專利名稱：2－噻吩乙胺的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及2-噻吩乙胺的制備方法。
2-噻吩乙胺是制備抗血小板凝聚藥物噻氯吡啶和氯吡格雷的主體原料。這兩種藥物的結(jié)構(gòu)式為 其中R為H或 R1為C1～C4的烷基，X為H或Cl。當(dāng)R為H，X為a位上的氯原子時(shí)即為噻氯吡啶(Ticlopidine)，當(dāng)R為 R1為甲基，X為a位上的氯原子時(shí)即為氯吡格雷(Clopidogrel)。
2-噻吩乙胺的制備方法，國(guó)內(nèi)外已做過大量的工作，采用的工藝方法也是多種多樣。如(1)2-噻吩乙腈經(jīng)氫化鋁鋰還原法；(2)2-噻吩乙腈經(jīng)金屬鈉于丁醇中回流制得；(3)2-噻吩乙腈經(jīng)電解還原法；(4)CA文摘第106卷P67098中介紹的噻吩乙酰胺經(jīng)氫化鋁鋰還原法；(5)U.S.P4，876362公開了采用2-噻吩乙腈經(jīng)催化加氫制得。上述列舉的5種方法，其中第(1)、(2)、(3)種存在不適宜工業(yè)化生產(chǎn)的問題；第(4)種方法的收率可達(dá)72.4％，但制備噻吩乙酰胺的收率僅為41％，而且氫化鋁鋰價(jià)格昂貴，不適合于工業(yè)化生產(chǎn)。在上述制備方法中，以2-噻吩乙腈為主要原料的居多，但2-噻吩乙腈的工業(yè)化收率比較低，U.S.P2541024中用2-氯甲基噻吩與氰化鈉制備2-噻吩乙腈，收率只有47％，若從最基礎(chǔ)的原料噻吩做起，總收率僅為38％。由噻吩生產(chǎn)2-噻吩甲醛的工藝國(guó)內(nèi)外通常稱為Vilsmeier反應(yīng)，為公知技術(shù)。
本發(fā)明是提供一種收率高，易于工業(yè)化生產(chǎn)的2-噻吩乙胺的制備方法。本發(fā)明的目的還在于以噻吩為起始原料生產(chǎn)2-噻吩乙胺，其總收率高，工藝路線合理。
本發(fā)明的2-噻吩乙胺的制備方法，其特征在于是由2-噻吩-2-羥基乙腈經(jīng)催化加氫而得。
本發(fā)明改變了現(xiàn)有技術(shù)中直接得到2-噻吩乙胺的原料，不采用通常的2-噻吩乙腈，由2-噻吩-2-羥基乙腈通過催化加氫工藝可以實(shí)現(xiàn)收率高，易于工業(yè)化生產(chǎn)的工藝方法。
由2-噻吩-2-羥基乙腈催化加氫，所用催化劑為Pd/BaSO4，該催化劑催化活性高，選擇性高。2-噻吩-2-羥基乙腈與催化劑的重量配比為1∶0.01～0.1，最佳為1∶0.05～0.1。
催化加氫最好是在有溶媒及加入堿的條件下進(jìn)行。溶媒主要是為了稀釋原料，可以。是C1～C4的醇類，如甲醇、乙醇等，2-噻吩-2-羥基乙腈中加入溶媒的量為1重量份(克)的2-噻吩-2-羥基乙腈加入2～5體積(毫升)的醇。堿最好為堿金屬的氫氧化物或堿金屬的碳酸鹽或氨氣，如NaOH、KOH、K2CO3、Na2CO3等，最好為碳酸鉀。2-噻吩-2-羥基乙腈與堿的重量比為1∶0.0072～0.036，最好為1∶0.014～0.022。加入堿可以避免生成的2-噻吩乙胺發(fā)生聚合，具有助催化劑的作用，使反應(yīng)選擇性高，收率高。
催化加氫的反應(yīng)溫度最好為25～120℃，優(yōu)選50～100℃，反應(yīng)壓力最好為10～5.0Mpa，優(yōu)選2.5～3Mpa。反應(yīng)完畢，通過過濾回收催化劑，蒸出溶媒，然后蒸出2-噻吩乙胺。
由2-噻吩-2-羥基乙腈制備2-噻吩乙胺是最直接的一步工藝，比較易于工業(yè)化生產(chǎn)，平均收率可以達(dá)到64～75％，產(chǎn)品2-噻吩乙胺的含量可以達(dá)到98％以上。但2-噻吩-2-羥基乙腈是一種并不多見的化工產(chǎn)品，為液體狀，本發(fā)明提供了其工業(yè)化生產(chǎn)的制備方法，是由2-噻吩甲醛與氫氰酸發(fā)生加成反應(yīng)得到。反應(yīng)溫度一般為0～70℃，最好為15～20℃。其反應(yīng)過程是，向液態(tài)狀的2-噻吩甲醛中通入氫氰酸氣體，在上述溫度下，反應(yīng)完全，經(jīng)水洗得到2-噻吩-2-羥基乙腈。該工藝的平均收率為94～97％。2-噻吩甲醛是由噻吩為原料得到的，其制備工藝為公知技術(shù)，一般通稱為Vilsmeier反應(yīng)，其收率一般在76％左右。因此，本發(fā)明以噻吩為原料制備2-噻吩乙胺的總收率提高，生產(chǎn)2-噻吩乙胺原料易得，易于工業(yè)化生產(chǎn)，大幅度地降低了生產(chǎn)成本。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是提供了制備2-噻吩乙胺的新途徑，工業(yè)化生產(chǎn)程度高，收率高，由2-噻吩-2-羥基乙腈制備2-噻吩乙胺收率為64～75％。本發(fā)明特別是以噻吩為起始原料，工藝路線短，總收率比已有技術(shù)提高，成本低，非常適合工業(yè)化生產(chǎn)。得到的2-噻吩乙胺的含量高，在98％以上，高達(dá)99.5％，其質(zhì)量指標(biāo)如下含量 98％以上，氣相色譜法沸點(diǎn)200～201℃，750mmHg
折光率nd201.5510比重1.087外觀淺棕色或無色液體實(shí)施例一工藝路線為噻吩……→2-噻吩甲醛……→2-噻吩-2-羥基乙腈………→2-噻吩乙胺1、2-噻吩甲醛的制備Vi1smeier反應(yīng)將噻吩84克、二甲基甲酰胺100克于攪拌下加入反應(yīng)瓶中，調(diào)節(jié)溫度10～15℃，持續(xù)快速攪拌下從恒壓滴液漏斗中將134克三氯氧磷緩慢地于3～4小時(shí)內(nèi)滴入反應(yīng)瓶中，然后將水浴加熱至85～90℃，保持4小時(shí)。然后降溫至30℃，加冰水水解，水解過程保持30～35℃，再于40℃下用30％的氫氧化鈉水中和，調(diào)PH值為6.5～7.0，加入適量四氯化碳萃取3～4次，萃取液合并，蒸除溶劑，殘液改為減壓蒸餾，于88～90℃/20mmHg條件下，制得2-噻吩甲醛，收率76％。
2、2-噻吩-2-羥基乙腈的制備將2-噻吩甲醛112克加入到四口反應(yīng)瓶中，水浴15℃，然后按摩爾比為1∶1.0～1.5，最好1∶1.05通入氫氰酸氣體(氫氰酸稍為過量，便于充分反應(yīng))，反應(yīng)3小時(shí)，經(jīng)水洗制得2-噻吩-2-羥基乙腈，收率95.06％。
3、2-噻吩乙胺的制備將2-噻吩-2-羥基乙腈139克和6.95克的10％的Pd/BaSO4(鈀量為催化劑量的10％)催化劑加入到加氫反應(yīng)釜中，再加入350毫升甲醇和2克無水碳酸鉀，攪拌片刻，用氮?dú)庵脫Q釜內(nèi)的空氣，然后充氫氣，將氮?dú)庵脫Q掉，并進(jìn)行催化加氫反應(yīng)，開始釜內(nèi)壓力為1.5Mpa，待溫度升為80℃時(shí)，壓力調(diào)至2.5Mpa，并攪拌反應(yīng)，至不吸收氫氣為止，降溫，出料過濾，將催化劑回收，然后蒸出溶媒甲醇，于90℃/15mmHg蒸出2-噻吩乙胺，收率68.45％，含量99.5％。
實(shí)施例二～四制備工藝同實(shí)施例一，只是將第3步2-噻吩乙胺的制備中的有關(guān)參數(shù)改為如下
權(quán)利要求
1.一種2-噻吩乙胺的制備方法，其特征在于是由2-噻吩-2-羥基乙腈經(jīng)催化加氫而得。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于催化加氫過程所用催化劑為Pd/BaSO4。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于2-噻吩-2-羥基乙腈與Pd/BaSO4的重量配比為10.01～0.1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于反應(yīng)溫度為25～120℃，反應(yīng)壓力為10～5.0Mpa。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于反應(yīng)溫度為50～100℃，反應(yīng)壓力為2.5～3.0Mpa。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于催化加氫是在有溶媒及加入堿的條件下進(jìn)行。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于所述溶媒為C1～C4的醇類，2-噻吩-2-羥基乙腈與溶媒的量比為1g2～5ml。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于所述堿為堿金屬的氫氧化物或堿金屬的碳酸鹽或氨氣，2-噻吩-2-羥基乙腈與堿的重量比為1∶0.0072～0.036。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于所述堿為碳酸鉀。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于2-噻吩-2-羥基乙腈是由2-噻吩甲醛與氫氰酸反應(yīng)得到。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于2-噻吩甲醛與氫氰酸的反應(yīng)溫度為0～70℃，最好為15～20℃。
全文摘要
2－噻吩乙胺的制備方法,是由2－噻吩－2－羥基乙腈經(jīng)催化加氫而得。2－噻吩－2－羥基乙腈是由2－噻吩甲醛與氫氰酸發(fā)生加成反應(yīng)得到,2－噻吩甲醛由噻吩為原料得到。本發(fā)明提供了制備2－噻吩乙胺的新途徑,工業(yè)化生產(chǎn)程度高,收率高,由2－噻吩－2－羥基乙腈制備2－噻吩乙胺收率為64～75%。本發(fā)明特別是以噻吩為起始原料,工藝路線短,總收。率比已有技術(shù)提高,成本低,非常適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D333/00GK1341598SQ00111360
公開日2002年3月27日 申請(qǐng)日期2000年9月7日 優(yōu)先權(quán)日2000年9月7日
發(fā)明者盧瑞生, 刁鳳森, 刁永先, 朱光奇 申請(qǐng)人:刁鳳森