專利名稱：8－環(huán)戊基－6－乙基－3－[取代的]－5,8－二氫－4h－1,2,3a,7,8－五氮雜－不對稱引 ...的制作方法
本中請引用1995年6月6日提交、1996年12月12日公開的申請?zhí)枮?8/973,590(代理人卷號PC9178)的WO 96/39408，其中公開了三環(huán)化合物5，6-二氫-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶，該三環(huán)化合物具有作為IV型磷酸二酯酶抑制劑和腫瘤壞死因子(TNF)生產(chǎn)抑制劑的生物活性，適用于治療哮喘、支氣管炎、慢性阻塞性肺病、過敏性鼻炎、牛皮癬、皮炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、以及其它炎性、過敏性和免疫疾病和適應(yīng)癥。其中描述了幾種制備所述三環(huán)化合物的方法，但是其中沒有公開任何教導(dǎo)本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員本發(fā)明改進方法的內(nèi)容。
本發(fā)明制備的此類化合物在本文中被稱作8-環(huán)戊基-6-乙基-3-[取代的]-5，8-二氫-4H-1，2，3a，7，8-五氮雜-不對稱引達省，盡管該類化合物在本領(lǐng)域中被命名為三環(huán)5，6-二氫-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶。無論所述該類化合物如何命名更好，按照本發(fā)明方法制備的化合物以下式(1.0.0)表示
其中R1選自氫；(C1-C6)烷基；(C1-C4)烷氧基；(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基；(C2-C8)鏈烯基；(C3-C7)環(huán)烷基及其1’-甲基；(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C2)烷基；飽和或不飽和的(C4-C7)雜環(huán)(CH2)m-基團，其中m是0、1或2，該基團含有一或兩個選自以下所述的雜原子O、S、S(＝O)2、N、NR3、O加N或NR3、S或S(＝O)2加N或NR3、以及N或NR3加N或NR3，其中R3是氫或(C1-C4)烷基；以及式(1.1.0)基團
其中a是1-5，b和c是0或1；R5是氫、羥基、(C1-C4)烷基、(C2-C4)鏈烯基、(C1-C4)烷氧基、(C3-C6)環(huán)烷氧基、鹵素、三氟甲基、CO2R3a、CONR3aR3b、NR3aR3b、NO2、或SO2NR3aR3b；其中R3a和R3b彼此獨立地為氫或(C1-C4)烷基；Z是O、S、S(＝O)2、C(＝O)、或者NR3；并且Y是-(C1-C4)亞烷基-或-(C2-C4)亞烯基-，它們可以選擇性地被羥基單取代；其中上面所述的每個烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、烷氧基烷基和雜環(huán)基被0-3個選自(C1-C2)烷基、三氟甲基和鹵素的取代基取代。
上述五氮雜-不對稱引達省是已知化合物，它們具有作為IV型磷酸二酯酶(PDE4)抑制劑和腫瘤壞死因子(TNF)生產(chǎn)抑制劑的生物活性。該生物活性使得所述五氮雜-不對稱引達省適用于治療各種炎癥、變應(yīng)性和免疫疾病及適應(yīng)癥，包括哮喘、支氣管炎、慢性阻塞性肺病、過敏性鼻炎、牛皮癬、皮炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。所述五氮雜-不對稱引達省的上述治療應(yīng)用是已經(jīng)確定的，并且為本領(lǐng)域所接受，正如例如在已經(jīng)公布的WO 96/39408中所揭示的。PDE4和TNF抑制劑在治療炎癥、變應(yīng)性和免疫疾病及適應(yīng)癥中的應(yīng)用也是本領(lǐng)域公知的。參見例如1995年1月19日公布的WO 95/01980(代理人卷號PC8444A)和1996年5月2日公布的WO 96/12720(代理人卷號PC8444C)。
8-環(huán)戊基-6-乙基-3-[取代的]-5，8-二氫-4H-1，2，3a，7，8-五氮雜-不對稱引達省的一種制備方法是本領(lǐng)域已知的，并且在上述已經(jīng)公布的WO 96/39408中有所描述，該制備方法在合成的開始階段使用了對甲氧基苯基N-保護基。由下面列出的反應(yīng)方案說明整個制備方法，該方案描述了其中R1是2-噻吩基的具體情況。
在整個合成的步驟a中，將2-吡咯烷酮和4-碘苯甲醚在銅粉和碳酸鉀存在下加熱，得到N-(4-甲氧基苯基)吡啶-2-酮，該產(chǎn)物在步驟b中用溴化乙基鎂格氏試劑處理，使吡咯烷酮開環(huán)后得到脂族酮。將該酮分離，然后在步驟c和d中使用乙基草酰氯、并且在步驟c中使用氫氧化鈉和在步驟d中使用乙醇鈉和乙醇使其閉環(huán)，形成3-羥基-1，2，5，6-四氫吡啶-2-酮中間體。通過用3-甲基-對甲苯基三嗪處理，在步驟e中得到相應(yīng)的3-甲氧基中間體，然后在步驟f中，通過使用環(huán)戊基肼鹽酸鹽閉環(huán)，得到4，5，6，7-四氫-7-氧代-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶中間體。通過用硝酸鈰(IV)銨處理，在步驟g中除去4-甲氧基苯基N-保護基，得到內(nèi)酰胺中間體，然后在步驟h中通過用五硫化磷處理將內(nèi)酰胺中間體轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的硫代內(nèi)酰胺中間體。通過在步驟i中用無水肼處理、然后在步驟j中用2-噻吩羰基氯處理以及在步驟k中回流，在步驟i、j、k中制備三環(huán)終產(chǎn)物。
反應(yīng)方案1
但是，上述現(xiàn)有技術(shù)的方法具有許多缺點。例如，步驟a是在銅粉和碳酸鉀存在下、于大約150℃的溫度下進行的無溶劑反應(yīng)。當以超出實驗室合成的規(guī)模進行該反應(yīng)時，步驟a的反應(yīng)成為放熱反應(yīng)，并且一經(jīng)冷卻即形成棘手的固體物質(zhì)，除非立即向含有反應(yīng)混合物的粗熔融體中加入溶劑例如乙酸乙酯。再者，在步驟e中，三嗪反應(yīng)物-即3-甲基-對甲苯基三嗪的價格非常高，使得反應(yīng)方案1的方法總體上產(chǎn)生經(jīng)濟問題，特別是當實際上反應(yīng)方案1的所有步驟的產(chǎn)率不是最佳時更是如此。
此外，在步驟b中，在乙醚中用格氏試劑-溴化乙基鎂制備脂族酮基本上沒有問題，但是如果使用更少有問題的溶劑-四氫呋喃，則趨于發(fā)生副反應(yīng)，結(jié)果導(dǎo)致生成副產(chǎn)物和出現(xiàn)潛在的不穩(wěn)定問題。在步驟b中制備的對甲氧基苯基保護的氨基酮不穩(wěn)定到無法貯藏。在環(huán)戊基肼反應(yīng)物的合成和純化過程中以及對甲氧基苯基酰胺的硝酸鈰銨脫保護時會出現(xiàn)其它問題。
在應(yīng)用硫代內(nèi)酰胺化學(xué)為終產(chǎn)物的三環(huán)核引入三唑部分所需的方法中還會遇到其它的問題。這些問題包括在用噻吩甲酰氯引入三唑環(huán)時使用無水肼。無水肼是危險的化學(xué)物質(zhì)，在空氣中會霧化，并且在蒸餾過程中如果存在微量的空氣會引起爆炸。因此，目前還沒有滿足本領(lǐng)域以少問題、更容易并且具有更大經(jīng)濟可行性的8-環(huán)戊基-6-乙基-3-[取代的]-5，8-二氫-4H-1，2，3a，7，8-五氮雜-不對稱引達省的制備方法的需求。正是為了適應(yīng)這種需求，本文詳細提供了本發(fā)明的制備方法。
本領(lǐng)域現(xiàn)狀的描述本發(fā)明涉及合成制備8-環(huán)戊基-6-乙基-3-[取代的]-5，8-二氫-4H-1，2，3a，7，8-五氮雜-不對稱引達省所用的方法，該化合物是已知化合物，它們具有作為IV型磷酸二酯酶(PDE)抑制劑和腫瘤壞死因子(TNF)生產(chǎn)抑制劑的生物活性。因此，本發(fā)明方法在為本領(lǐng)域提供制備該化合物的改進方法中具有直接有益的應(yīng)用，已知該化合物適用于治療哮喘、關(guān)節(jié)炎、支氣管炎、慢性阻塞性肺病、牛皮癬、過敏性鼻炎、皮炎、以及其它炎性疾病、AIDS、膿毒性休克和其它哺乳動物、特別是人的疾病。
由于認識到環(huán)磷酸腺苷(AMP)是細胞內(nèi)的第二信使，例如參見E.W.Sutherland和T.W.Rall，Pharmacol.Rev.，12，265，(1960)，因此抑制磷酸二酯酶是調(diào)節(jié)的靶標，從而是介入治療許多疾病進程的靶標。最近，識別出了不同類型的PDE，例如參見J.A.Beavo等，TiPS，11，150，(1990)，并且其選擇性抑制作用導(dǎo)致了改進的藥物治療。參見例如C.D.Nicholson，M.S.Hahid，TiPS，12，19，(1991)。尤其是，已經(jīng)認識到對IV型PDE的抑制可以導(dǎo)致抑制炎性介質(zhì)的釋放[例如參見M.W.Verghese等，J.Mol.Cell Cardiol.，12(Suppl.II)，S 61，(1989)]和呼吸道平滑肌的松弛[例如參見T.J.Torphy，“新的抗哮喘藥物的發(fā)展方向，”S.R.O’Donnell和C.G.A.Persson，編1988，37 Birkhauser-Verlag]。
因此，抑制IV型PDE、而對其它類型PDE活性差的化合物、例如8-環(huán)戊基-6-乙基-3-[取代的]-5，8-二氫-4H-1，2，3a，7，8-五氮雜-不對稱引達省，能夠抑制炎性介質(zhì)的釋放并且使呼吸道平滑肌松弛、而不會引起不希望的心血管或抗血小板作用。8-環(huán)戊基-6-乙基-3-[取代的]-5，8-二氫-4H-1，2，3a，7，8-五氮雜-不對稱引達省還適宜用作TNF產(chǎn)生的抑制劑，在許多傳染性疾病和自身免疫疾病中涉及該因子。參見例如W.Friers，F(xiàn)EBS Letters，285，199，(1991)。再者，已經(jīng)表明TNF是膿毒病和膿毒性休克中所見炎性應(yīng)答的主要介質(zhì)。參見例如C.E.Spooner等，《臨床免疫學(xué)和免疫病理學(xué)》，62，S11，(1992)。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及式(1.0.0)的8-環(huán)戊基-6-乙基-3-[取代的]-5，8-二氫-4H-1，2，3a，7，8-五氮雜-不對稱引達省化合物及其可藥用鹽的改進的制備方法
其中-R1獨立地選自氫；(C1-C6)烷基；(C1-C4)烷氧基；(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基；(C2-C8)鏈烯基；(C3-C7)環(huán)烷基及其1’-甲基；(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C2)烷基；飽和或不飽和的(C4-C7)雜環(huán)(CH2)n-基團，其中n是選自0、1和2的整數(shù)，該基團含有一或兩個選自以下所述的雜原子O、S、S(＝O)2、N、NR3、O加N或NR3、S或S(＝O)2加N或NR3、以及N或NR3加N或NR3；其中--R3是氫或(C1-C4)烷基；或者-R1是式(1.1.0)基團
其中--a是選自1-5的整數(shù)；--b和c彼此獨立地為選自0和1的整數(shù)；--R5選自氫；羥基；(C1-C4)烷基；(C2-C4)鏈烯基；(C1-C4)烷氧基；(C3-C6)環(huán)烷氧基；鹵素；三氟甲基；CO2R3a；CONR3aR3b；NR3aR3b；NO2；和SO2NR3aR3b；其中---R3a和R3b彼此獨立地選自氫和(C1-C4)烷基；---Z是O、S、S(＝O)2、C(＝O)、或者NR3；并且---Y是-(C1-C4)亞烷基-或-(C2-C4)亞烯基-，它們可以選擇性地被羥基單取代；其中--上面所述的每個烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、烷氧基烷基和雜環(huán)基被0-3個獨立地選自(C1-C2)烷基、三氟甲基和鹵素的取代基取代；該方法包括(a)將γ-己內(nèi)酯和對甲氧基芐胺的無溶劑反應(yīng)混合物加熱，以產(chǎn)生式(2.0.0)的由對甲氧基芐基進行N-保護的酰胺化合物
(b)將所述式(2.0.0)的酰胺化合物還原，以產(chǎn)生式(3.0.0)的由對甲氧基芐基進行N-保護的氨基醇化合物
(c)用乙基草酰氯將所述式(3.0.0)的氨基醇化合物酰化，以產(chǎn)生式(4.0.0)的由對甲氧基芐基進行N-保護的氨基草酸乙基酯(oxalamic acid ethyl ester)化合物
(d)將所述式(4.0.0)的氨基草酸乙基酯化合物氧化，以產(chǎn)生式(5.0.0)的由對甲氧基芐基進行N-保護的草酰胺酮化合物
(e)將所述式(5.0.0)的草酰胺酮化合物閉環(huán)，以產(chǎn)生式(6.0.0)的由對甲氧基芐基進行N-保護的吡啶酮化合物
(f)將所述式(6.0.0)的吡啶酮化合物O-甲基化，以產(chǎn)生式(7.0.0)的由對甲氧基芐基進行N-保護的3-甲氧基吡啶酮化合物
(g)用環(huán)戊基肼處理式(7.0.0)的3-甲氧基吡啶酮化合物，以產(chǎn)生式(8.0.0)的由對甲氧基芐基進行N-保護的吡唑并吡啶酮化合物
(h)通過除去對甲氧基芐基使式(8.0.0)的吡唑并吡啶酮化合物脫保護，以產(chǎn)生式(9.0.0)的內(nèi)酰胺化合物
(i)將所述式(9.0.0)的內(nèi)酰胺化合物酯化，以產(chǎn)生相應(yīng)的式(10.0.0)的亞氨基酯(亞氨酸酯)化合物
(j)用式(11.0.0)的酰肼化合物處理式(10.0.0)的亞氨基酯(亞氨酸酯)化合物
其中R1的含義如上所述；由上述反應(yīng)產(chǎn)生所述式(1.0.0)的8-環(huán)戊基-6-乙基-3-[取代的]-5，8-二氫-4H-1，2，3a，7，8-五氮雜-不對稱引達省。
本發(fā)明還涉及幾組不同的新中間體，這些中間體適用于上述式(1.0.0)的8-環(huán)戊基-6-乙基-3-[取代的]-5，8-二氫-4H-1，2，3a，7，8-五氮雜-不對稱引達省化合物的制備方法。一組這樣的新中間體包括分別為式(8.1.0)和(8.1.1)的對甲氧基芐基進行N-保護的吡唑并吡啶酮化合物的甲苯磺酸鹽和苯磺酸鹽
本發(fā)明另一組新的中間體包括式(10.1.0)的亞氨基酯(亞氨酸酯)化合物及其可藥用鹽，特別是包括其甲苯磺酸鹽和苯磺酸鹽
發(fā)明詳述本發(fā)明的改進制備方法涉及制備治療用的式(1.0.0)化合物及其可藥用鹽
其中R1尤其選自氫；(C1-C6)烷基；(C1-C4)烷氧基；(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基；(C2-C8)鏈烯基；(C3-C7)環(huán)烷基及其1’-甲基；(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C2)烷基；飽和或不飽和的(C4-C7)雜環(huán)(CH2)n-基團，其中n是選自0、1和2的整數(shù)，該基團含有一或兩個選自以下所述的雜原子O、S、S(＝O)2、N、NR3、與N或NR3結(jié)合的O、與N或NR3結(jié)合的S或S(＝O)2、以及與N或NR3結(jié)合的N或NR3；其中R3是氫或(C1-C4)烷基。
上述式(1.0.0)化合物在本文中統(tǒng)稱為8-環(huán)戊基-6-乙基-3-[取代的]-5，8-二氫-4H-1，2，3a，7，8-五氮雜-不對稱引達省，并且正如前面所討論的，它們具有作為PDE4和TNF生產(chǎn)抑制劑的生物活性。本發(fā)明的改進制備方法適用于制備其中R1為(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C2-C8)鏈烯基、(C3-C7)環(huán)烷基及其1’-甲基、或者(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C2)烷基的所述化合物。
與R1中(C3-C7)環(huán)烷基定義有關(guān)的術(shù)語“及其1’-甲基”是指一個甲基選擇性地與所述(C3-C7)環(huán)烷基相連，其所連結(jié)的碳原子是(C3-C7)環(huán)烷基與式(1.0.0)化合物的三環(huán)核相連的同一個碳原子。應(yīng)該理解，這樣的R1的定義可以容易地與“(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C2)烷基”相區(qū)別，在后一種情況下，一個亞烷基橋例如亞甲基將所述(C3-C7)環(huán)烷基和所述三環(huán)核間隔。因此，當(C3-C7)環(huán)烷基含義為環(huán)己基并且存在1’-甲基時，R1被定義為式(1.2.0)基團并且被命名為3-甲基-3-環(huán)己基
在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明方法特別適用于制備其中R1為甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-甲基-3-環(huán)己基的式(1.0.0)化合物。
本發(fā)明改進的制備方法還適用于制備如下的式(1.0.0)化合物，其中R1為飽和或不飽和的(C4-C7)雜環(huán)-(CH2)n-基團，其中n是選自0、1和2的整數(shù)，該基團含有一或兩個獨立地選自以下所述的雜原子O、S、S(＝O)2、N、NR3、與N或NR3結(jié)合的O、與N或NR3結(jié)合的S或S(＝O)2、以及與N或NR3結(jié)合的N或NR3；其中R3是氫或(C1-C4)烷基。
在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的方法特別適用于制備如下的式(1.0.0)化合物，其中R1為下列不飽和(C5-C6)雜環(huán)-(CH2)n-基團之一
本發(fā)明改進的制備方法還適用于制備如下式(1.0.0)化合物，其中R1為下式(1.1.0)的基團
其中a是1-5的整數(shù)；b和c彼此獨立地為選自0和1的整數(shù)；R5獨立地選自氫、羥基、(C1-C4)烷基、(C2-C4)鏈烯基、(C1-C4)烷氧基、(C3-C6)環(huán)烷氧基、鹵素、三氟甲基、CO2R3a、CONR3aR3b、NR3aR3b、NO2、和SO2NR3aR3b；其中R3a和R3b彼此獨立地選自氫和(C1-C4)烷基；Z是O、S、S(＝O)2、C(＝O)、或者NR3；并且Y是-(C1-C4)亞烷基-或-(C2-C4)亞烯基-，它們可以選擇性地被羥基單取代。
在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明方法特別適用于制備如下式(1.0.0)化合物，其中a是1或2；b是1；c是0；Y是-(C1-C2)亞烷基-；并且R5是甲基、甲氧基、羥基、氯、碘、或三氟甲基。因此，在更優(yōu)選的特別適于通過本發(fā)明方法制備的化合物的實施方案中，R1為下列基團之一
本發(fā)明改進的式(1.0.0)化合物的制備方法可以通過反應(yīng)方案2進行說明，反應(yīng)方案2表明了其中R1是2-噻吩基的式(1.0.0)化合物的制備方法反應(yīng)方案2
在上述反應(yīng)方案2的第1步-即步驟(a)中，將γ-己內(nèi)酯和對甲氧基芐胺的反應(yīng)混合物加熱，以產(chǎn)生式(2.0.0)的由對甲氧基芐基進行N-保護的氨基醇化合物。下面對該步驟(a)的反應(yīng)過程進行說明
將式(2.1.0)的γ-己內(nèi)酯與式(2.2.0)的4-甲氧基芐胺在無溶劑條件下加熱至70-95℃、優(yōu)選80-85℃，并在此溫度保持12-24小時、優(yōu)選16小時。通過常規(guī)分離方法得到結(jié)晶固體狀的式(2.0.0)酰胺產(chǎn)物。該步驟相對例如以下方法作出了改進在二氯甲烷中、用氫化二異丁基鋁(DiBAl-H)將式(2.1.0)的γ-己內(nèi)酯還原，然后用對甲氧基芐胺和三乙酰氧基硼氫化鈉[NaHB(OAc)3]將所得內(nèi)半縮醛還原胺化，因為在第一步反應(yīng)中本來需要消除還原劑和溶劑。
第二步反應(yīng)制得了更穩(wěn)定的式(3.0.0)氨基醇中間體產(chǎn)物。需要注意的是該步驟使用式(2.0.0)的對甲氧基芐胺反應(yīng)物，而非相應(yīng)的對甲氧基苯胺。還發(fā)現(xiàn)如果用對甲氧基苯基代替對甲氧基芐基與式(3.0.0)氨基醇中間體的氮原子相連，則所得化合物在暴露于紫外(UV)輻射時是不穩(wěn)定的。在下面一段中將描述該反應(yīng)所涉及的該步驟，即上述反應(yīng)方案2中的步驟(b)。
然后將上述本發(fā)明方法第一步制得的式(2.0.0)酰胺中間體產(chǎn)物還原，以形成相應(yīng)的式(3.0.0)氨基醇，后者如上所述是用對甲氧基芐基N-保擴的。下面對步驟(b)的反應(yīng)進行說明
上述步驟(b)進行的還原反應(yīng)是用酰胺的還原劑將N-取代的酰胺還原成相應(yīng)的胺。所述還原劑是本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員已知的，通常由以下物質(zhì)組成氫化物例如硼烷-氨配合物，BH3·NH3；硼烷-叔丁胺配合物，(CH3)3CNH2·BH3；硼烷-三甲胺配合物，(CH3)3N·BH3；氫化鋁，AlH3；氫化二(2-甲氧基乙氧基)鋁，[(CH3OCH2CH2O)2AlH2]Na；或者硼氫化鈉，NaBH4。
優(yōu)選的還原劑是硼氫化鈉NaBH4，而其它還原劑則次之，例如氫化鋁鋰LiAlH4，因為它會引起過于劇烈的反應(yīng)。還原劑與隨后加入的質(zhì)子源聯(lián)用，優(yōu)選的質(zhì)子源是弱酸或弱酸如乙酸的THF溶液。將還原劑和質(zhì)子源加入合適的溶劑例如甲醇、乙醇、乙醚、甲酸、乙酸、甲酰胺和四氫呋喃THF中。優(yōu)選的溶劑是THF。
在實施步驟(b)的優(yōu)選方式中，將硼氫化鈉還原劑加入THF溶劑中，之后加入固體形式的步驟(a)制得的式(2.0.0)的4-羥基己酸4-芐基酰胺。然后使反應(yīng)混合物冷卻，加入在THF中的乙酸，并將反應(yīng)混合物加熱至60-70℃的適度回流溫度14-18小時，優(yōu)選16小時。在反應(yīng)過程中除去氫氣，加入1N HCl使過量的試劑分解后，用乙酸乙酯萃取以除去未反應(yīng)的酰胺。然后，使反應(yīng)混合物的pH值升高至11，以使得式(3.0.0)的氨基醇中間體產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯中，準備用于下一步驟(c)中。
通過以下反應(yīng)方案說明本發(fā)明方法的步驟(c)
在上述步驟(c)中進行的?；磻?yīng)是按照眾所周知的“Schotten-Baumann反應(yīng)”條件由胺與酰氯在堿水溶液中進行。參見Schotten，Ber.17，2544(1884)；和Georg，Bioorg.Med.Chem.Letters，4，335(1994)。加入堿水溶液是為了結(jié)合在反應(yīng)過程中釋放的HCl。在實施步驟(c)的?；磻?yīng)的優(yōu)選方式中使用碳酸氫鈉水溶液來達到上述目的。使用另外的溶劑、優(yōu)選乙酸乙酯來制備式(3.1.0)的乙基草酰氯反應(yīng)物溶液，因為該反應(yīng)混合物是以步驟(b)制備的式(3.0.0)氨基醇中間體產(chǎn)物的乙酸乙酯溶液開始的。
步驟(c)中所用的酰氯反應(yīng)物是式(3.1.0)的乙基草酰氯。該反應(yīng)為放熱反應(yīng)，因此用一段時間、優(yōu)選20-30分鐘加入乙基草酰氯，同時反應(yīng)溫度優(yōu)選保持在0-5℃。該反應(yīng)在1-2小時的短時間內(nèi)完成，但是選擇性地在20-25℃的室溫下再攪拌反應(yīng)混合物14-18小時、優(yōu)選16小時，以使未反應(yīng)的殘余乙基草酰氯被分解掉。采用常規(guī)分離方法得到油狀的式(4.0.0)產(chǎn)物，該產(chǎn)物是被對甲氧基芐基N-保護的氨基草酸(oxalamic acid)乙基酯。基本上無需進一步純化，該中間體用作下一步反應(yīng)的原料。
通過以下反應(yīng)方案說明本發(fā)明方法的步驟(d)
在上述步驟(d)中進行的氧化反應(yīng)是按照本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員眾所周知的方法、在合適的氧化條件下、用強氧化劑將仲醇部分轉(zhuǎn)化為酮基部分。例如，適宜采用“Jones氧化反應(yīng)”，該反應(yīng)是在鉻酸、硫酸水溶液和丙酮存在下進行的。參見例如Bowden等，J.Chem.Soc.，39(1946)；或者Ley和Madin，Comp.Org.Syn.，7，253-256(1991)。該方法特別適用，因為它以高產(chǎn)率快速進行而不破壞任何其它的雙鍵。該方法也非常簡單，因為它只需要將式(4.0.0)的仲醇溶解在丙酮中，然后用“Jones試劑”滴定，“Jones試劑”由鉻酸和硫酸的水溶液組成。
另一種適用于本發(fā)明步驟(d)的氧化方法涉及使用重鉻酸H2CrO4；以及各種其它的鉻氧化催化劑，例如三氧化二鉻Cr2O3；氫氧化鉻Cr(OH)3·nH2O；乙酸鉻Cr(CH3COO)3。參見Cainelli；“Cardillo有機化學(xué)中的鉻氧化反應(yīng)”；SpringerNew York，1984，其中更詳細地涉及到鉻氧化反應(yīng)催化劑以及使用這些催化劑的方法。另一種適用于實施步驟(d)的將仲醇氧化成酮的公知方法是“Sarett氧化反應(yīng)”，其中使用CrO3-吡啶配合物作為氧化催化劑。參見例如Poos等，J.Am.Chem.Soc.75，422(1953)；或者Hasan和Rocek，J.Am.Chem.Soc.97，1444，3762(1975)。
用于將例如式(4.0.0)的仲醇轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酮例如式(5.0.0)的其它類型的強氧化催化劑及這些催化劑的使用方法包括但不限于高錳酸鉀KMnO4、溴Br2和四氧化銠RuO4。
還有一類適用于將式(4.0.0)的仲醇轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式(5.0.0)酮的氧化催化劑及這些催化劑的使用方法，其中優(yōu)選用于本發(fā)明方法步驟(d)的包括但不限于在催化劑2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧自由基(TEMPO)存在下使用次氯酸鈉氧化劑。TEMPO催化劑可以用下式(4.1.0)表示
在此將式(4.0.0)的仲醇氧化使其轉(zhuǎn)化為式(5.0.0)酮的優(yōu)選實施方式中，還優(yōu)選的是在實施步驟(d)時，將次氯酸鈣和碳酸鈉溶解在水中以制備新鮮的次氯酸鈉溶液，并用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)所得溶液的pH至9.0-10.0，優(yōu)選9.5，然后將所述溶液過濾，以除去溶液中剩余的碳酸鈣副產(chǎn)物。
此外，在此優(yōu)選的步驟(d)的實施方式中，反應(yīng)混合物包括溶解在二氯甲烷CH2Cl2中的式(4.0.0)的仲醇和溶解在水中的溴化鉀KBr。將TEMPO催化劑加入反應(yīng)混合物中，然后冷卻至0-10℃、優(yōu)選0-5℃，之后向反應(yīng)混合物中緩緩加入次氯酸鈉氧化劑，在添加過程中保持反應(yīng)溫度在10-20℃、優(yōu)選10-15℃。采用常規(guī)分離方法得到油狀產(chǎn)物，該產(chǎn)物無需進一步純化即用于下一步反應(yīng)。
實施上述步驟(d)的另一種更優(yōu)的選方式包括使用聚合物支持氧化劑作為活性離子OCl-的次氯酸鈉和/或TEMPO催化劑。參見McKillop；Young，《合成》，401-422(1979)。所述實施步驟(d)的更優(yōu)的選方式包括使用相轉(zhuǎn)移催化劑，因為所發(fā)生的反應(yīng)為親核取代，其中的底物較不溶于水和其它極性溶劑，而親核劑是溶于水、但不溶于底物或其它有機溶劑的陰離子。參見Dehmlow；“Dehmlow相轉(zhuǎn)移催化劑”，第2版；Verlag ChemieDeerfield Beach，F(xiàn)L(1983)。
通過以下反應(yīng)方案說明本發(fā)明方法的步驟(e)
在步驟(e)中進行的上述閉環(huán)反應(yīng)包括二羧酸酯的堿催化環(huán)化，以形成□-酮酯。式(5.0.0)二羧酸中的星號(“*”)表示在上述反應(yīng)方案中未指出的一個酯分離形成乙醇副產(chǎn)物的位點。該閉環(huán)反應(yīng)是名為“Dieckmann縮合反應(yīng)”的有機反應(yīng)。參見Dieckmann，Ber.27，102，965(1984)；或者Davis和Garrett，Comp.Org.Syn.2，806-829(1991)。
該反應(yīng)在較強的堿如乙醇鈉或叔丁醇鉀存在下，在合適的溶劑例如四氫呋喃、二異丙基醚、甲基叔丁基醚和甲苯中進行。用15-45分鐘、優(yōu)選30分鐘逐漸加入堿，同時保持反應(yīng)溫度低于30-40℃、優(yōu)選低于35℃。然后，反應(yīng)混合物在室溫-即20-25℃用0.5-1.5小時、通常為1.0小時使反應(yīng)完全。過濾分離出固體產(chǎn)物。
通過以下反應(yīng)方案說明本發(fā)明方法的步驟(f)
上述反應(yīng)包括將式(6.0.0)的吡啶酮化合物O-甲基化，產(chǎn)生式(7.0.0)的被對甲氧基芐基N-保護的3-甲氧基吡啶酮化合物。希望得到選擇性O(shè)-甲基化的醇基團而不是相應(yīng)的C-甲基化產(chǎn)物；因此某些反應(yīng)是不適合的，例如用在丙酮中的碘甲烷和碳酸鉀處理。
代表本發(fā)明方法優(yōu)選實施方案的一個成功的方法是用無機酯使醇基烷基化，特別是用硫酸二甲酯進行甲基化。在優(yōu)選的實施方案中，該反應(yīng)在下述反應(yīng)條件下進行用二甲基甲酰胺作為溶劑，在碳酸銫Cs2CO3存在下，用15-45分鐘、優(yōu)選30分鐘逐漸加入硫酸二甲酯，同時保持反應(yīng)溫度在15-30℃、優(yōu)選20-25℃。之后，保持反應(yīng)混合物在此溫度并攪拌12-20小時、優(yōu)選16小時。采用常規(guī)分離方法得到油狀產(chǎn)物。
通過以下反應(yīng)方案說明本發(fā)明方法的步驟(g)
上述反應(yīng)包括用式(7.1.0)的環(huán)戊基肼二鹽酸鹽處理式(7.0.0)的3-甲氧基吡啶酮化合物，制備式(8.0.0)的含吡唑化合物。在優(yōu)選的實施方案中，該反應(yīng)在四氫呋喃(THF)溶劑中進行，反應(yīng)混合物被加熱至75-95℃、優(yōu)選88℃，保持8-16小時、優(yōu)選12小時，同時用氮氣吹掃反應(yīng)混合物以除去甲醇、THF和HCl。所得產(chǎn)物是稠的黑色油狀，該產(chǎn)物可以無需進一步純化即用于本發(fā)明方法的下一步反應(yīng)，或者可以采用常規(guī)分離方法，將產(chǎn)物以對甲苯磺酸鹽或苯磺酸鹽的形式純化出來。
如果將式(8.0.0)化合物以對甲苯磺酸鹽或苯磺酸鹽的形式純化，那么在優(yōu)選的實施方案中，將式(8.0.0)化合物溶解在乙酸乙酯中，用溶解在乙酸乙酯中的無水對甲苯磺酸或無水苯磺酸處理。相應(yīng)的鹽從反應(yīng)混合物中結(jié)晶，然后將其冷卻并過濾，得到純的甲苯磺酸鹽或苯磺酸鹽。
上述步驟(g)中關(guān)鍵的反應(yīng)物是式(7.1.0)的環(huán)戊基肼二鹽酸鹽，該原料可以按照文獻中記載的幾種方法制備。在優(yōu)選的實施方案中，采用Syn.Comm.11，43(1981)中所述的方法，其中按照下面的反應(yīng)方案所述、用偶氮二羧酸二叔丁酯和三苯膦處理環(huán)戊醇
上述反應(yīng)是名為“Mitsunobu反應(yīng)”的有機反應(yīng)，包括用偶氮二羧酸二烷基酯和三烷基膦或三芳基膦進行處理，使醇與羧酸部分縮合，該反應(yīng)主要是經(jīng)中間體氧鏻鹽(oxyphosphonium salt)發(fā)生構(gòu)型反轉(zhuǎn)實現(xiàn)的。參見Mitsunobu等，Bull.Chem.Soc.Japan 40，935(1967)；Brown等，“四面體”50，5469(1994)；Edwards等，ibid，5579；和Hughes，Org.React.42，335-656(1992)。
在制備式(7.1.0)的環(huán)戊基肼二鹽酸鹽的優(yōu)選實施方案中，將式(7.1.1)的環(huán)戊醇和三苯膦一同溶解在合適的溶劑例如四氫呋喃(THF)中，然后將反應(yīng)混合物冷卻至2-8℃、優(yōu)選5℃。然后用1-3小時、優(yōu)選2小時，將溶解在THF中的偶氮二羧酸二叔丁酯加入反應(yīng)混合物中，同時保持反應(yīng)混合物的溫度低于6℃。使反應(yīng)混合物升至室溫-即20-25℃，并攪拌4-6小時、優(yōu)選5小時，之后向反應(yīng)混合物中加入6N HCl以除去產(chǎn)物上的BOC基團。再攪拌反應(yīng)混合物18-30小時、優(yōu)選24小時。然后采用常規(guī)分離方法以二鹽酸鹽的形成分離固體產(chǎn)物。需要注意的是主要產(chǎn)物可以是二鹽酸鹽或一鹽酸鹽，這取決于所加入的6N鹽酸量的化學(xué)計量量。在上述步驟(g)的反應(yīng)中很好地得到了上述兩種鹽。
通過以下反應(yīng)方案說明本發(fā)明方法的步驟(h)
上述反應(yīng)包括通過除去對甲氧基芐基使式(8.0.0)的吡唑并吡啶酮脫保護，形成式(9.0.0)的內(nèi)酰胺化合物。采用公知的其中對甲氧基芐基作為保護基的胺脫保護方法除去對甲氧基芐基。另外需要注意的是上面更詳細描述的步驟(g)的反應(yīng)以及步驟(h)的脫保護可以無需將步驟(g)的產(chǎn)物分離，即兩個反應(yīng)可以在同一個反應(yīng)容器中相繼進行。
根據(jù)本發(fā)明方法的優(yōu)選實施方案，步驟(h)在50-60℃、優(yōu)選55℃溫度下進行，在步驟(g)完成后通常需要將反應(yīng)混合物冷卻。然后，向反應(yīng)混合物中緩緩加入三氟乙酸(TFA)，同時保持反應(yīng)溫度在50-60℃，開始加入TFA引起放熱反應(yīng)，這需要外部冷卻。隨后向反應(yīng)混合物中加入甲磺酸CH3SO3H，此時溫度升至65-75℃、優(yōu)選70℃，使反應(yīng)混合物在此溫度保持1.5-2.5小時、優(yōu)選2小時。然后使反應(yīng)混合物冷卻至15-30℃、優(yōu)選20-25℃，之后采用常規(guī)分離方法得到固體產(chǎn)物式(9.0.0)的內(nèi)酰胺。
通過以下反應(yīng)方案說明本發(fā)明方法的步驟(i)
上述反應(yīng)包括將式(9.0.0)的內(nèi)酰胺化合物酯化形成相應(yīng)的亞氨基酯，即式(10.0.0)的亞氨酸酯。該酯化反應(yīng)使用四氟硼酸三乙基氧鎓(CH3CH2)3OBF4-由內(nèi)酰胺制備ω-氨基酯中所用的一種試劑-完成。參見Synth.Commun.18，1625(1988)。
在實施本發(fā)明方法的優(yōu)選實施方案中，為實施步驟(i)，用30-50分鐘、優(yōu)選40分鐘，將四氟硼酸三乙基氧鎓(CH3CH2)3OBF4的二氯甲烷溶液緩緩加入式(9.0.0)內(nèi)酰胺化合物在二氯甲烷中的懸浮液中。然后，使該反應(yīng)混合物在15-25℃、優(yōu)選18-22℃的溫度下保持18-24小時、優(yōu)選21小時。采用常規(guī)分離方法得到油狀產(chǎn)物。
通過以下反應(yīng)方案說明本發(fā)明方法的步驟(j)
在實施步驟(j)的本發(fā)明方法的優(yōu)選實施方案中，將在1-丁醇中的式(10.0.0)化合物和2-噻吩甲酸酰肼或者2，2-二甲基丙酸酰肼的溶液在85-95℃、優(yōu)選90℃加熱36-60小時、優(yōu)選48小時。采用常規(guī)分離方法分別得到白色和米色固體產(chǎn)物。
對于溶解式(9.0.0)化合物和制備所需式(1.0.0)化合物所用的具體酰肼所用溶劑的選擇很大程度上取決于候選溶劑的以下特性能夠適當?shù)厝芙馍鲜龇磻?yīng)物，并且具有所需的低沸點，這樣反應(yīng)混合物可以長時間地回流而沒有反應(yīng)物和終產(chǎn)物降解的危險。所用溶劑應(yīng)該是純度高并且造價合理。1-丁醇的63％醇和37％水溶液是尤為適用的，它在92℃使混合物持續(xù)沸騰。其它適宜的溶劑包括選自以下的溶劑正戊基醚、乙酸異戊酯、異戊基醇和異丙基醇。
可以看出上面詳細描述的本發(fā)明方法的步驟(a)至(i)均涉及通過上述步驟中所述反應(yīng)的具體化合物的轉(zhuǎn)化。因此，這些步驟沒有上位概念。相反，在下一步反應(yīng)即上面所述的最后一步反應(yīng)-即步驟(j)中，為式(1.0.0)所定義的終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)引入了R1基團所定義的不同取代基。因此，在本發(fā)明方法中，最后一步的中間體-因此也是關(guān)鍵的中間體包括式(10.1.0)的亞氨基酯(亞氨酸酯)化合物及其可藥用鹽、特別是包括其甲苯磺酸鹽和苯磺酸鹽
將關(guān)鍵的式(10.0.0)的最后一步的中間體與適宜結(jié)構(gòu)的肼反應(yīng)，提供在式(1.0.0)終產(chǎn)物中所需的R1，同時還實現(xiàn)進一步的閉環(huán)，以形成式(1.0.0)的三環(huán)終產(chǎn)物的“三唑基”部分。如上所述，在此之前式(1.0.0)終產(chǎn)物被稱作5，6-二氫-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶，盡管在本文中優(yōu)選將所述式(1.0.0)化合物稱作8-環(huán)戊基-6-乙基-3-[取代的]-5，8-二氫-4H-1，2，3a，7，8-五氮雜-不對稱引達省。
用于提供所需R1的上述適宜結(jié)構(gòu)的肼是式(11.0.0)的酰肼化合物
其中R1的含義如上所述。在優(yōu)選的本發(fā)明的實施方案中，適宜的式(11.0.0)的酰肼化合物選自下面所述的化合物
上述許多式(11.0.0)酰肼反應(yīng)物是可以購買到的。例如2-噻吩甲酰肼可以從Aldrich化學(xué)公司(St.Louis，MO 63178-9916)以目錄號T3，261-1購買到。如果某種酰肼不能購買到，例如叔丁基甲酰肼，則可以采用文獻中公開的以及該類有機化合物合成領(lǐng)域的普通專業(yè)人員公知的方法進行制備。已經(jīng)開發(fā)了這樣的制備叔丁基甲酰肼的方法，該化合物更適宜命名為2，2-二甲基丙酰肼。該方法如下所述。
所開發(fā)的制備2，2-二甲基丙酰肼的方法是對在Shell Oil的歐洲專利申請公開EP 653 419(1995)中所述方法[化學(xué)文摘，12332678b(1995)]的改進，該方法使用了新戊酸、肼水合物和催化的TiO2。使用正丙醇作為溶劑、用1mol％的Ti(i-PrO)4進行反應(yīng)，一旦向反應(yīng)混合物中加入Ti(i-PrO)4，立即發(fā)生水解，得到無定形的TiO2活性催化劑。反應(yīng)混合物回流24小時后，從反應(yīng)瓶中蒸餾掉正丙醇溶劑，從反應(yīng)混合物中共沸除去水。用新制的正丙醇稀釋反應(yīng)混合物，從反應(yīng)混合物中濾出固體TiO2活性催化劑。汽提除去殘余物并在石油醚中再制成漿，得到高純度的、產(chǎn)率88％的所需2，2-二甲基丙酰肼。
本發(fā)明還涉及在上述式(1.0.0)的8-環(huán)戊基-6-乙基-3-[取代的]-5，8-二氫-4H-1，2，3a，7，8-五氮雜-不對稱引達省化合物的制備方法步驟中使用的新的中間體化合物。其中一類新的中間體包括分別由下式(8.1.0)和(8.1.1)所示的被對甲氧基芐基N-保護的吡唑并吡啶酮化合物的甲苯磺酸鹽和苯磺酸鹽
上述式(8.1.0)和式(8.1.1)中間體用于上述步驟(h)中。
另一類本發(fā)明的新的中間體包括式(10.0.0)的亞氨基酯(亞氨酸酯)化合物及其可藥用鹽，尤其是包括其甲苯磺酸鹽和苯磺酸鹽
甲苯磺酸和苯磺酸鹽分別由式(10.1.0)和(10.2.0)表示如下
本發(fā)明另一種優(yōu)選的實施方案涉及式(1.0.0)化合物的制備方法，該方法僅包括兩個步驟，從上面反應(yīng)方案1中描述的式(9.0.0)化合物開始。如下通過反應(yīng)方案3說明該兩步法反應(yīng)方案3
因此，本發(fā)明還涉及式(1.0.0)的8-環(huán)戊基-6-乙基-3-[取代的]-5，8-二氫-4H-1，2，3a，7，8-五氮雜-不對稱引達省化合物及其可藥用鹽的改進的制備方法
其中R1如上所定義，該方法包括(a)將式(9.0.0)的內(nèi)酰胺化合物酯化
由此得到相應(yīng)的式(10.0.0)的亞氨基酯(亞氨酸酯)化合物
-以及-(b)用式(11.0.0)的酰肼化合物處理所述式(10.0.0)的亞氨基酯(亞氨酸酯)化合物
其中R1的含義如上所述；由此得到所述式(1.0.0)的8-環(huán)戊基-6-乙基-3-[取代的]-5，8-二氫-4H-1，2，3a，7，8-五氮雜-不對稱引達省化合物。
本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案涉及式(1.0.0)化合物的制備方法，該方法由一個步驟組成，從上面反應(yīng)方案1中描述的式(10.0.0)化合物開始。如下通過反應(yīng)方案4說明該一步法反應(yīng)方案4
因此，本發(fā)明還涉及式(1.0.0)的8-環(huán)戊基-6-乙基-3-[取代的]-5，8-二氫-4H-1，2，3a，7，8-五氮雜-不對稱引達省化合物及其可藥用鹽的改進的制備方法
其中R1如上所定義，該方法包括用式(11.0.0)的酰肼化合物處理式(10.0.0)的亞氨基酯(亞氨酸酯)化合物
其中R1的含義如上所述；由此得到所述式(1.0.0)的8-環(huán)戊基-6-乙基-3-[取代的]-5，8-二氫-4H-1，2，3a，7，8-五氮雜-不對稱引達省化合物。
本文已經(jīng)描述了實施本發(fā)明方法各個步驟的優(yōu)選實施方案。因此，有實施本發(fā)明完整方法的優(yōu)選實施方案。下面描述這些優(yōu)選實施方案中更優(yōu)選的一種。
一種改進的式(1.0.0)的8-環(huán)戊基-6-乙基-3-[取代的]-5，8-二氫-4H-1，2，3a，7，8-五氮雜-不對稱引達省化合物及其可藥用鹽的制備方法
其中R1如上所定義；該方法包括(a)將γ-己內(nèi)酯與對甲氧基芐胺的無溶劑反應(yīng)混合物加熱至70-95℃、優(yōu)選80-85℃，并在此溫度保持12-24小時、優(yōu)選16小時，由此產(chǎn)生式(2.0.0)的由對甲氧基芐基進行N-保護的酰胺化合物
(b)用還原劑將所述式(2.0.0)的酰胺化合物還原，所述還原劑選自硼烷-氨配合物，BH3·NH3；硼烷-叔丁胺配合物，(CH3)3CNH2·BH3；硼烷-三甲胺配合物，(CH3)3N·BH3；氫化鋁，AlH3；氫化二(2-甲氧基乙氧基)鋁，[(CH3OCH2CH2O)2AlH2]Na；和硼氫化鈉，NaBH4，優(yōu)選硼氫化鈉。
所述還原劑與質(zhì)子源聯(lián)用，所述質(zhì)子源包括弱酸或弱酸、優(yōu)選乙酸的THF溶液；并且將還原劑和質(zhì)子源加入選自甲醇、乙醇、乙醚、甲酸、乙酸、甲酰胺和四氫呋喃THF的溶劑中，優(yōu)選THF；其中，在將所述還原劑加入所述溶劑中之后，將固體形式的所述式(2.0.0)的酰胺加入所述反應(yīng)混合物中，然后使反應(yīng)混合物冷卻；向所述反應(yīng)混合物中加入在所述溶劑中的所述質(zhì)子源，然后將反應(yīng)混合物加熱至60-70℃的適度回流溫度14-18小時，優(yōu)選16小時；在反應(yīng)過程中除去副產(chǎn)物氫氣，加入1N HCl使過量的試劑分解后，用乙酸乙酯萃取以除去未反應(yīng)的酰胺；然后，使反應(yīng)混合物的pH值升高至10-12、優(yōu)選11，以使得式(3.0.0)產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯中，準備用于下一步驟；由此得到式(3.0.0)的對甲氧基芐基N-保護的氨基醇化合物
(c)采用“Schotten-Baumann反應(yīng)”條件，在堿水溶液、優(yōu)選碳酸氫鈉水溶液中用酰氯處理胺，將所述式(3.0.0)的氨基醇化合物?；?，其中所述酰氯優(yōu)選為在溶劑、優(yōu)選乙酸乙酯中的乙基草酰氯溶液；其中該反應(yīng)為放熱反應(yīng)，因此用一段時間、優(yōu)選20-30分鐘加入酰氯、優(yōu)選乙基草酰氯，并且反應(yīng)溫度保持在0-5℃直至反應(yīng)在1-2小時內(nèi)完全；之后選擇性地在20-25℃攪拌反應(yīng)混合物14-18小時、優(yōu)選16小時，以使未反應(yīng)的酰氯、優(yōu)選乙基草酰氯被分解掉；由此產(chǎn)生式(4.0.0)的對甲氧基芐基N-保護的氨基草酸乙基酯
(d)在合適的氧化條件下，用強氧化劑使式(4.0.0)的氨基草酸乙基酯化合物氧化；所述氧化是如下實現(xiàn)的(i)在鉻酸、硫酸水溶液和丙酮存在下，在Jones氧化反應(yīng)條件下進行；或者(ii)在催化劑2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧自由基(TEMPO)存在下使用次氯酸鈉氧化劑，其中在進行所述氧化時，所述次氯酸鈉溶液可以新鮮配制，包括將次氯酸鈣和碳酸鈉溶解在水中，用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)所得溶液的pH至9.0-10.0，優(yōu)選9.5，然后將所述溶液過濾，以除去溶液中剩余的碳酸鈣副產(chǎn)物；并且其中反應(yīng)混合物為溶解在二氯甲烷CH2Cl2中的式(4.0.0)的所述化合物的溶液和溶解在水中的溴化鉀KBr；將TEMPO催化劑加入所述反應(yīng)混合物中，然后冷卻至0-10℃、優(yōu)選0-5℃；之后向反應(yīng)混合物中緩緩加入次氯酸鈉氧化劑，在添加過程中保持反應(yīng)溫度在10-20℃、優(yōu)選10-15℃；由此產(chǎn)生式(5.0.0)的對甲氧基芐基N-保護的草酰胺酮化合物
(e)在Diechmann縮合反應(yīng)條件下使式(5.0.0)的草酰胺酮化合物閉環(huán)，其中反應(yīng)在較強的堿(選自乙醇鈉和叔丁醇鉀)存在下，在合適的溶劑包括無水四氫呋喃、二異丙基醚、甲基叔丁基醚或甲苯中進行；其中用15-45分鐘、優(yōu)選30分鐘逐漸加入堿，同時保持反應(yīng)混合物的溫度低于30-40℃、優(yōu)選低于35℃，反應(yīng)混合物在室溫-即20-25℃用0.5-1.5小時、通常為1.0小時進行完全；由此產(chǎn)生式(6.0.0)的對甲氧基芐基N-保護的吡啶酮化合物
(f)通過用硫酸二甲酯進行甲基化將所述式(6.0.0)的吡啶酮化合物O-甲基化；其中反應(yīng)混合物為在碳酸銫Cs2CO3存在下的以二甲基甲酰胺(DMF)作為溶劑的溶液，用15-45分鐘、優(yōu)選30分鐘逐漸加入硫酸二甲酯，同時保持反應(yīng)溫度在15-30℃、優(yōu)選20-25℃；之后，保持反應(yīng)混合物在此溫度并攪拌12-20小時、優(yōu)選16小時；由此產(chǎn)生式(7.0.0)的對甲氧基芐基N-保護的3-甲氧基吡啶酮化合物
(g)用環(huán)戊基肼二鹽酸鹽處理式(7.0.0)的3-甲氧基吡啶酮化合物；其中用四氫呋喃(THF)溶劑配制反應(yīng)混合物，并將所述反應(yīng)混合物加熱至75-95℃、優(yōu)選88℃，保持8-16小時、優(yōu)選12小時，同時用氮氣吹掃反應(yīng)混合物以除去甲醇、THF和HCl；由此產(chǎn)生式(8.0.0)的對甲氧基芐基N-保護的吡唑并吡啶酮化合物
其中所述式(8.0.0)化合物無需進一步純化即用于本發(fā)明方法的下一步反應(yīng)，或者可以通過下述方法將其以對甲苯磺酸鹽或苯磺酸鹽的形式純化出來將所述式(8.0.0)化合物溶解在乙酸乙酯中，然后用溶解在乙酸乙酯中的無水對甲苯磺酸或無水苯磺酸處理；相應(yīng)的鹽從反應(yīng)混合物中結(jié)晶，然后將其冷卻并過濾，得到純的甲苯磺酸鹽或苯磺酸鹽；(h)通過除去所述對甲氧基芐基使式(8.0.0)的吡唑并吡啶酮脫保護；其中在50-60℃、優(yōu)選55℃準備反應(yīng)混合物；之后緩緩加入三氟乙酸(TFA)，開始加入TFA引起放熱反應(yīng)，這需要外部冷卻；隨后向反應(yīng)混合物中加入甲磺酸CH3SO3H，此時溫度升至65-75℃、優(yōu)選70℃，使反應(yīng)混合物在此溫度保持1.5-2.5小時、優(yōu)選2小時；然后使反應(yīng)混合物冷卻至15-30℃、優(yōu)選20-25℃；由此產(chǎn)生式(9.0.0)的內(nèi)酰胺化合物
(i)用四氟硼酸三乙基氧鎓(CH3CH2)3OBF4將式(9.0.0)的內(nèi)酰胺化合物酯化；其中用30-50分鐘、優(yōu)選40分鐘，將四氟硼酸三乙基氧鎓(CH3CH2)3OBF4的二氯甲烷溶液緩緩加入式(9.0.0)內(nèi)酰胺化合物在二氯甲烷中的懸浮液中配制反應(yīng)混合物；然后，使該反應(yīng)混合物在15-25℃、優(yōu)選18-22℃的溫度下保持18-24小時、優(yōu)選21小時；由此產(chǎn)生式(10.0.0)的亞氨基酯(亞氨酸酯)化合物
-和-(j)用式(11.0.0)的酰肼處理所述式(10.0.0)的亞氨基酯(亞氨酸酯)化合物
其中R1是2-噻吩或叔丁基；其中用在1-丁醇中的所述式(9.0.0)化合物和2-噻吩甲酰肼或者2，2-二甲基丙酰肼的溶液配制反應(yīng)混合物；所述反應(yīng)混合物在85-95℃、優(yōu)選90℃加熱36-60小時、優(yōu)選48小時；由此產(chǎn)生式(1.0.1)的8-環(huán)戊基-6-乙基-3-噻吩-2-基-5，8-二氫-4H-1，2，3a，7，8-五氮雜-不對稱引達省和式(1.0.2)的8-環(huán)戊基-6-乙基-3-叔丁基-5，8-二氫-4H-1，2，3a，7，8-五氮雜-不對稱引達省
本發(fā)明優(yōu)選的實施例下面的本發(fā)明優(yōu)選實施方案的制備和處理實例旨在進行說明，以使本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員更清除地了解本發(fā)明制備方法的實施方式。然而，這些僅僅用于向本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員證明本發(fā)明，而非以任何方式限制本發(fā)明的范圍和內(nèi)容，在所附的權(quán)利要求中直接表明了本發(fā)明的范圍和內(nèi)容。
實施例14-羥基己酸4-甲氧基芐基酰胺(2.0.0)
將γ-己內(nèi)酯(28.745千克，251.8摩爾)與對甲氧基芐胺(38.0千克，277摩爾)置于100加侖玻璃襯里罐中。將該溶液加熱至80-85℃，并在此溫度保持16小時。在硅膠板上進行的TLC顯示反應(yīng)完全。TLC系統(tǒng)由乙酸乙酯組成，并在254nm處測定。在冷卻至60℃后，將乙酸乙酯(18加侖，68升)緩緩加入反應(yīng)罐中。加入己烷(總計18加侖，68升)直至渾濁。半小時后開始結(jié)晶，加入剩余的己烷。將所得漿料冷卻至25℃并成粒3小時。過濾收集所得固體，用1∶1乙酸乙酯和己烷的混合物洗滌。無需另外加熱，將濕的濾餅真空干燥，得到46.05千克(72.8％)所需酰胺；熔點81-82℃。
1HMR(CDCl3，300MHz)δ7.18(d，2)，6.84(d，2)，6.27(bs，1)，4.32(d，2)，3.79(s，3)，3.50(m，1)，3.19(bs，1)，2.35(t，2)，1.85(m，1)，1.67(m，1)，1.49(m，2)，0.92(t，3).
C14H21NO3的計算值C，66.91；H，8.42；N，5.57。實測值C，67.26；H，8.71；N，5.55。
實施例26-(4-甲氧基芐氨基)己-3-醇(3.0.0)
將四氫呋喃(121加侖，458升)和硼氫化鈉(22.154千克，585.6摩爾)加入干凈和干燥的、用氮氣吹掃的500加侖玻璃襯里的罐中。在20-25℃攪拌該懸浮液30分鐘，然后加入固體狀的4-羥基己酸4-甲氧基芐基酰胺(45.75千克，182摩爾)。30分鐘后，使反應(yīng)冷卻至5-10℃，用48小時加入乙酸(9.1加侖，34.4升)的四氫呋喃(12加侖，45.4升)溶液，同時保持反應(yīng)溫度在0-10℃。繼續(xù)用少量氮氣吹掃反應(yīng)罐以除去氫氣。添加完成后，使反應(yīng)溫熱至20-25℃并攪拌1小時。使反應(yīng)混合物的溫度緩緩升高至適度回流(～66℃)，并在此溫度保持16小時。加入1N HCl終止反應(yīng)，保持溫度＜25℃。常壓蒸餾除去過量四氫呋喃。向所得水溶液中加入乙酸乙酯，以萃取未反應(yīng)的酰胺。然后調(diào)節(jié)該酸性水溶液的pH至11，以使得產(chǎn)物胺萃取至乙酸乙酯中，準備用于下一步反應(yīng)。對一份產(chǎn)物的乙酸乙酯溶液進行處理以測定最終產(chǎn)率和濃度。該大規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)率是55.0％，低于小規(guī)模制備所得到的產(chǎn)率(78.8％)。造成產(chǎn)率降低的部分原因是，大規(guī)模制備中在反應(yīng)終止后有12.8％的未反應(yīng)酰胺原料。
1HMR(CDCl3，300MHz)δ7.21(d，2)，6.83(d，2)，3.78(s，3)，3.69(s，2)，3.41(m，2)，2.78(m，1)，2.58(m，1)，1.71(m，2)，1.45(m，4)，0.95(t，3)GC質(zhì)譜m/e，237(M+).
實施例3N-(4-羥基己基)-N-(4-甲氧基芐基)氨基草酸乙酯(4.0.0)
將在乙酸乙酯(158加侖，598升)中的6-(4-甲氧基芐氨基)己-3-醇(24千克，101.1摩爾)加入干凈和干燥的、用氮氣吹掃的500加侖反應(yīng)罐中。將該溶液冷卻至0-5℃，然后加入碳酸氫鈉溶液(16.988千克，202.2摩爾，在51加侖(191升)水中)，保持反應(yīng)溫度在0-5℃。用大約25分鐘加入在乙酸乙酯(20加侖，75.7升)中的乙基草酰氯(16.566千克，121.4摩爾)溶液，同時保持反應(yīng)溫度在0-5℃。使反應(yīng)溫熱至20-25℃，此時由HPLC表明反應(yīng)完全。再攪拌16小時以使任何殘留的乙基草酰氯分解。排掉下面的水層，乙酸乙酯層用49加侖(185.5升)水洗滌。分離各層。所得乙酸乙酯層用2N HCl(5.6加侖(21.2升)濃鹽酸加28.4加侖(107.5升)水)洗滌。真空汽提剩余的乙酸乙酯層，得到29.296千克油狀粗產(chǎn)物(理論值的85.9％)。
1HMR(CDCl3，400MHz)δ7.18(m，2)，6.83(m，2)，4.41(m，1)，4.31(m，3)，3.76(d，3)，3.43(m，1)，3.25(m，1)，3.13(t，1)，2.00(bs，1)，1.80-1.26(m，8)，0.87(t，3).IR(無溶劑)3456，1739，1654，1513cm-1.13CMR(CDCl3，100MHz)δ163.5，162.1，159.7，159 0，129.6，129.2，128.0，127.1，114.2，114.1，72.6，72.5，62.1，55.3，50.9，47.0，46.3，43.6，33.5，33.4，30.3，30.2，24.3，22.9，14.0，9.9.GC質(zhì)譜m/e，337(M+)。
實施例4N-(4-甲氧基芐基)-N-(4-氧代己基)氨基草酸乙酯(5.0.0)
在100加侖反應(yīng)罐中將溴化鉀(593克，5摩爾)溶解在水(5加侖，18.9升)中。加入在二氯甲烷(34加侖，128.7升)中的草酰胺醇(33.62千克，99.6摩爾)。加入2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧(TEMPO)自由基催化劑(150克)，并將反應(yīng)物冷卻至0-5℃。緩緩加入新鮮制備的次氯酸鈉溶液(將次氯酸鈣(12.11千克)和碳酸鈉(17.96千克)溶解在水(100加侖，378.5升)中，用碳酸氫鈉(1.7千克)調(diào)節(jié)所得溶液的pH至9.5，并過濾除去碳酸鈣)，保持溫度在10-15℃。當反應(yīng)完全時，分離各層，水層用另外8加侖二氯甲烷萃取。合并的有機層用由濃鹽酸(5.4升)和碘化鉀(331克)在水(3.84加侖，14.5升)中配制的溶液洗滌。然后用硫代硫酸鈉(1197克)的水(5.3加侖，20升)溶液洗滌有機層。用10加侖(37.85升)水洗滌二氯甲烷層，然后常壓汽提得到油狀產(chǎn)物，將該油狀產(chǎn)物轉(zhuǎn)入50升反應(yīng)器中進一步汽提。得到33.407千克產(chǎn)物，但是其中含有15％(重量)的二氯甲烷(由nmr測定)。校正的產(chǎn)量為28.396千克(理論值的85.0％)。
1HMR(CDCl3，300MHz)δ7.18(dd，2)，6.82(dd，2)，4.49(s，1)，4.27(m，3)，3.74(d，3)，3.22(t，1)，3.10(t，1)，2.34(m，4)，1.77(m，2)，1.29(m，3)，0.98(t，3)13CMR(CDCl3，100MHz)δ163.2，163.1，162.3，159.5，159.2，145.6，129.7，129.2，127.96，127.1，114.2，114.1，112.1，62.1，55.2，50.6，46.1，46.1，42.7，39.0，38.1，35.8，21.5，20.6，13.9，7.7.GC質(zhì)譜m/e，335(M+)。
實施例53-羥基-1-(4-甲氧基芐基)-4-丙酰基-5，6-二氫-1H-吡啶-2-酮(6.0.0)
在干凈和干燥的100加侖反應(yīng)罐中，將草酰胺酮(28.296千克，84.4摩爾)溶解在無水四氫呋喃(28加侖，106升)中。用30分鐘，將該溶液加入在300加侖反應(yīng)罐中的叔丁醇鉀(10.392千克)在四氫呋喃(42加侖，159升)中的溶液中，保持溫度＜35℃。在20-25℃反應(yīng)1小時后，HPLC分析表明反應(yīng)完全。向反應(yīng)物中加入水(98加侖，371升)，然后加入異丙基醚(24加侖，90.8升)。分離各層，用異丙基醚二次洗滌含有產(chǎn)物及其鉀鹽的水溶液。部分真空蒸發(fā)水層以除去殘留的THF，并加入6N HCl(4加侖，15.1升)使其酸化至pH 2.1。過濾所得漿狀物，用水洗滌所得固體。在50℃將產(chǎn)物風(fēng)干，得到17.9千克產(chǎn)物(73％)；熔點102-103℃。
1HMR(CDCl3，300MHz)δ7.20(d，2)，6.86(d，2)，4.60(s，2)，3.70(s，3)，3.33(t，2)，2.69(q，2)，2.56(t，2)，1.13(t，3).
實施例63-甲氧基-1-(4-甲氧基芐基)-4-丙?；?5，6-二氫-1H-吡啶-2-酮(7.0.0)
在干凈和干燥的100加侖反應(yīng)罐中，將3-羥基-1-(4-甲氧基芐基)-4-丙?；?5，6-二氫-1H-吡啶-2-酮(17.35千克，60摩爾)和碳酸銫(22.126千克，67.9摩爾)加入無水二甲基甲酰胺(24加侖，90.8升)中。將該懸浮液攪拌半小時以確保分散。用30分鐘，加入純的硫酸二甲酯(8.552千克，67.8摩爾)，保持溫度在20-25℃。添加完成后，用另外500毫升DMF洗滌加液漏斗，并將洗液加入反應(yīng)罐中。在20-25℃反應(yīng)16小時。反應(yīng)物用乙酸乙酯(108加侖，408.8升)稀釋，并用水(4×22加侖，83.3升)洗滌。所得乙酸乙酯溶液用由6.94升50％氫氧化鈉在22加侖(83.3升)水中配制的溶液洗滌，再用由6.94升濃鹽酸在22加侖(83.3升)水中配制的溶液洗滌。用鹽水(14加侖，53升)洗滌有機溶液。真空汽提乙酸乙酯層，得到油狀產(chǎn)物，該產(chǎn)物適用于下一步反應(yīng)。根據(jù)對殘留溶劑的NMR分析，估計產(chǎn)率為89％。分離少量樣品以用于測定其特性。
1HMR(CDCl3，300MHz)δ7.14(d，2)，6.78(d，2)，4.51(s，2)，3.88(s，3)，3.71(s，3)，3.2(t，2)，2.81(q，2)，2.42(t，2)，1.02(t，3).13CMR(CDCl3，100MHz)δ201.8，159.1，145.6，129.3，128.7，126.5，114.1，60.2，55.2，49.6，43.8，37.0，22.8，8.1.GC質(zhì)譜m/e，303(M+)。
實施例7環(huán)戊基肼二鹽酸鹽
在干凈和干燥的、用氮氣吹掃的100加侖反應(yīng)罐中，將環(huán)戊醇(6.127千克，71.1摩爾)和三苯膦(18.667千克，71.25摩爾)溶解在四氫呋喃(40加侖)中，并將反應(yīng)混合物冷卻至5℃。用約2小時加入偶氮二羧酸二叔丁酯(14.9千克，64.7摩爾)在四氫呋喃(36升)中的溶液，并保持溫度＜6℃。攪拌反應(yīng)物5小時，同時使溫度緩緩升至20-25℃。在20℃，向反應(yīng)物中加入6N HCl(26.5升)。20-25℃攪拌反應(yīng)物24小時，此時原料發(fā)生了反應(yīng)。加入水(10加侖，37.85升)，真空蒸餾除去四氫呋喃。在濃縮過程中，氧化三苯膦沉淀出來，再加入20加侖(75.7升)水。使反應(yīng)物冷卻并加入二氯甲烷(30加侖，113.6升)。分離各層，再用二氯甲烷(10加侖，37.85升)萃取水層兩次。蒸餾除去水層中的水。隨著體積的減少，加入異丙醇(3×20加侖，75.7升)，以使殘余的水共沸。過濾所得漿狀物，用真空爐干燥固體，多批共得到7.682千克(理論值的68.6％)產(chǎn)物。該物質(zhì)為二鹽酸鹽；熔點189-194℃。
1HMR(DMSO-d6，300MHz)δ3.48(m，1)，1.79(m，2)，1.64(m，4)，1.49(m，2).
實施例81-環(huán)戊基-3-乙基-6-(4-甲氧基芐基)-1，4，5，6-四氫吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮(8.0.0)
在干凈和干燥的100加侖反應(yīng)罐中，將3-甲氧基-1-(4-甲氧基芐基)-4-丙?；?5，6-二氫-1H-吡啶-2-酮(14.471千克，47.76摩爾)溶解在四氫呋喃(10.5加侖，39.7升)中。加入環(huán)戊基肼二鹽酸鹽(7.664千克，44.3摩爾)，并將反應(yīng)混合物緩緩溫熱至～88℃，同時用氮氣吹掃反應(yīng)物以除去甲醇、THF和HCl。用HPLC監(jiān)測反應(yīng)直至轉(zhuǎn)化完全，多數(shù)情況下這需要加熱過夜。罐反應(yīng)產(chǎn)物為稠的黑色油狀。分離1-環(huán)戊基-3-乙基-6-(4-甲氧基芐基)-1，4，5，6-四氫吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮樣品以測定其性質(zhì)。
1HMR(CDCl3，300MHz)δ7.23(d，2)，6.85(d，2)，5.72(m，1)，4.62(s，2)，3.77(s，3)，3.44(t，2)，2.62(t and q，4)，2.06(m，4)，1.89(m，2)，1.67(m，2)，1.17(t，3)13CMR(CDCl3，100MHz)δ159.5，159.0，148.0，145.6，129.6，129.3，118.5，114.0，112.9，60.4，55.2，48.6，47.2，32.7，24.4，20.2，19.9，13.8.GC質(zhì)譜m/e，353(M+)。該步驟的產(chǎn)物可以直接用于下一步反應(yīng)，或者可以以對甲苯磺酸鹽或苯磺酸鹽的形式純化出來。
實施例9制備1-環(huán)戊基-3-乙基-6-(4-甲氧基芐基)-1，4，5，6-四氫吡唑并[3.4-c]吡啶-7-酮的對甲苯磺酸鹽和苯磺酸鹽將粗產(chǎn)物內(nèi)酰胺(1克，2.83毫摩爾)溶解在乙酸乙酯(5毫升)中，用無水對甲苯磺酸(0.487克，2.83毫摩爾)在乙酸乙酯(2毫升)中的溶液處理。鹽從混合物中結(jié)晶出來，然后將結(jié)晶的鹽冷卻并過濾，得到1.21克純的甲苯磺酸鹽，為白色固體，產(chǎn)率81％；熔點110-113.8℃。
C28H35N3O5S的分析，計算值C，63.98；H，6.71；N，7.99；S，6.10。實測值C，63.83；H，6.69；N，8.02；S，6.14。
以同樣的方法制得苯磺酸鹽；熔點126.6-131.4℃。
C27H33N3O5S的分析，計算值C，63.38；H，6.50；N，8.21。實測值C，63.09；H，6.48；N，8.21。
上述兩種鹽都可以在下一實施例中所述的用三氟乙酸和甲磺酸的脫保護反應(yīng)中使用。
實施例101-環(huán)戊基-3-乙基-1，4，5，6-四氫吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮(9.0.0)
將前面制備實施例的反應(yīng)混合物冷卻至55℃，向其中緩緩加入三氟乙酸(87.3千克，764摩爾)，同時保持溫度在50-60℃。首先加入的1/3是放熱的，并且需要外部冷卻。加入甲磺酸(6342毫升，97.7摩爾)，并使反應(yīng)溫熱至～70℃，保持2小時。使反應(yīng)物冷卻至20-25℃，加入二氯甲烷(17加侖，64升)，然后緩緩加入水(17加侖，64升)。分離各層，水層用水(6加侖，22.7升)進一步稀釋，然后用二氯甲烷(6加侖，22.7升)再次萃取。合并的二氯甲烷層與水(29加侖，110升)混合，然后加入飽和碳酸氫鈉(約45加侖，170升)調(diào)節(jié)pH至～7.0。分離各層，將二氯甲烷層常壓蒸餾至約9加侖(35升)。加入乙酸乙酯(13加侖，49升)，然后將反應(yīng)混合物蒸餾至約9加侖(35升)。使所得漿料冷卻并成粒。過濾收集所得固體，用乙酸乙酯洗滌，并在40℃高真空下進行真空干燥。產(chǎn)量7.91千克，71.2％；熔點152-153℃。
1HMR(CDCl3，300MHz)δ5.61(m，2)，3.51(dt，2)，2.72(t，2)，2.62(q，2)，2.08(m，4)，1.90(m，2)，1.65(m，2)，1.40(t，3).
實施例111-環(huán)戊基-7-乙氧基-3-乙基-4，5-三氫-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶(10.0.0)
用大約40分鐘，向1-環(huán)戊基-3-乙基-1，4，5，6-四氫吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮(3.6千克，15.43摩爾)在二氯甲烷(7.2升)中的懸浮液中緩緩加入四氟硼酸三乙基氧鎓(3.371千克，17.74摩爾)在二氯甲烷(10.8升)中的溶液。然后使該溶液在18-22℃反應(yīng)約21小時。反應(yīng)完全后，有機溶液用10％碳酸鈉的水溶液(36升)洗滌，并蒸發(fā)得到油狀物，該油狀物直接用于下一步反應(yīng)。該步驟的產(chǎn)率為92.9％。
1HMR(CDCl3，300MHz)δ5.14(四重峰，1)，4.25(q，2)，3.62(t，2)2.58(m，4)，2.07(m，4)，1.88(m，2)，1.61(m，2)，1.35(t，3)，1.19(t，3)GC質(zhì)譜m/e，261(M+).
實施例128-環(huán)戊基-6-乙基-3-噻吩-2-基-5，8-二氫-4H-1，2，3a.7，8-五氮雜-as-indacene
在50加侖反應(yīng)罐中，將1-環(huán)戊基-7-乙氧基-3-乙基-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶(3.739千克，14.3摩爾)和2-噻吩甲酰肼(2.237千克，15.8摩爾)在1-丁醇(37升)中的溶液中加熱至～90℃，保持48小時。此時蒸發(fā)掉一部分1-丁醇以共沸除去水。將反應(yīng)物濃縮至小體積，加入4加侖二氯甲烷(4加侖，15升)，有機物用1N HCl(8加侖，30.3升)洗滌兩次，并蒸餾濃縮至小體積。向濃縮物中加入異丙醇(16升)，使所得漿狀物冷卻并成粒。過濾收集所得產(chǎn)物并在40℃真空爐干燥。得到3.25千克(67％)白色固體；熔點126℃。
1HMR(CDCl3，300MHz)δ7.51(m，2)，7.28(s，1)，7.20(dd，1)，5.61(m，1)，4.35(t，2)，3.00(t，2)，2.70(q，2)，2.18(m，4)，1.97(m，2)，1.62(m，2)，1.29(t，3).
C18H21N5S的分析，計算值C，63.69；H，6.24；N，20.63。實測值C，63.82；H，6.30；N，20.77。
實施例133-叔丁基-8-環(huán)戊基-6-乙基-5，8-二氫-4H-1，2，3a，7，8-五氮雜-as-indacene
將1-環(huán)戊基-7-乙氧基-3-乙基-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶(5克，19.4毫摩爾)和2，2-二甲基丙酰肼(2.48克，21.4毫摩爾)在1-丁醇(30毫升)中的溶液中加熱回流48小時。減壓蒸發(fā)溶劑，并將殘留的油溶解在二氯甲烷中。有機溶液用1N HCl(50毫升)洗滌，并用氯化鈣干燥。將該溶液過濾，真空蒸發(fā)，并從異丙醇中結(jié)晶出粗產(chǎn)物。得到2.76克(45％)米色固體；熔點150-151℃。
1HMR(CDCl3，300MHz)δ5.50(m，1)，4.49(t，2)，3.15(t，2)，2.68(q，2)，2.13(m，4)，1.93(m，2)，1.70(m，2)，1.60(s，9)，1.24(t，3).
C18H27N5的分析，計算值C，68.97；H，8.68；N，22.34。實測值C，69.05；H，8.89；N，22.46。
權(quán)利要求
1.式(1.0.0)的8-環(huán)戊基-6-乙基-3-[取代的]-5，8-二氫-4H-1，2，3a，7，8-五氮雜-不對稱引達省化合物及其可藥用鹽的制備方法
其中-R1獨立地選自氫；(C1-C6)烷基；(C1-C4)烷氧基；(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基；(C2-C8)鏈烯基；(C3-C7)環(huán)烷基及其1’-甲基；(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C2)烷基；飽和或不飽和的(C4-C7)雜環(huán)(CH2)n-基團，其中n是選自0、1和2的整數(shù)，該基團含有一或兩個選自以下所述的雜原子O、S、S(＝O)2、N、NR3、O加N或NR3、S或S(＝O)2加N或NR3、以及N或NR3加N或NR3；其中--R3是氫或(C1-C4)烷基；或者-R1是式(1.1.0)基團
其中--a是選自1-5的整數(shù)；--b和c彼此獨立地為選自0和1的整數(shù)；--R5選自氫；羥基；(C1-C4)烷基；(C2-C4)鏈烯基；(C1-C4)烷氧基；(C3-C6)環(huán)烷氧基；鹵素；三氟甲基；CO2R3a；CONR3aR3b；NR3aR3b；NO2；和SO2NR3aR3b；其中---R3a和R3b彼此獨立地選自氫和(C1-C4)烷基；---Z是O、S、S(＝O)2、C(＝O)、或者NR3；并且---Y是-(C1-C4)亞烷基-或-(C2-C4)亞烯基-，它們可以選擇性地被羥基單取代；其中--上面所述的每個烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、烷氧基烷基和雜環(huán)基被0-3個獨立地選自(C1-C2)烷基、三氟甲基和鹵素的取代基取代；該方法包括(a)將γ-己內(nèi)酯和對甲氧基芐胺的無溶劑反應(yīng)混合物加熱，以產(chǎn)生式(2.0.0)的由對甲氧基芐基進行N-保護的酰胺化合物
(b)將所述式(2.0.0)的酰胺化合物還原，以產(chǎn)生式(3.0.0)的由對甲氧基芐基進行N-保護的氨基醇化合物
(c)用乙基草酰氯將所述式(3.0.0)的氨基醇化合物酰化，以產(chǎn)生式(4.0.0)的由對甲氧基芐基進行N-保護的氨基草酸乙基酯化合物
(d)將所述式(4.0.0)的氨基草酸乙基酯化合物氧化，以產(chǎn)生式(5.0.0)的由對甲氧基芐基進行N-保護的草酰胺酮化合物
(e)將所述式(5.0.0)的草酰胺酮化合物閉環(huán)，以產(chǎn)生式(6.0.0)的由對甲氧基芐基進行N-保護的吡啶酮化合物
(f)將所述式(6.0.0)的吡啶酮化合物O-甲基化，以產(chǎn)生式(7.0.0)的由對甲氧基芐基進行N-保護的3-甲氧基吡啶酮化合物
(g)用環(huán)戊基肼處理式(7.0.0)的3-甲氧基吡啶酮化合物，以產(chǎn)生式(8.0.0)的由對甲氧基芐基進行N-保護的吡唑并吡啶酮化合物
(h)通過除去對甲氧基芐基使式(8.0.0)的吡唑并吡啶酮化合物脫保護，以產(chǎn)生式(9.0.0)的內(nèi)酰胺化合物
(i)將所述式(9.0.0)的內(nèi)酰胺化合物酯化，以產(chǎn)生相應(yīng)的式(10.0.0)的亞氨基酯(亞氨酸酯)化合物
(j)用式(11.0.0)的酰肼化合物處理式(10.0.0)的亞氨基酯(亞氨酸酯)化合物
其中R1的含義如上所述；由上述反應(yīng)產(chǎn)生所述的式(1.0.0)的8-環(huán)戊基-6-乙基-3-[取代的]-5，8-二氫-4H-1，2，3a，7，8-五氮雜-不對稱引達省。
2.權(quán)利要求1的方法，其中在對于所述式(11.0.0)酰肼的步驟(j)中
R1是2-噻吩或叔丁基；其中用在1-丁醇中的所述式(9.0.0)化合物和2-噻吩甲酰肼或者2，2-二甲基丙酰肼的溶液配制反應(yīng)混合物；并且所述反應(yīng)混合物在85-95℃、優(yōu)選90℃加熱36-60小時、優(yōu)選48小時。
3.權(quán)利要求2的方法，其中所述反應(yīng)混合物在90℃加熱48小時。
4.權(quán)利要求2的方法，其中制備了式(1.0.1)的8-環(huán)戊基-6-乙基-3-噻吩-2-基-5，8-二氫-4H-1，2，3a，7，8-五氮雜-不對稱引達省和式(1.0.2)的8-環(huán)戊基-6-乙基-3-叔丁基-5，8-二氫-4H-1，2，3a，7，8-五氮雜-不對稱引達省
5.式(1.0.0)的8-環(huán)戊基-6-乙基-3-[取代的]-5，8-二氫-4H-1，2，3a，7，8-五氮雜-不對稱引達省化合物及其可藥用鹽的制備方法
其中-R1獨立地選自氫；(C1-C6)烷基；(C1-C4)烷氧基；(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基；(C2-C8)鏈烯基；(C3-C7)環(huán)烷基及其1’-甲基；(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C2)烷基；飽和或不飽和的(C4-C7)雜環(huán)(CH2)n-基團，其中n是選自0、1和2的整數(shù)，該基團含有一或兩個選自以下所述的雜原子O、S、S(＝O)2、N、NR3、O加N或NR3、S或S(＝O)2加N或NR3、以及N或NR3加N或NR3；其中--R3是氫或(C1-C4)烷基；或者-R1是式(1.1.0)基團
其中--a是選自1-5的整數(shù)；--b和c彼此獨立地為選自0和1的整數(shù)；--R5選自氫；羥基；(C1-C4)烷基；(C2-C4)鏈烯基；(C1-C4)烷氧基；(C3-C6)環(huán)烷氧基；鹵素；三氟甲基；CO2R3a；CONR3aR3b；NR3aR3b；NO2；和SO2NR3aR3b；其中---R3a和R3b彼此獨立地選自氫和(C1--C4)烷基；---Z是O、S、S(＝O)2、C(＝O)、或者NR3；并且---Y是-(C1-C4)亞烷基-或-(C2-C4)亞烯基-，它們可以選擇性地被羥基單取代；其中--上面所述的每個烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、烷氧基烷基和雜環(huán)基被0-3個獨立地選自(C1-C2)烷基、三氟甲基和鹵素的取代基取代；該方法包括(a)將γ-己內(nèi)酯和對甲氧基芐胺的無溶劑反應(yīng)混合物加熱至80-85℃，并在此溫度保持16小時，以產(chǎn)生式(2.0.0)的由對甲氧基芐基進行N-保護的酰胺化合物
(b)將硼氫化鈉NaBH4還原劑與包括乙酸或所述乙酸的四氫呋喃(THF)溶液的質(zhì)子源聯(lián)用使所述式(2.0.0)的酰胺化合物還原；還原劑與質(zhì)子源都溶解在THF溶劑中；其中在向所述THF中加入所述硼氫化鈉之后，加入所述固體形式的式(2.0.0)的酰胺，然后使反應(yīng)混合物冷卻；向反應(yīng)混合物中加入在THF中的乙酸，并將反應(yīng)混合物加熱至60-70℃的適度回流溫度16小時；加入1N HCl使過量的試劑分解后，除去副產(chǎn)物氫氣，用乙酸乙酯萃取以除去未反應(yīng)的酰胺；然后，使所述反應(yīng)混合物的pH值升高至11，以使得式(3.0.0)的產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯中，準備用于下一步驟中；由此產(chǎn)生式(3.0.0)的由對甲氧基芐基進行N-保護的氨基醇化合物
(c)采用處理碳酸氫鈉水溶液的Schotten-Baumann反應(yīng)條件，在乙酸乙酯溶液中，用乙基草酰氯將所述式(3.0.0)的氨基醇化合物?；?；其中該反應(yīng)為放熱反應(yīng)，因此用20-30分鐘加入乙基草酰氯，同時所述反應(yīng)溫度保持在0-5℃直至該反應(yīng)在1-2小時內(nèi)完成；然后在20-25℃攪拌所述反應(yīng)混合物16小時，以使未反應(yīng)的乙基草酰氯被分解掉；由此產(chǎn)生式(4.0.0)的由對甲氧基芐基進行N-保護的氨基草酸乙基酯化合物
(d)在催化劑2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧自由基(TEMPO)存在下使用次氯酸鈉氧化劑，將所述式(4.0.0)的氨基草酸乙基酯化合物氧化，其中在進行氧化時新鮮配制所述次氯酸鈉溶液，包括將次氯酸鈣和碳酸鈉溶解在水中，用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)所得溶液的pH至9.5，然后將所述溶液過濾，以除去溶液中剩余的碳酸鈣副產(chǎn)物；并且其中反應(yīng)混合物為溶解在二氯甲烷CH2Cl2中的式(4.0.0)的所述化合物的溶液和溶解在水中的溴化鉀KBr；將所述TEMPO催化劑加入所述反應(yīng)混合物中，然后冷卻至0-5℃；之后向反應(yīng)混合物中緩緩加入次氯酸鈉氧化劑，同時保持反應(yīng)混合物的溫度在10-15℃；由此產(chǎn)生式(5.0.0)的由對甲氧基芐基進行N-保護的草酰胺酮化合物
(e)在Dieckmann縮合反應(yīng)條件下，將所述式(5.0.0)的草酰胺酮化合物閉環(huán)，其中該反應(yīng)在較強的堿叔丁醇鉀存在下，在四氫呋喃、二異丙基醚、甲基叔丁基醚或甲苯中進行；其中用30分鐘逐漸加入所述堿，同時保持反應(yīng)溫度低于35℃，所述反應(yīng)混合物在20-25℃用1.0小時使反應(yīng)完全；由此產(chǎn)生式(6.0.0)的由對甲氧基芐基進行N-保護的吡啶酮化合物
(f)通過用硫酸二甲酯進行甲基化將所述式(6.0.0)的吡啶酮化合物O-甲基化；其中反應(yīng)混合物為在碳酸銫Cs2CO3存在下的以二甲基甲酰胺(DMF)作為溶劑的溶液，用30分鐘逐漸加入硫酸二甲酯，同時保持反應(yīng)溫度在20-25℃；之后，保持反應(yīng)混合物在此溫度并攪拌16小時；由此產(chǎn)生式(7.0.0)的對甲氧基芐基N-保護的3-甲氧基吡啶酮化合物
(g)用環(huán)戊基肼二鹽酸鹽處理式(7.0.0)的3-甲氧基吡啶酮化合物；其中用四氫呋喃(THF)溶劑配制反應(yīng)混合物，并將所述反應(yīng)混合物加熱至88℃，保持12小時，同時用氮氣吹掃反應(yīng)混合物以除去甲醇、THF和HCl；由此產(chǎn)生式(8.0.0)的對甲氧基芐基N-保護的吡唑并吡啶酮化合物
其中所述式(8.0.0)化合物無需進一步純化即可用于下一步反應(yīng)，或者可以通過下述方法將其以對甲苯磺酸鹽或苯磺酸鹽的形式純化出來將所述式(8.0.0)化合物溶解在乙酸乙酯中，然后用溶解在乙酸乙酯中的無水對甲苯磺酸或無水苯磺酸處理；相應(yīng)的鹽從反應(yīng)混合物中結(jié)晶，然后將其冷卻并過濾，得到純的甲苯磺酸鹽或苯磺酸鹽；(h)通過除去所述對甲氧基芐基使式(8.0.0)的吡唑并吡啶酮脫保護；其中在55℃準備反應(yīng)混合物；之后緩緩加入三氟乙酸(TFA)，開始加入TFA引起放熱反應(yīng)，這需要外部冷卻；隨后向反應(yīng)混合物中加入甲磺酸CH3SO3H，此時溫度升至70℃，使反應(yīng)混合物在此溫度保持2小時；然后使反應(yīng)混合物冷卻至20-25℃；由此產(chǎn)生式(9.0.0)的內(nèi)酰胺化合物
(i)用四氟硼酸三乙基氧鎓(CH3CH2)3OBF4將式(9.0.0)的內(nèi)酰胺化合物酯化；其中用40分鐘，將四氟硼酸三乙基氧鎓(CH3CH2)3OBF4的二氯甲烷溶液緩緩加入式(9.0.0)內(nèi)酰胺化合物在二氯甲烷中的懸浮液中配制反應(yīng)混合物；然后，使該反應(yīng)混合物在18-22℃的溫度下保持21小時；由此產(chǎn)生式(10.0.0)的亞氨基酯(亞氨酸酯)化合物
-和-(j)用式(11.0.0)的酰肼處理所述式(10.0.0)的亞氨基酯(亞氨酸酯)化合物
其中R1是2-噻吩或叔丁基；其中用在1-丁醇中的所述式(9.0.0)化合物和2-噻吩甲酰肼或者2，2-二甲基丙酰肼的溶液配制反應(yīng)混合物；所述反應(yīng)混合物在90℃加熱48小時；由此產(chǎn)生式(1.0.1)的8-環(huán)戊基-6-乙基-3-噻吩-2-基-5，8-二氫-4H-1，2，3a，7，8-五氮雜-不對稱引達省和式(1.0.2)的8-環(huán)戊基-6-乙基-3-叔丁基-5，8-二氫-4H-1，2，3a，7，8-五氮雜-不對稱引達省
6.式(1.0.0)的8-環(huán)戊基-6-乙基-3-[取代的]-5，8-二氫-4H-1，2，3a，7，8-五氮雜-不對稱引達省化合物及其可藥用鹽的改進的制備方法
其中R1如權(quán)利要求1中所定義，該方法包括(a)將式(9.0.0)的內(nèi)酰胺化合物酯化
由此得到相應(yīng)的式(10.0.0)的亞氨基酯(亞氨酸酯)化合物
-以及-(b)用式(11.0.0)的酰肼化合物處理所述式(10.0.0)的亞氨基酯(亞氨酸酯)化合物
其中R1的含義如權(quán)利要求1中所定義；由此得到所述式(1.0.0)的8-環(huán)戊基-6-乙基-3-[取代的]-5，8-二氫-4H-1，2，3a，7，8-五氮雜-不對稱引達省化合物。
7.式(1.0.0)的8-環(huán)戊基-6-乙基-3-[取代的]-5，8-二氫-4H-1，2，3a，7，8-五氮雜-不對稱引達省化合物及其可藥用鹽的改進的制備方法
其中R1如權(quán)利要求1中所定義，該方法包括用式(11.0.0)的酰肼化合物處理式(10.0.0)的亞氨基酯(亞氨酸酯)化合物
其中R1的含義如權(quán)利要求1中所定義；由此得到所述式(1.0.0)的8-環(huán)戊基-6-乙基-3-[取代的]-5，8-二氫-4H-1，2，3a，7，8-五氮雜-不對稱引達省化合物。
8.選自式(8.1.0)和(8.1.1)的對甲氧基芐基進行N-保護的吡唑并吡啶酮化合物的甲苯磺酸鹽和苯磺酸鹽的化合物
9.包括式(10.0.0)的亞氨基酯(亞氨酸酯)化合物及其可藥用鹽的化合物
10.權(quán)利要求9的化合物，選自下列式(10.1.0)和(10.2.0)的所述化合物的甲苯磺酸鹽和苯磺酸鹽
全文摘要
本發(fā)明涉及式(1.0.0)的8－環(huán)戊基－6－乙基－3－[取代的]－5,8－二氫－4H－1,2,3a,7,8－五氮雜－不對稱引達省化合物及其可藥用鹽的制備方法:其中R
文檔編號C07D211/86GK1274724SQ00108140
公開日2000年11月29日 申請日期2000年4月28日 優(yōu)先權(quán)日1999年4月30日
發(fā)明者F·J·厄本 申請人:輝瑞產(chǎn)品公司