專利名稱：噁(噻)二唑基噠嗪酮衍生物及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種昆蟲生長調(diào)節(jié)劑及其制備方法與應(yīng)用，尤其涉及一種惡(噻)二唑基噠嗪酮類化合物及其制備與應(yīng)用。
傳統(tǒng)殺蟲劑在防治蟲害，保障農(nóng)業(yè)豐收上起了很大的作用，但由于頻繁、大量的使用，引起了害蟲對有機(jī)磷，氨基甲酸酯，擬除蟲菊酯等產(chǎn)生抗性，同時這些殺蟲劑的廣泛使用又對環(huán)境造成污染，人們開始重新認(rèn)識和理解農(nóng)藥，不僅要求新農(nóng)藥能有效的控制害蟲，而且更重視農(nóng)藥的生物合理性及環(huán)境和諧性，對害蟲種群進(jìn)行調(diào)控(regulation)，而不是僅以殺死為目的。具保幼激素活性的昆蟲生長調(diào)節(jié)劑能調(diào)節(jié)昆蟲的生長發(fā)育，變態(tài)，生殖等基本特征，而且可持續(xù)控制害蟲種群密度，但對非目標(biāo)生物低毒或無毒。因此對此類農(nóng)藥的研究和開發(fā)將是二十一世紀(jì)新農(nóng)藥的研究重點(diǎn)和方向。
噠嗪酮是一類具有良好生物活性的雜環(huán)化合物，在農(nóng)藥，醫(yī)藥等方面有著廣泛的應(yīng)用，因此引起了研究者的極大關(guān)注。日本Nissan化學(xué)公司分別于1988，1992，1994年先后開發(fā)了新一類具有JH活性的噠嗪酮類化合物NC-170，NC-184，NC-196。這類化合物結(jié)構(gòu)新穎、活性高，對于防治飛虱、葉蟬類水稻害蟲表現(xiàn)出很高的JH活性，但其中殺蟲譜不是很廣。另外，含1，3，4-惡二唑環(huán)昆蟲生長調(diào)節(jié)劑DOW416，具有抑制幾丁質(zhì)的合成，干擾、終止昆蟲表皮及組織生長，降低DNA的合成能力的活性，然而它在絕大多數(shù)有機(jī)溶劑中溶解性很有限。因而限制了它的實(shí)際應(yīng)用。因此，必須對上述兩類化合物進(jìn)行修飾，以期從中篩選出具有潛在商業(yè)價(jià)值的具保幼激素活性的新昆蟲生長調(diào)節(jié)劑。
本發(fā)明目的之一在于公開一類溶解性好，抑制害蟲生長的惡(噻)二唑基噠嗪酮衍生物類化合物；本發(fā)明目的之二在于公開一類所述的化合物的制備方法；本發(fā)明目的之三在于公開一類所述的化合物作為昆蟲生長調(diào)節(jié)劑的應(yīng)用。
本發(fā)明的構(gòu)思是這樣的根據(jù)噠嗪酮類化合物的分子生物活性所要求分子因素如分子長度、環(huán)的幅度、取代基大小、靜電性質(zhì)，將惡二唑環(huán)引入到噠嗪酮類化合物中，使得兩個活性雜環(huán)拼接，改變惡二唑的溶解性，擴(kuò)大噠嗪酮類化合物的殺蟲譜。
本發(fā)明所說的惡(噻)二唑基噠嗪酮類化合物為2-烴基-4-鹵代-5-[5-烴基-2-(1，3，4-惡(噻)二唑基)-烴氧(硫)基]-3(2H)噠嗪酮類化合物，其結(jié)構(gòu)通式如下
其中
R1為烷基、烯基、鹵代烷基或芳基中的一種，如叔丁基、鹵代烷基或苯基等；R2，R3為烷基或氫；R4為烷基、芳基或雜環(huán)基中的一種，如苯基、對氯苯基、對氟苯基或間氟苯基等；Y為氯、溴或碘，X為氧或硫。
所說的化合物的制備方法如下所述以2-烴基-4-鹵代-5-羥(巰)基-3-(2H)噠嗪酮為原料，與2-(α-鹵代烴基)-5-烴基-1，3，4-惡(噻)二唑在無水的惰性溶劑中，在堿性物質(zhì)及相轉(zhuǎn)移催化劑存在的條件下，進(jìn)行氧(硫)的烷基化反應(yīng)，其反應(yīng)方程式如下所示
其中R1為烷基、烯基、鹵代烷基或芳基中的一種；R2，R3為烷基或氫；R4為烷基、芳基或雜環(huán)基中的一種；所說的2-(α-鹵代烴基)-5-烴基-1，3，4-惡(噻)二唑可優(yōu)先采用2-氯甲基-5-芳基-1，3，4-惡(噻)二唑；所說的溶劑為烴類，如甲苯、苯、乙腈、二甲基甲酰胺、四氫呋喃中的一種或它們的混合物，優(yōu)選的溶劑為乙腈、二甲基甲酰胺或四氫呋喃中的一種或它們的混合物；所用的堿是無機(jī)堿或有機(jī)堿，可優(yōu)先采用碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫化鈉或氫化鉀中的一種；所用的相轉(zhuǎn)移催化劑是四丁基溴化銨、三乙基芐基氯化銨、四正丁基氯化銨、低聚乙二醇、冠醚或甲基三正辛基氯化銨中的一種。
反應(yīng)溫度控制在80～110℃，反應(yīng)時間為2-4小時。
反應(yīng)結(jié)束后，采用常規(guī)的方法分離，即可獲得本發(fā)明的目標(biāo)產(chǎn)物——2-烴基-4-鹵代-5-[5-烴基-2-(1，3，4-惡(噻)二唑基)-烴氧(硫)基]-3(2H)噠嗪酮類化合物。
所說的2-烴基-4-鹵代-5-[5-烴基-2-(1，3，4-惡(噻)二唑基)-烴氧(硫)基]-3(2H)噠嗪酮，可采用USP4837217所公開的技術(shù)進(jìn)行制備。
所說的2-(α-鹵代烴基)-5-烴基-1，3，4-惡(噻)二唑可采用IndianJ.Chem.1973，Vol.11，732.或USP4328247所公開的技術(shù)進(jìn)行制備。
本發(fā)明所列舉的化合物可以作為抑制害蟲生長的保幼激素類昆蟲生長調(diào)節(jié)劑，可以采用常規(guī)方法使用，本發(fā)明所列舉的化合物具有強(qiáng)烈抑制粘蟲生長的活性，誘導(dǎo)產(chǎn)生超齡幼蟲，IC50達(dá)到3-8ppm，能廣泛地應(yīng)用于農(nóng)作物的保護(hù)，且制備過程簡單易行，為一種具有廣闊應(yīng)用前景的昆蟲生長調(diào)節(jié)劑。
生物活性的測試抑蟲活性的測定
1.生測試蟲選取以玉米黏蟲Pseudaletia separata(Walker)2齡的幼蟲為測試對象。
2.生測方法取適量的原藥溶解到盡量少的有機(jī)溶劑中，配成溶液，加少許的乳化劑的水溶液配成一定濃度的藥液，將新剪的玉米浸入藥液內(nèi)，待浸潤完全后取出涼干。
燒杯中放入玉米黏蟲2齡幼蟲10只，將上述浸藥的玉米放入燒杯中，取醫(yī)用紗布封口。每個濃度的藥液放置三個重復(fù)進(jìn)行觀察，用浸藥玉米葉連續(xù)飼喂7天，測定對幼蟲個體的抑制率。
生長抑制率(％)＝(對照幼蟲體重-處理幼蟲體重)/(對照幼蟲體重)×100％下面結(jié)合實(shí)施例進(jìn)一步闡明本發(fā)明的內(nèi)容，但這些實(shí)施例并不限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。
實(shí)施例12-叔丁基-4-氯-5-[5-苯基-2-(1，3，4-惡二唑基)-甲氧基]-3(2H)噠嗪酮的合成，反應(yīng)方程式如下
將2-叔丁基-4-氯-5-羥基-3(2H)噠嗪酮0.5g(2.47mmol)，無水DMF5mL，無水碳酸鉀1.115g(8.08mmol)，四丁基溴化銨0.16g(0.5mmol)置于園底燒瓶中，在85℃下滴加0.48g(2.47mmol)2-氯甲基-5-苯基-1，3，4-惡二唑的5mL無水DMF溶液，在85℃下攪拌反應(yīng)2小時。反應(yīng)完畢，減壓蒸去大部分DMF，殘留物倒入20mL水中，用三氯甲烷提取(3×10mL)，水洗至中性，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，濃縮溶液、殘留物經(jīng)硅膠柱層析分離，淋洗劑為石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1(V/V)最后得白色結(jié)晶，產(chǎn)率70.6％，m.p.187～188℃。1H NMR，δ(ppm)8.08～7.26(5H，m)，7.97(1H，s)，5.55(2H，s)，1.65(9H，s)。MS，361(M+，12.7)，325(20.0)，305(40.5)，268(36.9)，159(70.9)，105(100.0)，77(54.9)，57(56.0)。元素分析C％H％N％理論值 56.594.75 15.52實(shí)測值 56.464.72 15.66抑制粘蟲活性62.5ppm 70％，IC50＝31ppm。
實(shí)施例22-叔丁基-4-氯-5-[5-(4-氯苯基)-2-(1，3，4-惡二唑基)-甲氧基]-3(2H)噠嗪酮的合成，反應(yīng)方程式如下
制備方法同實(shí)施例1，其中原料為2-氯甲基-5-(4-氯苯基)-1，3，4-惡二唑，產(chǎn)率67.8％，m.p149～150℃。1H NMR，δ(ppm)8.03～7.51(4H，m)，7.97(1H，s)，5.55(2H，s)，1.65(9H，s)。MS，395(M+，9.6)，336(15.3)，193(32.7)，137(15.4)，140(100.0)，57(38.3)。元素分析C％ H％ N％理論值 51.66 4.08 14.18實(shí)測值 51.50 3.95 14.18抑制粘蟲活性5ppm 57％，IC50＝3ppm，IC90＝31ppm。
實(shí)施例32-叔丁基-4-氯-5-[5-(4-氟苯基)-2-(1，3，4-惡二唑基)甲氧基]-3(2H)噠嗪酮的合成，反應(yīng)方程式如下
制備方法同實(shí)施例1，其中原料為2-氯甲基-5-(4-氟苯基)-1，3，4-惡二唑，產(chǎn)率75.6％，m.p159～160℃。1H NMR，δ(ppm)8.12～7.22(4H，m)7.99(1H，s)，5.55(2H，s)，1.65(9H，s).MS，379(M++1，4.4)，323(7.2)，287(6.5)，177(25.2)，123(100.0)，95(18.5)，57(33.5).
元素分析C％H％ N％理論值 53.904.26 14.79實(shí)測值 53.884.15 14.89抑制粘蟲活性5ppm 57％，IC50＝4ppm，IC90＝36ppm。
實(shí)施例42-叔丁基-4-氯-5-[5-(3-氟苯基)-2-(1，3，4-惡二唑)-甲氧基]-3-(2H)噠嗪酮的合成，反應(yīng)方程式如下
制備方法同實(shí)施例1，其中原料為2-氯甲基-5-(3-氟苯基)-1，3，4-惡二唑，產(chǎn)率60.1％，m.p149～150℃。1H NMR，δ(ppm)7.97(1H，s)，7.90～7.29(4H，m)，5.56(2H，s)，1.66(9H，s)。MS，378(M+，34.6)，321(57.6)，286(32.1)，176(66.0)，123(100.0)，56(45.5)。元素分析C％ H％ N％理論值 53.904.26 14.79實(shí)測值 53.704.26 15.00抑制粘蟲活性10ppm 57％，IC50＝8ppm。
實(shí)施例52-叔丁基-4-氯-5-[5-(4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-惡二唑基)-甲氧基]-3(2H)噠嗪酮的合成如下
制備方法同實(shí)施例1，其中原料為2-氯甲基-5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-惡二唑，產(chǎn)率78.3％，m.p165～167℃。1H NMR，δ(ppm)8.03～8.00(4H，m)，7.99(1H，s)，5.54(2H，s)，2.09(3H，s)，1.65(9H，s)。MS，370(M+，8.3)，298(8.4)，189(26.4)，135(100.0)，56(11.9)。
元素分析C％ H％N％理論值55.32 4.90 14.34實(shí)測值55.18 5.04 14.38
抑制粘蟲活性10ppm 41％，IC50＝11ppm。
實(shí)施例62-叔丁基-4-氯-5-[5-(2-氟苯基)-2-(1，3，4-惡二唑)-甲氧基]-3(2H)噠嗪酮的合成，反應(yīng)方程式如下
制備方法同實(shí)施例1，其中原料為2-氯甲基-5-(2-氟苯基)-1，3，4-惡二唑，產(chǎn)率61.2％，m.p167～168℃。1H NMR，δ(ppm)8.09～7.26(4H，m)，7.98(1H，s)，5.58(2H，s)，1.65(9H，s)。抑制粘蟲活性10ppm 38％，IC50＝19ppm。
實(shí)施例72-叔丁基-4-氯-5-[5-(4-乙基苯基)-2-(1，3，4-惡二唑)-甲氧基]-3(2H)噠嗪酮的合成，反應(yīng)方程式如下
制備方法同實(shí)施例1，其中原料為2-氯甲基-5-(4-乙基苯基)-1，3，4-惡二唑，產(chǎn)率68.3％，m.p159～160℃。1H NMR，δ(ppm)8.00～7.35(4H，m)，7.98(1H，s)，5.54(2H，s)，2.74(2H，q)，1.64(9H，s)，1.28(3H，t)抑制粘蟲活性10ppm 42％，IC50＝12ppm。用類似方法可以方便地制備下面化合物2-叔丁基-4-氯-5-[5-(4-硝基苯基)-2-(1，3，4-惡二唑基)-甲氧基]-3(2H)噠嗪酮，m.p.215～216℃；2-叔丁基-4-氯-5-[5-(4-甲基苯基)-2-(1，3，4-惡二唑基)-甲氧基]-3(2H)噠嗪酮，m.p.177～178℃；2-叔丁基-4-氯-5-[5-(3-甲基苯基)-2-(1，3，4-惡二唑基)-甲氧基]-3(2H)噠嗪酮，m.p.146～147℃；2-叔丁基-4-氯-5-[5-(3，5-二甲基苯基)-2-(1，3，4-惡二唑基)-甲氧基]-3(2H)噠嗪酮，m.p.189～190℃；2-叔丁基-4-氯-5-[5-(2，4-二氯-5-氟苯基)-2-(1，3，4-惡二唑基)-甲氧基]-3(2H)噠嗪酮，m.p.161～162℃；2-苯基-4-氯-5-[5-(4-氯苯基)-2-(1，3，4-惡二唑基)-甲氧基]-3(2H)噠嗪酮，m.p.150～151℃；2-苯基-4-氯-5-[5-(4-氟苯基)-2-(1，3，4-惡二唑基)-甲氧基]-3(2H)噠嗪酮，m.p.172～173℃；2-苯基-4-氯-5-[5-(3-氟苯基)-2-(1，3，4-惡二唑基)-甲氧基]-3(2H)噠嗪酮，m.p.181～182℃；2-苯基-4-氯-5-[5-(4-乙基苯基)-2-(1，3，4-惡二唑基)-甲氧基]-3(2H)噠嗪酮，m.p.137～138℃；2-苯基-4-氯-5-[5-苯基-2-(1，3，4-惡二唑基)-甲氧基]-3(2H)噠嗪酮，m.p.142～143℃；2-苯基-4-氯-5-[5-(4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-惡二唑基)-甲氧基]-3(2H)噠嗪酮，m.p.145～146℃；2-叔丁基-4-氯-5-[5-(4-氯苯基)-2-(1，3，4-惡二唑基)-甲硫基]-3(2H)噠嗪酮，m.p.156～157℃；2-叔丁基-4-氯-5-[5-(4-氟苯基)-2-(1，3，4-惡二唑基)-甲硫基]-3(2H)噠嗪酮，m.p.175～176℃。
權(quán)利要求
1.一種惡(噻)二唑基噠嗪酮衍生物，其特征在于，該化合物的結(jié)構(gòu)通式如下所示
其中R1為烷基、烯基、鹵代烷基或芳基中的一種；R2，R3為烷基或氫；R4為烷基、芳基或雜環(huán)基中的一種；Y為氯、溴或碘，X為氧或硫。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R1為叔丁基、鹵代烷基或苯基中的一種，R2，R3為氫，R4為苯基、對氯苯基、對氟苯基或間氟苯基中的一種。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物的制備方法，其特征在于，以2-烴基-4-鹵代-5-羥(巰)基-3-(2H)噠嗪酮為原料，與2-[α-鹵代烴基]-5-烴基-(1，3，4)-惡(噻)二唑在無水的惰性溶劑中，在堿性物質(zhì)及相轉(zhuǎn)移催化劑存在的條件下，進(jìn)行氧(硫)的烷基化反應(yīng)，其反應(yīng)方程式如下所示
其中R1為烷基、烯基、鹵代烷基或芳基中的一種；R2，R3為烷基或氫；R4為烷基、芳基或雜環(huán)基中的一種，所說的溶劑為烴類、甲苯、苯、乙腈、二甲基甲酰胺、四氫呋喃中的一種或它們的混合物；所用的堿是無機(jī)堿或有機(jī)堿；所用的相轉(zhuǎn)移催化劑是四丁基溴化銨、三乙基芐基氯化銨、四正丁基氯化銨、低聚乙二醇、冠醚或甲基三正辛基氯化銨中的一種；反應(yīng)溫度為80～110℃，反應(yīng)時間為2-4小時；反應(yīng)結(jié)束后，采用常規(guī)的方法分離，即可獲得本發(fā)明的目標(biāo)產(chǎn)物——2-烴基-4-鹵代-5-[5-烴基-2-(1，3，4-惡(噻)二唑基)-烴氧(硫)基]-3(2H)噠嗪酮類化合物。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所說的2-(α-鹵代烴基)-5-烴基-(1，3，4)-惡(噻)二唑?yàn)?-氯甲基-5-芳基-1，3，4-惡(噻)二唑。
5.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所說的堿為碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫化鈉或氫化鉀中的一種。
6.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所說的溶劑為乙腈、二甲基甲酰胺、四氫呋喃中的一種或它們的混合物。
7.如權(quán)利要求1所述的化合物的應(yīng)用，其特征在于，可以作為抑制害蟲生長的保幼激素類昆蟲生長調(diào)節(jié)劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種噁(噻)二唑基噠嗪酮衍生物及其制備方法與應(yīng)用。該化合物可以作為抑制害蟲生長的保幼激素類昆蟲生長調(diào)節(jié)劑,具有強(qiáng)烈抑制粘蟲生長的活性,IC
文檔編號C07D417/12GK1276373SQ0011635
公開日2000年12月13日 申請日期2000年6月6日 優(yōu)先權(quán)日2000年6月6日
發(fā)明者錢旭紅, 曹松, 宋恭華 申請人:華東理工大學(xué)