專利名稱：5－正丙基吡唑－3－甲酸乙酯的合成方法
技術領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥中間體的合成技術領域，涉及一種5-正丙基吡唑-3-甲酸乙酯的合成方法。
5-正丙基吡唑-3-甲酸乙酯是吡唑并嘧啶酮類藥物的重要中間體，也可作為殺蟲劑、殺螨劑的中間體，它本身也具有潛在的促血清脂質減少的活性和抗動脈硬化等效應，在醫(yī)藥工業(yè)中有著十分重要的應用，許多文獻報導了5-正丙基吡唑-3-甲酸乙酯及其類似物的合成方法，一般該化合物的合成分二步進行，第一步先合成一種烯醇鈉鹽，第二步將鈉鹽與水合肼環(huán)合成目標化合物，例如(1)1945年在CA，40653中報導了鈉鹽的一種合成方法，Earl將草酸二乙酯與酮的混合物滴入金屬鈉的甲醇溶液中，攪拌4-6小時，放置過夜合成了類似物；(2)1950年CA，448353c中Gruber等首次合成了本文中的鈉鹽，是將反應物在1小時左右滴至鈉與乙醇的溶液中，放置24小時，收率為35％；(3)1984年CA，101，211032d，Seki等采用草酸二乙酯與酮的混合物滴入金屬鈉的乙醇溶液中，回流反應8小時，獲得了上述的鈉鹽類似物，收率約68％。
上述的這些方法的缺點是反應時間長，收率低，產物難以結晶。
1984年CA，101，211032d，Seki等同時報導了合成5-烴基吡唑-3-甲酸乙酯的方法，該方法將鈉鹽在冰水冷卻下，慢慢加入冰醋酸與水合肼，然后回流反應約8小時，產物用苯萃取。這步反應的缺點是反應時間長，收率低，溶劑苯毒性大，在蒸去溶劑時，產品顏色加深，影響了產品的質量。
本發(fā)明的目的在于克服現有技術的上述缺點，提供一種新的合成5-正丙基吡唑-3-甲酸乙酯的方法。
本發(fā)明的構思是這樣的發(fā)明人發(fā)現，2-戊酮與草酸二乙酯的Claisen縮合反應，可以以金屬鈉取代堿性催化劑(如乙醇鈉或甲醇鈉等)，這是因為金屬鈉與草酸二乙酯中少量的乙醇(＜1％)發(fā)生反應生成乙醇鈉，乙醇鈉引發(fā)Claisen縮合反應，使反應開始，隨著反應的進行，不斷有乙醇生成，金屬鈉與生成的乙醇作用，生成具有催化作用的乙醇鈉，同時又消耗了生成的乙醇，使平衡向右移動。這樣不僅使收率提高，而且有利于產品的結晶。如果在反應體系中加入少量的乙醚、乙丙醚、異丙醚等低沸點的醚類溶劑，可使反應進行得更為溫和。
由于鈉鹽中存在吸電子的酯基，使α、γ碳上的正電性增加，有利于它和肼的親核取代和親核加成-消除反應的進行，又由于生成的是一個穩(wěn)定的五元環(huán)，表明反應是比較容易進行的，通過對反應的跟蹤試驗，證實反應可在1小時內完成；反應產物通過溶劑萃取進行純化，采用二氯甲烷、氯仿、苯、環(huán)己烷等為萃取劑，由于萃取產品后需蒸去萃取劑，產品的顏色易變深，故采用沸點較低的二氯甲烷作萃取劑。
所說的方法可在3～4小時內完成，操作十分方便，非常適合于工業(yè)化生產。
所說的合成方法主要包括如下步驟
(1)1-乙氧羰基-3-氧代己烯醇鈉鹽的合成在裝有溫度計、回流冷凝管、滴液漏斗的三頸燒瓶中先加入草酸二乙酯，再迅速加入金屬鈉，慢慢滴加2-戊酮，使反應一直處于微沸狀態(tài)，反應0.5～1.5小時，反應液稍冷后有淺黃色固體析出，即為1-乙氧羰基-3-氧代己烯醇鈉鹽，可采用無水乙醇重結晶進行純化，其反應式為
反應時各物料的摩爾比為金屬鈉∶2-戊酮∶草酸二乙酯＝1∶(1～1.2)∶(1～1.5)；在反應體系中可加入少量的乙醚、乙丙醚、異丙醚等低沸點的醚類溶劑，可使反應進行得更為溫和。
(2)5-正丙基吡唑-3-甲酸乙酯的合成將步驟(1)所得的鈉鹽置于設有回流冷凝管、滴液漏斗、溫度計的三頸燒瓶中，邊攪拌邊慢慢滴加冰醋酸至中性，再滴加85％(重量比)的水合肼，回流反應0.5～2小時，反應液用飽和碳酸鈉溶液中和至中性，用二氯甲烷萃取，萃取物用無水硫酸鈉干燥，回收二氯甲烷，得粗品，用乙醇重結晶，得白色針狀晶體，即為本發(fā)明所說的5-正丙基吡唑-3-甲酸乙酯，得率為71％以上。其反應式為
反應時各物料的摩爾比為鈉鹽∶水合肼＝1∶(1～1.5)。
由上述公開的技術方案可見，本發(fā)明所說的方法克服了現有技術生產周期長，得率低的缺點，其總的收率可達60％以上，并可在3～4小時內完成，操作十分方便，非常適合于工業(yè)化生產。
以下將通過實施例對本發(fā)明的有關細節(jié)作進一步的說明。
實施例1(1)1-乙氧羰基-3-氧代己烯醇鈉鹽的合成在裝有溫度計、回流冷凝管、滴液漏斗的三頸燒瓶中先加入草酸二乙酯42.5g(0.29mol)，再迅速加入金屬鈉6.0g(0.26mol)，慢慢滴加2-戊酮23.5g(0.27mol)，使反應一直處于微沸狀態(tài)，反應1小時，反應液稍冷后有淺黃色固體析出，用無水乙醇重結晶、得白色固體43g(79％)，mp166～168℃。
元素分析的實測值C51.94％，H6.39％，計算值C51.92％，H6.29％；(2)5-正丙基吡唑-3-甲酸乙酯的合成將上述的鈉鹽25.0g(0.12mol)放入裝有回流冷凝管、滴液漏斗、溫度計的三頸燒瓶中，邊攪拌邊慢慢滴加28ml冰醋酸，再滴加85％水合肼6.8g(0.18mol)，溫度升至60℃，固體溶解呈紅棕色液體，反應1.5小時，反應液用飽和碳酸鈉溶液中和至中性，用二氯甲烷萃取(50ml×3)，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，回收二氯甲烷，得粗品，用乙醇重結晶，得白色針狀晶體16.5g(76.0％)。IR(KBr壓片)cm-13200，3150，2975，1731，1650，15801HNMR(CDCl3)δppm7.34(1H，s)，6.56(1H，s)，4.30(2H，q)，2.64(2H，t)，1.64(2H，h)，31(3H，t)，0.91(3H，t)。
實施例2(1)1-乙氧羰基-3-氧代己烯醇鈉鹽的合成在裝有溫度計、回流冷凝管、滴液漏斗的三頸燒瓶中先加入70ml無水乙丙醚，再迅速加入金屬鈉6.0g(0.26mol)，慢慢滴加草酸乙酯4 1.0g(0.28mol)和2-戊酮22.5g(0.26mol)的混合液，使反應一直處于微沸狀態(tài)，反應1.5小時，反應液稍冷后有淺黃色固體析出，過濾得淺黃色固體，用乙醇重結晶得白色晶體44.0g(81.0％)，mp166～168℃，元素分析的實測值C51.81％，H6.36％，計算值C51.92％，H6.29％；(2)5-正丙基吡唑-3-甲酸乙酯的合成該過程與實施例1相同。
權利要求
1.一種5-正丙基吡唑-3-甲酸乙酯的合成方法，主要包括①1-乙氧羰基-3-氧代己烯醇鈉鹽的合成；②以所說的1-乙氧羰基-3-氧代己烯醇鈉鹽為原料合成目標產物——5-正丙基吡唑-3-甲酸乙酯兩個步驟，其特征在于所說的1-乙氧羰基-3-氧代己烯醇鈉鹽的合成是這樣進行的在反應瓶中先加入草酸二乙酯，再加入金屬鈉，然后加入2-戊酮，微沸狀態(tài)下反應0.5～1.5小時，用常規(guī)的方法從反應液中收集所說的1-乙氧羰基-3-氧代己烯醇鈉鹽；反應時各物料的摩爾比為金屬鈉∶2-戊酮∶草酸二乙酯＝1∶(1～1.2)∶(1～1.5)。
2.如權利要求1所述的方法，其特征在于以所說的1-乙氧羰基-3-氧代己烯醇鈉鹽為原料合成目標產物——5-正丙基吡唑-3-甲酸乙酯是這樣進行的將所說的鈉鹽置于反應瓶中，加入冰醋酸至中性，再滴加85％(重量比)的水合肼，回流反應0.5～2小時，反應液用碳酸鈉溶液中和至中性，用二氯甲烷萃取后用常規(guī)的方法進行純化，得白色針狀晶體，即為所說的5-正丙基吡唑-3-甲酸乙酯；反應時各物料的摩爾比為鈉鹽∶水合肼＝1∶(1～1.5)。
3.一種5-正丙基吡唑-3-甲酸乙酯的合成方法，主要包括①1-乙氧羰基-3-氧代己烯醇鈉鹽的合成；②以所說的1-乙氧羰基-3-氧代己烯醇鈉鹽為原料合成目標產物——5-正丙基吡唑-3-甲酸乙酯兩個步驟，其特征在于以所說的1-乙氧羰基-3-氧代己烯醇鈉鹽為原料合成目標產物——5-正丙基吡唑-3-甲酸乙酯是這樣進行的將所說的鈉鹽置于反應瓶中，加入冰醋酸至中性，再滴加85％(重量比)的水合肼，回流反應0.5～2小時，反應液用飽和碳酸鈉溶液中和至中性，用二氯甲烷萃取后用常規(guī)的方法進行純化，得白色針狀晶體，即為本發(fā)明所說的5-正丙基吡唑-3-甲酸乙酯，反應時各物料的摩爾比為鈉鹽∶水合肼＝1∶(1～1.5)。
4.如權利要求1所述的方法，其特征在于可在反應體系中加入少量的低沸點的醚類溶劑。
5.如權利要求4所述的方法，其特征在于所說的醚類溶劑為乙醚、乙丙醚或異丙醚中的一種。
6.如權利要求3所述的方法，其特征在于可在反應體系中加入少量的低沸點的醚類溶劑。
7.如權利要求6所述的方法，其特征在于所說的醚類溶劑為乙醚、乙丙醚或異丙醚中的一種。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種5－正丙基吡唑－3－甲酸乙酯的合成方法。發(fā)明人在2－戊酮與草酸二乙酯的Claisen縮合反應中,以金屬鈉取代堿性催化劑,使平衡向右移動。這樣不僅使收率提高,而且有利于產品的結晶。在鈉鹽與水合肼環(huán)合成目標化合物的反應中,通過對反應的跟蹤試驗,使反應在1小時內完成,并采用沸點較低的二氯甲烷作萃取劑。所說的方法可在3～4小時內完成,操作十分方便,非常適合于工業(yè)化生產。
文檔編號C07D231/00GK1264703SQ0011140
公開日2000年8月30日 申請日期2000年1月1日 優(yōu)先權日2000年1月1日
發(fā)明者張士英, 吳達俊, 孫榮奇, 崔英杰, 靳燕 申請人:華東理工大學