專利名稱：青霉烯類化合物及其衍生物的制作方法
本申請是申請?zhí)枮?8118447．2、申請日為1993年10月28日、發(fā)明名稱為“青霉烯類化合物及其衍生物”的發(fā)明專利申請的分案申請。
本發(fā)明涉及具有抑制β-內(nèi)酰胺酶和抗細(xì)菌性質(zhì)的新化合物(特別是6-(取代亞甲基)青霉烯)及其衍生物。本發(fā)明還涉及制備這些化合物的方法、含有這些化合物的藥物組合物及其用途。
這類化合物公開在WO87／00525中，具有式(A)結(jié)構(gòu) 其中Ra、Rb、Rc和Rd是各種取代基團(tuán)。
本發(fā)明提供了式(Ⅰ)新的青霉烯 其中R1是氫或有機(jī)取代基團(tuán)R2是下面通式的稠合雙環(huán)雜環(huán)體系 其中R4和R5獨(dú)立地為氫或為替代所示環(huán)體系中的氫原子的一個或多個取代基；m是2或3；P是0、1或2，R3是氫、成鹽陽離子或成酯基；符號=／=表示雙鍵可以是E或Z構(gòu)型。
式(Ⅰ)化合物及其鹽類和酯類可以存在許多異構(gòu)形式，所有這些異構(gòu)形式(包括外消旋和非對映異構(gòu)形式)均包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
而且，式(Ⅰ)化合物在B-位亞甲基上存在兩種異構(gòu)形式，即E-和Z-異構(gòu)形式。通常優(yōu)選Z異構(gòu)體，因為它通常是更具活性的形式。
因此本發(fā)明化合物的優(yōu)選形式具有式(ⅠA)結(jié)構(gòu)
在通式(Ⅰ)中，R1代表氫或有機(jī)基團(tuán)，它可以通過硫或碳原子被適宜地連接。例如，R1可代表氫或式-R5或-SR5基，其中R5代表未取代的或取代的(C1-10)烴基或雜環(huán)基。
優(yōu)選地，R1代表氫、(C1-10)烷基或(C1-10)烷硫基，或取代的(C1-10)烷基或取代的(C1-10)-烷硫基，其中取代基可以是羥基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)鏈烷酰氧基、鹵素、巰基、(C1-6)烷硫基、雜環(huán)硫基、氨基、(一或二)-(C1-6)烷氨基、(C1-6)鏈烷酰基氨基、羧基或(C1-6)烷氧羰基。
適宜的有機(jī)基團(tuán)R1的實例包括甲基、乙基、丙基、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺?；⒁一鶃喠蝓；⒘u甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、乙酰氧基甲基、(1或2)-乙酰氧基乙基、氨基甲基、2-氨基乙基、乙酰氨基甲基、2-乙酰氨基乙基、羧甲基、2-羥基乙硫基、甲氧基甲硫基、2-甲氧基乙硫基、乙酰氧基甲硫基、2-氨基乙硫基、乙酰氨基甲硫基、2-乙酰氨基乙硫基、羧基甲硫基、2-羧基乙硫基、芳基(特別是苯基)、芳硫基(特別是苯硫基)、吡啶基、嘧啶基、異惡唑基、嘧啶基硫基、四唑基硫基和吡啶基硫基。
更具體地講R1可以是氫。
適宜的R2基團(tuán)包括2，3-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基、2，3-二氫-1-(R，S)-氧代咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基、2，3-二氫-1，1-二氧代咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基、6，7-二氫-5H-咪唑并[2，1-b]噻嗪-2-基和6，7-二氫-8，8-二氧代-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噻嗪-2-基。
適宜的取代基R4和R5的實例包括(C1-6)鏈烷?；?C1-6)鏈烷酰氧基、雜環(huán)基、氨基、(C1-6)鏈烷酰氨基、(一或二)-(C1-6)烷氨基、羥基、(C1-6)烷氧基、磺基、巰基、(C1-6)烷硫基、(C1-6)烷基亞磺?；?C1-6)烷基-磺?；㈦s環(huán)基硫基、芳硫基、氨磺?；?、氨基甲?；?、脒基、胍基、硝基、鹵素、羧基、羧酸鹽類、羧酸酯類、芳基羰基和雜環(huán)基羰基，還包括未取代或取代的(C1-6)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C2-6)炔基、芳基和芳基((C1-6)烷基。
對上述(C1-6)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C2-6)炔基、芳基和芳基(C1-6)烷基取代基適宜的任選取代基的實例包括(C1-6)鏈烷酰基、(C1-6)鏈烷酰氧基、雜環(huán)基、氨基、(C1-6)鏈烷酰氨基、(一或二)-(C1-6)烷基氨基、羥基、(C1-6)烷基亞磺?；?、(C1-6)烷基磺?；?、雜環(huán)基硫基、芳硫基、氨磺?；?、氨基甲酰基、脒基、胍基、硝基、鹵素、羧基、羧酸鹽類、羧酸酯類、芳基羰基和雜環(huán)基羰基。
適宜的R4和R5均為氫。
式(Ⅰ)化合物的3-羧酸基或可作為任選取代基存在的其他羧酸基的適宜的可藥用鹽類包括其中R3為金屬離子，例如鋁鹽、堿金屬鹽(如鈉、鋰或鉀鹽)、堿土金屬鹽(如鈣或鎂鹽)、銨鹽及取代的銨鹽，例如與下列胺的鹽低級烷基胺(如三乙胺)、羥基-低級烷基胺(如2-羥基乙胺、二(2-羥基乙基)胺、三(2-羥基乙基)胺)、雙-(2-羥基乙基)胺、三-(2-羥基乙基)胺，低級烷基胺(如二環(huán)己基胺)，或與下列胺的鹽普魯卡因、二芐基胺、N，N-二芐基乙二胺、1-二苯羥甲胺、N-甲基嗎啉、N-乙基哌啶、N-芐基-β-苯乙胺、脫氫樅胺、乙二胺、N，N′-二氫樅基乙二胺、吡啶型的堿類(如吡啶、可力丁和喹啉)、以及已經(jīng)或能夠用于與青霉素形成季銨鹽的其他胺類。
可藥用鹽類也可以是作為以式(Ⅰ)化合物上的任選取代基存在的任何氨基或取代的氨基的酸加成鹽類，或是任何雜環(huán)氮原子的酸加成鹽類。適宜的鹽類包括例如鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、乙酸鹽、磷酸鹽等，其他可藥用鹽類對本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。適宜的加成鹽類是鹽酸鹽和硫酸氫鹽。
優(yōu)選的鹽是鈉鹽。
當(dāng)R3為成酯基時，它可以是羧酸酯保護(hù)基或可藥用的在體內(nèi)可水解的酯。
適宜的成酯羧基保護(hù)基是在常規(guī)條件下可被除去的基團(tuán)。這類R3基團(tuán)包括芐基、對甲氧基芐基、苯甲酰甲基、對硝基芐基、4-吡啶基甲基、2，2，2-三氯乙基、2，2，2-三溴乙基、叔丁基、叔戊基、烯丙基、二苯甲基、三苯甲基、金剛烷基、2-芐氧基苯基、4-甲硫基苯基、四氫呋喃-2-基、四氫吡喃-2-基、五氯苯基、丙酮基、對甲苯磺酰基乙基、甲氧基甲基、甲硅烷基、甲錫烷基或含三價磷的基團(tuán)、式-N=CHR6基的肟基，其中R6為芳基或雜環(huán)基，或如下所定義的在體內(nèi)可水解的酯基。
可以通過適用于特定R3基團(tuán)的常規(guī)方法由上述任何酯使羧基再生，例如，酸和堿催化水解，或酶催化水解，或在分子的剩余部分基本上不受影響的條件下氫解。
R3可適宜包括上述基團(tuán)的適當(dāng)?shù)目伤幱玫脑隗w內(nèi)可水解的酯基的實例包括那些在人體內(nèi)易于分解而脫離母體酸或其鹽的基團(tuán)。適宜的這類酯基包括式(ⅰ)、(ⅱ )、(ⅲ)、(ⅳ)和(ⅴ)的基團(tuán) 其中Ra是氫、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、甲基或苯基，R6是(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、苯基、芐基、(C3-7)環(huán)烷基、(C3-7)環(huán)烷氧基、(C1-6)烷基(C3-7)環(huán)烷基、1-氨基(C1-6)烷基或1-(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基；或Ra和Rb一起形成被一個或兩個甲氧基任選取代的1，2-亞苯基；Rc代表被甲基或乙基任選取代的(C1-6)亞烷基，Rd和Re獨(dú)立地代表(C1-6)烷基；Rf代表(C1-6)烷基；Rg代表氫或被多至三個選自鹵素、(C1-6)烷基或(C1-6)烷氧基的基團(tuán)任選取代的苯基；Q是氧或NH；Rh是氫或(C1-6)烷基；Ri是氫、被鹵素任意取代的(C1-6)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C1-6)烷氧羰基、芳基或雜芳基；或Rh和Ri一起形成(C1-6)亞烷基；Rj代表氫、(C1-6)烷基或(C1-6)烷氧羰基；Rk代表(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷氧基或芳基。
在體內(nèi)可水解的適宜的酯基的實例包括，例如，酰氧烷基如乙酰氧甲基、新戊酰氧甲基、α-乙酰氧乙基、α-新戊酰氧乙基、1-(環(huán)己羰基氧基)丙-1-基及(1-氨基乙基)羰基氧基甲基；烷氧羰基氧基烷基如乙氧羰基氧基甲基、α-乙氧羰基氧基乙基及丙氧羰基氧基甲基；二烷基氨基烷基，特別是二-低級烷基氨基烷基如二甲氨基甲基、二甲氨基乙基、二乙氨基甲基或二乙氨基乙基；2-(烷氧羰基)-2-鏈烯基如2-(異丁氧羰基)戊-2-烯基和2-(乙氧羰基)丁-2-烯基；內(nèi)酯基如2-苯并[c]呋喃酮基和二甲氧基-2-苯并[c]呋喃酮基；以及連到第二種β-內(nèi)酰胺護(hù)菌素或β-內(nèi)酰胺酶抑制劑上的酯。
可藥用的在體內(nèi)可水解的另一適宜的酯基是下式基團(tuán) 其中Rk是氨、C1-6烷基或苯基。
本文所用的術(shù)語“芳基”包括苯基和萘基，它們各自被多至五個，優(yōu)選多至三個選自下面的基團(tuán)任選取代鹵素、巰基、(C1-6)烷基、苯基、(C1-6)烷氧基、羥基(C1-6)烷基、巰基(C1-6)烷基、鹵素(C1-6)烷基、羥基、氨基、硝基、羧基、(C1-6)烷基羰基氧基、烷氧羰基、甲?；?C1-6)烷基羰基。
本文所用的術(shù)語“雜環(huán)基”和“雜環(huán)”包括在每個環(huán)中適當(dāng)?shù)匕嘀了膫€選自氧、氮和硫雜原子的芳香和非芳香的單環(huán)和稠環(huán)，這些環(huán)可以是未取代的或被例如多至三個選自下面的基團(tuán)取代鹵素、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、鹵素(C1-6)烷基、羥基、羧基、羧酸鹽類、羧酸酯如(C1-6)烷氧羰基、(C1-6)烷氧羰基(C1-6)烷基、芳基和氧代基。每個雜環(huán)適宜具有4至7個，優(yōu)選5或6個環(huán)原子。術(shù)語“雜芳基”是指雜芳香雜環(huán)或環(huán)體系，在每個環(huán)中適宜具有5或6個環(huán)原子。稠合雜環(huán)體系可以包括碳環(huán)并且只需包括一個雜環(huán)。含有雜環(huán)基的本發(fā)明化合物根據(jù)雜環(huán)基的性質(zhì)可以存在兩種或多種互變異構(gòu)形式；所有這些互變異構(gòu)形式均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
本文所用的術(shù)語“烷基”、“鏈烯基”、“炔基”和“烷氧基”包括含有1至6個碳原子的直鏈和支鏈基團(tuán)，如甲基、乙基、丙基和丁基，具體的烷基是甲基。
本文所用的術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。
作為任選取代基存在于式(Ⅰ)化合物中的任何羧基的鹽類和保護(hù)羧基的衍生物(包括體內(nèi)可水解的酯)也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
某些式(Ⅰ)化合物包括可被保護(hù)的氨基。適宜的氨基保護(hù)基是本領(lǐng)域廣為人知的基團(tuán)，如果需要這些基團(tuán)可以在不破壞分子剩余部分的常規(guī)條件下被除去。
氨基保護(hù)基的實例包括(C1-6)鏈烷酰基；苯甲?；?；苯環(huán)上被一個或兩個選自下面的取代基任選取代的芐基(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、鹵素或硝基；(C1-4)烷氧羰基；如上面對芐基取代的芐氧羰基或三苯甲基；烯丙氧羰基、三氯乙氧羰基或氯乙?；?br> 某些式(Ⅰ)和(ⅠA)化合物可以用溶劑如有機(jī)溶劑結(jié)晶或重結(jié)晶。在這些情況下可能會形成溶劑化物。本發(fā)明包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的化學(xué)計量的溶劑化物，包括水合物以及可通過冷凍干燥法形成的含有可變量溶劑如水的化合物。式(Ⅰ)和(ⅠA)化合物可被制成結(jié)晶形式，例如將化合物溶于水中，優(yōu)選溶于最少量的水中，然后將此水溶液與水不溶性有機(jī)溶劑混合，如低級脂族酮如二-(C1-6)烷基酮，或(C1-6)醇，例如丙酮或乙醇。
式(Ⅰ)和(ⅠA)化合物是β-內(nèi)酰胺酶抑制劑和／或抗菌素，它們可用于藥物組合物。因此很容易理解，它們最好各自以基本上為純態(tài)形式提供，例如至少60％的純度，更適宜為至少75％的純度，優(yōu)選至少85％的純度，尤其是至少95％的純度，特別優(yōu)選至少98％的純度(％按重量計)?；衔锏牟患兊闹苿┛捎糜谥苽溆迷谒幬锝M合物中的更純的形式；這些化合物的較不純的制劑應(yīng)當(dāng)含有至少1％、更適宜為至少5％、優(yōu)選至少10％至59％的式(Ⅰ)或(ⅠA)化合物或其酯或鹽。
據(jù)信，式(Ⅰ)特別是式(ⅠA)化合物是有效的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，而且它們還具有改善藥物動力學(xué)的優(yōu)點。
因此，具體的式(Ⅰ)化合物包括下列可藥用鹽類(5R)-6-[(Z)-(2，3-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基)亞甲基]青霉烯-3-羧酸鈉(5R)-6-[(Z)-(2，3-二氫-1(R，S)-氧代咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基)亞甲基]青霉烯-3-羧酸鈉(5R)-6-[(Z)-(2，3-二氫-1，1-二氧代咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基)亞甲基]青霉烯-3-羧酸鈉(5R)-6-[(Z)-(6，7-二氫-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噻嗪-2-基)亞甲基]青霉烯-3-羧酸鈉(5R)-6-[(Z)-(6，7-二氫-8，8-二氧代-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噻嗪-2-基)亞甲基]青霉烯-3-羧酸鈉。
本發(fā)明還提供了制備如上所定義的式(Ⅰ)化合物的方法，包括使式(Ⅱ)化合物經(jīng)過還原消去反應(yīng)消去基團(tuán)X和Z， 其中R2和R1如上面在式(Ⅰ)中所定義，Rx是羧基保護(hù)基，X是鹵原子，Z代表鹵原子、羥基、取代的羥基、-S(O)qR7基或-Se(O)rR7基，其中q代表0、1或2，r代表0或1，R7代表氫原子、烴基或雜環(huán)基，之后如果必需或需要(ⅰ)將基團(tuán)Rx轉(zhuǎn)化為不同的基團(tuán)Rx，如取代基R3，(ⅱ)將基團(tuán)R2轉(zhuǎn)化為不同的基團(tuán)R2，(ⅲ)將基團(tuán)OR5轉(zhuǎn)化為不同的基團(tuán)OR5，(ⅳ)將化合物轉(zhuǎn)化為可藥用鹽。
還原消去反應(yīng)可以按照對這類消去反應(yīng)本身為已知的方法進(jìn)行，例如按EP0232966A所述方法進(jìn)行。例如消去反應(yīng)可以通過與金屬如鋅、鎂、鋁或鐵在酸(例如乙酸或無機(jī)酸)存在下反應(yīng)來進(jìn)行，或通過與三有機(jī)膦化合物如三苯基膦，適宜地在-20℃至+40℃，優(yōu)選0℃至20℃的溫度下反應(yīng)來進(jìn)行。該反應(yīng)可以在極性或非極性、質(zhì)子或非質(zhì)子傳遞有機(jī)溶劑如二惡烷、二甲氧基乙烷或四氫呋喃中進(jìn)行。
該反應(yīng)的產(chǎn)物通常是式(Ⅰ)的E和Z異構(gòu)體的異構(gòu)體混合物?？梢园凑粘Ｒ?guī)方法例如用已知的結(jié)晶或色譜方法分離并純化所需的通式(Ⅰ)異構(gòu)體。此外，可以將羧基-COORx去保護(hù)，也就是說按照常規(guī)方法如EP0232966A所述方法將其轉(zhuǎn)化為游離羧基、羧酸鹽或羧酸酯基-COOR3。
當(dāng)需要由這種異構(gòu)體混合物制得優(yōu)選的式(Ⅰ)青霉烯異構(gòu)體的游離酸或鹽時，可以通過對產(chǎn)物進(jìn)行色譜分離，然后將所需異構(gòu)體去保護(hù)得到相應(yīng)的游離酸或鹽來完成。然而在某些情況下，已發(fā)現(xiàn)特別方便的是先將異構(gòu)體混合物去保護(hù)，得到式(Ⅰ)的游離酸或鹽的異構(gòu)體混合物，然后通過分級重結(jié)晶，得到所需的酸或鹽異構(gòu)體。
其中Z為羥基的式(Ⅱ)化合物可以通過式(Ⅲ)的已知化合物(見EP0232966)與式(Ⅳ)的醛反應(yīng)來制備 其中X、R1和Rx如式(Ⅱ)中所定義，R2-CHO(Ⅳ)其中R2如式(Ⅱ)中所定義，從而形成相應(yīng)的式(Ⅱ)鹵代醇。
化合物(Ⅲ)與醛(Ⅳ)之間的反應(yīng)適宜在堿存在下進(jìn)行，優(yōu)選非親核性堿并優(yōu)選強(qiáng)堿。適宜的堿包括例如氨化鋰堿，如雙三甲基甲硅烷基氨化鋰、二環(huán)己基氨化鋰、二異丙基氨化鋰、2，2，6，6-四甲基哌啶化鋰、二苯基氨化鋰及丁基鋰。
適用于該反應(yīng)的溶劑是非質(zhì)子傳遞有機(jī)溶劑(可以是極性或非極性的)，例如四氫呋喃、甲苯、二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺，以及兩種或多種這類溶劑的混合物。
該反應(yīng)適宜在-100℃至室溫、優(yōu)選-85℃至0℃，特別是85℃至40℃的溫度下進(jìn)行。
通式(Ⅳ)的醛和堿可以任一種順序加到鹵代青霉烯(Ⅲ)中。如果需要分離Z代表羥基的通式(Ⅱ)鹵代醇-青霉烯，適宜通過加入質(zhì)子傳遞試劑，例如酸，如乙酸或檸檬酸，或水使反應(yīng)混合物中止。
式(Ⅳ)的醛可由已知的式(V)化合物(例如Reuben G Jones，CA(45)7153e，US專利2，541，924號)與已知的式(Ⅵ)化合物反應(yīng)來制備 其中R為烷基，例如(C1-6)烷基，R5如上所定義，X-(CH2)m-Y(Ⅵ)其中m如上所定義，X和Y為鹵素，優(yōu)選氯或溴。優(yōu)選X或Y之一為氯而另一個為溴。生成式(Ⅶ)化合物
化合物(V)和(Ⅵ)之間的反應(yīng)可以在有機(jī)溶劑如DMF中，在堿如三乙胺存在下進(jìn)行。
化合物(Ⅶ)可被環(huán)化，例如用堿金屬氫化物如氫化鈉在溶劑如THF中處理，生成化合物(Ⅷ) 然后通過各種方法將式(Ⅷ)化合物轉(zhuǎn)化為式(Ⅳ)化合物。
例如化合物(Ⅷ)的CO2R基可以用如氫化二異丁基鋁還原，生成相應(yīng)的p為0的醛(Ⅳ)。然后用過氧酸如過氯苯甲酸氧化S原子制備相應(yīng)的p為1或2的醛(Ⅳ)。
用另一種方法，例如可將化合物(Ⅷ)用如上面的過氧酸處理，氧化S原子并生成化合物(Ⅷ)的亞砜或砜同類物，然后將CO2R基還原為如上面的醛基，生成p為1或2的醛(Ⅳ)。
用另一種方法，例如可將化合物(Ⅷ)的CO2R基用例如氫化鋁鋰部分還原，生成相應(yīng)的羥甲基化合物(Ⅸ) 然后用Mn(Ⅳ)如MnO2將羥甲基化合物(Ⅸ)進(jìn)一步氧化，生成相應(yīng)的p為0的醛(Ⅳ)，再用過氧酸將其進(jìn)一步氧化，生成p為1或2的醛(Ⅳ)。
用另一種方法，羥甲基化合物(Ⅸ)可以用如上面的過氧酸氧化，生成相應(yīng)的亞砜或砜(Ⅸ)，然后用如上的Mn(Ⅳ)將該亞砜或砜進(jìn)一步氧化，使(Ⅸ)的羥甲基轉(zhuǎn)化為醛基，生成p為1或2的醛(Ⅴ)。
用另一種方法，例如羥甲基化合物(Ⅸ)可被?；苫衔?Ⅹ) 其中A是?；?，例如(C1-6)?；缫阴；?。酰化反應(yīng)可以使用A的?；苌?，例如酰鹵或酸酐。然后用過氧酸氧化化合物(X)，生成相應(yīng)的亞砜或砜。然后用甲醇氨處理使羥甲基再生，接著用如上的Mn(Ⅳ)將羥甲基氧化，生成醛(Ⅳ)中相應(yīng)的醛基。
Z為取代羥基或式-S(O)qR7或-Se(O)rR7基的式(Ⅱ)化合物可以通過已知方法，例如EP0232966A所述方法，由Z為羥基的式(Ⅱ)化合物來制備。
當(dāng)Rx為羧酸酯保護(hù)基如4-甲氧基芐基時，這些保護(hù)基可以通過本領(lǐng)域已知的方法除去，形成母體酸，例如在4-甲氧基芐基的情況下，用路易斯酸如二氯化乙基鋁或氯化鋁處理。如果必需的話在常規(guī)處理后通過用堿處理可以由這些酸制備可藥用鹽，適宜的堿包括生成鈉鹽的碳酸氫鈉。
式(Ⅰ)化合物結(jié)晶形式的制備可以通過例如適宜在室溫下將化合物(Ⅰ)溶于最少量的水中，然后加入與水混溶的有機(jī)溶劑如(C1-6)醇或酮，如乙醇或丙酮，發(fā)生結(jié)晶并可通過例如冷卻或研制來促進(jìn)結(jié)晶。
據(jù)信，式(Ⅱ)、(Ⅳ)、(Ⅶ)、(Ⅷ)、(Ⅸ)和(Ⅹ)化合物及其相應(yīng)的亞砜和砜均為新的，并構(gòu)成了本發(fā)明的另外的方面。
本發(fā)明還提供藥物組合物，它包括式(Ⅰ)特別是(ⅠA)化合物或其可藥用鹽和可藥用載體。式(Ⅰ)化合物具有抑制β-內(nèi)酰胺酶和抗菌性質(zhì)，可用于治療動物特別是哺乳動物(包括人)，尤其是人和家養(yǎng)(包括畜牧)動物的感染。這些化合物可用于例如特別是治療尤其是人的呼吸道、尿道和軟組織的感染。
這些化合物可以用于治療由菌株例如金黃色葡萄球菌、產(chǎn)氣克雷伯氏桿菌、大腸埃希氏菌、酒精變形桿菌(Proteus sp．)和脆弱擬桿菌引起的感染。通常更為有利的是將本發(fā)明化合物與青霉素、頭孢菌素或其他β-內(nèi)酰胺抗菌素混合或結(jié)合在一起使用，而且由于本發(fā)明化合物的抑制β-內(nèi)酰胺酶的性質(zhì)，常常能產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。在這些情況下，式(Ⅰ)或(ⅠA)化合物及其他β-內(nèi)酰胺抗菌素可被分別給藥，或以如下文詳述的含有兩種活性成分的單一組合物形式給藥。本發(fā)明組合物包括以適于口服、局部或腸胃外使用的形式的組合物，并且可用于治療哺乳動物包括人的細(xì)菌感染。式(Ⅰ)特別是式(ⅠA)化合物特別適于腸胃外給藥。
照其他抗菌素類推，式(Ⅰ)或(ⅠA)化合物可被配制成以任何適當(dāng)?shù)姆绞接糜谌嘶颢F醫(yī)藥的給藥形式。
可以將組合物配制成通過任何途徑如口服、局部或腸胃外的給藥形式。這些組合物可以是片劑、膠囊劑、粉劑、粒劑、錠劑、霜劑或液體制劑如口服或無菌腸胃外的溶液或懸浮液形式。
本發(fā)明的局部給藥制劑可以是例如軟膏劑、霜劑或洗劑。眼軟膏及滴眼劑或滴耳劑，浸透和敷裹和氣霧劑形式，并且可以含有適當(dāng)?shù)某Ｒ?guī)添加劑，如防腐劑、促進(jìn)藥物滲透的溶劑和軟膏及霜劑中的潤滑劑。
制劑還可以包含相容的常規(guī)載體，如乳油或軟膏基質(zhì)及用于洗劑的乙醇或油醇。這些載體的存在量占制劑的約1％到多至約98％。更一般地它們占制劑的多至約80％。
用于口服給藥的片劑和膠囊劑可以以單位劑量形式存在，并可含有常規(guī)賦形劑如結(jié)合劑，例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨糖醇、黃蓍膠或聚乙烯吡咯烷酮；填充劑，例如乳糖、蔗糖、玉米-淀粉、磷酸鈣、山梨糖醇或甘氨酸；成片潤滑劑，例如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇或硅石；崩解劑，例如馬鈴薯淀粉；或可接受的潤濕劑，如十二烷基硫酸鈉?？梢园凑粘Ｒ?guī)制藥操作中已知的方法將片劑包衣?？诜后w制劑可以是例如水或油懸浮液、溶液、乳劑，糖漿劑或酏劑，或者可以作為干產(chǎn)品提供，在使用前與水或其他適宜的載體重新形成。這些液體制劑可以含有常規(guī)添加劑，如懸浮劑，例如山梨糖醇、甲基纖維素、葡萄糖漿、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂肪；乳化劑，例如卵磷脂、一油酸脫水山梨糖酯或阿拉伯膠；非水載體(可包括食用油)，例如杏仁油、油酯類如甘油、丙二醇或乙醇的酯；防腐劑，例如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸，如果需要可以含有習(xí)用調(diào)味劑或著色劑。
栓劑含有常用的栓劑基質(zhì)，例如可可脂或其他甘油酯。
對于腸胃外給藥，液體單位劑量形式是用化合物和無菌載體(優(yōu)選水)制備的。根據(jù)所用的載體和濃度，化合物可以懸浮或溶于載體中。在制備溶液中可將化合物溶于注射用水，并在注入適宜的小瓶或安瓿及密封之前過濾滅菌。
有利地可以將輔助劑如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑溶于載體中。為增強(qiáng)穩(wěn)定性，組合物在注入小瓶后可被冷凍并在真空下除去水。然后將冷凍干燥的干燥粉末密封在小瓶中，并可提供附帶的一小瓶注射用水以便在使用前重新形成液體。可以按基本相同的方式制備腸胃外給藥的懸浮液，只是將化合物懸浮于而不是溶于載體中，而且滅菌不能通過過濾完成?；衔镌趹腋∮跓o菌載體之前可以通過暴露于環(huán)氧乙烷中來滅菌。有利的是，在組合物中包括表面活性劑或潤濕劑以促進(jìn)該化合物的均勻分布。
根據(jù)給藥方法，組合物可以包含0．1％(重量)，優(yōu)選10-60％(重量)的活性物質(zhì)。當(dāng)組合物包括劑量單位時，每個單位優(yōu)選包含50-500mg活性成分。根據(jù)給藥途徑和次數(shù)的不同，對成人治療所用的劑量范圍優(yōu)選為每天100至3000mg，例如每天1500mg。這種劑量對應(yīng)于每千克體重每天1．5至50mg。適宜的劑量為每千克體重每天5至20mg。
當(dāng)式(Ⅰa)化合物或其可藥用鹽或其在體內(nèi)可水解的酯按上述劑量范圍給藥時，表明沒有毒理作用。
本發(fā)明組合物可以包含式(Ⅰ)或(ⅠA)化合物作為唯一的活性成分或治療劑，或者也可以包含一種或多種附加的活性成分或治療劑，例如青霉素、頭孢菌素或其他β-內(nèi)酰胺抗菌素，或它們的藥物前體。包含本發(fā)明化合物和另一種活性成分或治療劑，特別是青霉素、頭孢菌素或其他β-內(nèi)酰胺抗菌素或它們的藥物前體的組合物表現(xiàn)出增強(qiáng)的效能，特別是顯示出協(xié)同效應(yīng)。
無論是通過分別給藥方式還是通過包含在本發(fā)明組合物中的方式，適宜于與式(Ⅰ)或(ⅠA)化合物共同給藥的青霉素、頭孢菌素和其他β-內(nèi)酰胺抗菌素，既包括已知對β-內(nèi)酰胺酶表現(xiàn)出不穩(wěn)定性或換句話說對β-內(nèi)酰胺酶敏感的那些物質(zhì)，也包括已知對β-內(nèi)酰胺酶具有一定程度的抵抗性的那些物質(zhì)。
適宜于與本發(fā)明化合物共同給藥的青霉素類的實例包括芐青霉素、苯氧甲基青霉素、羧芐青霉素、疊氮青霉素、苯氧丙基青霉素、氨芐青霉素、羥氨芐青霉素、環(huán)烯氨甲青霉素、羧噻吩青霉素、氨環(huán)己青霉素、吡啶氨芐青霉素、苯咪唑青霉素、硫苯咪唑青霉素、磺芐青霉素、氧哌嗪青霉素，及其他已知的青霉素類。青霉素類可以其藥物前體形式使用，例如作為體內(nèi)可水解的酯，如氨芐青霉素、芐青霉素和羥氨芐青霉素的乙酰氧甲基、新戊酰氧甲基、α-乙氧羰基氧基乙基和2-苯并[c]呋喃酮基酯；作為含6-α-氨基乙酰氨基側(cè)鏈的青霉素類的醛或酮加成物(如縮酮氨芐青霉素，甲烯氨芐青霉素和羥氨芐青霉素的類似衍生物)；以及作為羧芐青霉素和羧噻吩青霉素的α-酯類，例如苯基和2，3-二氫化茚基α-酯。
可與本發(fā)明化合物共同給藥的頭孢菌素類的實例包括羥胺唑頭孢菌素、頭孢菌素Ⅱ、頭孢菌素Ⅰ、頭孢唑啉、頭孢菌素Ⅳ、氰甲頭孢菌素、吡硫頭孢菌素、頭孢羥唑鈉甲酸酯、環(huán)己烯胺頭孢菌素、4-羥基頭孢菌素Ⅳ 、頭孢甘酸、派酮頭孢菌素、苯磺頭孢菌素、頭孢噻甲羧肟、頭孢氨呋肟、頭孢氰唑、頭孢氨噻肟、頭孢三嗪噻肟，及其他已知的頭孢菌素類。所有這些頭孢菌素均可以其藥物前體形式使用。
除了青霉素類和頭孢菌素類，可以與本發(fā)明化合物共同給藥的β-內(nèi)酰胺抗菌素類的實例包括氨噻單菌胺、羥羧氧酰胺菌素(商標(biāo)Moxalactam)，及其他已知的β-內(nèi)酰胺抗菌素。所有這些抗菌素均可以其藥物前體形式使用。
與本發(fā)明化合物共同給藥的特別適宜的青霉素類包括氨芐青霉素、羥氨芐青霉素、羧芐青霉素、氧哌嗪青霉素、苯咪唑青霉素、硫苯咪唑青霉素和羧噻吩青霉素，這些青霉素可以以其可藥用鹽類例如其鈉鹽形式使用。此外，氨芐青霉素或羥氨芐青霉素可以以兩性離子形式的細(xì)粒形式(通常作為氨芐青霉素三水合物或羥氨芐青霉素三水合物)使用，按(例如)上述關(guān)于本發(fā)明化合物的方式用于注射或輸注懸浮液。例如，以其鈉鹽或三水合物形式存在的羥氨芐青霉素特別優(yōu)選用于本發(fā)明的協(xié)同組合物中。
與本發(fā)明化合物共同給藥的特別適宜的頭孢菌素類包括頭孢氨噻肟和頭孢噻甲羧肟，它們可以以其可藥用鹽類例如其鈉鹽形式使用。
式(Ⅰ)或(ⅠA)化合物可以抗菌有效量對病人給藥，或當(dāng)本發(fā)明化合物與青霉素、頭孢菌素或其他β-內(nèi)酰胺抗菌素結(jié)合在一起使用時，本發(fā)明化合物可以協(xié)同有效量使用。
式(Ⅰ)或(ⅠA)化合物可以適宜地以每千克體重0．7至50mg的日劑量對病人給藥。對于成年人(體重約70kg)，每天適宜以1至6個，優(yōu)選2至4個分開劑量給藥50至3000mg，優(yōu)選100甚至1000mg的本發(fā)明化合物。然而可以根據(jù)臨床實踐使用較高或較低的劑量。
當(dāng)本發(fā)明組合物以單位劑量形式提供時，每個單位劑量可以適宜地包含25至1000mg，優(yōu)選50至500mg的本發(fā)明化合物。例如，每個單位劑量可以(例如)是62．5、100、125、150、200或250mg的本發(fā)明化合物。
當(dāng)式(Ⅰ)或(ⅠA)化合物與青霉素、頭孢菌素或其他β-內(nèi)酰胺抗菌素共同給藥時，本發(fā)明化合物的量與其他β-內(nèi)酰胺抗菌素的量之比例可以在很寬的范圍內(nèi)變化。例如，所述比例可以是100∶1至1∶100，特別優(yōu)選地可以是(例如)2∶1至1∶30。
在本發(fā)明協(xié)同組合物中的青霉素或頭孢菌素或其他β-內(nèi)酰胺抗菌素的量通常大約類似于其本身常用的量，例如每單位劑量約50mg至約3000mg，更好地約62．5mg至3000mg，更一般地為每單位劑量約125、250、500或1000mg。
本發(fā)明提供了或單獨(dú)地或與β-內(nèi)酰胺抗菌素結(jié)合在一起用作治療劑的式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了或單獨(dú)地或與β-內(nèi)酰胺抗菌素結(jié)合在一起用于治療細(xì)菌感染的式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽。
本發(fā)明包括治療人和動物的細(xì)菌感染的方法，該方法包括或單獨(dú)地或與β-內(nèi)酰胺抗菌素結(jié)合在一起施用治療有效量的式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽。
本發(fā)明還包括式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽，或單獨(dú)地或與β-內(nèi)酰胺抗菌素結(jié)合在一起制備用于治療細(xì)菌感染的藥物。
本發(fā)明也包括式(Ⅰ)化合物或其可藥用的鹽作為β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的用途。
本發(fā)明化合物具有抵抗由各種菌包括革蘭陰性菌和革蘭陽性菌所產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶的活性。
下列實施例說明了本發(fā)明化合物及中間體的制備。制備例12，3-二氫瞇唑并[2，1-b]噻唑-6-甲醛方法1a)2，3-二氫瞇唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸乙酯將2-巰基咪唑-4(或5)-羧酸乙酯(1．27g，10毫摩爾)溶于最少體積的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，并用三乙胺(1．11g，11毫摩爾)處理。將該溶液滴加到快速攪拌著的1，2-二溴乙烷(9．4g，50毫摩爾)的DMF(5ml)溶液中。0．5小時后將反應(yīng)混合物倒入乙酸乙酯(100ml)和水(50ml)的混合物中，有機(jī)相用水(5×50ml)洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)至干，得到橙色油狀物。通過硅膠色譜法純化并用乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脫，得到2-(2-溴乙硫基)咪唑-4(或5)-羧酸乙酯，為白色固體(1．2g，4．3毫摩爾，61％)。
在氬氣氛室溫下，將上述白色固體分批加入攪拌著的氫化鈉(206mg 50％油分散液，4．3毫摩爾)在無水重蒸的四氫呋喃(THF)的懸浮液中。0．5小時后，用水(5ml)小心處理反應(yīng)混合物并將混合物通過硅藻土過濾。濾液被減壓蒸發(fā)至干，用乙醇再蒸發(fā)(2次)，通過硅膠色譜法純化，用乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，(0，72g，81％)，mp107-109℃(二氯甲烷-己烷)。(實測值C，48．25；H，4．87；N，14．17；S，16．34％；M+198．0465．C8H10N2O2S計算值C，48．48；H，5．05；N，14．14；S，16．16％；198．0463)；Vmax(CH2Cl2)1722，1703，1270和1260cm-1；δH(250MHz；CD3OD)1．33(3H，t，J7Hz)，3．92(2H，t，J7Hz)，4．24-4．38(4H，m)，7．81(1H，s)。b)2，3-二氫-6-羥甲基咪唑并[2，1-b]噻唑在氬氣氛下將氫化鋁鋰(280mg，7．3毫摩爾)懸浮在無水重蒸的THF(20ml)中，并用滴加2，3-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸乙酯(1．32g，6．7毫摩爾)的溶液(THF，20ml)來處理。2小時后小心加入水直到停止產(chǎn)生氣泡，然后將混合物通過硅藻土過濾，將過濾器墊板用THF和水洗滌，濾液與洗滌液合并，減壓蒸發(fā)至干。殘余物用乙醇蒸發(fā)兩次，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(1．03g，100％)；δH(250MHz；CD3OD)3．73-3．95(2H，m)，4．06-4．30(2H，m)，4．42(2H，s)7．04(1H，s)。c)2，3-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑-6-甲醛通過加入水(最少體積)將2，3-二氫-6-羥甲基咪唑并[2，1-b]噻唑(1．47g，9．4毫摩爾)溶于乙腈(30ml)中。加入二氧化錳(4．41g，3重量當(dāng)量)，混合物在環(huán)境溫度下攪拌1．5小時。通過Keiselguhr過濾混合物，過濾器墊板用水洗滌，將合并的濾液和洗滌液減壓蒸發(fā)至干。殘余物用乙醚研制，過濾收集固體并在空氣中干燥(1．33g，92％)；Vmax(CH2Cl2)1685，1528，1272，1260和1152cm-1；δH(90MHz；CD3OD)3．84-4．10(2H，m)，4．20-4．50(2H，m)，7．97(1H，s)，9．52(1H，s)。方法22，3-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑-6-甲醛在干燥氬氣流下，將2，3-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸乙酯(4．2g，21．21毫摩爾)溶于無水二氯甲烷(150ml)中并冷卻到-70℃。該溶液用氫化二異丁基鋁的甲苯溶液(1．5M，26．9ml，2當(dāng)量)在-70℃處理40分鐘。將反應(yīng)混合物在-70℃下再攪拌0．5小時。加入水(10ml)并將混合物在環(huán)境溫度下攪拌0．5小時。用5M HCl酸化混合物，通過硅藻土墊板過濾，墊板再用二氯甲烷洗滌。合并的有機(jī)萃取液用無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干。通過硅膠色譜法純化并用乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物(1．4g，43％)。制備例22，3-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑-6-甲醛-1(R，S)-氧化物方法12，3-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑-6-甲醛-1(R，S)-氧化物將2，3-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑-6-甲醛(154mg，1毫摩爾)溶于二氯甲烷(最少體積)中，并將溶液冷卻到0-5℃。加入間氯過苯甲酸(純度60％，287．6mg，1毫摩爾)，混合物在0-5℃攪0．5小時。加入乙醚，使存在的沉淀溶解并最后產(chǎn)生新的沉淀。過濾收集此新沉淀，用乙醚洗滌并在空氣中干燥(128mg，75％)。實測值M+170．0149．C6H6N2O2S計算值M 170．0150)；Vmax(CH2Cl2)1697，1268和1259cm-1；δH(250MHz；CD3OD)3．69-3．88(1H，m)，3．94-4．11(1H，m)，4．50-4．90(2H，m)，8．20(1H，s)9．81(1H，s)。方法2a)2，3-二氫-6-羥甲基咪唑并[2，1-b]噻唑-1-(R，S)-氧化物將2，3-二氫-6-羥甲基咪唑并[2，1-b]噻唑(1．5g，10毫摩爾)的二氯甲烷(500ml)溶液冷卻到0-5℃，并用間氯過苯甲酸(純度60％，2．88g，10毫摩爾)處理。15分鐘后減壓除去揮發(fā)組分，殘余物用乙醚研制。潷析溶劑并將該過程重復(fù)兩次。剩余固體溶于甲醇(最少體積)過濾，將濾液減壓蒸發(fā)至干，得到灰白色泡沫狀物(1．64g，99％)。(實測值M+172．0308．C6H8N2O2S 計算值M172．0306)；δH[250MHz；(CD3)2SO]3．58-3．67(1H，m)，3．89-4．01(1H，m)，4．39-4．63(4H，m)，5．14(1H，t，J6Hz)7．41(1H，s)。b)2，3-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑-6-甲醛-1-(R，S)-氧化物將2，3-二氫-6-羥甲基咪唑并[2，1-b]噻唑-1-(R，S)-氧化物(376mg，2．19毫摩爾)懸浮于乙腈(10ml)中，加入水得到澄清的溶液。加入二氧化錳(1．13g，3重量當(dāng)量)，并將混合物在環(huán)境溫度下劇烈攪拌24小時。再加入二氧化錳(1g)，將混合物再攪拌24小時。反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，過濾器墊板用水洗滌，將濾液減壓蒸發(fā)至干，得到白色固體(340mg，91％)。制備例32，3-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑-6-甲醛-1，1-二氧化物a)6-乙酰氧甲基-2，3-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑?qū)?，3-二氫-6-羥甲基咪唑并[2，1-b]噻唑(312mg，2毫摩爾)懸浮于二氯甲烷(10ml)中并用吡啶(174mg，2．2毫摩爾)和乙酸酐(224mg，2．2毫摩爾)處理。加入4-二甲氨基吡啶(10mg)，并將混合物在環(huán)境溫度下攪拌4小時。減壓蒸發(fā)除去揮發(fā)物至干，殘余物經(jīng)己烷研制，潷析己烷(2次)，殘余物通過硅膠色譜法純化并用乙酸乙酯和己烷的混合物洗脫，得到產(chǎn)物(374mg，94％)，為白色固體；(實測值M+198．0465．C8H10N2O2S計算值M198．0463)；Vmax(CH2Cl2)1734和1258cm-1；δH(250MHz；(CDCl3)2．08(3H，s)，2．80(2H，t，J7Hz)，4．15(2H，t，J7Hz)，4．97(2H，s)，7．11(1H，s)。b)6-乙酰氧甲基-2，3-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑-1，1-二氧化物將6-乙酰氧甲基-2，3-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑(358mg，1．81毫摩爾)溶于二氯甲烷(10ml)中，在室溫下用間氯過苯甲酸(純度60％，936mg，3．78毫摩爾)處理。在最初的磺化氧化作用完成后，將反應(yīng)混合物加熱回流4小時，然后使其在環(huán)境溫度下靜置72小時。減壓除去揮發(fā)物，殘余物經(jīng)乙醚研制并潷析溶劑。將該過程重復(fù)2次，殘余的白色固體溶于甲醇并吸收在硅膠上，通過硅膠色譜法純化并用乙酸乙酯和己烷的混合物洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(305mg，73％)；(實測值M+230．0361．C8H10N2O4S計算值M230．0361)；Vmax(CH2Cl2)1739，1336，1272，1264和1258cm-1；δH(250MHz；CDCl3)2．08(3H，s)，3．94(2H，t，J6Hz)，4．55(2H，t，J6Hz)，5．07(2H，s)，7．16(1H，S)。c)2，3-二氫-6-羥甲基咪唑并[2，1-b]噻唑-1，1-二氧化物將6-乙酰氧甲基-2，3-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑-1，1-二氧化物(305mg，1．33毫摩爾)在室溫下用甲醇氨(通過用氨氣使甲醇(20ml)飽和，然后再用甲醇(20ml)稀釋)處理。2．5小時后減壓除去揮發(fā)物，殘余物用乙醚研制，過濾收集所產(chǎn)生的固體，用乙醚洗滌并在空氣中干燥(207mg，83％)；(實測值M+188．0256．C6H8N2O3S計算值M188．0256)；Vmax(液體石蠟)3354，1377，1325和1133cm-1；δH[250MHz；(CD3)2SO]4．14(2H，t，J6Hz)，4．40(2H，d，J6Hz)，4．54(2H，t，J6Hz)，5．20(1H，t，J6Hz，可交換的)，7．36(1H，S)。d)2，3-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑-6-甲醛-1，1-二氧化物將2，3-二氫-6-羥甲基咪唑并[2，1-b]噻唑-1，1-二氧化物(207mg，1．1毫摩爾)溶于乙腈(最少體積)中并用二氧化錳(621mg，3重量當(dāng)量)處理，將混合物在環(huán)境溫度下劇烈攪拌。1小時后，再加入二氧化錳(621mg)，將混合物再攪拌18小時。通過硅藻土過濾混合物，濾墊用乙腈洗滌，將濾液與洗滌液合并后減壓蒸發(fā)至干。殘余物經(jīng)二氯甲烷研制，過濾收集所產(chǎn)生的固體，用二氯甲烷洗滌并在空氣中干燥(108mg，53％)；(實測值M+186．0103．C6H6N2O3S 計算值M186．0099)；Vmax(液體石蠟)1691，1320和1132cm-1；δH[250MHz；(CD3)2SO]4．25(2H，t，J7Hz)，4．68(2H，t，J7Hz)，8．32(1H，s)，9．81(1H，s)。制備例46，7-二氫-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噻嗪-2-甲醛a)6，7-二氫-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噻嗪-2-羧酸乙酯將2-巰基瞇唑-4(或5)-羧酸乙酯(860mg，5毫摩爾)溶于含有三乙胺(555mg，5．5毫摩爾)的DMF(最少體積)中。將該溶液滴加到快速攪拌著的1，3-二溴丙烷(5ml)中。0．5小時后使反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。相分離并用水(3次)、飽和鹽水洗滌有機(jī)相，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)至干。通過硅膠色譜法純化并用25％乙酸乙酯-己烷洗脫，得到中間體2-(3-溴-1-丙硫基)咪唑-4(或5)-羧酸乙酯。將其溶于無水重蒸的THF(最少體積)中，并在氬氣氛下滴加到攪拌著的氫化鈉(60％油分散液，240mg，6毫摩爾)在無水重蒸的THF(20ml)中的懸浮液中。10分鐘后，向反應(yīng)混合物中小心加入水，然后通過硅藻土過濾。濾墊用THF洗滌，濾液和洗滌液合并，減壓蒸發(fā)至干。硅膠色譜法純化并用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(635mg，60％)，mp99-100℃(二氯甲烷-己烷)；(實測值C，50．86；H，5．74；N 13．14；S，15．07％；M+212．0619．C9H12N2O2S計算值C，50．94；H，5．66；N，13．21；S，15．09％；212．0619)；Vmax(CH2Cl2)1720，1212和1198cm-1；δH(250MHz；CDCl3)1．34(3H，t，J7Hz)，2．29-2．38(2H，m)，3．13-3．17(2H，m)，4．09(2H，t，J6Hz)，4．33(2H，q，J7Hz)，7．53(1H，s)。b)6，7-二氫-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噻嗪-2-醛在氬氣氛下，將6，7-二氫-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噻嗪-2-羧酸乙酯(2．12g，10毫摩爾)溶于無水二氯甲烷(40ml)中并冷卻到-70℃。在低于-68℃加入氫化二異丁基鋁(1．5M甲苯溶液，12ml，18毫摩爾)，反應(yīng)混合物在-70℃攪拌1小時，小心地加入水并撤去冷卻源。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下劇烈攪拌15分鐘并加入硅藻土(2g)?；旌衔锿ㄟ^硅藻土過濾，濾墊用二氯甲烷和水洗滌，合并濾液和洗滌液，減壓蒸發(fā)至干。殘余物經(jīng)乙醇蒸發(fā)兩次，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(1．31g，78％)；Vmax(CH2Cl2)1685，1543和1453cm-1；δH(250MHz；CDCl3)2．34-2．43(2H，m)，3．20(2H，t，J6Hz)，4．17(2H，t，J6Hz)，7．58(1H，s)，9．75(1H，s)。制備例56，7-二氫-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噻嗪-2-甲醛-8，8-二氧化物a)6，7-二氫-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噻嗪-2-羧酸乙酯-8，8-二氧化物將在二氯甲烷(20ml)中的6，7-二氫-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噻嗪-2-羧酸乙酯(212mg，1毫摩爾)用間氯過苯甲酸(純度50％，690mg，2毫摩爾)處理。最初的磺化氧化作用是快速和放熱的，并且當(dāng)磺化氧化反應(yīng)完成時將混合物加熱回流2小時。減壓除去揮發(fā)物，殘余物用乙醚研制。過濾收集產(chǎn)生的白色固體，用乙醚洗滌并在空氣中干燥(226mg，93％)；(實測值M+244．0521．C9H12N2O4S 計算值M244．0518)；Vmax(CH2Cl2)1735，1717，1331，1270，1257，1218，1198，1167和1120cm-1；δH(250MHz；CDCl3)1．36(3H，t，J7Hz)，2．71-2．80(2H，m)，3．54-3．59(2H，m)，4．28-4．42(4H，m)，7．65(1H，s)。b)6，7-二氫-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噻嗪-2-甲醛-8，8-二氧化物在氬氣氛下將6，7-二氫-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噻嗪-2-羧酸乙酯-8，8-二氧化物(200mg，0．82毫摩爾)溶于無水二氯甲烷(最少體積)中并冷卻到-70℃。在低于-70℃下加入氫化二異丁基鋁(1．5M甲苯溶液，1ml，1．5毫摩爾)，混合物在-70℃下攪拌直到薄層色譜和紅外光譜表明幾乎沒有或沒有起始原料存在。小心加入水(5ml)，撤去冷源，混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時。將硅藻土加入混合物，所得混合物通過硅藻土墊板過濾。用二氯甲烷和水洗滌硅藻土墊板，合并濾液和洗滌液并減壓蒸發(fā)至干。殘余物用乙醇再蒸發(fā)兩次，經(jīng)乙醚研制并過濾收集產(chǎn)物，用乙醚洗滌并在空氣中干燥(274mg，30％)；(實測值M+200．0256．C7H8N2O3S 計算值M200．0253)；Vmax(液體石蠟)1678，1316，1161和1191cm-1；δH[250MHz；(CD3)2SO]2．50-2．57(2H，m)，3．81-3．85(2H，m)，4．31(2H，t，J6Hz)，8．27(1H，s)，9．80(1H，s)。
將[5R，6RS，8RS]-6-[乙酰氧基(2，3-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基)甲基]-6-溴青霉烯-3-羧酸-4-甲氧基芐酯(930mg，1．65毫摩爾)溶于THF(20ml)中，并用N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(TMEDA，478mg，4．1毫摩爾)，然后用鋅粉(269mg，4．1克原子)處理。劇烈攪拌混合物并用冰醋酸(247mg，4．1毫摩爾)處理。10分鐘后再加入冰醋酸(247mg，4．1毫摩爾)，再過10分鐘使反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配，所得混合物通過硅藻土過濾。分相并將有機(jī)相用1M硫酸氫鉀水溶液(3次)、飽和鹽水、飽和碳酸氫鈉溶液(2次)、飽和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)至干。殘余物通過硅膠色譜法純化并用50％在己烷中的乙酸乙酯洗脫，得到產(chǎn)物為黃色泡沫狀物(459mg，65％)；[α]D25+522°(C=0．1％乙腈溶液)；Vmax(CH2Cl2)1773，1709，1252和1232cm-1；δH[250MHz；(CD3)2CO]3．79(3H，s)，3．93(2H，t，J7Hz)，4．34(2H，t，J7Hz)，5．16(2H，ABq，J12．5Hz)，6．55(1H，d，J1Hz)，6．91-6．96(3H，m)，7．40(2H，d，J7Hz)，7．45(1H，s)，7．61(1H，s)。c)(5R)-6-[(Z)-2，3-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基)亞甲基]青霉烯-3-羧酸鈉在氬氣氛下將苯甲醚(1．52ml，14毫摩爾)溶于無水二氯甲烷(2ml)中并將溶液冷卻到-20℃。加入二氯化乙基鋁(1．8M甲苯溶液，147mg，1．16毫摩爾)，將混合物在-20℃攪拌10分鐘后冷卻到-70℃。該混合物通過滴加(5R)-6-[(Z)-(2，3-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基)亞甲基]青霉烯-3-羧酸-4-甲氧基芐酯(166mg，0．39毫摩爾)的無水二氯甲烷(5ml)溶液來處理。在-70℃保持15分鐘后，將混合物用過量的0．5M檸檬酸三鈉水溶液處理并撤去冷卻源。當(dāng)反應(yīng)混合物再回到室溫時，將混合物用乙醚、丙酮和水處理，直至得到兩個澄清的相，只有很少的物質(zhì)在界面上。分相并用碳酸氫鈉稀水溶液萃取有機(jī)相。合并的水溶液萃取液在乙酸乙酯存在下用5M鹽酸酸化到PH值為2，進(jìn)行分相。水相再用乙酸乙酯萃取，合并的萃取液用水重復(fù)洗滌五次。洗過的有機(jī)相在水存在下攪拌，通過加入碳酸氫鈉稀水溶液將水相的PH值調(diào)到6．6，進(jìn)行分相。有機(jī)相再用水萃取，合并水溶液萃取液并冷凍干燥。通過Diaion HP20SS樹脂色譜法純化所產(chǎn)生的橙色粉末，并用THF在水中的混合物洗脫，冷凍干燥后得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(56．2mg，44％)；Vmax(KBr)1741，1670，1597，1394，1304和1268cm-1；λmax(H2O)325(εdm3mol-1cm-113，514)和237(9768)nm；δH(250MHz；D2O)3．86(2H，d，J7Hz)，4．22(2H，t，J7Hz)，6．46(1H，s)，6．86(1H，s)，7．01(1H，s)，7．47(1H，s)。
將溴代乙酸酯的上述混合物(0．9毫摩爾)溶于THF(10ml)中，用TMEDA(263mg，2．3毫摩爾)然后用鋅粉(148mg，2．23克原子)處理。加入冰醋酸(136mg，2．3毫摩爾)并將混合物劇烈攪拌10分鐘，然后再加入冰醋酸(136mg，2．3毫摩爾)。再過10分鐘后將混合物用乙酸乙酸和水稀釋并經(jīng)硅藻土過濾。將濾液分相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，將其用1M硫酸氫鉀水溶液(3次)、飽和鹽水、飽和碳酸氫鈉水溶液(2次)、飽和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)至干。殘余物通過硅膠色譜法純化并用乙酸乙酯然后用乙醇的乙酸乙酯混合物洗脫，得到(E)和(Z)-異構(gòu)體的混合物，外加純的Z-異構(gòu)體。異構(gòu)體混合物通過硅膠色譜法再純化，合并兩部分純的(Z)-異構(gòu)體(236mg，27％)；[α]D25+409°(c=0．1％乙腈溶液)；Vmax(KBr)1772，1703，1233和1057cm-1；δH[250MHz；(CD3)2CO)3．67-3．76(1H，m)，3．81(3H，s)，4．00-4．14(1H，m)，4．62-4．87(2H，2m)，5．18(2H，s)，6．60(1H，d，J1Hz)，6．65(1H，d，J1Hz)，6．91-6．97(2H，m)，7．14(1H，s)，7．38-7．43(2H，m)，7．51和7．52(1H，2s)，7．89和7．90(1H，2s)；m／z(F．A．B．，正氙離子，NOBA鈉)482(MNa+)。b)(5R)-6-[(Z)-(2，3-二氫-1(RS)-氧代咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基)亞甲基]青霉烯-3-羧酸鈉在氬氣氛下將苯甲醚(499mg，4．6毫摩爾)溶于無水二氯甲烷(0．5ml)中并用三氯化鋁(61．5mg，0．45毫摩爾)處理。當(dāng)已得到完全的溶液時，將混合物冷卻到-40℃并用(5R)-6-[(Z)-(2，3二氫-1(RS)-氧代咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基)亞甲基]青霉烯-3-羧酸-4-甲氧基芐酯(68mg，0．15毫摩爾)的無水二氯甲烷(2ml)溶液處理，在-40℃保持15分鐘后加入0．5M檸檬酸三鈉(10ml)并撤去冷卻源?；旌衔镌诃h(huán)境溫度下攪拌15分鐘后進(jìn)行相分離。水相用二氯甲烷洗滌，然后在乙酸乙酯存在下用5M鹽酸酸化至PH值為2。分相并再用乙酸乙酯再萃取水相，合并萃取液，用水(5次)洗滌，然后在水存在下劇烈攪拌，同時用碳酸氫鈉稀水溶液調(diào)節(jié)水相的PH值至6．8。分相并用水萃取有機(jī)相，合并萃取液并冷凍干燥得到產(chǎn)物(23mg，43％)；λmax(H2O)370．5(εdm3mol-1cm-11761)和301．5(10，005)nm；Vmax(KBr)1751，1598，1383，1268，1139，1090和1047cm-1；δH(250MHz；D2O)3．83-3．91和4．01-4．18(每個1H，2m)，4．57-4．66(1H，m)，6．55和6．60(每個1H，2d，J1H)，7．00(1H，s)，7．09(1H，s)，7．77和7．80(每個1H，2s)。
將溴代乙酸酯的非對映異構(gòu)體混合物(504，0．84毫摩爾)溶于THF(5ml)中并用TMEDA(216mg，1．9毫摩爾)處理。加入鋅粉(121mg，1．9克原子)，將混合物劇烈攪拌并用冰醋酸(112mg，1．9毫摩爾)處理。10分鐘后再加入冰醋酸(112mg，1．9毫摩爾)，再過0．5小時后使混合物在乙酸乙酯與水之間分配，通過硅藻土過濾并分相。有機(jī)相用1M硫酸氫鉀水溶液(3次)、飽和鹽水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)至干。殘余物通過硅膠色譜法純化并用乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脫，得到標(biāo)題化合物(250mg，27％)；[α]D25+464°(c=0．1％，乙腈)；Vmax(CH2Cl2)1770，1714，1274和1256cm-1；δH[250MHz；(CD3)2CO)3．81(3H，s)，4．18(2H，t，J7Hz)，4．87(2H，t，J7Hz)，5．19(2H，寬單峰)，6．57(1H，s)，6．95(2H，d，J8Hz)，7．41(2H，d，J8Hz)，7．65(1H，s)，8．39(1H，s)；m／z(F．A．B，正氙離子，NOBA鈉)482(MNa+)。b)(5R)-6-[(Z)-(2，3-二氫-1，1-二氧代咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基)亞甲基]青霉烯-3-羧酸鈉在氬氣氛下將苯甲醚(1．8g，16．3毫摩爾)溶于無水二氯甲烷(2ml)中并用三氯化鋁(218mg，1．63毫摩爾)處理。當(dāng)已得到完全的溶液時，將混合物冷卻到-40℃并用(5R)-6-[(Z)-(2，3-二氫-1，1-二氧代咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基)亞甲基]青霉烯-3-羧酸-4-甲氧基芐酯(250mg，0．54毫摩爾)的元水二氯甲烷(2ml)溶液處理。所得混合物在-40℃下攪拌10分鐘后用0．5M檸檬酸三鈉水溶液(15ml)處理，撤去冷卻源。再過15分鐘后，混合物用乙醚、丙酮和水稀釋直至得到兩個澄清的相。分相，將水相用乙醚洗滌，然后在乙酸乙酯存在下將其用5M鹽酸酸化至PH值為2。分相并將水相再用乙酸乙酯萃取，合并萃取液。用水(4次)充分洗滌合并的萃取液，然后在水存在下劇烈攪拌，同時用稀碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)水相的PH值至6．8，分相，有機(jī)相再用水萃取，將合并的水溶液萃取液冷凍干燥，然后通過DiaionHP20SS樹脂色譜法純化并用THF在水中的混合物洗脫，得到標(biāo)題化合物(114mg，58％)；λmax(H2O)370(εdm3mol-1cm-12127)和296．5(25，942)nm；Vmax(KBr)1755，1599，1389，1322，1269和1136cm-1；δH(KBr)1755，1599，1389，1322，1269和1136cm-1；δH(250MHz；D2O)4．20(2H，t，J7Hz)，4．66(2H，t，J7Hz)，6．47(1H，d，J1Hz)，6．98(1H，s)，7．04(1H，s)，7．64(1H，s)。
在氬氣氛下將二苯胺(186mg，1．1毫摩爾)溶于無水重蒸的THF(10ml)中并冷卻到-20℃。加入正丁基鋰的己烷溶液(2．45M，410μl，1毫摩爾)并撤去冷卻源。10分鐘后將混合物冷卻到-70℃，并用(5R，6R)-6-溴青霉烯-3-羧酸-4-甲氧基芐酯(370mg，1毫摩爾)的無水重蒸的THF(5ml)溶液處理。所得混合物在-70℃攪拌10分鐘，然后在-70℃用6，7-二氫-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噻嗪-2-甲醛-8，8-二氧化物(200mg，1毫摩爾)的無水THF(2ml)溶液處理。該混合物在-70℃攪拌20分鐘后用乙酸酐(102mg，1毫摩爾)和4-二甲氨基吡啶(10ml)處理。撤去冷卻源，反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時。1小時后減壓除去揮發(fā)物，使殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)相用水(4次)、飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)至干。殘余物通過硅膠色譜法純化并用乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脫，得到標(biāo)題化合物(229．6mg，37．5％)；Vmax(CH2Cl2)1802，1758，1716，1330，1275，1216和168Cm-1。b)(5R)-6-[(Z)-(6，7-二氫-8，8-二氧代-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噻嗪-2-基)亞甲基]青霉烯-3-羧酸-4-甲氧基芐酯將(5R，6RS，8RS)-6-[乙酰氧基-(6，7-二氫-8，8-二氧代-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噻嗪-2-基)甲基]-6-溴青霉烯-3-羧酸-4-甲氧基芐酯(410mg，0．7毫摩爾)溶于THF(10ml)，并依次用TMEDA(195mg，1．67毫摩爾)、鋅粉(109mg，1．67克原子)和冰醋酸(101mg，1．67毫摩爾)處理。10分鐘后再加入冰醋酸(101mg，1．67毫摩爾)，所得混合物再攪拌10分鐘。使反應(yīng)混合物在乙酸乙酯與水之間分配，有機(jī)相用1M硫酸氫鈉水溶液(3次)、飽和鹽水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)至干。通過硅膠色譜法純化并用乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物，為亮黃色泡沫狀物(201mg，63％)；[α]D25+446°(c=0．1％乙腈溶液)；λmax(EtOH)302．5(ε dm3mol-1cm-130，087)，227(19，073)和202(24，890)nm；Vmax(CH2Cl2)3134，1777，1732，1711，1330和1235cm-1；δH[250MHz；(CD3)2CO]2．68-2．77(2H，m)，3．67-3．72(2H，m)，3．81(3H，s)，4．46(2H，t，J6Hz)，5．18(2H，s)，6．59(1H，d，J1Hz)，6．94(2H，d，J9Hz)，7．11(1H，d，J1Hz)，7．41(2H，d，J9Hz)，7．50(1H，s)，7．74(1H，s)；m／z(NH3DCl)474(MH+)和491(MNH+4)。c)(5R)-6-[(Z)-(6，7-二氫-8，8-二氧代-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噻嗪-2-基)亞甲基]青霉烯-3-羧酸鈉在氬氣氛下將苯甲醚(1．2g，11．4毫摩爾)溶于無水二氯甲烷(1ml)中，所得溶液用三氯代鋁(152mg，1．14毫摩爾)處理。當(dāng)已得到完全的溶液時，將溶液冷卻到-40℃，并在低于-30℃下用(5R)-6-[(Z)-(6，7-二氫-8，8-二氧代-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噻嗪-2-基)亞甲基]青霉烯-3-羧酸-4-甲氧基芐酯(180mg，0．38毫摩爾)的無水二氯甲烷(5ml)溶液處理。10分鐘后加入0．5M檸檬酸三鈉水溶液(10ml)，撤去冷卻源，使混合物再回到室溫。反應(yīng)混合物用乙醚、水和丙酮稀釋直至得到兩個澄清的相。分相并用乙醚洗滌水相，然后在乙酸乙酯存在下用5M鹽酸酸化到PH值為2。分相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，將其用水(5次)洗滌，然后與水一起攪拌。通過加入稀碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)水相的PH值至6．8并分相。將水相冷凍干燥，所得橙色粉末通過HP20SS樹脂色譜法純化并用水洗脫，得到標(biāo)題化合物，為亮橙色粉末(54．2mg，38％)；λmax(H2O)298(εdm3mol-1cm-122，425)nm；Vmax(KBr)1750，1597，1385，1317和1165cm-1；δH(250MHz；D2O)2．60-2．77(2H，m)，3．76-3．80(2H，m)，4．27(2H，t，J7Hz)，6．84(1H，s)，6．96(1H，s)，7．01(1H，s)，7．56(1H，s)；m／z(F．A．B．正氙離子，甘油)376(MH+)和398(MNa+)。
(5R)-6-[(Z)-(2，3-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基)亞甲基]青霉烯-3-羧酸鈉攪拌下將溶于無水二氯甲烷[DCM](60ml)中的苯甲醚(59．7g；60ml；0．55mol)溶液冷卻到-20℃并用二氯化乙基鋁溶液(39％l 1．8M甲苯浴液；70．2毫摩爾)處理。攪拌5分鐘后，將反應(yīng)物冷卻到低于-50℃，用滴加溶于無水DCM(100ml)中的(5R)-6-[(Z)-(2，3-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基)亞甲基]青霉烯-3-羧酸-4-甲氧基芐酯(10g；23．4毫摩爾)的溶液來處理，并保持反應(yīng)溫度低于-50℃。再攪拌15分鐘后，加入檸檬酸三鈉水溶液(500ml 0．5M溶液)并撤去冷卻源。加入水(500ml)，用碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)混合物的pH值至7．2。加入乙醚(500ml)并分相。有機(jī)相再用水(2×100ml)萃取，合并的水溶液用乙醚(2×250ml)洗滌后經(jīng)短暫地蒸發(fā)除去殘余的有機(jī)溶劑。將小溶液PH值調(diào)節(jié)到7．5后，通過Dianion HP20SS色譜法純化并用水洗脫。合并餾份并通過反滲透減少體積，冷凍干燥后得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(4．98g，65％)，其結(jié)構(gòu)分析性質(zhì)與實施例1C中所述化合物的分析性質(zhì)相同。在與實施例6類似的條件下將化合物結(jié)晶。
權(quán)利要求
1．式(Ⅶ)化合物 其中R是(C1-6)烷基；Y是鹵素；m是2或3；和p是0、1或2。
2．按照權(quán)利要求1的式(Ⅶ)化合作為中間體在合成式(Ⅰ)化合物方面的用途 其中R2是下列通式的稠合的雙環(huán)雜環(huán)環(huán)系 其中m是2或3；p是0、1或2；R3是氫、成鹽陽離子或成酯基團(tuán)；且符號=／=表示所述雙鍵可以是E或Z構(gòu)型。
3．按照權(quán)利要求2的用途，其中R2選自2，3-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基、2，3-二氫-1-(R，S)-氧代咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基、2，3-二氫-1，1-二氧代咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基、6，7-二氫-5H-咪唑并[2，1-b]噻嗪-2-基、和6，7-二氫-8，8-二氧代-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噻嗪-2-基。
4．按照權(quán)利要求2的用途，其中式(Ⅰ)化合物是(5R)-6-[(Z)-(2，3-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基)亞甲基]青霉烯-3-羧酸鈉。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)化合物,其中:R
文檔編號C07D499/04GK1289766SQ0010680
公開日2001年4月4日 申請日期1998年8月11日 優(yōu)先權(quán)日1992年10月29日
發(fā)明者N·J·P·布盧姆, F·P·哈林頓 申請人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司