。步驟(1a-1b)可以通過(guò)1摩爾化合物(1a)與大約1當(dāng)量，優(yōu)選約1．2當(dāng)量氧化劑反應(yīng)來(lái)制備化合物(1b)。氧化劑的例子包括間氯過(guò)苯甲酸，過(guò)氧化氫，過(guò)乙酸，過(guò)釕酸四丙基銨，四氧化鋨，高錳酸鉀和過(guò)硫酸氫鉀制劑?？捎玫娜軇├影确?，二氯甲烷，乙酸，甲醇，水和乙腈。反應(yīng)溫度在-40℃至溶劑的沸點(diǎn)溫度范圍內(nèi)變動(dòng)，0℃-50℃是優(yōu)選的范圍。為改善產(chǎn)率，可以使用催化劑。此催化劑的例子包括二氧化硒，鎢酸鈉，鉬酸鈉，和氧化釩，優(yōu)選鎢酸鈉。步驟(1b-1c)和步驟(1a-1c)化合物(1c)可以通過(guò)將1摩爾上面得到的化合物(1b)與1．0-2．0當(dāng)量，優(yōu)選約1．2當(dāng)量氧化劑反應(yīng)制得?；衔?1c)也可以通過(guò)1摩爾化合物(1a)與至少2當(dāng)量，優(yōu)選2．2-2．5當(dāng)量氧化劑反應(yīng)制得。所用氧化劑，溶劑，催化劑和反應(yīng)溫度與前步(1a-1b)所用相似。由于化合物(1a)和(1c)中，連接羥基的碳原子是不對(duì)稱中心，因而每個(gè)化合物有兩個(gè)對(duì)映體。另一方面，化合物(1b)具有基于碳原子和亞砜二個(gè)不對(duì)稱中心的二個(gè)非對(duì)映體。它們可通過(guò)如下方法分離開(kāi)。化合物(1a)具有基于一個(gè)不對(duì)稱碳原子的兩個(gè)對(duì)映體。光學(xué)活性物質(zhì)可以通過(guò)使用一個(gè)用于分離光學(xué)異構(gòu)體的柱子來(lái)分離該化合物而制得。光學(xué)活性固定相的例子包括光學(xué)活性合成聚合物，天然大分子和氨基酸的金屬配合物，用纖維素衍生物涂覆的硅膠是優(yōu)選的。作為填充有用纖維素衍生物涂覆的硅膠的柱子，能買到的柱子如“ChiralCellOD”和“ChiralPackAS”(商品名，DaicelChemicalIndustries的產(chǎn)品)可以使用，特別優(yōu)選使用“ChiralCellOD”。至于色譜法的類型，優(yōu)選液相色譜法。這種情況下，作為流動(dòng)相的洗脫液的可用的例子包括己烷-乙醇和己烷-異丙醇。另外，光學(xué)活性物質(zhì)可以通過(guò)旋光拆分來(lái)制取。旋光拆分試劑的例子包括光學(xué)活性樟腦磺酸(可被一個(gè)鹵原子取代)及其鹽類。具體的例子包括(+)-樟腦-10-磺酸，(-)-樟腦-10-磺酸，(+)-3-溴樟腦-8-磺酸，(-)-3-溴樟腦-8-磺酸，(+)-3-溴樟腦-10-磺酸，(-)-3-溴樟腦-10-磺酸，(+)-3-溴樟腦-8-磺酸銨和(-)-3-溴樟腦-8-磺酸銨。其中，(+)-3-溴樟腦-8-磺酸，(-)-3-溴樟腦-8-磺酸，(+)-3-溴樟腦-8-磺酸銨和(-)-3-溴樟腦-8-磺酸銨是特別優(yōu)選的。如上所述，化合物(1b)有兩個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體。其分離可以通過(guò)將化合物在一個(gè)硅膠柱(使用，例如，氯仿與甲醇比例為19∶1的混合洗脫液)上進(jìn)行色譜分離而達(dá)到?；衔?1c)有兩個(gè)基于一個(gè)不對(duì)稱碳原子的對(duì)映體。光學(xué)活性物質(zhì)的制備可以采用與旋光拆分化合物(1a)相似的旋光拆分方法。另外，也可以使用化合物(1a)或(1b)的光學(xué)活性物質(zhì)通過(guò)前述的氧化反應(yīng)來(lái)制備。本發(fā)明的化合物(1)可用來(lái)制備藥物，尤其是不同劑形的殺霉菌劑，如片劑，粒劑，粉劑，膠囊劑，懸浮劑，注射劑，栓劑和外用制劑以及類似形式。在這種情況下，可以加入藥理上可接受的賦形劑來(lái)制備該藥物。具體而言，固體制劑可以通過(guò)如下傳統(tǒng)方法來(lái)得到向本發(fā)明化合物(1)中加入賦形劑和選擇性可有可無(wú)的粘合劑，崩解劑，涂層劑和／或類似物。注射劑的制備可以通過(guò)溶解，分散或乳化本發(fā)明化合物(1)于含水載體如注射用蒸餾水之中來(lái)制備或通過(guò)制備注射用粉末，然后在使用時(shí)溶解的方法來(lái)制備。給藥方法的例子包括靜脈內(nèi)給藥，動(dòng)脈內(nèi)給藥，皮下給藥和滴注。當(dāng)本發(fā)明的化合物(1)或其鹽被用作藥物時(shí)，其給藥量隨不同因素如疾病的種類，癥狀，患者體重，年齡，性別或給藥途徑而變化。當(dāng)用作殺霉菌劑時(shí)，本發(fā)明的化合物(1)或其鹽的給藥量為0．1-1000mg／天，優(yōu)選5-100mg／天。此劑量可以一天給藥一次，也可以分2-4次給藥。下面通過(guò)參照實(shí)施例和實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作一詳細(xì)描述。但是應(yīng)該記住，本發(fā)明并不局限于這些實(shí)施例。參照實(shí)施例12’，4’-二氟-2-(甲硫基)苯乙酮〔化合物(2a-1)〕的合成向500ml50g(0．262mol)的2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮〔化合物(4-1)〕的甲醇溶液中，在冰塊冷卻下滴加147g(0．314mol)甲基硫醇鈉的15％水溶液，然后在室溫下攪拌2小時(shí)。減壓蒸除溶劑。向反應(yīng)混合物中加入水并混合。將所得混合物用氯仿萃取。萃取液依次用水和飽和鹽水洗滌，然后用無(wú)水硫酸鎂干燥，此后減壓蒸除溶劑。如此得到的油狀物在減壓(93-95℃，3mmHg)下蒸餾，由此得到47．3g無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(2a-1)(產(chǎn)率89．2％)。1H-NMR(CDCl3)δppm2．10(s，3H)，3．77(d，2H)，6．80-7．18(m，2H)，7．92-8．20(m，1H)。實(shí)施例12-甲硫基-2，2，2’，4’-四氟苯乙酮〔化合物(2c-1)〕的合成1)用N-氟-4-甲基吡啶鎓-2-磺酸鹽合成化合物(2c-1)向20ml0．5g(2．5mmol)2’，4’-二氟-2-(甲硫基)苯乙酮〔化合物(2a-1)〕的1，1，2-三氯乙烷溶液中，在內(nèi)部溫度為80℃下，加入1．7g(8．9mmol)N-氟-4-甲基吡啶鎓-2-磺酸鹽(“MEC-02”，商品名，Daikin工業(yè)有限公司的產(chǎn)品)，然后在內(nèi)部溫度為100℃下攪拌30分鐘。冷卻后，反應(yīng)混合物加入到正己烷中。沉淀的不溶物質(zhì)過(guò)濾出來(lái)。不溶物接著用乙醚洗滌，然后與己烷層混合?；旌虾蟮母鲗右来斡盟惋柡望}水洗滌，然后用無(wú)水硫酸鎂干燥。然后將溶劑減壓蒸除。得到的剩余物在使用氯仿為洗脫液的硅膠柱上進(jìn)行色譜分離，從而得到0．30g淡黃色油狀的標(biāo)題化合物(2c-1)(產(chǎn)率50．8％)。1H-NMR(CDCl3)δppm2．35(t，3H)，6．91-7．05(m，2H)，7．94-8．00(m，1H)。2)用N-氟吡啶鎓三氟甲磺酸鹽(triflate)合成化合物(2c-1)向20ml0．5g(2．5mmol)2’，4’-二氟-2-(甲硫基)苯乙酮〔化合物(2a-1)〕的1，1，2-三氯乙烷溶液中，在內(nèi)部溫度為80℃下，加入3．0g(12．1mmol)N-氟吡啶鎓三氟甲磺酸鹽(“OnodaFluorinateFP-T500”，商品名，chichibuOnodaCo．，Ltd．的產(chǎn)品)，然后在內(nèi)部溫度為100℃下攪拌一小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物加入到正己烷中。將沉淀的不溶物過(guò)濾出來(lái)。不溶物接著用乙醚洗滌，然后與己烷層混合?；旌虾蟮母鲗右来斡盟惋柡望}水洗滌，然后用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓蒸除溶劑。得到的殘余物在用氯仿為洗脫液的硅膠柱上進(jìn)行色譜分離，從而得到0．28g淡黃色油狀的標(biāo)題化合物(2c-1)(產(chǎn)率47．5％)。實(shí)施例2通過(guò)2-甲硫基-2，2’，4’-三氟苯乙酮〔化合物(2b-1)〕合成2-甲硫基-2，2，2’，4’-四氟苯乙酮〔化合物(2c-1)〕1)2-甲硫基-2，2’，4’-三氟苯乙酮〔化合物(2b-1)〕的合成向20ml0．5g(2．5mmol)2’，4’-二氟-2-(甲硫基)苯乙酮〔化合物(2a-1)〕的1，2-二氯乙烷溶液中，在室溫下，加入1．1g(3．8mmol)N-氟-2，4，6-三甲基吡啶鎓三氟甲磺酸鹽(“OnodaFlorinateFP-T300”，商品名，ChichibuOnodaCo．，Ltd．的產(chǎn)品)，然后在相同溫度下攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)混合物加入到正己烷中，將沉淀的不溶物過(guò)濾出來(lái)。然后將不溶物用乙醚洗滌，然后與己烷層混合，混合后的各層依次用水和飽和鹽水洗滌，然后用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾去掉溶劑，由此得到0．5g淡黃色油狀標(biāo)題化合物(2b-1)(產(chǎn)率91．7％)。1H-NMR(CDCl3)δppm2．10(d，3H)，6．70(d，1H)，6．80-7．20(m，2H)，7．95-8．30(m，1H)。2)2-甲硫基-2，2，2’，4’-四氟苯乙酮〔化合物(2c-1)〕的合成向20ml0．5g(2．3mmol)2-甲硫基-2，2’，4’-三氟苯乙酮〔化合物(2b-1)〕的1，1，2-三氯乙烷溶液中，在內(nèi)部溫為80℃下加入0．7g(3．7mmol)N-氟-4-甲基吡啶鎓-2-磺酸鹽(“MEC-02”，商品名；Daikin工業(yè)有限公司的產(chǎn)品)，然后在內(nèi)部溫度為100℃下攪拌20分鐘。冷卻后，將反應(yīng)混合物加入到正己烷中。將沉淀的不溶物過(guò)濾出來(lái)。不溶物接著用乙醚洗滌，然后與己烷層混合?；旌虾蟮母鲗右来斡盟惋柡望}水洗滌，然后用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾去掉溶劑。得到的殘余物在用氯仿為洗脫液的硅膠柱上進(jìn)行色譜分離，從而得到0．26g淡黃色油狀的標(biāo)題化合物(2c-1)(產(chǎn)率48．1％)。實(shí)施例32-甲硫基-2，2，4’-三氟苯乙酮〔化合物(2c-2)〕的合成采用與實(shí)施例1(1)相似的方法，只是使用的是1．0g(5．4mmol)4’-氟-2-(甲硫基)苯乙酮〔化合物(2a-2)〕而不是化合物(2a-1)，得到0．54g淡黃色油狀標(biāo)題化合物(2c-2)(產(chǎn)率45．0％)。1H-NMR(CDCl3)δppm2．37(t，3H)，7．15-7．22(m，2H)，8．18-8．20(m，2H)。實(shí)施例42’，4’-二氯-2，2-二氟-2-(甲硫基)苯乙酮〔化合物(2c-3)〕的合成采用與實(shí)施例1(1)相似的方法，只是使用的是2．0g(8．5mmol)2’，4’-二氯-2-(甲硫基)苯乙酮〔化合物(2a-3)〕而不是化合物(2a-1)，得到0．60g淡黃色油狀標(biāo)題化合物(2c-3)(產(chǎn)率26．0％)。1H-NMR(CDCl3)δppm2．35(t，3H)，7．34(dd，1H)，7．52(d，1H)，7．68(d，1H)。實(shí)施例52，2-二氟-2-甲硫基-4’-(三氟甲基)苯乙酮〔化合物(2c-4)〕的合成采用與實(shí)施例1(1)相似的方法，只是使用的是2．0g(7．7mmol)2-氯-4’-(三氟甲基)苯乙酮〔化合物(2a-4)〕，而不是化合物(2a-1)，得到1．0g淡黃色油狀標(biāo)題化合物(2c-4)(產(chǎn)率48．0％)。1H-NMR(CDCl3)δppm2．24(t，3H)，7．81(d，2H)，8．24(d，2H)。實(shí)施例62，2-二氟-2-(甲硫基)苯乙酮〔化合物(2c-5)〕的合成向50ml3．8g(19．9mmol)2-氯-2，2-二氟苯乙酮〔化合物(5-1)〕的甲醇溶液中，在冰塊冷卻下滴加11．2g(23．9mmol)甲硫醇鈉的15％水溶液，然后在35℃下攪拌2小時(shí)。減壓蒸餾去掉溶劑。向反應(yīng)混合物中加入水，然后用氯仿萃取。氯仿萃取物依次用水和飽和鹽水洗滌，然后用無(wú)水硫酸鎂干燥。然后將溶劑蒸餾掉，由此得到3．1g無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(2c-5)(產(chǎn)率78．0％)。1H-NMR(CDCl3)δppm2．39(t，3H)，7．30-7．80(m，3H)，8．10-8．30(m，2H)．實(shí)施例72-(1，1-二氟-1-甲硫基)甲基-2-(2’，4’-二氟苯基)環(huán)氧乙烷〔化合物(3-1)〕的合成向10ml二甲亞砜和20ml四氫呋喃中，加入0．09g(2．3mmol)60％的氫化鈉(用正己烷洗滌過(guò))，然后加熱到55℃。向所得混合物中，分批加入0．53g(2．4mmol)三甲基氧化锍碘化物，然后在同樣溫度下攪拌15分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻到-10℃，向其中滴加10ml0．48g(2．0mmol)2-甲硫基-2，2，2’，4’-四氟苯乙酮〔化合物(2c-1)〕的四氫呋喃溶液。讓所得混合物回升到室溫并攪拌一小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冰水中并用乙醚萃取。萃取物依次用水和飽和鹽水洗滌，然后用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，由此得到0．48g淡黃色油狀標(biāo)題化合物(3-1)(產(chǎn)率94．1％)。1H-NMR(CDCl3)δppm2．28(br．s，3H)，2．99(m，1H)，3．48(d，1H)，6．81-6．94(m，2H)，7．50-7．56(m，1H)。實(shí)施例82-(1，1-二氟-1-甲硫基)甲基-2-(4’-氟苯基)環(huán)氧乙烷〔化合物(3-2)〕的合成采用與實(shí)施例7相似的方法，只是使用的是0．54g(2．0mmol)2-甲硫基-2，2，4’-三氟苯乙酮〔化合物(2c-2)〕而不是化合物(2c-1)，得到0．55g淡黃色油狀標(biāo)題化合物(3-2)(產(chǎn)率96．5％)。1H-NMR(CDCl3)δppm2．28(br．s，3H)，2．85(m，1H)，3．46(d，1H)，7．04-7．09(m，2H)，7．51-7．54(m，2H)。實(shí)施例92-(2’，4’-二氯苯基)-2-(1，1-二氟-1-甲硫基)甲基環(huán)氧乙烷〔化合物(3-3)〕的合成采用與實(shí)施例7相似的方法，只是使用的是0．60g(2．2mmol)2’，4’-二氯-2，2-二氟-2-(甲硫基)苯乙酮〔化合物(2c-3)〕而不是化合物(2c-1)，得到0．52g淡黃色油狀標(biāo)題化合物(3-3)(產(chǎn)率82．5％)。1H-NMR(CDCl3)δppm2．29(br．s，3H)，3．03(m，1H)，3．57(d，1H)，7．30(dd，1H)，7．42(d，H)，7．54(d，1H)。實(shí)施例102-(1，1-二氟-1-甲硫基)甲基-2-〔4’-(三氟甲基)苯基〕環(huán)氧乙烷〔化合物(3-4)〕的合成采用與實(shí)施例7相似的方法，只是使用的是1．0g(3．7mmol)2，2-二氟-2-甲硫基-4’-(三氟甲基)苯乙酮〔化合物(2c-4)〕而不是化合物(2c-1)，得到1．05g淡黃色油狀標(biāo)題化合物(3-4)(產(chǎn)率99．9％)。1H-NMR(CDCl3)δppm2．29(br．s，3H)，2．85(m，1H)，3．50(d，1H)，7．66(s，4H)。實(shí)施例112-(1，1-二氟-1-甲硫基)甲基-2-苯基環(huán)氧乙烷〔化合物(3-5)〕的合成采用與實(shí)施例7相似的方法，只是使用的是1．0g(5．0mmol)2，2-二氟-2-(甲硫基)苯乙酮〔化合物(2c-5)〕，而不是化合物(2c-1)，得到1．02g淡黃色油狀標(biāo)題化合物(3-5)(產(chǎn)率95．3％)。1H-NMR(CDCl3)δppm2．26(br．s，3H)，2．85(m，1H)，3．46(d，1H)，7．32-7．49(m，5H)。實(shí)施例123，3-二氟-2-(2’，4’-二氟苯基)-3-甲硫基-1-(1H，1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇〔化合物(1a-1)〕的合成向20ml0．48g(1．9mmol)2-(1，1-二氟-1-甲硫基)甲基-2-(2’，4’-二氟苯基)環(huán)氧乙烷〔化合物(3-1)〕的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入0．50g(7．2mmol)1，2，4-三唑和1．00g(7．2mmol)無(wú)水碳酸鉀，然后在55℃攪拌1．5小時(shí)。減壓蒸餾除去溶劑。向殘余物中加入乙醚，然后依次用水和飽和鹽水洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。溶劑接著在減壓下蒸餾除去。所得油狀物在氯仿為洗脫液的硅膠柱上進(jìn)行色譜純化，由此得到0．44g無(wú)色晶體標(biāo)題化合物(1a-1)(產(chǎn)率72．1％)。熔點(diǎn)122-123℃。IR(KBr)νmaxcm-13136，1618，1499，1145MS(FAB)322(M+H)+1H-NMR(CDCl3)δppm2．27(t，3H)，4．82(d，1H)，5．28(d，1H)，5．78(s，1H)，6．71-6．88(m，2H)，7．71-7．77(m，1H)，7．80(s，1H)，8．09(s，1H)。實(shí)施例133，3-二氟-2-(4’-氟苯基)-3-甲硫基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇〔化合物(1a-2)〕的合成采用與實(shí)施例12相似的方法，只是使用的是0．55g(2．4mmol)2-(1，1-二氟-1-甲硫基)甲基-2-(4’-氟苯基)環(huán)氧乙烷〔化合物(3-2)〕，而不是化合物(3-1)，得到0．5g無(wú)色晶體標(biāo)題化合物(1a-2)(產(chǎn)率70．4％)。熔點(diǎn)117-118℃。IR(KBr)νmaxcm-13137，1607，1510，1133MS(FAB)304(M+H)+1H-NMR(CDCl3)δppm2．23(t，3H)，4．73(d，1H)，4．89(d，1H)，5．31(s，1H)，7．01-7．05(m，2H)，7．52-7．55(m，2H)，7．86(s，1H)，7．92(s，1H)。實(shí)施例142-(2’，4’-二氯苯基)-3，3-二氟-3-甲硫基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇〔化合物(1a-3)〕的合成采用與實(shí)施例12相似的方法，只是使用的是0．52g(1．8mmol)2-(2’，4’-二氯苯基)-2-(1，1-二氟-1-甲硫基)甲基環(huán)氧乙烷〔化合物(3-3)〕，而不是化合物(3-1)，得到0．45g無(wú)色晶體標(biāo)題化合物(1a-3)(產(chǎn)率69．2％)。熔點(diǎn)143-146℃IR(KBr)νmaxcm-13138，1587，1518，1105MS(FAB)354(M+H)+1H-NMR(CDCl3)δppm2．27(t，3H)，4．87(d，1H)，5．82(d，1H)，5．93(s，1H)，7．23(dd，1H)，7．32(d，1H)，7．83(s，1H)，7．90(d，1H)，8．20(s，1H)。實(shí)施例153，3-二氟-3-甲硫基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-〔4’-(三氟甲基)苯基〕丙-2-醇〔化合物(1a-4)〕的合成采用與實(shí)施例12相似的方法，只是使用的是1．05g(3．7mmol)2-(1，1-二氟-1-甲硫基)甲基-2-〔4’-(三氟甲基)苯基〕環(huán)氧乙烷〔化合物(3-4)〕，而不是化合物(3-1)，得到0．48g無(wú)色晶體標(biāo)題化合物(1a-4)(產(chǎn)率36．5％)。熔點(diǎn)110-112℃IR(KBr)νmaxcm-13010，1620，1515，1122MS(FAB)354(M+H)+1H-NMR(CDCl3)δppm2．24(t，3H)，4．77(d，1H)，4．92(d，1H)，5．52(s，1H)，7．61(d，2H)，7．70(d，2H)，7．86(s，1H)，7．95(s，1H)。實(shí)施例163，3-二氟-3-甲硫基-2-苯基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇〔化合物(1a-5)〕的合成采用與實(shí)施例12相似的方法，只是使用的是1．02g(4．7mmol)2-(1，1-二氟-1-甲硫基)甲基-2-苯基環(huán)氧乙烷〔化合物(3-5)〕，而不是化合物(3-1)，得到0．54g無(wú)色晶體標(biāo)題化合物(1a-5)(產(chǎn)率38．0％)。熔點(diǎn)130-132℃IR(KBr)νmaxcm-13135，1516，1498，1135MS(FAB)318(M+H)+1H-NMR(CDCl3)δppm3．14(t，3H)，4．89(d，1H)，5．28(d，1H)，5．94(s，1H)，7．33-7．37(m，3H)，7．49-7．51(m，2H)，7．74(s，1H)，7．83(s，1H)。實(shí)施例173，3-二氟-2-(2’，4’-二氟苯基)-3-甲磺酰基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇〔化合物(1c-1))〕的合成向10ml0．5g(1．6mol)3，3-二氟-2-(2’，4’-二氟苯基)-3-甲硫基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇〔化合物(1a-1)〕的甲醇溶液中，加入0．01g(0．03mmol)二水合鎢酸鈉，然后在室溫下邊攪拌邊滴加0．53g(4．7mmol)過(guò)氧化氫的30％水溶液。所得混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入10％的硫代硫酸鈉水溶液以分解過(guò)量的氧化劑。然后減壓蒸餾除去甲醇。向殘余物中加入氯仿，然后依次用水和飽和鹽水洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑。沉淀的晶體用氯仿再結(jié)晶，從而得到0．8g無(wú)色晶體標(biāo)題化合物(1c-1)(產(chǎn)率74％)。熔點(diǎn)158-160℃IR(KBr)νmaxcm-13136，1617，1503，1323MS(FAB)354(M+H)+1H-NMR(CDCl3)δppm3．22(t，3H)，5．17(d，1H)，5．34(d，1H)，6．11(s，1H)6．74-6．89(m，2H)，7．65-7．71(m，1H)，7．79(s，1H)，8．06(d，1H)。實(shí)施例183，3-二氟-2-(4’-氟苯基)-3-甲磺?；?1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇〔化合物(1c-2)〕的合成采用與實(shí)施例17相似的方法，只是使用的是0．35g(1．2mmol)3，3-二氟-2-(4’-氟苯基)-3-甲硫基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇〔化合物(1a-2)〕，而不是化合物(1a-1)，得到0．13g無(wú)色晶體標(biāo)題化合物(1c-2)(產(chǎn)率33．3％)。熔點(diǎn)169-171℃IR(KBr)νmaxcm-13135，1605，1514，1324MS(FAB)336(M+H)+1H-NMR(CDCl3)δppm3．17(t，3H)，4．84(d，1H)，5．27(d，1H)，5．90(s，1H)，7．02-7．06(m，2H)，7．46-7．49(m，2H)，7．83(s，1H)，7．88(s，1H)。實(shí)施例192-(2’，4’-二氯苯基)-3，3-二氟-3-甲磺?；?1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇〔化合物(1c-3)〕的合成采用與實(shí)施例17相似的方法，只是使用的是0．40g(1．1mmol)2-(2’，4’-二氯苯基)-3，3-二氟-3-甲硫基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇〔化合物(1a-3)〕，而不是化合物(1a-1)，得到0．40g無(wú)色晶體標(biāo)題化合物(1c-3)(產(chǎn)率91．0％)。熔點(diǎn)147-148℃IR(KBr)νmaxcm-13040，1588，1514，1337MS(FAB)386(M+H)+1H-NMR(CDCl3)δppm3．23(t，3H)，5．21(d，1H)，5．97(d，1H)，6．38(s，1H)7．23(dd，1H)，7．35(d，1H)，7．81(s，1H)，7．83(d，1H)，8．12(s，1H)。實(shí)施例203，3-二氟-3-甲磺?；?1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-〔4’-(三氟甲基)苯基〕丙-2-醇〔化合物(1c-4)〕的合成采用與實(shí)施例17相似的方法，只是使用的是0．20g(5．7mmol)3，3-二氟-3-甲硫基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-〔4’-(三氟甲基)苯基〕丙-2-醇〔化合物(1a-4)〕，而不是化合物(1a-1)，得到0．12g無(wú)色晶體標(biāo)題化合物(1c-4)(產(chǎn)率53．2％)。熔點(diǎn)185-187℃IR(KBr)νmaxcm-13029，1619，1521，1326MS(FAB)386(M+H)+1H-NMR(CDCl3)δppm3．21(t，3H)，4．90(d，1H)，5．33(d，1H)，6．13(s，1H)7．61(d，2H)，7．65(d，2H)，7．83(s，1H)，7．89(s，1H)。實(shí)施例213，3-二氟-3-甲磺?；?2-苯基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇〔化合物(1c-5)〕的合成采用與實(shí)施例17相似的方法，只是使用的是0．17g(0．6mmol)3，3-二氟-3-甲硫基-2-苯基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇〔化合物(1a-5)〕，而不是化合物(1a-1)，得到0．08g無(wú)色晶體標(biāo)題化合物(1c-5)(產(chǎn)率46％)。熔點(diǎn)85-86℃IR(KBr)νmaxcm-13023，1617，1510，1320MS(FAB)318(M+H)+1H-NMR(CDCl3)δppm3．14(t，3H)，4．89(d，1H)，5．28(d，1H)，5．94(s，1H)7．33-7．37(m，3H)，7．49-7．51(m，2H)，7．74(s，1H)，7．83(s，1H)。實(shí)施例223，3-二氟-2-(2’，4’-二氟苯基)-3-甲基亞磺?；?1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇〔化合物(1b-1)〕的合成向10ml150mg(0．47mmol)3，3-二氟-2-(2’，4’-二氟苯基)-3-甲硫基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇〔化合物(1a-1)〕的二氯甲烷溶液中，在室溫下加入114mg(0．56mmol)間氯過(guò)苯甲酸，然后攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物中加入水，然后用氯仿萃取。萃取物依次用10％硫代硫酸鈉水溶液和10％碳酸鈉水溶液洗滌，然后用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑。所得油狀物在用氯仿∶甲醇為10∶1的混合物為洗脫液的硅膠柱上進(jìn)行色譜純化，由此得到64mg無(wú)色晶體標(biāo)題化合物(1b-1)〔非對(duì)映體(1b-1A)∶(1b-1B)=2．5∶1〕(產(chǎn)率40％)。實(shí)施例23非對(duì)映體(1b-1A)和(1b-1B)的分離將1．1g3，3-二氟-3-(2’，4’-二氟苯基)-3-甲基亞磺?；?1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇〔化合物(1b-1)〕在中壓硅膠柱上進(jìn)行色譜分離〔色譜柱“ULTRAPACKSI-40B”，商品名，YamazenCo．，Ltd．的產(chǎn)品，26×300mm，流速8ml／min，波長(zhǎng)254nm〕，所用洗脫液氯仿∶甲醇為19∶1，由此得到418mg(產(chǎn)率38％)無(wú)色晶體非對(duì)映體(1b-1A)和242mg(產(chǎn)率22％)無(wú)色晶體非對(duì)映體(1b-1B)。1)非對(duì)映體〔化合物(1b-1A)〕熔點(diǎn)154-155℃IR(KBr)νmaxcm-13150，1617，1505MS(FAB)338(M+H)+1H-NMR(CDCl3)δppm2．71(t，3H)，5．09(d，1H)，5．31(d，1H)，6．12(s，1H)6．78-6．89(m，2H)，7．60-7．66(m，1H)，7．76(s，1H)，8．12(s，1H)．2)非對(duì)映體〔化合物(1b-1B)〕熔點(diǎn)152-153℃IR(KBr)νmaxcm-11618，1505，1113MS(FAB)338(M+H)+1H-NMR(CDCl3)δppm2．78(t，3H)，4．92(d，1H)，5．31(d，1H)，6．07(s，1H)6．80-6．89(m，2H)，7．60-7．67(m，1H)，7．84(s，1H)，8．16(s，1H)。實(shí)施例24將3，3-二氟-2-(2’，4’-二氟苯基)-3-甲硫基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇〔化合物(1a-1)分離成(+)和(-)異構(gòu)體將50mg3，3-二氟-2-(2’，4’-二氟苯基)-3-甲硫基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇〔化合物(1a-1)〕的外消旋變體在柱色譜上進(jìn)行手性分離〔“ChiralCellOD”，商品名，Daicell化學(xué)工業(yè)有限公司的產(chǎn)品〕。分離成各對(duì)映以己烷∶異丙醇=19∶1為流動(dòng)相。從先洗脫出的級(jí)分里，得到20mg無(wú)色晶體(-)異構(gòu)體(產(chǎn)率40．0％，光學(xué)純度99．4％e．e．)，從隨后洗脫出的級(jí)分里，得到21mg無(wú)色晶體(+)異構(gòu)體(產(chǎn)率42．0％，光學(xué)純度99．2％e．e．)。1)(-)-3，3-二氟-2-(2’，4’-二氟苯基)-3-甲硫基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇〔(-)-化合物(1a-1)〕D25-65．0°(C=0．5，丙酮)熔點(diǎn)154-156℃IR(KBr)νmaxcm-13136，1618，1499，1145MS(FAB)322(M+H)+1H-NMR(CDCl3)δppm2．27(t，3H)，4．82(d，1H)，5．28(d，1H)，5．78(s，1H)6．71-6．88(m，2H)，7．71-7．77(m，1H)，7．80(s，1H)，8．09(d，1H)。2)(+)-3，3-二氟-2-(2’，4’-二氟苯基)-3-甲硫基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇〔(+)-化合物(1a-1)〕[α]D25+64．6°(C=0．5，丙酮)熔點(diǎn)154-156℃IR(KBr)νmaxcm-13136，1618，1499，1145MS(FAB)322(M+H)+1H-NMR(CDCl3)δppm2．27(t，3H)，4．82(d，1H)，5．28(d，1H)，5．78(s，1H)6．71-6．88(m，2H)，7．71-7．77(m，1H)，7．80(s，1H)，8．09(d，1H)。實(shí)施例25將2-(2’，4’-二氯苯基)-3，3-二氟-3-甲硫基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇〔化合物(1a-3)〕分離成(+)和(-)異構(gòu)體根據(jù)與實(shí)施例24相似的方法，從100mg2-(2’，4’-二氯苯基)-3，3-二氟-3-甲硫基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇〔化合物(1a-3)〕的外消旋變體中，以洗脫順序依次得到48mg無(wú)色晶體(-)異構(gòu)體(產(chǎn)率48．0％，光學(xué)純度99．1％e．e．)和41mg無(wú)色晶體(+)異構(gòu)體(產(chǎn)率41．0％，光學(xué)純度99．3％e．e．)。1)(-)-2-(2’，4’-二氯苯基)-3，3-二氟-3-甲硫基-1(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇〔(-)-化合物(1a-3)〕[α]D25-87．5°(C=0．02，甲醇)熔點(diǎn)120-123℃IR(KBr)νmaxcm-13138，1587，1518，1105MS(FAB)354(M+H)+1H-NMR(CDCl3)δppm2．27(t，3H)，4．87(d，1H)，5．82(d，1H)，5．93(s，1H)7．23(dd，1H)，7．32(d，1H)，7．83(s，1H)，7．90(s，1H)，8．20(s，1H)。2)(+)-2-(2’，4’-二氯苯基)-3，3-二氟-3-甲硫基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇〔(+)-化合物(1a-3)〕[α]D25+85．0°(C=0．03，甲醇)熔點(diǎn)121-123℃IR(KBr)νmaxcm-13138，1587，1518，1105MS(FAB)354(M+H)+1H-NMR(CDCl3)δppm2．27(t，3H)，4．87(d，1H)，5．82(d，1H)，5．93(s，1H)7．23(dd，1H)，7．32(d，1H)，7．83(s，1H)，7．90(d，1H)，8．20(s，1H)。實(shí)施例26通過(guò)氧化(-)-3，3-二氟-2-(2’，4’-二氟苯基)-3-甲硫基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇〔(-)-化合物(1a-1)〕合成(-)-3，3-二氟-2-(2’，4’-三氟苯基)-3-甲磺酰基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇〔(-)-化合物(1c-1)〕根據(jù)與實(shí)施例17相似的方法，從59mg(-)-化合物(1a-1)，得到54mg無(wú)色晶體(-)-化合物(1c-1)(產(chǎn)率83．2％，光學(xué)純度99．7％e．e．)。D25-28．0°(C=0．25，丙酮)熔點(diǎn)102-103℃IR(KBr)νmaxcm-13136，1617，1503，1323MS(FAB)354(M+H)+1H-NMR(CDCl3)δppm3．22(t，3H)，5．17(d，1H)，5．34(d，1H)，6．11(s，1H)6．74-6．89(m，2H)，7．65-7．71(m，1H)，7．79(s，1H)，8．06(d，1H)。實(shí)施例27通過(guò)氧化(+)-3，3-二氟-2-(2’，4’-二氟苯基)-3-甲硫基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇〔(+)-化合物(1a-1)〕合成(+)-3，3-二氟-2-(2’，4’-二氟苯基)-3-甲磺?；?1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇〔(+)-化合物(1c-1)〕根據(jù)與實(shí)施例17相似的方法，從100mg(+)-化合物(1a-1)，得到107mg無(wú)色晶體(+)-化合物(1c-1)(產(chǎn)率97．3％，光學(xué)純度99．5％e．e．)。D25+28．4°(C=0．125，丙酮)熔點(diǎn)102-103℃IR(KBr)νmaxcm-13136，1617，1503，1323MS(FAB)354(M+H)+1H-NMR(CDCl3)δppm3．22(t，3H)，5．17(d，1H)，5．34(d，1H)，6．11(s，1H)6．74-6．89(m，2H)，7．65-7．71(m，1H)，7．79(s，1H)，8．06(d，1H)。實(shí)施例28(-)-2-(2’，4’-二氯苯基)-3，3-二氟-3-甲磺?；?1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇〔(-)-化合物(1c-3)〕的合成根據(jù)與實(shí)施例7相似的方法，從48mg(-)-2-(2’，4’-二氯苯基)-3，3-二氟-3-甲硫基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇〔(-)-化合物(1a-3)〕，得到38mg無(wú)色晶體標(biāo)題化合物(-)-(1c-3)(產(chǎn)率72．7％，光學(xué)純度96．9％e．e．)。D25-29．5°(C=0．1，甲醇)熔點(diǎn)165-167℃IR(KBr)νmaxcm-13040，1588，1514，1337MS(FAB)386(M+H)+1H-NMR(CDCl3)δppm3．23(t，3H)，5．21(d，1H)，5．97(d，1H)，6．38(s，1H)7．23(dd，1H)，7．35(d，1H)，7．81(s，1H)，7．83(d，1H)，8．12(s，1H)。實(shí)施例29(+)-2-(2’，4’-二氯苯基)-3，3-二氟-3-甲磺?；?1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇〔(+)-化合物(1c-3)〕的合成根據(jù)與實(shí)施例17相似的方法，從41mg(+)-2-(2’，4’-二氯苯基)-3，3-二氟-3-甲硫基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇〔(+)-化合物(1a-3)〕，得到33mg無(wú)色晶體標(biāo)題化合物(+)-(1c-3)(產(chǎn)率73．8％，光學(xué)純度100％e．e．)。D20+30．2°(C=0．04，甲醇)熔點(diǎn)165-167℃IR(KBr)νmaxcm-13040，1588，1514，1337MS(FAB)386(M+H)+1H-NMR(CDCl3)δppm3．23(t，3H)，5．21(d，1H)，5．97(d，1H)，6．38(s，1H)，7．23(dd，1H)，7．35(d，1H)，7．81(s，1H)，7．83(d，1H)，8．12(s，1H)。實(shí)施例30將3，3-二氟-2-(4’-氟苯基)-3-甲磺?；?1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇〔化合物(1c-2)〕分離成(+)和(-)異構(gòu)體將50mg3，3-二氟-2-(4’-氟苯基)-3-甲磺?；?1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇〔化合物(1c-2)〕的外消旋變體在柱色譜上進(jìn)行手性分離[“ChiralCellOD”，商品名，Daicell化學(xué)工業(yè)有限公司的產(chǎn)品]，使用己烷∶異丙醇=3∶1為流動(dòng)相，從而從先洗脫出的級(jí)分里，得到23mg無(wú)色晶體(+)異構(gòu)體(產(chǎn)率46．0％，光學(xué)純度99．8％e．e．)，從隨后洗脫出的級(jí)分里，得到20mg無(wú)色晶體(-)異構(gòu)體(產(chǎn)率40．0％，光學(xué)純度99．0％e．e．)。1)(+)-3，3-二氟-2-(4’-氟苯基)-3-甲磺?；?1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇(+)-〔化合物(1c-2)〕[α]D20+27．0°(C=0．1，甲醇)熔點(diǎn)103-106℃IR(KBr)νmaxcm-13135，1605，1514，1324MS(FAB)336(M+H)+1H-NMR(CDCl3)δppm3．17(t，3H)，4．84(d，1H)，5．27(d，1H)，5．90(s，1H)7．02-7．06(m，2H)，7．46-7．49(m，2H)，7．83(s，1H)，7．88(s，1H)。2)(-)-3，3-二氟-2-(4’-氟苯基)-3-甲磺?；?1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇〔(-)化合物(1c-2)〕[α]D20-31．0°(C=0．1，甲醇)熔點(diǎn)102-105℃IR(KBr)νmaxcm-13135，1605，1514，1324MS(FAB)336(M+H)+1H-NMR(CDCl3)δppm3．17(t，3H)，4．84(d，1H)，5．27(d，1H)，5．90(s，1H)7．02-7．06(m，2H)，7．46-7．49(m，2H)，7．83(s，1H)，7．88(s，1H)。實(shí)施例31將3，3-二氟-3-甲磺酰基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-〔4’-(三氟甲基)苯基〕丙-2-醇〔化合物(1c-4)〕分離成(+)和(-)異構(gòu)體根據(jù)與實(shí)施例30相似的方法，從50mg3，3-二氟-3-甲磺?；?1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-〔4’-(三氟甲基)苯基〕丙-2-醇〔化合物(1c-4)〕的外消旋變體，按洗脫順序依次得到18mg無(wú)色晶體(+)異構(gòu)體(產(chǎn)率36．0％，光學(xué)純度99．5％e．e．)和25mg無(wú)色晶體(-)異構(gòu)體(產(chǎn)率50．0％，光學(xué)純度99．4％e．e．)。1)(+)-3，3-二氟-3-甲磺?；?1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-〔4’-(三氟甲基)苯基〕丙-2-醇〔(+)-化合物(1c-4)〕[α]D20+20．5°(C=0．1，甲醇)熔點(diǎn)147-150℃IR(KBr)νmaxcm-13029，1619，1521，1326MS(FAB)386(M+H)+1H-NMR(CDCl3)δppm3．21(t，3H)，4．90(d，1H)，5．33(d，1H)，6．13(s，1H)7．61(d，2H)，7．65(d，2H)，7．83(s，1H)，7．89(s，1H)。2)(-)-3，3-二氟-3-甲磺?；?1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-〔4’-(三氟甲基)苯基〕丙-2-醇〔(-)-化合物(1c-4)〕[α]D20-20．0°(C=0．1，甲醇)熔點(diǎn)153-154℃IR(KBr)νmaxcm-13029，1619，1521，1326MS(FAB)386(M+H)+1H-NMR(CDCl3)δppm3．21(t，3H)，4．90(d，1H)，5．33(d，1H)，6．13(s，1H)7．61(d，2H)，7．65(d，2H)，7．83(s，1H)，7．89(s，1H)。實(shí)施例32通過(guò)使用光學(xué)拆分試劑制備(-)-3，3-二氟-2-(2’，4’-二氟苯基)-3-甲磺?；?1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇〔(-)-化合物(1c-1)〕向20ml1．0g(2．83mmol)(±)-化合物(1c-1)的異丙醇溶液中，在70℃下加入10ml925mg(2．97mmol)(+)-3-溴樟腦-8-磺酸的異丙醇溶液，然后在90℃下攪拌30分鐘。在反應(yīng)混合物冷卻到50℃后，植入種晶，在25℃下保持三天。沉淀的晶體通過(guò)過(guò)濾收集，然后用異丙醚洗滌并干燥，由此得到940mg無(wú)色晶體(-)-化合物(1c-1)的(+)-3-溴樟腦-8-磺酸鹽(產(chǎn)率50．0％，光學(xué)純度64．0％e．e．)。(-)-化合物(1c-1)的鹽反復(fù)從異丙醇中重結(jié)晶，由此得到216mg無(wú)色晶體(-)-化合物(1c-1)的(+)-3-溴樟腦-8-磺酸鹽(產(chǎn)率11．5％，光學(xué)純度98％e．e．)。向所得鹽中加入碳酸鉀的10％水溶液以得到堿性溶液，然后用乙酸乙酯萃取。萃取物依次用水和飽和鹽水洗滌，然后用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，得到的油狀物用異丙醚重結(jié)晶，由此得到無(wú)色晶體(-)-化合物(1c-1)66mg(產(chǎn)率6．6％，光學(xué)純度98％e．e．)。D20-28．0°(C=0．25，丙酮)熔點(diǎn)102-103℃實(shí)施例33對(duì)白色念珠菌的體外抗真菌活性向加有10％胎牛(fatal)血清的Eagle’sMEM培養(yǎng)基(含谷氨酰胺和碳酸鹽)中，加入不同濃度的各種藥物和濃度為2．0×104個(gè)細(xì)胞／ml的白色念珠菌ATCC44859，以使96孔微滴定板的每個(gè)孔最終體積為150μl。然后在37℃下用二氧化碳?xì)怏w培養(yǎng)箱培養(yǎng)20小時(shí)。培養(yǎng)結(jié)束后，在倒置顯微鏡下可以觀察到含藥物和不含藥物時(shí)白色念珠菌形態(tài)的不同。通過(guò)與其中白色念珠菌變成叢生菌疹(hyphoid)型且菌絲顯示出明顯增長(zhǎng)的無(wú)藥物對(duì)照相比，確定將白色念珠菌控制成酵母型的藥物的最低抑制濃度(ng／ml)。結(jié)果見(jiàn)表1。表1<tablesid="table1"num="001"><table>化合物序號(hào)Y1Y2n最低抑制濃度(ng／ml)氟康唑250化合物(1c-1)FF262．5(-)-化合物(1c-1)FF231．3(+)-化合物(1c-1)FF2＞1000化合物(1b-1A)FF162．5化合物(1b-1B)FF1500化合物(1a-1)FF07．8化合物(1c-2)FH2250(+)-化合物(1c-2)FH2＞1000(-)-化合物(1c-2)FH262．5化合物(1a-2)FH062．5化合物(1c-3)ClCl231．3(-)-化合物(1c-3)ClCl27．8(+)-化合物(1c-3)ClCl2＞1000化合物(1a-3)ClCl03．9化合物(1c-4)CF3H2125(+)-化合物(1c-4)CF3H2＞1000(-)-化合物(1c-4)CF3H262．5</table></tables><tablesid="table2"num="002"><table>化合物(1a-4)CF3H015．6化合物(1c-5)HH2500化合物(1a-5)HH0125</table></tables>實(shí)施例34對(duì)煙曲霉的體外抗真菌活性向pH值調(diào)節(jié)到7的RPMI培養(yǎng)基1640(含谷氨酰胺和酚紅但不含碳酸鹽)中，加入0．165M3-(N-嗎啉代)丙磺酸作為緩沖液，不同濃度的各種藥物及濃度為3．0×104個(gè)細(xì)胞／ml的煙曲霉IFM40808，以使96孔微滴定板的每個(gè)孔最終體積為200μl。然后在35℃下培養(yǎng)24小時(shí)。培養(yǎng)結(jié)束后，通過(guò)與不含化學(xué)物質(zhì)的對(duì)照組相比，確定抑制約75％的菌絲增長(zhǎng)的最低抑制濃度(μg／ml)。結(jié)果見(jiàn)表2。表2<tablesid="table3"num="003"><table>化合物序號(hào)Y1Y2n最低抑制濃度(μg/ml)氟康唑＞64化合物(1c-1)FF232(-)-化合物(1c-1)FF216(+)-化合物(1c-1)FF2＞64化合物(1b-1A)FF64化合物(1b-1B)FF1＞64化合物(1a-1)FF04化合物(1c-2)FH2＞64(+)-化合物(1c-2)FH2＞64(-)-化合物(1c-2)FH264化合物(1a-2)FH016化合物(1c-3)ClCl232(-)-化合物(1c-3)ClCl232(+)-化合物(1c-3)ClCl2＞64化合物(1a-3)ClCl02化合物(1c-4)CF3H2＞64</table></tables><tablesid="table4"num="004"><table>(+)-化合物(1c-4)CF3H2＞64(-)-化合物(1c-4)CF3H2＞64化合物(1a-4)CF3H016化合物(1c-5)HH2＞64化合物(1a-5)HH016</table></tables>實(shí)施例35片劑(-)-化合物(1c-1)50mg結(jié)晶纖維素80mg乳糖33mg羥丙基纖維素5mg硬脂酸鎂2mg合計(jì)170mg上述組成的片劑采用常規(guī)方法配制。該片劑可以視需要制成糖衣片劑或薄膜包裹片劑。實(shí)施例36膠囊劑(-)-化合物(1c-1)50mg輕質(zhì)硅酸酐2mg乳糖150mg淀粉46mg滑石2mg合計(jì)250mg將上述成分裝入1號(hào)膠囊，即得膠囊劑。實(shí)施例37粒劑(-)-化合物(1c-1)50mg乳糖600mg玉米淀粉270mg羧甲基纖維素鈉50mg羥丙基纖維素30mg合計(jì)1000mg具有上述組成的粒劑采用常規(guī)方法配制。實(shí)施例38粉劑(-)-化合物(1c-1)50mg輕質(zhì)硅酸酐5mg乳糖250mg淀粉95mg合計(jì)400mg具有上述組成的粉劑按常規(guī)方法制備。實(shí)施例39注射劑(-)-化合物(1c-1)5mg氫化蓖麻油85mg丙二醇10mg葡萄糖25mg注射用蒸餾水適量合計(jì)總共1ml具有上述組成的注射劑采用常規(guī)方法制備。實(shí)施例40靜脈內(nèi)滴注劑(-)-化合物(1c-1)50mg葡萄糖5000mg無(wú)水磷酸氫二鈉10mg檸檬酸14．5mg注射用蒸餾水適量合計(jì)總共100ml具有上述組成的靜脈內(nèi)滴注劑采用常規(guī)方法配制。權(quán)利要求1．一種下式(3)所示化合物其中Y1和Y2相同或不同并各自獨(dú)立地代表氫原子，鹵原子或三氟甲基。全文摘要本發(fā)明描述了一種式(3)所示的1,2－環(huán)氧－1－(甲硫基甲基)苯乙烷衍生物:其中Y文檔編號(hào)C07D521/00GK1289771SQ00103658公開(kāi)日2001年4月4日申請(qǐng)日期2000年3月1日優(yōu)先權(quán)日1995年12月22日發(fā)明者時(shí)澤實(shí),武田直,金子泰史,江藤博通,石田和也,前橋一紀(jì),松本勝,淺岡健光,佐藤進(jìn),松田秀明申請(qǐng)人:愛(ài)斯制藥株式會(huì)社