專利名稱：一種α、ω、δ－三芐氧羰基精氨酸的制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及多肽領(lǐng)域中生產(chǎn)α．ω．δ-三芐氧羰基精氨酸的制備方法。
目前生產(chǎn)α．ω．δ-三芐氧羰基精氨酸(以下簡稱為“Z-Arg(Z)2)的方法是，先用Arg和Z-Cl生成Z-Arg-ONa再酸化生Z-Arg；再用此Z-Arg同Z-Cl反應(yīng)獲得含有Z-Arg(Z)2-ONa和Z-Arg(Z)-ONa的混合物，然后再經(jīng)繁雜的工藝去除Z-Arg(Z)-ONa得到Z-Arg(Z)2-ONa再將Z-Arg(Z)2-ONa進(jìn)行復(fù)雜后處理才得產(chǎn)品Z-Arg(Z)2(見《多肽合成》、P62、1985科學(xué)出版社出版)。它的缺點(diǎn)是工藝步驟長，付產(chǎn)物Z-Arg(Z)-ONa去除過程十分困難，耗材多、成本高、且收率低。
本發(fā)明的目的旨在克服現(xiàn)有工藝的上述缺點(diǎn)，提供一種工藝步驟少、易操作、成本α．ω．δ-三芐氧羰基精氨酸的制做工藝。
本發(fā)明的目的是通過以下步驟實(shí)現(xiàn)的(1)取摩爾比為1的Arg溶于摩爾比為5～6的NaOH溶液中充分?jǐn)嚢枞芙猓?5～5℃溫度條件下邊攪拌同時(shí)加入摩爾比為4～5的Z-Cl和高pH值的摩爾比為2～3的NaOH，繼續(xù)劇烈攪拌15～25min至完全反應(yīng)，獲得一不溶物Z-Arg(Z)2-ONa沉淀出來；(2)將該不溶物Z-Arg(Z)2-ONa過濾出，用乙醚洗；(3)再將洗畢后的Z-Arg(Z)2-ONa懸浮于乙醚中，在快速攪拌下用低濃度的H2SO4液進(jìn)行酸化中和反應(yīng)，生成一溶于乙醚層中的Z-Arg(Z)2與少量油狀物的混合體；(4)收集上述混合體中的乙醚層，用稀H2SO4液浸沖該乙醚層后再用水洗至中性；(5)將上步所得的中性乙醚層用無水中性干燥劑進(jìn)行干燥處理后再將其進(jìn)行低壓濃縮和結(jié)晶處理，最后將所得結(jié)晶體真空干燥即得產(chǎn)品。
本發(fā)明通過控制Z-Cl和NaOH的有效配比、嚴(yán)格控制Z-Cl和NaOH與Arg反應(yīng)的溫度和時(shí)間使之生成Z-Arg(Z)2-NOa而沉淀出來，置于乙醚層中嚴(yán)格酸化處理使之生成溶于乙醚層中的Z-Arg(Z)2，再經(jīng)簡單的后繼處理既可獲得產(chǎn)品。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是工藝步驟較少，所用溶劑、試劑量少、易操作、成本低，實(shí)踐證明其收率可提高十個(gè)百分點(diǎn)。
下面是本發(fā)明的實(shí)施例。
在配有機(jī)械攪拌器，溫度計(jì)和冰浴的三口瓶中，加入摩爾比為1的Arg溶于摩爾比為5．5的NaOH溶液中，攪拌，待完全溶解后，在0℃左右同時(shí)加入摩爾比為4．5的Z-Cl和摩爾比為2．5的NaOH溶液，再劇烈攪拌2Omin使之充分反應(yīng)得一不溶物Z-Arg(Z)2-NOa沉淀出，過濾出該沉淀物，用乙醚洗，洗畢后將其懸浮于乙醚中，在快速攪拌下用2％低濃度的H2SO4液進(jìn)行酸化中和反應(yīng)，生成Z-Arg(Z)2和少量油狀物的混合體，Z-Arg(Z)2是溶于乙醚層中的，收集該乙醚層，用0．2％的稀H2SO4液浸沖，再水洗至pH=7，最后用無水NaSO2干燥，2小時(shí)后將其低壓濃縮，放入制冷設(shè)備中結(jié)晶，真空干燥所得結(jié)晶體既得產(chǎn)品Z-Arg(Z)2。在本實(shí)施例中，取Arg174克、溶于550毫升1當(dāng)量的NaOH溶液中，與4當(dāng)量的Z-Cl反應(yīng)，得產(chǎn)品264克、收率達(dá)45．8％。
上述實(shí)施的NaOH也可換為KOH。無水中性干燥劑也可選用MgSO4。
權(quán)利要求
1.一種α．ω．δ-三芐氧羰基精氨酸的制備工藝，其特征是所述的制備工藝包括以下步驟(1)取摩爾比為1的Arg溶于摩爾比為5～6的NaOH溶液中充分?jǐn)嚢枞芙?，?5～5℃溫度條件下邊攪拌邊同時(shí)加入摩爾比為4～5的Z-Cl和高pH值的摩爾比為2～3的NaOH，繼續(xù)劇烈攪拌15～25min至完全反應(yīng)，獲得一不溶物Z-Arg(Z)2-ONa沉淀出來；(2)將該不溶物Z-Arg(Z)2-ONa過濾出，用乙醚洗；(3)再將洗畢后的Z-Arg(Z)2-ONa懸浮于乙醚中，在快速攪拌下用低濃度的H2SO4液進(jìn)行酸化中和反應(yīng)，生成一溶于乙醚層中的Z-Arg(Z)2與少量油狀物的混合體；(4)收集上述混合體中的乙醚層，用稀H2SO4液浸沖該乙醚層后再用水洗至中性；(5)將上步所得的中性乙醚層用無水中性干燥劑進(jìn)行干燥處理后再將其進(jìn)行低壓濃縮和結(jié)晶處理，最后將所得結(jié)晶體真空干燥即得產(chǎn)品。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種α,ω,δ－三芐氧羰基精氨酸的制備工藝,以控制Z－Cl和NaOH的有效配比和嚴(yán)格控制Z－Cl和NaOH與Arg反應(yīng)的溫度和時(shí)間,使之生成Z－Arg(Z)
文檔編號(hào)C07K5/00GK1282731SQ0011307
公開日2001年2月7日 申請日期2000年6月29日 優(yōu)先權(quán)日2000年6月29日
發(fā)明者張國林, 趙平, 楊毅剛, 唐成建, 葉丁, 白學(xué)山, 謝海 申請人:成都三高生化有限公司