專利名稱：神經(jīng)氨酸苷酶抑制劑ro－64－0796的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種由1，2-環(huán)氧化物制備1，2-二氨基化合物，特別是可用作病毒性或細(xì)菌性神經(jīng)氨酸苷酶抑制劑的1，2-二氨基化合物的多步驟制備方法；涉及用于由1，2-環(huán)氧化物制備2-氨基醇的多步驟方法的新步驟；將2-氨基醇轉(zhuǎn)變成1，2-二氨基化合物的新步驟以及可用于該多步驟方法中的具體中間體。
PCT專利申請(qǐng)96/26933描述了大量用作病毒或細(xì)菌性神經(jīng)氨酸苷酶抑制劑的化合物和其制備方法。這些化合物包含六元部分不飽和的碳環(huán)或雜環(huán)體系，其可被幾個(gè)不同的取代基取代。
PCT專利申請(qǐng)98/07685描述了各種制備上述為環(huán)己烯甲酸酯衍生物的一類化合物的方法。
一種特別有意義的化合物為(3R，4R，5S)-5-氨基-4-乙酰氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-環(huán)己-1-烯甲酸乙酯(C.U.Kim等，《美國(guó)化學(xué)會(huì)志》(J.Am.Chem.Soc.)，1997，119，681-690)。由莽草酸為原料分10個(gè)步驟制備及由奎尼酸為原料分12個(gè)步驟制備該1，2-二氨基化合物的方法在下述文獻(xiàn)中有述J.C.Rohloff等，《有機(jī)化學(xué)雜志》(J.Org.Chem.)，1998，63，4545-4550。該方法涉及從1，2-環(huán)氧(1S，5R，6R)-5-(1-乙基-丙氧基)-7-氧雜雙環(huán)[4.1.0]庚-3-烯-3-甲酸乙酯經(jīng)由三種潛在高毒性及爆炸性的疊氮化物中間體的最后4-步驟反應(yīng)順序。實(shí)施該方法需要專門的技術(shù)訣竅和昂貴的設(shè)備。在工業(yè)方法中，應(yīng)盡量避免使用疊氮化物試劑和疊氮化物中間體。
因而，本發(fā)明要解決的問題是找到一種由1，2-環(huán)氧化物制備1，2-二氨基化合物的不包含疊氮化物的方法。
所述問題通過(guò)以下所述的及在權(quán)利要求中限定的本發(fā)明解決。
本發(fā)明提供了一種下式的1，2-二氨基化合物和其可藥用加成鹽的制備方法
其中R1、R1′、R2和R2′彼此獨(dú)立地為H、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級(jí)烷基、環(huán)烷基-低級(jí)鏈烯基、環(huán)烷基-低級(jí)炔基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-低級(jí)烷基、雜環(huán)基-低級(jí)鏈烯基、雜環(huán)基-低級(jí)炔基、芳基、或芳基-低級(jí)烷基、芳基-低級(jí)鏈烯基、芳基-低級(jí)炔基，或R1和R2、R1和R2′、R1′和R2或R1′和R2′以及與它們所連的兩個(gè)碳原子一起為碳環(huán)或雜環(huán)體系，或R1和R1′或R2和R2′以及它們所連的碳原子一起為碳環(huán)或雜環(huán)體系，條件是R1、R1′、R2和R2′中至少一個(gè)不為H，R3和R4彼此獨(dú)立地為H或氨基的取代基，條件是R3和R4不同時(shí)為H，該方法的特征在于包含下述步驟a)用式R5NHR6的胺處理下式(II)的1，2-環(huán)氧化物
其中，R1、R1′、R2和R2′如前定義式R5NHR6中，R5和R6彼此獨(dú)立地為H或氨基的取代基，條件是R5和R6不同時(shí)為H從而形成下式(III)的2-氨基醇
其中，R1、R1′、R2、R2′、R5和R6如前定義；b)將式(III)的2-氨基醇轉(zhuǎn)化成下式(IV)的2-氨基醇
其中，R1、R1′、R2和R2′如前定義，c)將式(IV)的2-氨基醇轉(zhuǎn)化成下式(V)的1，2-二氨基化合物
其中，R1、R1′、R2、R21′、R5和R6如前定義d)將位置1的游離氨基官能團(tuán)?；纬上率?VI)的?；?，2-二氨基化合物
其中，R1、R1′、R2、R2′、R3、R4、R5和R6如前定義，以及，最后e)釋放位置2的氨基，以及必要時(shí)進(jìn)-步將形成的式(I)的1，2-二氨基化合物轉(zhuǎn)化成其可藥用加成鹽。
術(shù)語(yǔ)″烷基″是指直鏈或支鏈的飽和烷基，它們具有1-20，優(yōu)選1-12個(gè)碳原子，并可帶有一個(gè)或多個(gè)取代基。
術(shù)語(yǔ)″鏈烯基″是指直鏈或支鏈的鏈烯基，它們具有2-20，優(yōu)選2-12個(gè)碳原子，并可帶有一個(gè)或多個(gè)取代基。
術(shù)語(yǔ)″炔基″是指直鏈或支鏈的炔基，它們具有2-20，優(yōu)選2-12個(gè)碳原子，并可帶有一個(gè)或多個(gè)取代基。
術(shù)語(yǔ)″環(huán)烷基″表示飽和的環(huán)狀烴基，其具有3-12，優(yōu)選5-7個(gè)碳原子，并可帶有一個(gè)或多個(gè)取代基。
術(shù)語(yǔ)″芳基″表示表示單核或雙核芳基，其可帶有一個(gè)或多個(gè)取代基，例如，苯基、取代的苯基、萘基或取代的萘基。
術(shù)語(yǔ)″雜環(huán)基″是指飽和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)、其含有1或2個(gè)氮、硫和/或氧原子，例如吡喃基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、噻喃基、異苯并呋喃基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、二氫噻吩基、苯并[b]二氫呋喃基、四氫噻吩基、噻噁烷基、二噁烷基、二噻烷基、苯并二氫吡喃基、異苯并二氫吡喃基、二硫雜環(huán)戊烷基、吡啶基、哌啶基、咪唑烷基、吡咯烷基、喹啉基或異喹啉基，它們可帶有一個(gè)或多個(gè)取代基。
術(shù)語(yǔ)″碳環(huán)體系″是指具有3-12，優(yōu)選5-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其可包含1個(gè)或2個(gè)碳-碳雙鍵，并且，其可帶有一個(gè)或多個(gè)取代基，例如環(huán)戊烯、取代的環(huán)戊烯、環(huán)己烯、取代的環(huán)己烯、環(huán)庚烯或取代的環(huán)庚烯。
術(shù)語(yǔ)″雜環(huán)體系″是指具有1或2個(gè)氮、硫和/或氧原子的單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)，其可包含1個(gè)或2個(gè)雙鍵，并帶有1個(gè)或多個(gè)取代基，如以上對(duì)術(shù)語(yǔ)″雜環(huán)基″所例舉的那些，例如四氫吡喃、二氫吡喃、取代的二氫吡喃、四氫呋喃、異苯并四氫呋喃、噻噁烷、1，4-二噁烷、二噻烷、二硫雜環(huán)戊烷、哌啶或哌嗪。
在上述基團(tuán)上的適宜的取代基為那些在所涉及反應(yīng)中呈惰性的基團(tuán)。
在諸如烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級(jí)烷基、環(huán)烷基-低級(jí)鏈烯基、環(huán)烷基-低級(jí)炔基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-低級(jí)烷基、雜環(huán)基-低級(jí)鏈烯基、雜環(huán)基-低級(jí)炔基、芳基，或芳基-低級(jí)烷基、芳基-低級(jí)鏈烯基、芳基-低級(jí)炔基等基團(tuán)上的適宜的取代基的實(shí)例為低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羧酸低級(jí)烷基酯、羧酸、甲酰胺、N-(單/二-低級(jí)烷基)-甲酰胺。
這種碳環(huán)或雜環(huán)體系上的適宜的取代基的實(shí)例為1-12個(gè)碳原子的烷基，2-12個(gè)碳原子的鏈烯基，2-12個(gè)碳原子的炔基，1-12個(gè)碳原子的烷氧基，1-12個(gè)碳原子的烷基-羧酸酯，羧酸，甲酰胺，N-(單/二-C1-12烷基)-甲酰胺。優(yōu)選的取代基為低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、低級(jí)烷氧基、羧酸、低級(jí)烷基-羧酸酯、甲酰胺、N-(單/二-低級(jí)烷基)-甲酰胺。
本文中術(shù)語(yǔ)″低級(jí)″代表具有1-6、優(yōu)選1-4個(gè)碳原子的基團(tuán)。低級(jí)烷基的實(shí)例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和其異構(gòu)體以及己基和其異構(gòu)體。低級(jí)烷氧基的實(shí)例為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異-丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基和1-乙基-丙氧基。羧酸低級(jí)烷基酯的實(shí)例為羧酸甲基酯、羧酸乙基酯、羧酸丙基酯、羧酸異丙基酯和丁基羧酸酯。低級(jí)鏈烷?；膶?shí)例為乙?；?、丙?；投□；?。
本文中術(shù)語(yǔ)″氨基的取代基″是指常規(guī)采用并在下述文獻(xiàn)中描述的任何取代基Green，T.，″有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)″，第7章，John Wiley和Sons，Inc.，1991，315-385，該文獻(xiàn)引入本文作為參考。
優(yōu)選的此類取代基是?；⑼榛?、鏈烯基、炔基、芳基-低級(jí)烷基、甲硅烷基甲基，其中甲硅烷基被低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、和/或芳基三取代。氨基的活性還可有利地通過(guò)如路易斯酸(包括H+)質(zhì)子化而鈍化。
術(shù)語(yǔ)″?；迨侵告溚轷；?，優(yōu)選低級(jí)鏈烷酰基、烷氧羰基，優(yōu)選低級(jí)烷氧羰基、芳氧羰基或芳?；绫郊柞；?。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，包含一種下式(VII)的4，5-二氨基莽草酸衍生物和其可藥用加成鹽的制備方法
其中R11為取代或未取代的烷基，R12為烷基和R3和R4彼此獨(dú)立地為H或氨基的取代基，條件是R3和R4不同時(shí)為H所述衍生物由下式的環(huán)己烯氧化物制備
其中，R11和R12如前定義。
在R11中的術(shù)語(yǔ)“烷基”是指直鏈或支鏈的具有1-20個(gè)碳原子，便利地1-12個(gè)碳原子的烷基。這種烷基的實(shí)例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基和其異構(gòu)體、己基和其異構(gòu)體、庚基和其異構(gòu)體、辛基和其異構(gòu)體、壬基和其異構(gòu)體、癸基和其異構(gòu)體、十一烷基和其異構(gòu)體以及十二烷基和其異構(gòu)體。
該烷基可被例如WO 98/07685中所限定的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。適宜的取代基為具有1-20個(gè)碳原子的烷基(如前定義)、具有2-20個(gè)碳原子的鏈烯基、3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、羥基、1-20個(gè)碳原子的烷氧基、1-20個(gè)碳原子的烷氧羰基、F、Cl、Br和I。
R11優(yōu)選為1-乙基丙基。
此處的R12為1-12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，便利地1-6個(gè)碳原子的烷基，如前舉例。
R12優(yōu)選為乙基。
R3和R4中的術(shù)語(yǔ)“氨基的取代基”如前定義。適宜的氨基的取代基也在例如WO 98/07685中給出。
優(yōu)選的R3和R4的氨基的取代基為鏈烷?；鼉?yōu)選1-6個(gè)碳原子的低級(jí)鏈烷?；?，如己?；⑽祯；?、丁酰基、丙?；?、乙?；图柞；?。優(yōu)選的鏈烷酰基并因此優(yōu)選的R3的定義為乙?；?，和R4為H。
更優(yōu)選的式(I)的1，2-二氨基化合物或式(VII)的4，5-二氨基-莽草酸衍生物為(3R，4R，5S)-5-氨基-4-乙酰氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-環(huán)己-1-烯甲酸乙酯或(3R，4R，5S)-5-氨基-4-乙酰氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-環(huán)己-1-烯甲酸乙酯磷酸鹽(1∶1)。因此，最優(yōu)選的式(II)的1，2-環(huán)氧化物或式(VIII)的環(huán)己烯氧化物為(1S，5R，6R)-5-(1-乙基-丙氧基)-7-氧雜-雙環(huán)[4.1.0]庚-3-烯-3-甲酸乙酯。
步驟a)步驟a)包括用式R5NHR6的胺處理式(II)的1，2-環(huán)氧化物從而形成相應(yīng)的式(III)的2-氨基醇。
步驟(a)中的式R5NHR6的胺為伯胺或仲胺，其對(duì)打開1，2-環(huán)氧化物的環(huán)具有活性。
式R5NHR6中的R5和R6便利地為2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的鏈烯基，取代或未取代的芐基或三取代的甲硅烷基甲基或雜環(huán)基甲基。
2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的鏈烯基優(yōu)選為烯丙基或其類似基團(tuán)，如在α-、β-或γ-碳上被低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基或芳基取代的烯丙基。其適宜的實(shí)例為2-甲基烯丙基、3，3-二甲基烯丙基、2-苯基烯丙基或3-甲基烯丙基。優(yōu)選的具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的鏈烯基的式R5NHR6的胺為烯丙基胺、二烯丙基胺或2-甲基烯丙基胺，最優(yōu)選烯丙基胺。
取代或未取代的芐基優(yōu)選芐基或芐基類似物，其或者在α-碳原子上被1或2個(gè)低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基或芳基取代，或者在苯環(huán)上被一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、低級(jí)烷氧基或硝基取代。適宜的實(shí)例為α-甲基芐基、α-苯基芐基、2-甲氧基芐基、3-甲氧基芐基、4-甲氧基芐基、4-硝基芐基或3-甲基芐基。優(yōu)選的具有取代或未取代的芐基的式R5NHR6的胺為芐基胺、二芐基胺、甲基芐基胺、2-甲氧基芐基胺、3-甲氧基芐基胺或4-甲氧基芐基胺，最優(yōu)選芐基胺。
三取代的甲硅烷基甲基優(yōu)選為被芳基、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基和/或低級(jí)炔基三取代的甲硅烷基甲基。適宜的實(shí)例為三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基。優(yōu)選的具有三取代的甲硅烷基甲基式R5NHR6的胺為三甲基甲硅烷基甲基胺。
雜環(huán)基甲基優(yōu)選為如下的雜環(huán)基甲基，其中或者甲基被1個(gè)或2個(gè)低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基或芳基取代，或者所述的雜環(huán)被1個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、低級(jí)烷氧基取代。適宜的實(shí)例糠基或甲基吡啶基。
最優(yōu)選的式R5NHR6的胺為烯丙基胺。
式R5NHR6的胺的用量通常為摩爾量1.0-3.0當(dāng)量，優(yōu)選1.5-2.5當(dāng)量，以式(II)的1，2-環(huán)氧化物為1當(dāng)量計(jì)。
步驟(a)可在無(wú)催化劑下，于常壓或升高的壓力下進(jìn)行，但在催化劑存在下，步驟(a)的反應(yīng)時(shí)間通?？纱蟠鬁p少。
適宜的催化劑為金屬催化劑或鹵化鎂。
常規(guī)的用來(lái)催化采用胺的1，2-環(huán)氧化物開環(huán)反應(yīng)的催化劑為三氟甲磺酸的鑭系元素鹽，如Yb(0Tf)3、Gd(OTf)3和Nd(OTf)3(M.Chini等，《四面體通信》(Tetrahedron Lett.)，1994，35，433-436)，釤的碘化物(P.Van de Weghe，《四面體通信》，1995，36，1649-1652)或其它金屬催化劑如銅酸酰胺(amide cuprate)試劑(Y.Yamamoto，《化學(xué)會(huì)志化學(xué)通訊》(J.Chem.Soc.，Chem.Commun.)，1993，1201-1203)和Ti(O-i-Pr)4(M.Caron等，《有機(jī)化學(xué)雜志》(J.Org.Chem.)，1985，50，1557和M.Muller等，《有機(jī)化學(xué)雜志》，1998，68，9753)。
原則上，采用金屬催化劑的開環(huán)反應(yīng)在惰性溶劑如四氫呋喃存在下于20-150℃下進(jìn)行。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，鹵化鎂為優(yōu)選的采用胺進(jìn)行的1，2-環(huán)氧化物開環(huán)反應(yīng)的催化劑。術(shù)語(yǔ)“鎂鹵化物衍生物”是指無(wú)水或水合氯化鎂、溴化鎂或碘化鎂，或其醚合物，特別是其二甲醚醚合物、乙醚醚合物、二丙醚醚合物或二異丙基醚合物。
最優(yōu)選的催化劑是溴化鎂乙醚醚合物。
鹵化鎂的適宜的用量為0.01-2.0當(dāng)量的摩爾量，優(yōu)選0.15-0.25當(dāng)量，基于1當(dāng)量的式(II)的1，2-環(huán)氧化物。
用于鹵化鎂催化的適宜的溶劑為質(zhì)子性溶劑，如乙醇或甲醇，或優(yōu)選非質(zhì)子性溶劑，如四氫呋喃、二噁烷、叔丁基甲基醚、二異丙醚、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙腈、苯、甲苯、吡啶、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、N-甲基甲酰胺和二甲亞砜或其混合物。
非質(zhì)子性溶劑優(yōu)選選自四氫呋喃、二異丙醚、叔丁基甲基醚、乙腈、甲苯或其混合物，首選叔丁基甲基醚和乙腈的混合物。
鹵化鎂催化在0-20℃、優(yōu)選50-150℃下進(jìn)行比較有利。
在反應(yīng)完成后，可分離出相應(yīng)的式(III)2-氨基醇，并且如果是這樣的話，可采用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法進(jìn)行純化。
步驟b)步驟b)包括將式(III)的2-氨基醇轉(zhuǎn)化成式(IV)的2-氨基醇。
步驟b)中的轉(zhuǎn)化取決于殘基R5和R6。
如果R5和R6彼此獨(dú)立地為具有2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的鏈烯基，則所述轉(zhuǎn)化為在金屬催化劑存在下的異構(gòu)化反應(yīng)/水解反應(yīng)。
如果R5和R6彼此獨(dú)立地為取代或未取代的芐基或雜環(huán)基甲基，則所述轉(zhuǎn)化為在金屬催化劑存在下用氫氣進(jìn)行的氫解反應(yīng)。
如果R5和R6彼此獨(dú)立地為三取代的甲硅烷基甲基，則所述轉(zhuǎn)化為氧化裂解。
R5和R6優(yōu)選的意義是2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的鏈烯基，如上述步驟a)所述，優(yōu)選步驟b)中的轉(zhuǎn)化方法為異構(gòu)化反應(yīng)/水解反應(yīng)。
因而，異構(gòu)化反應(yīng)/水解反應(yīng)在適宜的金屬催化劑存在下進(jìn)行，便利地為負(fù)載于惰性載體如炭或氧化鋁上的貴金屬催化劑如Pt、Pd或Rh，或者為配合物形式。優(yōu)選的催化劑為5-10％炭載鈀(Pd/C)催化劑。
催化劑的適宜的用量為2-30wt％、優(yōu)選5-20wt％，基于式(III)的2-氨基醇。
該異構(gòu)化/水解反應(yīng)在含水溶劑中進(jìn)行比較有利。所述溶劑本身可為質(zhì)子性溶劑或非質(zhì)子性溶劑。適宜的質(zhì)子性溶劑例如為醇如甲醇、乙醇或異丙醇。適宜的惰性溶劑例如為乙腈或二噁烷。
反應(yīng)溫度優(yōu)選20-150℃。
業(yè)已發(fā)現(xiàn)，異構(gòu)化/水解反應(yīng)優(yōu)選在伯胺存在下進(jìn)行。
適用的伯胺為乙二胺、乙醇胺或此前所提到的這些伯胺的適宜的衍生物。特別有利的伯胺為乙醇胺。
所述伯胺的適宜用量為1.0-1.25當(dāng)量、優(yōu)選1.05-1.15當(dāng)量，基于式(III)的2-氨基醇。
如前所述，如果R5和R6彼此獨(dú)立地為取代或未取代的芐基或雜環(huán)基甲基，則所述轉(zhuǎn)化為在金屬催化劑存在下用氫氣進(jìn)行的氫解反應(yīng)。氫解條件在本領(lǐng)域中是公知的，如在下述文獻(xiàn)中有述Green，T.，″有機(jī)合成中的保護(hù)基″，第7章，John Wiley和Sons，Inc.，1991，364-365。
由此，氫解反應(yīng)在適宜的金屬催化劑存在下進(jìn)行，便利地為負(fù)載于惰性載體如炭或氧化鋁上的貴金屬催化劑如Pt、Pd或Rh，或者為配合物形式。優(yōu)選的催化劑為5-10％炭載鈀(Pd/C)催化劑。所述催化劑的適宜的用量為2-30wt％、優(yōu)選5-20wt％，基于式(III)的2-氨基醇。
氫解反應(yīng)在含水溶劑中進(jìn)行比較有利。所述溶劑本身可為質(zhì)子性溶劑或非質(zhì)子性溶劑。適宜的質(zhì)子性溶劑例如為醇如甲醇、乙醇或異丙醇。適宜的非質(zhì)子性溶劑例如為乙腈或二噁烷。反應(yīng)溫度優(yōu)選20-150℃。
如前所述，如果R5和R6彼此獨(dú)立地為三取代的甲硅烷基甲基，則所述轉(zhuǎn)化為氧化裂解。
便利地，該反應(yīng)在鹵代酰亞胺存在下進(jìn)行。
適用于該反應(yīng)的鹵代酰亞胺為N-氯-琥珀酰亞胺、N-溴琥珀酰亞胺或N-氯苯磺酰胺(氯胺-T)。
反應(yīng)可在惰性溶劑存在下于20-150℃下進(jìn)行。
為了完全水解在步驟b)中可能形成的亞胺，通常將反應(yīng)混合物用酸如硫酸或鹽酸進(jìn)行處理。
步驟c)步驟c)包括將式(IV)的2-氨基醇轉(zhuǎn)化成式(V)的1，2-二氨基化合物更詳細(xì)地，步驟c)包括下述步驟(c1)將氨基取代基引入步驟(b)所獲得的式(IV)的2-氨基醇中，(c2)將該羥基轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)，和
(c3)斷裂氨基的取代基并用式R5NHR6的胺(其中，R5和6如前定義)將反應(yīng)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成式(V)的1，2-二氨基化合物。
步驟c1)如上所采用的術(shù)語(yǔ)″取代的氨基″是指常規(guī)用來(lái)阻礙氨基活性的任何取代基。適宜的取代基如下述文獻(xiàn)所述Green，T.，″有機(jī)合成中的保護(hù)基″，第7章，John Wiley和Sons，Inc.，1991，315-385。
特別感興趣的是用含羰基的化合物將氨基轉(zhuǎn)化形成亞胺，即所謂的″席夫堿″。
同樣令人感興趣的是?；〈?，其是用酰化劑處理式(IV)的2-氨基醇形成的。
形成席夫堿是將游離氨基轉(zhuǎn)化成式(IV)的2-氨基醇的取代的氨基的優(yōu)選方法。
適用于形成席夫堿的羰基化合物為醛或酮。醛和酮均可為脂族、脂環(huán)族或芳族，優(yōu)選芳族。
適宜的脂族醛的實(shí)例為丙醛、2-甲基戊烯醛(pentenal)、2-乙基丁醛、新戊醛、乙醛酸乙酯和三氯乙醛。脂環(huán)族醛的實(shí)例為環(huán)丙烷甲醛。適宜的芳族醛的實(shí)例為糠醛、2-吡啶甲醛、4-甲氧基苯甲醛、3-硝基苯甲醛、苯甲醛磺酸鹽、糠醛磺酸鹽和苯甲醛。特別有用的芳醛為苯甲醛。
適宜的脂族酮的實(shí)例為1，1-二甲氧基丙酮和1，1-二乙氧基丙酮。適宜的脂環(huán)族酮的實(shí)例為環(huán)戊酮、環(huán)己酮、環(huán)庚酮、2-乙基環(huán)己酮和2-甲基環(huán)戊酮。芳族酮的實(shí)例為苯乙酮。
優(yōu)選的含羰基化合物為苯甲醛。
含羰基的化合物比較有利的用量為1.0-1.50，優(yōu)選1.10-1.40當(dāng)量，基于式(IV)的2-氨基醇。
席夫堿的形成在質(zhì)子性溶劑或非質(zhì)子性溶劑中進(jìn)行比較有利，優(yōu)選在非質(zhì)子性溶劑中進(jìn)行。
適宜的非質(zhì)子性溶劑的實(shí)例為四氫呋喃、二噁烷、叔丁基甲基醚、二異丙基醚、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙腈、苯、甲苯、吡啶、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、N-甲基甲酰胺和二甲亞砜。優(yōu)選的非質(zhì)子性溶劑為叔丁基甲基醚。
所形成的水通常通過(guò)共沸蒸餾除去。
席夫堿的形成在30-180℃下、優(yōu)選60-140℃下進(jìn)行比較有利。
如果步驟c1)包括如前所述的?；磻?yīng)，則式(IV)的2-氨基醇被轉(zhuǎn)化成2-酰基氨基醇。
所述?；瘎┛蔀轸人峄蚱浠顫娧苌?，如酰鹵、羧酸酯或羧酸酐。適宜的?；瘎橐阴Ｂ?、三氟乙酰氯、苯甲酰氯或乙酸酐。優(yōu)選的?；鶠榧柞；＿m宜的甲?；瘎├鐬榧姿岬幕旌纤狒?，如甲酸乙酸酐，或甲酸酯，如甲酸乙酯或甲酸甲酯或甲酸的活潑酯，如甲酸氰基甲酯。
酰化劑的適宜用量為1.0-1.3、優(yōu)選1.1-1.2當(dāng)量，基于式(IV)的2-氨基醇。
溶劑的選擇并不關(guān)鍵，只要其不干擾反應(yīng)物即可?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，乙酸乙酯是適宜的溶劑。但是，反應(yīng)也可在無(wú)溶劑存在下進(jìn)行，即在相應(yīng)的?；瘎┻^(guò)量存在下進(jìn)行。
反應(yīng)溫度通常為-20至100℃。
步驟c2)步驟(c2)包括將羥基轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)，從而形成O-取代的2-氨基醇。
進(jìn)行這種轉(zhuǎn)化過(guò)程的化合物和方法均是本領(lǐng)域中公知的，例如描述在下述文獻(xiàn)中“高等有機(jī)化學(xué)″，由March J.編著，John Wiley & Sons，New York，1992，353-357”。
業(yè)已發(fā)現(xiàn)，羥基優(yōu)選被轉(zhuǎn)化成磺酸酯。
常規(guī)用來(lái)產(chǎn)生磺酸酯的試劑例如為下述磺酸的酰鹵或酸酐甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、對(duì)硝基苯磺酸、對(duì)溴苯磺酸或三氟甲磺酸。
優(yōu)選的磺?；瘎榧谆撬岬孽｛u或酸酐，如甲磺酰氯。
磺酰化劑的比較有利的用量為1.0-2.0當(dāng)量，基于1當(dāng)量的式(IV)的2-氨基醇。
通常，步驟c2)的反應(yīng)在惰性溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選在與前述步驟c1)相同的溶劑中進(jìn)行，反應(yīng)溫度為-20℃至100℃。
步驟c3)步驟(c3)包括使氨基的取代基斷裂并用式R5NHR6的胺(其中，R5和R6如前定義)將反應(yīng)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成式(V)的1，2-二氨基化合物。
在該反應(yīng)過(guò)程中，形成下式IX的氮丙啶中間體
其中，R1、R1′、R2和R2′如前定義。這種氮丙啶可分離，但通常無(wú)需分離而進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成式(V)的1，2-二氨基化合物。
式R5NHR6的胺與步驟a)中的胺相同。其優(yōu)選與在步驟a)中對(duì)胺的相同。因而，用于步驟c3)的最優(yōu)選的式R5NHR6的胺為烯丙基胺。
步驟c)中的反應(yīng)過(guò)程和反應(yīng)條件主要取決于步驟c2)中氨基保護(hù)的類型。
在席夫堿的情形下，可直接用式R5NHR6的胺進(jìn)行該轉(zhuǎn)化，而在酰基情況下，在用式R5NHR6的胺進(jìn)行轉(zhuǎn)化之前，首先必須進(jìn)行脫?；幚?。
在席夫堿的情形下，基于1當(dāng)量的式(IV)的2-氨基醇，式R5NHR6的胺的用量至少為2當(dāng)量，優(yōu)選2.0-5.0當(dāng)量，更優(yōu)選2.5-4.0當(dāng)量。
用于反應(yīng)步驟(c3)的溶劑原則上與前述步驟(c2)中的溶劑相同。因而，可以采用質(zhì)子性溶劑或非質(zhì)子性溶劑、優(yōu)選非質(zhì)子性溶劑，如四氫呋喃、二噁烷、叔丁基甲基醚、二異丙基醚、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙腈、苯、甲苯、吡啶、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、N-甲基甲酰胺和二甲亞砜。優(yōu)選的溶劑為叔丁基甲基醚。
在席夫堿的情形下，該轉(zhuǎn)化在60-170℃、優(yōu)選90-130℃下進(jìn)行比較有利，并施以常壓至10巴的壓力。
在取代的氨基為?；那樾蜗拢谟檬絉5NHR6的胺處理之前，必須進(jìn)行如前所述的脫酰化反應(yīng)。
脫?；磻?yīng)易于在酸性條件下進(jìn)行如采用硫酸、甲磺酸或?qū)妆交撬帷?br> 因而，形成O-取代的2-氨基醇的磺酸鹽或硫酸鹽。
式R5NHR6的胺的適宜用量為1.0-5.0當(dāng)量、優(yōu)選2.0-4.0當(dāng)量，基于1當(dāng)量的式(IV)的2-氨基醇。
溶劑的選擇與對(duì)轉(zhuǎn)化席夫堿的相同，優(yōu)選乙酸乙酯或叔丁基甲基醚。
反應(yīng)溫度為60-170℃，優(yōu)選90-130℃，壓力為常壓至10巴。
當(dāng)采用席夫堿進(jìn)行時(shí)，步驟c)可有效地以一鍋合成法進(jìn)行，而無(wú)需分離中間體。
步驟d)步驟d)包括在位置1處的游離氨基官能團(tuán)的?；?，形成式(VI)的酰化的1，2-二氨基化合物。
?；磻?yīng)可在強(qiáng)酸條件下采用本領(lǐng)域中公知的酰化劑進(jìn)行。?；瘎；瘎┛蔀橹寤蚍甲弭人峄蚱浠顫娧苌?，如酰鹵、羧酸酯或羧酸酐。適宜的?；瘎﹥?yōu)選為乙?；瘎缫阴Ｂ?、三氟乙酰氯或乙酸酐。適宜的芳族?；瘎楸郊柞Ｂ?。適宜采用的強(qiáng)酸例如為甲磺酸和乙酸或硫酸和乙酸的混合物。
?；磻?yīng)也可以在非酸條件下，例如采用N-乙?；溥蚧騈-乙?；?N-甲氧基乙酰胺進(jìn)行。
優(yōu)選所述的酰化反應(yīng)在酸性條件下進(jìn)行，使用0.5-2.0當(dāng)量的乙酸酐、0-15.0當(dāng)量的乙酸和0-2.0當(dāng)量的甲磺酸在乙酸乙酯中的混合物。
可加入惰性溶劑如叔丁基甲基醚，但也可以在無(wú)需加入任何溶劑的條件下進(jìn)行該反應(yīng)。反應(yīng)溫度通常為-20℃至100℃。
步驟e)步驟e)包括釋放在位置2的氨基，以及如果必要的話，進(jìn)一步將形成的式(I)的1，2-二氨基化合物轉(zhuǎn)化成其可藥用加成鹽。
氨基的釋放、即除去位置2上的氨基的取代基可按照步驟b)所述的相同的方法及相同的條件進(jìn)行。
因而，在步驟e)中的轉(zhuǎn)化也取決于殘基R5和R6。
由此，如果R5和R6彼此獨(dú)立地為具有2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的鏈烯基，則轉(zhuǎn)化為在金屬催化劑存在下進(jìn)行的水解，如果R5和R6彼此獨(dú)立地為取代或未取代的芐基或雜環(huán)基甲基，則轉(zhuǎn)化為用氫氣在金屬催化劑存在下進(jìn)行的氫解，或如果R5和R6彼此獨(dú)立地為三取代的甲硅烷基甲基，則轉(zhuǎn)化為氧化裂解。
如步驟b)中相同的優(yōu)選說(shuō)明對(duì)步驟e)也有效。
更進(jìn)一步的細(xì)節(jié)可參考步驟b)。
通常，式(I)的1，2-二氨基化合物可通過(guò)例如蒸發(fā)或結(jié)晶進(jìn)行分離，但優(yōu)選將其保持乙醇溶液中，然后進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成其可藥用加成鹽，采取的方法如下述文獻(xiàn)所述J.C.Rohloff等，《有機(jī)化學(xué)雜志》，1998，63，4545-4550；WO 98/07685)。
術(shù)語(yǔ)″可藥用酸加成鹽″包括與無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸形成的鹽，如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來(lái)酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸等。
鹽形成可按照本領(lǐng)域公知且為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉的方法進(jìn)行。不僅與無(wú)機(jī)酸形成的鹽，而且應(yīng)考慮與有機(jī)酸形成的鹽。鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、馬來(lái)酸鹽、琥珀酸鹽、甲磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽等均是這類鹽的實(shí)例。
優(yōu)選的可藥用酸加成鹽為與磷酸形成的1∶1鹽，它可優(yōu)選在乙醇溶液中于50至-20℃下形成。
本發(fā)明也涉及下述新的中間體或其加成鹽
其中，R11和R12如前定義。
式(X)化合物的優(yōu)選代表為(3R，4S，5R)-5-氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-4-羥基-環(huán)己-1-烯甲酸乙酯(R11＝1-乙基-丙基，R12＝乙基)或其加成鹽
其中，R5、R6、R11和R12如前定義。
式(XI)化合物的優(yōu)選代表為(3R，4S，5R)-5-烯丙基氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-4-羥基-環(huán)己-1-烯甲酸乙酯(R11＝1-乙基丙基，R12＝乙基，R5＝H和R6＝烯丙基)和(3R，4R，5R)-5-甲酰氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-4-羥基-環(huán)己-1-烯甲酸乙酯(R11＝1-乙基丙基，R12＝乙基，R5＝H和R6＝甲?；?或其加成鹽
其中，R3、R4、R5、R6、R11和R12如前定義。
式(XII)化合物的優(yōu)選代表為(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-烯丙基氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-環(huán)己-1-烯甲酸乙酯(R11＝1-乙基丙基，R12＝乙基，R5＝H，R6＝烯丙基，R3＝H，R4＝乙酰基)和(3R，4R，5S)-4-氨基-5-烯丙基氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-環(huán)己-1-烯甲酸乙酯(R11＝1-乙基丙基，R12＝乙基，R5＝H，R6＝烯丙基，R3＝H，R4＝H)或其加成鹽
其中，R5、R6、R11和R12如前定義，R13為磺?；?。
式(XIII)化合物的優(yōu)選代表為(3R，4R，5R)-5-甲酰氨基-4-甲磺?；?3-(1-乙基-丙氧基)-環(huán)己-1-烯甲酸乙酯(R11＝1-乙基丙基，R12＝乙基，R5＝H，R6＝甲酰基，R13＝甲磺酰基)和(3R，4R，5R)-5-氨基-4-甲磺?；?3-(1-乙基-丙氧基)環(huán)己-1-烯甲酸乙酯甲磺酸鹽(1∶1)(R11＝1-乙基丙基，R12＝乙基，R5＝H，R6＝H，R13＝甲磺?；?。
本發(fā)明也涉及一種制備下式(III)的2-氨基醇的新方法
其中，R1、R1′、R2和R2′彼此獨(dú)立地為H、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級(jí)烷基、環(huán)烷基-低級(jí)鏈烯基、環(huán)烷基-低級(jí)炔基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-低級(jí)烷基、雜環(huán)基-低級(jí)鏈烯基、雜環(huán)基-低級(jí)炔基、芳基或芳基-低級(jí)烷基、芳基-低級(jí)鏈烯基、芳基-低級(jí)炔基，或R1和R2、R1和R2′、R1′和R2或R1′和R2′以及與它們所連的兩個(gè)碳原子一起為碳環(huán)或雜環(huán)體系，或R1和R1′或R2和R2′以及與它們所連的兩個(gè)碳原子一起為碳環(huán)或雜環(huán)體系，條件是R1、R1′、R2和R2′中至少一個(gè)不為H，R5和R6彼此獨(dú)立地為H或氨基的取代基，條件是R5和R6不同時(shí)為H，該方法包括在鹵化鎂催化劑存在下，用式R5NHR6的胺(其中，R5的R6如前定義)處理下式II的1，2-環(huán)氧化物
其中，R1、R1′、R2和R2′如前定義。
該方法相應(yīng)于如前所述的步驟a)的優(yōu)選方法。因而，步驟a)所述的有關(guān)內(nèi)容引入這里作為參考。
因而，式R5NHR6的胺優(yōu)選為烯丙基胺、二烯丙基胺、芐基胺、二芐基胺或三甲基甲硅烷基胺，更優(yōu)選烯丙基胺，以及優(yōu)選的鹵化鎂催化劑為溴化鎂的乙醚合物。
本發(fā)明還涉及式(IV)的2-氨基醇轉(zhuǎn)化成式(V)的1，2-二氨基化合物的新方法
其中，R1、R1′、R2和R2′如前定義，
其中，R1、R1′、R2、R2′、R5和R6如前定義。
該方法相應(yīng)于如前所述的步驟c)的方法。因而，步驟c)所述的內(nèi)容引入這里作為參考。c)中的優(yōu)選條件這里同樣適用。
如前所述，該方法包含下述步驟
(c1)將氨基取代基引入步驟(b)所獲得的式(IV)的2-氨基醇中，(c2)將該羥基轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)，和(c3)使氨基的取代基斷裂并用式R5NHR6的胺(其中，R5和R6如前定義)將反應(yīng)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成式(V)的1，2-二氨基化合物。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，該方法的特征是，c1)通過(guò)使式(IV)的2-氨基醇與含羰基的化合物、優(yōu)選與苯甲醛反應(yīng)形成席夫堿，c2)將該羥基轉(zhuǎn)化成磺酸酯，優(yōu)選轉(zhuǎn)化成甲磺酸酯，和c3)通過(guò)進(jìn)一步與烯丙基胺、二烯丙基胺、芐基胺、二芐基胺或三甲基甲硅烷基胺、優(yōu)選與烯丙基胺反應(yīng)形成式(V)的1，2-二氨基化合物。
通過(guò)下述實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。
實(shí)施例1由(1S，5R，6R)-5-(1-乙基-丙氧基)-7-氧雜-雙環(huán)[4.1.0]庚-3-烯-3-甲酸乙酯制備(3R，4R，5S)-5-氨基-4-乙酰氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-環(huán)己-1-烯甲酸乙酯(a)制備(3R，4S，5R)-5-烯丙基氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-4-羥基-環(huán)己-1-烯甲酸乙酯在2.5L的4-頸圓底燒瓶(裝有回流冷凝器、溫度計(jì)、機(jī)械攪拌器和惰性氣體進(jìn)口管)中，在氬氣氛及攪拌下，將254.3g(1.0mol)的(1S，5R，6S)-5-(1-乙基-丙氧基)-7-氧雜-雙環(huán)[4.1.0]庚-3-烯-3-甲酸乙酯溶解于900mL叔丁基甲基醚和100mL乙腈中，從而將溫度降至約10℃。向該澄清的淺黃色溶液中加入51.7g(0.2mol)的溴化鎂乙醚合物，再加入150mL(2.0mol)的烯丙基胺，從而使溫度升至約20℃。將黃色的懸浮液加熱至55℃。在約1.5小時(shí)后，懸浮液完全溶解。將黃色的澄清溶液回流15小時(shí)。再將該淺黃色的混濁溶液冷卻至約30℃，并與1000ML 1M的硫酸銨水溶液劇烈攪拌15分鐘，從而在初始混濁后得到澄清的兩相混合物。分離出有機(jī)相，過(guò)濾，并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中于48℃/340毫巴下蒸發(fā)至體積約為580mL。濾出固體顆粒，將褐色的液體在48℃/340-15巴下蒸發(fā)2小時(shí)，得到粗產(chǎn)物312.8g(97％)(3R，4S，5R)-5-烯丙基氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-4-羥基-環(huán)己-1-烯甲酸乙酯，為棕-黃色油狀物，它包含約7.0％的4-烯丙基氨基-5-羥基異構(gòu)體。
IR(膜)2966，1715，1463，1244，1095cm-1；MS(EI，70eV)311(M+)，280，240，210，99m/z。(b)制備(3R，4S，5R)-5-氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-4-羥基-環(huán)己-1-烯甲酸乙酯在2.5L的4-頸圓底燒瓶(裝有回流冷凝器、溫度計(jì)、機(jī)械攪拌器和惰性氣體進(jìn)口管)中，在室溫、氬氣氛及攪拌下，將312.8g上述(a)中獲得的(3R，4S，5R)-5-烯丙基氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-4-羥基-環(huán)己-1-烯甲酸乙酯溶解于1560mL乙醇中。向該澄清的深黃色溶液中加入66.2mL的乙醇胺(d＝1.015，1.10mol)和31.3g的炭載鈀10％。在25分鐘內(nèi)，將該黑色的懸浮液加熱至78℃，并回流3小時(shí)。將所得懸浮液冷卻至40℃以下，用濾紙過(guò)濾，濾餅用100mL的乙醇洗滌。合并后的橙色濾液冷卻至0-5℃，在保持在低于30℃的溫下用59.0ml硫酸(d＝1.83，1.10mol)進(jìn)行處理。所得黃色的懸浮液(pH＝2.5)在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上于48℃/160-50毫巴下蒸發(fā)，將殘余的油狀黃色結(jié)晶(956g)溶解于1000mL去離子水中，將所形成的橙色溶液用500mL的叔丁基甲基醚和500mL的正己烷的混合物萃取。有機(jī)相用260mL的0.5M硫酸水溶液萃取，并將合并后的水相(pH＝2.3)冷卻至-10℃，在攪拌下用約128mL的50％氫氧化鉀水溶液處理，直至pH＝9.5，在此期間保持溫度在5℃-20℃范圍內(nèi)。將有機(jī)相與水相分離，并將水相首先用1000mL叔丁基甲基醚萃取，然后再用500mL叔丁基甲基醚萃取兩次，總共使用2000mL的叔丁基甲基醚。合并后的有機(jī)萃取液用1000g的硫酸鈉干燥，過(guò)濾。濾餅用約300mL的叔丁基甲基醚洗滌，合并后的濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中于48℃/360-20毫巴下蒸發(fā)，并在48℃/15毫巴下干燥2小時(shí)，得到粗產(chǎn)物(3R，4S，5R)-5-氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-4羥基-環(huán)己-1-烯甲酸乙酯(271.4g)，為紅色油狀物，其中包含約4％的4-氨基-5-羥基異構(gòu)體。
IR(膜)2966，1715，1463，1247，1100cm-1；MS(EI，70eV)280(M+)，240，183，138，110m/z。
(c1)制備(3R，4R，5S)-5-烯丙基氨基-4-氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-環(huán)己-1-烯甲酸乙酯在4L的4-頸圓底燒瓶(裝有Dean-Stark分水器、溫度計(jì)、機(jī)械攪拌器和惰性氣體進(jìn)口管)中，在室溫、攪拌及氬氣氛下，將上述(b)中獲得的271.4g的(3R，4S，5R)-5-氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-4-羥基-環(huán)己-1-烯甲酸乙酯溶解于2710mL的叔丁基甲基醚中。所得紅色的溶液用102.1mL的苯甲醛(d＝1.05，1.01mol)處理并回流2小時(shí)，在此期間分離出約9mL的水。在30分鐘內(nèi)，蒸餾出1350mL的叔丁基甲基醚。將包含所述中間體的紅色的溶液冷卻至0℃-5℃，并用167.3mL的三乙胺(d＝0.726，1.18mol)處理。然后，在85分鐘內(nèi)，在保持溫度為0-5℃下，滴加入77.7mL的甲磺酰氯(d＝1.452，0.99mol)，在此期間形成橙色的沉淀。在不加冷卻下攪拌45分鐘后，HPLC分析表明，含有約15％的中間體(3R，4R，5S)-5-(亞芐基-氨基)-4-羥基-環(huán)己-1-烯甲酸乙酯。在室溫下滴加入7.8mL的甲磺酰氯(d＝1.452，0.09mol)后，攪拌10分鐘，HPLC分析表明含有約8％的上述中間體。在室溫下滴加7.8mL的甲磺酰氯(d＝1.452，0.09mol)后，攪拌15分鐘，HPLC分析表明含有低于1％的上述中間體。將橙色的溶液過(guò)濾，黃-橙色濾餅用300mL的叔丁基甲基醚洗滌。合并后的濾液(1291g)包含中間體(3R，4R，5S)-5-(亞芐基-氨基)-4-甲磺酰氧基-環(huán)己-1-烯甲酸乙酯，將該濾液用300.5mL的烯丙基胺(d＝0.76，4.0mol)處理。在45分鐘內(nèi)，將該澄清的紅色的溶液在3L的高壓釜中于1巴的氬氣氛下攪拌加熱至110-111℃，然后在此溫度和3.5-4.5巴的壓力下攪拌15小時(shí)，之后在1小時(shí)內(nèi)冷卻至45℃以下。將所得紅色的溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中于48℃/600-10毫巴下蒸發(fā)，將殘余的紅色凝膠(566g)在強(qiáng)烈攪拌下溶解于1000mL的2N鹽酸與1000mL的乙酸乙酯的兩相混合物中。有機(jī)相用1000mL的2N鹽酸萃取，合并后的水相用500mL的乙酸乙酯萃取，冷卻至-10℃，并在攪拌下用約256mL的50％氫氧化鉀水溶液處理，直至pH＝10.1，期間保持溫度在10℃-20°的范圍內(nèi)。分離出有機(jī)相，水相先用1000mL、再用500mL(總共1500mL)的叔丁基甲基醚萃取，合并后的萃取液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中于48℃/340-10毫巴下蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物(3R，4R，5S)-5-烯丙基氨基-4-氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-環(huán)己-1-烯甲酸乙酯(277.9g)，為一種紅-褐色油狀物。
IR(膜)2966，1715，1463，1244，1090cm-1；MS(EI，70eV)310(M)，222，136，98m/z。(c2)制備(1R，5R，6S)-2-{[3-乙氧羰基-5-(1-乙基-丙氧基)-6-羥基-環(huán)己-3-烯基亞氨基]-甲基}-苯磺酸鈉鹽在氨氣氛及攪拌下，將27.1g(100mmol)(3R，4S，5R)-5-氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-4-羥基環(huán)己烯-1-甲酸乙酯和20.8g(100mmol)的2-甲酰基苯磺酸鈉鹽于270mL乙醇中的懸浮液加熱回流2小時(shí)。將所得的褐色混濁的混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)，殘余物用135mL的乙酸乙酯處理兩次，并于50℃下在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)至干，得到45.88g(99％)(1R，5R，6S)-2-{[3-乙氧羰基-5-(1-乙基-丙氧基)-6-羥基-環(huán)己-3-烯基亞氨基]-甲基}-苯磺酸鈉鹽，為黃色非晶固體。IR(膜)3417，2924，2726，1714，1638，1464，1378，1237，1091，970cm-1；MS(ISP-MS)438.3(M+-Na)m/z。制備(3R，4S，5R)-5-氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-4-甲磺酰氧基-環(huán)己-1-烯甲酸乙酯0-5℃下，向攪拌中的9.23g(20mmol)(1R，5R，6S)-2-{[3-乙氧羰基-5-(1-乙基-丙氧基)-6-羥基-環(huán)己-3-烯基亞氨基]-甲基}-苯磺酸鈉鹽和3.50mL(25mmol)三乙胺于90mL乙酸乙酯的懸浮液中加入1.80mL(23mmol)的甲磺酰氯。將形成的棕-淺黃色懸浮液在室溫下攪拌2小時(shí)，用2.70mL(40mmol)的乙二胺處理，10分鐘后，再用90mL的水處理。在將所得兩相體系劇烈攪拌1小時(shí)后，分離出有機(jī)相，并用100mL水萃取和用100mL的1M碳酸氫鈉水溶液萃取三次，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中于48℃/4毫巴下蒸發(fā)至干，得到6.36g(91％)的(3R，4S，5R)-5-氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-4-甲磺酰氧基-環(huán)己-1-烯甲酸乙酯，為一種橙色油狀物。分析試樣通過(guò)硅膠柱色譜純化獲得，采用包含1％的25％氨的叔丁基甲基醚作洗脫劑。IR(膜)2966，2936，2878，1711，1653，1463，1351，1246，1172，1068，961cm-1；MS(EI，70eV)350(M+)，262，224，182，166，136m/z。制備(1R，5R，6S)-5-(1-乙基-丙氧基)-7-氮雜-雙環(huán)[4.1.0]庚-3-烯-3-甲酸乙酯將0.87g(2.5mmol)(3R，4S，5R)-5-氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-4-甲磺酰氧基-環(huán)己-1-烯甲酸乙酯和0.17mL(2.5mmol)乙二胺于4.4mL乙醇中的淺黃色加熱回流1小時(shí)。將所形成的懸浮液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)至干，再將所得殘余物懸浮于5mL乙酸乙酯中，用2mL 1M的碳酸氫鈉水溶液萃取，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中于減壓下蒸發(fā)至干，得到0.52g(82％)(1R，5R，6S)-5-(1-乙基-丙氧基)-7-氮雜-雙環(huán)[4.1.0]庚-3-烯-3-甲酸乙酯，為一種黃色油狀物。IR(膜)3312，2966，2936，2877，1715，1660，1464，1254，1083，1057，799cm-1；MS(EI，70eV))253(M+)，224，208，182，166，110m/z。(d)制備(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-烯丙基氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-環(huán)己-1-烯甲酸乙酯在4L的4-頸圓底燒瓶(裝有溫度計(jì)、機(jī)械攪拌器、Claisen冷凝器和惰性氣體進(jìn)口管)中，在室溫及攪拌下，于氬氣氛中，將根據(jù)上述(c)獲得的278.0g(3R，4R，5S)-5-烯丙基氨基-4-氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-環(huán)己-1-烯甲酸乙酯溶解于2800mL的叔丁基甲基醚中。從該紅色的溶液中蒸餾出1400mL的叔丁基甲基醚，再加入1400mL叔丁基甲基醚，并再蒸出。將所得紅色溶液冷卻至0-5℃，并用512mL乙酸(9.0mol)處理，從而使溫度升至約23℃。在冷卻至0℃-5℃后，在27分鐘內(nèi)滴加入58.1mL甲磺酸(d＝1.482，0.90mol)，然后在40分鐘內(nèi)滴加入84.7mL乙酸酐(d＝1.08，0.90mol)，并保持溫度在0℃-5℃。在不加冷卻下將所得褐色的反應(yīng)混合物攪拌14小時(shí)，然后與1400mL的去離子水一起劇烈攪拌30分鐘，所得褐色的有機(jī)相用450mL的1M甲磺酸水溶液萃取。合并后的水相(pH＝1.6)在攪拌下用約694mL的50％氫氧化鉀水溶液處理直至pH＝10.0，并保持溫度為10-25℃。所得褐色混濁的混合物首先用1000mL、再用400mL(總共用1400mL)的叔丁基甲基醚萃取，合并后的有機(jī)萃取液與大約32g的炭攪拌，并過(guò)濾。所得濾餅用約200mL的叔丁基甲基醚洗滌，合并后的濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中于47℃/380-10毫巴下蒸發(fā)，得到285.4g的棕-紅色無(wú)定形結(jié)晶，將其在50℃下攪拌溶解于570mL的叔丁基甲基醚和285mL正己烷的混合物中。在45分鐘內(nèi)，將該褐色溶液在攪拌下冷卻至-20℃至-25℃，并攪拌5小時(shí)，從而沉淀出褐色的結(jié)晶。將該懸浮液在預(yù)冷卻(-20℃)的玻璃過(guò)濾漏斗中過(guò)濾，濾餅用預(yù)冷卻(-20℃)的285mL的叔丁基甲基醚和143mL的正己烷的混合物洗滌，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中于48℃＜10毫巴下蒸發(fā)，得到200.33g(83％)的(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-烯丙基氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-環(huán)己-1-烯甲酸乙酯；熔點(diǎn)100.2℃-104.2℃。(e)制備(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-環(huán)己-1-烯甲酸乙酯在1L的4-頸圓底燒瓶(裝有溫度計(jì)、機(jī)械攪拌器、回流冷凝器和惰性氣體進(jìn)口管)中，在室溫下，將根據(jù)上述(d)獲得的176.2g的(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-烯丙基氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-環(huán)己-1-烯甲酸乙酯和30.0mL乙醇胺(d＝1.015，0.54mol)溶解于880mL乙醇中，并用17.6g的10％鈀/炭處理。將所得的黑色懸浮液加熱回流3小時(shí)，冷卻至室溫，并過(guò)濾。濾餅用100mL的乙醇洗滌，合并后的濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中于50℃/＜20毫巴下蒸發(fā)，所得褐色油狀殘余物(207.3g)用600mL 2N鹽酸處理，該褐色的溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中于50℃/75毫巴下蒸發(fā)5分鐘。將溶液冷卻至室溫，用600mL的叔丁基甲基醚洗滌，再在攪拌和冷卻下用約110mL的25％氨水處理，并保持溫度低于室溫，直至pH＝9-10，形成褐色的乳液。將該乳液用600mL乙酸乙酯萃取三次(總共1800mL)。合并后的萃取液用約200g的硫酸鈉干燥，之后過(guò)濾。濾餅用約200mL的乙酸乙酯洗滌，合并后的濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中于50℃/＜20毫巴下蒸發(fā)，得到158.6g的褐色油狀物，將其溶解于650mL乙醇中。在攪拌下，將所得褐色的溶液在1分鐘內(nèi)加至57.60g的85％磷酸(d＝1.71，0.50mol)的2500mL乙醇熱溶液(50℃)中。將形成的溶液在1小時(shí)內(nèi)冷卻至22℃。在40℃下，加入(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-環(huán)己-1-烯甲酸乙酯(約10mg)晶種，從而開始結(jié)晶。將該米色的懸浮液在2小時(shí)內(nèi)冷卻至-20℃至-25℃，并在該溫度下攪拌5小時(shí)。將懸浮液在預(yù)冷卻(-20℃)的玻璃過(guò)濾漏斗中過(guò)濾2小時(shí)。將濾餅首先用200預(yù)冷卻(-25℃)的乙醇洗滌，再用850mL丙酮洗滌兩次(總共1700mL)，然后用1000mL正己烷洗滌兩次(總共2000mL)，之后在50℃/20毫巴下干燥3小時(shí)，得到124.9g(70％)(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-環(huán)己-1-烯甲酸乙酯，為白色結(jié)晶；熔點(diǎn)205-207℃，分解。
實(shí)施例2由(1S，5R，6R)-5-(1-乙基-丙氧基)-7-氧雜-雙環(huán)[4.1.0]庚-3-烯-3-甲酸乙酯制備(3R，4R，5S)-5-氨基-4-乙酰氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-環(huán)己-1-烯甲酸乙酯按照實(shí)施例1所述進(jìn)行步驟(a)、(b)、(d)和(e)。
按照下述方法進(jìn)行步驟(c)，由(3R，4S，5R)-5-氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-4-羥基-環(huán)己-1-烯甲酸乙酯制備(3R，4R，5S)-5-烯丙基氨基-4-氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-環(huán)己-1-烯甲酸乙酯在氬氣氛下，向具有500mL金屬反應(yīng)器的高壓釜(裝有溫度計(jì)、機(jī)械攪拌器和惰性氣體進(jìn)口管)中加入根據(jù)上述(b)獲得的40.70g(3R，4S，5R)-5-氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-4-羥基-環(huán)己-1-烯甲酸乙酯(0.12mol)和200.0mL的甲酸乙酯，并在35分鐘內(nèi)將所得溶液在攪拌及4-5巴壓力下加熱至100℃，在該溫度下保持6小時(shí)。然后冷卻至室溫。將紅色的溶液用150mL甲苯處理和蒸發(fā)2次(總共300mL)，在45℃/300-15毫巴下蒸發(fā)，得到作為粗產(chǎn)物中間體的46.24g的(3R，4R，5R)-5-甲?；被?4-羥基-3-(1-乙基-丙氧基)-環(huán)己-1-烯甲酸乙酯，為一種紅色油狀物。
IR(膜)2967，1715，1385，1247，1100cm-1；MS(電噴霧)300(M+H+)，270(M-COH)，253，212，138m/z。
在1L的4-頸圓底燒瓶(裝有回流冷凝器、溫度計(jì)、機(jī)械攪拌器和惰性氣體進(jìn)口管)中，將46.24g的上述粗產(chǎn)物中間體(0.15mol)溶解于460mL乙酸乙酯和23.7mL三乙胺(d＝0.726，0.17mol)中。所得橙色的溶液冷卻至0℃-5℃，并在30分鐘內(nèi)用13.2mL甲磺酰氯(d＝1.452，0.17mol)滴加處理，在此期間形成白色沉淀。在不加冷卻條件下攪拌60分鐘后，使懸浮液升溫至室溫。在室溫下45分鐘后，將白色的懸浮液過(guò)濾，濾餅用45mL乙酸乙酯洗滌，合并后的濾液用116mL的1M碳酸氫鈉水溶液洗滌，用130g硫酸鈉干燥，過(guò)濾，并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中于45℃/180-10毫巴下蒸發(fā)，得到作為粗產(chǎn)物中間體的58.39g的(3R，4R，5R)-5-甲?；被?4-甲磺酰氧基-3-(1-乙基-丙氧基)-環(huán)己-1-烯甲酸乙酯，為一種橙-紅色油狀物。
IR(膜)2967，1715，1358，1177，968cm-1；MS(EI，70eV)377(M)，290，244，148，96m/z。
在1L的4-頸圓底燒瓶(裝有回流冷凝器、溫度計(jì)、機(jī)械攪拌器和惰性氣體進(jìn)口管)中，將58.39g的上述粗產(chǎn)物中間體溶解于290mL乙醇中。將所得橙色溶液用10.7mL甲磺酸(d＝1.482，0.17mol)處理，并加熱回流160分鐘。將紅-褐色的反應(yīng)混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中于45℃/190-30毫巴下蒸發(fā)，并將殘余的紅-褐色油狀物用260mL的去離子水處理，并用260mL的叔丁基甲基醚洗滌。所得有機(jī)相用52mL的萃取，將合并后的水相(pH＝1.3)冷卻至0℃-5℃，用13.7mL的50％氫氧化鉀水溶液處理，并保持溫度低于10℃，直至pH＝9.4，從而形成米色的乳狀液。在pH為6.6的條件下，加入260mL乙酸乙酯。水相用70mL乙酸乙酯萃取，并將合并后的有機(jī)萃取液用160g硫酸鈉干燥，過(guò)濾之后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中于45℃/190-20毫巴下蒸發(fā)，得到作為粗產(chǎn)物中間體的45.66g的(3R，4R，5R)-5-氨基-4-甲磺酰氧基-3-(1-乙基-丙氧基)-環(huán)己-1-烯甲酸乙酯，為紅色油狀物。
IR(膜)1720，1362，1250，1170，1070；MS(電噴霧)350，3(M+H+)，290.3，262.1，202.2，184.3m/z。
在氬氣氛下，在具有500mL玻璃反應(yīng)器的高壓釜(裝有溫度計(jì)、機(jī)械攪拌器和惰性氣體進(jìn)口管)中加入45.66g(0.13mol)的上述粗產(chǎn)物中間體和29.5mL烯丙基胺(d＝0.76，0.39mol)以及250mL乙酸乙酯。在45分鐘內(nèi)，將所得混合物在1巴的氬氣氛及攪拌下加熱至111℃-112℃，并在該溫度及約3.5巴壓力下保持6小時(shí)。然后，在50分鐘內(nèi)冷卻至室溫。將橙色的懸浮液與230ml 1M的碳酸氫鈉水溶液一起劇烈攪拌20分鐘。將紅褐色的有機(jī)相用100g硫酸鈉干燥，過(guò)濾。濾餅用約50mL乙酸乙酯洗滌，合并后的濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中于45℃/160-10毫巴下蒸發(fā)，得到作為粗產(chǎn)物中間體的41.80g的(3R，4R，5S)-5-烯丙基氨基-4-氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-環(huán)己-1-烯甲酸乙酯，為一種紅色油狀物。
IR(膜)3441，1707，1462，1262，1063cm-1；MS(電噴霧)311.2(M+，H+)，297.2，266.3，245.8，223.2m/z。
實(shí)施例3由環(huán)己烯氧化物制備反式-2-(烯丙基氨基)-環(huán)己胺(a)制備反式-2-烯丙基氨基環(huán)己醇在氬氣氛及室溫下，在250mL的2-頸圓底燒瓶(裝有回流冷凝器、溫度計(jì)、電磁攪拌器和惰性氣體進(jìn)口管)中，將10.1mL環(huán)己烯氧化物(100mmol)溶解于90mL叔丁基甲基醚和10mL乙腈中。在攪拌下，加入5.16g溴化鎂乙醚合物(20mmol)和15mL烯丙基胺(200mmol)。將所得的淺黃色溶液在氬氣氛下加熱回流4.5小時(shí)。在冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物與50mL的5M氯化銨水溶液一起劇烈攪拌15分鐘。分離出水相，并用100mL叔丁基甲基醚萃取兩次(總共200mL)。合并后的有機(jī)相用100g硫酸鈉干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器(45℃/340-10毫巴)中蒸發(fā)除去溶劑，得到13.7g的黃-褐色油狀物，將這種油狀物進(jìn)行GC分析，表明包含約90％的外消旋的反式-2-烯丙基氨基環(huán)己醇。
IR(膜)2928，1450，1071，1030，916cm-1；MS(EI，70eV)155(M+)，112，96，83，68m/z。(b)制備反式-2-氨基-環(huán)己醇室溫下，在250mL的2-頸圓底燒瓶(裝有回流冷凝器，電磁攪拌器和惰性氣體進(jìn)口管)中，將根據(jù)上述(a)獲得的13.6g的外消旋的反式-2-烯丙基氨基環(huán)己醇(0.87mmol)溶解于140mL乙醇中，向所得溶液中加入2.88g Pd/C 10％(66.1mmol)。在回流2小時(shí)后冷卻至室溫，將所得黑色的懸浮液用玻璃纖維過(guò)濾器過(guò)濾，濾餅用60mL的乙醇洗滌。將黃色的溶液與2.55mL硫酸(d＝1.87，47.7mmol)混合，從而立即形成黃色的沉淀。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中除去溶劑。將米黃色的結(jié)晶在75mL乙醇中進(jìn)行重結(jié)晶(回流0.5小時(shí)，冷卻至0℃)。將獲得的白色結(jié)晶用60mL的乙醇洗滌，并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中干燥，直至恒重。獲得11.17g的硫酸鹽，為白色結(jié)晶。
將這種物質(zhì)懸浮于110mL甲醇中，并與13.6mL的5N氫氧化鈉的甲醇溶液混合。將所得白色的懸浮液在55℃下攪拌30分鐘。除去溶劑，并將白色結(jié)晶懸浮于110mL乙酸乙酯中。在加入約4g硫酸鈉和2mL水后，將該懸浮液過(guò)濾，結(jié)晶在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中干燥。從而獲得約7.28g的米白色結(jié)晶，為外消旋的反式-2-氨基-環(huán)己醇，熔點(diǎn)65℃-66℃。(c)制備反式-2-(亞芐基氨基)-環(huán)己醇在250mL的圓底燒瓶(裝有回流冷凝器和Dean-Stark分水器)中，在氨氣氛下，將根據(jù)上述(b)獲得的6.91g的外消旋的反式-2-氨基環(huán)己醇(60mmol)溶解于70mL二異丙醚中，并向該溶液中加入6.1mL苯甲醛(60mmol)，并在氬氣氛及110℃下回流50分鐘，直至分離出約1mL的水。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器(45℃/250-10毫巴)中除去溶劑，獲得12.11g米白色結(jié)晶，為外消旋的反式-2-(亞芐基氨基)-環(huán)己醇，熔點(diǎn)86℃。(d)制備反式-2-(亞芐基氨基)-環(huán)己基甲磺酸酯在250mL的圓底燒瓶(裝有回流冷凝器)中，于氨氣氛及室溫下，將根據(jù)上述(c)獲得的11.79g的外消旋的反式-2-(亞芐基氨基)-環(huán)己醇(58mmol)溶解于120mL乙酸乙酯中，并加入8.9mL三乙胺(63.8mmol)。在冰浴冷卻下，在6分鐘內(nèi)向該溶液中加入4.6mL甲磺酰氯(58mmol)。將獲得的白色溶液攪拌2.5小時(shí)，然后與120mL的1M碳酸氫鈉溶液混合，再攪拌10分鐘。分液，水相用120mL乙酸乙酯萃取兩次。將合并后的有機(jī)相用100g硫酸鈉干燥，過(guò)濾后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器(45℃/240-10毫巴)中除去溶劑。將殘余的黃橙色結(jié)晶懸浮于60mL正己烷中，將所得橙色的懸浮液劇烈攪拌15分鐘，過(guò)濾，并用20mL正己烷洗滌。將所得結(jié)晶在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中干燥，加至母液中并與30mL叔丁基甲基醚混合。再將所得橙色的懸浮液劇烈攪拌15分鐘，濾出結(jié)晶，并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中于45℃/10毫巴下干燥，獲得13.39g幾乎白色的結(jié)晶，為外消旋的反式-2-(亞芐基氨基)環(huán)己基甲磺酸酯，熔點(diǎn)94℃。(e)制備反式-2-(烯丙基氨基)-環(huán)己胺在75mL的壓力反應(yīng)器(裝有電磁攪拌器)中，將根據(jù)上述(d)獲得的4.16g外消旋的反式-2-(亞芐基氨基)-環(huán)己基甲磺酸酯(14.7mmol)溶解于20mL的乙腈中，將所得的黃白色溶液與4.50mL烯丙基胺(59.2mmol)混合。將封閉體系在115℃下加熱20小時(shí)，然后冷卻至0℃，將粘稠的液體濃縮。加入20mL甲苯和22mL 4N鹽酸(88.2mmol)，將兩相混合物劇烈攪拌2小時(shí)，并使兩相分離。水相用20mL甲苯萃取。向水相中邊劇烈攪拌邊加入7.9mL的50％氫氧化鉀水溶液(102.9mmol)，所得混合物用20mL甲苯萃取。所得褐色的有機(jī)相用10g硫酸鈉干燥，過(guò)濾，并用10mL甲苯洗滌。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器(45℃/60-10毫巴)中除去溶劑。將所得產(chǎn)物通過(guò)高真空蒸餾于Diekmann蒸發(fā)器中在34℃-36℃/0.25-0.3毫巴下純化，獲得0.95g的外消旋的反式-2-(烯丙基氨基)-環(huán)己胺，為一種白色的粘稠液體。
IR(膜)3340，2940，1450，920，758cm-1；MS(EI，70eV)155(M)，125，96，70，56m/z。
實(shí)施例4制備(S)-2-(N，N-二烯丙基氨基)-2-苯基乙醇和(R)-2-(N，N-二烯丙基氨基)-1-苯基乙醇在100mL的2-頸燒瓶(裝有回流冷凝器、溫度計(jì)、電磁攪拌器和惰性氣體進(jìn)口管)中，將20mL四氫呋喃加至2.3mL(R)-苯基環(huán)氧乙烷(20mmol)中，并將1.03g溴化鎂乙醚合物(4mmol)溶解于其中。將所得淺黃色的溶液與4.9mL的二烯丙基胺混合，并回流2小時(shí)。將所得橙褐色的溶液冷卻至室溫，與20mL的5M氯化銨溶液一起攪拌15分鐘，分離出水相。有機(jī)相用8.5g硫酸鈉干燥，過(guò)濾，并用10mL四氫呋喃洗滌。將溶劑濃縮，并將所得橙褐色油狀物干燥1小時(shí)，得到4.2g(97％)的(S)-2-(N，N-二烯丙基氨基)-2-苯基乙醇和(R)-2-(N，N-二烯丙基氨基)-1-苯基乙醇。
IR(膜)2820，1640，1452，1062，700cm-1；MS(電噴霧)218.3(M+H+)，200.2，172.2，158.2，130.2m/z。
實(shí)施例5制備反式-2-((S)-甲基芐氨基)-環(huán)己醇在100mL的圓底燒瓶(裝有回流冷凝器、溫度計(jì)、電磁攪拌器和惰性氣體進(jìn)口管)中，在氬氣氛下，將4.6mL的環(huán)己烯氧化物(45mmol)溶解于30mL四氫呋喃中。將所得無(wú)色的溶液在攪拌下與1.17g的溴化鎂乙醚合物(4.5mmol)和3.6mL的(S)-α-甲基芐基胺(30mmol，1當(dāng)量)混合。將微黃色的溶液在氬氣氛下回流5.5小時(shí)，然后冷卻至室溫，與30mL的5M氯化銨溶液和15mL的4M鹽酸(60mmol，2當(dāng)量)混合，劇烈攪拌。加入9mL的25％氫氧化銨水溶液(120mmol)，攪拌后將兩相分離。有機(jī)相用20g硫酸鈉干燥，過(guò)濾，并用20mL四氫呋喃洗滌，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮(45℃/357-10毫巴)，得到7.47g的黃色油狀物。通過(guò)柱色譜(硅膠/叔丁基甲基醚+1％氨)分離發(fā)現(xiàn)該油狀物為包含反式-2-((S)-甲基芐基氨基)-環(huán)己醇的兩種非對(duì)映異構(gòu)體A和B的混合物。
非對(duì)映異構(gòu)體A的數(shù)據(jù)IR(膜)2928，2857，1449，1062，761，701cm-1；MS(電噴霧)220.4(M+，H+)，174.2，148.9，116.2，105.1m/z。
非對(duì)映異構(gòu)體B的數(shù)據(jù)IR(膜)2930，2858，1450，1067，762，701cm-1；MS(電噴霧)220.3(M+H+)，176.9，159.2，139.8，116.2，105.1m/z。
實(shí)施例6制備(3R，4S，5R)-5-芐氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-4-羥基-環(huán)己-1-烯甲酸乙酯在室溫下，向5.08g(20mmol)(1S，5R，6S)-5-(1-乙基-丙氧基)-7-氧雜-雙環(huán)[4.1.0]庚-3-烯-3-甲酸乙酯的20mL四氫呋喃溶液中加入1.03g(4mmol)溴化鎂乙醚合物。將形成的懸浮液用4.40mL(40mmol)芐基胺處理，并在氨氣氛及攪拌下加熱回流12小時(shí)。將反應(yīng)混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)，殘余物用20mL乙酸乙酯處理，并用20mL的5N氯化銨水溶液萃取6次。將有機(jī)相用5g硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)，得到6.88g的(3R，4S，5R)-5-芐氨基3-(1-乙基-丙氧基)-4-羥基-環(huán)己-1-烯甲酸乙酯，為一種褐色油狀物。
IR(膜)2966，2935，2877，1715，1654，1495，1465，1250，1090，976cm-1；MS(EI，70eV)361(M+)，343，330，290，274，260，242，218，200，182，166，149，138，120，106，91m/z。
實(shí)施例7制備2-烯丙基氨基-1-苯基乙醇和2-烯丙基氨基-2-苯基乙醇在室溫下，向0.57mL(5mmol)2-苯基-環(huán)氧乙烷于5mL四氫呋喃的溶液中加入0.26g(1mmol)的溴化鎂乙醚合物。在密封的容器中，將所得混合物在氬氣氛及攪拌下用0.56mL(7.5mmol)烯丙基胺處理，從而形成白色懸浮液，該懸浮液在加熱至100℃后溶解。將形成的黃色溶液在100℃下加熱2小時(shí)，冷卻至室溫并與5mL的5N氯化銨水溶液一起劇烈攪拌10分鐘。分離出有機(jī)相，用3g硫酸鈉干燥，過(guò)濾，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)。將包含產(chǎn)物的油殘余物通過(guò)硅膠柱色譜分離(用包含1％濃氨水的叔丁基甲基醚作為洗脫液)，獲得0.3g的2-烯丙基氨基-1-苯基-乙醇(化合物A)和0.2g的2-烯丙基氨基-2-苯基-乙醇(化合物B)，為淺黃色油狀物。
化合物A的數(shù)據(jù)IR(膜)1460，1115，1061，919，758，701cm-1；MS(EI，70eV)177(M+)，163，146，132，117，105，97，91，83，79，77，55，43，41m/z。
化合物B的數(shù)據(jù)IR(膜)1500，1460，1049，1027，970，759，701cm-1；MS(70eV)146(M+-CH2OH)，129，117，106，104，91，77，41m/z。
實(shí)施例8制備3-(1-苯乙基-氨基)-丁-2-醇在室溫下，向0.445mL(5mmol)順式-2，3-二甲基-環(huán)氧乙烷于5mL四氫呋喃的溶液中加入0.26g(1mmol)溴化鎂乙醚合物。在氬氣氛及攪拌下，將所得混合物用0.67mL(5.5mmol)(S)-(-)-1-苯基乙胺處理。將形成的黃色的懸浮液在密封的容器中于90℃下加熱110小時(shí)，在21小時(shí)和64小時(shí)后，分別加入0.25mL和0.122mL順式-2，3-二甲基環(huán)氧乙烷。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并與5mL的5N氯化銨水溶液一起劇烈攪拌10分鐘。分離出有機(jī)相，用2g硫酸鈉干燥，過(guò)濾，并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)，獲得0.58g 3-(1-苯基-乙基氨基)-丁-2-醇，為非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，是一種褐色油狀物。通過(guò)硅膠柱色譜對(duì)該油狀殘余物進(jìn)行分離，采用乙酸乙酯作為洗脫劑，獲得兩種非對(duì)映異構(gòu)體A和B，為淺黃色油狀物。
非對(duì)映異構(gòu)體A的數(shù)據(jù)IR(膜)1451，1180，1053，919，759，698cm-1；MS(電噴霧)194.3(M++H)，216.3(M++Na)m/z。
非對(duì)映異構(gòu)體B的數(shù)據(jù)IR(膜)1458，1075，761，700cm-1；MS(電噴霧)194.3(M++H)m/z。
權(quán)利要求
1.式(I)的1，2一二氨基化合物和其可藥用加成鹽的制備方法
其中R1、R1′、R2和R2′彼此獨(dú)立地為H、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級(jí)烷基、環(huán)烷基-低級(jí)鏈烯基、環(huán)烷基-低級(jí)炔基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-低級(jí)烷基、雜環(huán)基-低級(jí)鏈烯基、雜環(huán)基-低級(jí)炔基、芳基、或芳基-低級(jí)烷基、芳基-低級(jí)鏈烯基、芳基-低級(jí)炔基，或R1和R2、R1和R2′、R1′和R2或R1′和R2′以及與它們所連的兩個(gè)碳原子一起為碳環(huán)或雜環(huán)體系，或R1和R1′或R2和R2′以及與它們所連的碳原子一起為碳環(huán)或雜環(huán)體系，條件是R1、R1′、R2和R2′中至少一個(gè)不為H，R3和R4彼此獨(dú)立地為H或氨基的取代基，條件是R3和R4不同時(shí)為H，該方法的特征在于包含下述步驟a)用式R5NHR6的胺處理下式(II)的1，2-環(huán)氧化物
其中R1、R1′、R2和R2′如前定義式R5NHR6中，R5和R6彼此獨(dú)立地為H或氨基的取代基，條件是R5和R6不同時(shí)為H從而形成下式(III)的2-氨基醇
其中，R1、R1′、R2、R2′、R5和R6如前定義；b)將式(III)的2-氨基醇轉(zhuǎn)化成下式(IV)的2-氨基醇
其中，R1、R1′、R2和R2′如前定義，c)將式(IV)的2-氨基醇轉(zhuǎn)化成下式(V)的1，2-二氨基化合物
其中，R1、R1′、R2、R2′、R5和R6如前定義d)將位置1上的游離氨基官能團(tuán)?；孕纬上率?VI)的?；?，2-二氨基化合物
其中，R1、R1′、R2、R2′、R3、R4、R5和R6如前定義，最后e)釋放位置2上的氨基，以及，如果需要的話進(jìn)一步將形成的式(I)的1，2-二氨基化合物轉(zhuǎn)化成其可藥用加成鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，它包含下式(VII)的4，5-二氨基莽草酸衍生物和其可藥用加成鹽的制備方法
其中R11為取代或未取代的烷基，R12為烷基以及R3和R4彼此獨(dú)立地為H或氨基的取代基，條件是R3和R4不同時(shí)為H該式(VII)衍生物由下式的環(huán)己烯氧化物制備
其中，R11和R12如前定義。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于，所述的式(I)1，2-二氨基化合物或式(VII)的4，5-二氨基-莽草酸衍生物為(3R，4R，5S)-5-氨基-4-乙酰氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-環(huán)己-1-烯甲酸乙酯或(3R，4R，5S)-5-氨基-4-乙酰氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-環(huán)己-1-烯甲酸乙酯磷酸鹽(1∶1)，或者式(II)的1，2-環(huán)氧化物或式(VIII)的環(huán)己烯氧化物為(1S，5R，6R)-5-(1-乙基-丙氧基)-7-氧雜-雙環(huán)[4.1.0]庚-3-烯-3-甲酸乙酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3的方法，其特征在于，在步驟a)中采用的式R5NHR6的胺中的R5和R6彼此獨(dú)立地為具有2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的鏈烯基、取代或未取代的芐基或三取代的甲硅烷基甲基或雜環(huán)基甲基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其特征在于式R5NHR6的胺為烯丙基胺、二烯丙基胺、芐基胺、二芐基胺或三甲基甲硅烷基胺。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5的方法，其特征在于式R5NHR6的胺為烯丙基胺。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6的方法，其特征在于步驟a)的反應(yīng)在催化劑存在下進(jìn)行。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其特征在于所述催化劑為金屬催化劑或鹵化鎂。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8的方法，其特征在于所述催化劑為溴化鎂乙醚合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9的方法，其特征在于，在步驟b)的轉(zhuǎn)化中，如果R5和R6彼此獨(dú)立地為具有2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的鏈烯基，則所述轉(zhuǎn)化為在金屬催化劑存在下進(jìn)行的異構(gòu)化反應(yīng)/水解反應(yīng)；如果R5和R6彼此獨(dú)立地為取代或未取代的芐基或雜環(huán)基甲基，則所述轉(zhuǎn)化為在金屬催化劑存在下用氫氣進(jìn)行的氫解反應(yīng)；或如果R5和R6彼此獨(dú)立地為三取代的甲硅烷基甲基，則所述轉(zhuǎn)化為氧化裂解。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其特征在于，步驟b)的反應(yīng)為在金屬催化劑存在下的異構(gòu)化反應(yīng)/水解反應(yīng)。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其特征在于采用Pd/C催化劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求11和12的方法，其特征在于進(jìn)一步加入伯胺。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其特征在于所述伯胺為乙醇胺。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-14的方法，其特征在于步驟c)包含下述步驟(c1)將氨基取代基引入步驟(b)獲得的式(IV)的2-氨基醇中，(c2)將該羥基轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)，和(c3)使氨基的取代基斷裂并用式R5NHR6的胺，其中R5和R6如前定義，將反應(yīng)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成式(V)的1，2-二氨基化合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其特征在于步驟c1)中的取代的氨基為通過(guò)使式(IV)的2-氨基醇與含羰基化合物反應(yīng)形成的席夫堿或通過(guò)使式(IV)的2-氨基醇與酰化劑反應(yīng)形成的?；?。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其特征在于所述席夫堿是與苯甲醛形成的席夫堿。
18.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其特征在于步驟c2)包括使所述的羥基轉(zhuǎn)化成磺酸酯。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其特征在于步驟c2)包括使所述的羥基轉(zhuǎn)化成甲磺酸酯。
20.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其特征在于步驟c3)中所使用的式R5NHR6的胺為烯丙基胺、二烯丙基胺、芐基胺、二芐基胺或三甲基甲硅烷基胺。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其特征在于式R5NHR6的胺為烯丙基胺。
22.根據(jù)權(quán)利要求1-21的方法，其特征在于步驟d)包括?；恢?上的游離氨基官能團(tuán)。
23.根據(jù)權(quán)利要求1-22的方法，其特征在于，在步驟e)的轉(zhuǎn)化中，如果R5和R6彼此獨(dú)立地為具有2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的鏈烯基，則所述轉(zhuǎn)化為在金屬催化劑存在下進(jìn)行的異構(gòu)化反應(yīng)/水解反應(yīng)；如果R5和R6彼此獨(dú)立地為取代或未取代的芐基或雜環(huán)基甲基，則所述轉(zhuǎn)化為在金屬催化劑存在下用氫氣進(jìn)行的氫解反應(yīng)；如果R5和R6彼此獨(dú)立地為三取代的甲硅烷基甲基，則所述轉(zhuǎn)化為氧化裂解。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其特征在于步驟e)的反應(yīng)為在金屬催化劑存在下的異構(gòu)化反應(yīng)/水解反應(yīng)。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其特征在于所述的催化劑為Pd/C催化劑。
26.根據(jù)權(quán)利要求24和25的方法，其特征在于進(jìn)一步加入伯胺。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的方法，其特征在于所述伯胺為乙醇胺。
28.制備式(III)的2-氨基醇的方法
其中，R1、R1′、R2和R2′彼此獨(dú)立地為H、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級(jí)烷基、環(huán)烷基-低級(jí)鏈烯基、環(huán)烷基-低級(jí)炔基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-低級(jí)烷基、雜環(huán)基-低級(jí)鏈烯基、雜環(huán)基-低級(jí)炔基、芳基或芳基-低級(jí)烷基、芳基-低級(jí)鏈烯基、芳基-低級(jí)炔基，或R1和R2、R1和R2′、R1′和R2或R1′和R2′以及與它們所連的兩個(gè)碳原子一起為碳環(huán)或雜環(huán)體系，或R1和R1′或R2和R2′以及與它們所連的碳原子一起為碳環(huán)或雜環(huán)體系，條件是R1、R1′、R2和R2′中至少一個(gè)不為H，以及R5和R6彼此獨(dú)立地為H或氨基的取代基，條件是R5和R6不同時(shí)為H，該方法包括在鹵化鎂催化劑存在下，用式R5NHR6的胺處理式(II)的1，2-環(huán)氧化物
其中，R1、R1′、R2和R2′如前定義式R5NHR6中，R5和R6如前定義。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其特征在于式R5NHR6的胺為烯丙基胺、二烯丙基胺、芐基胺、二芐基胺或三甲基甲硅烷基胺，以及所述的鹵化鎂催化劑為溴化鎂乙醚合物。
30.式(V)的1，2-二氨基化合物的制備方法
其中，其中，R1、R1′、R2和R2′彼此獨(dú)立地為H、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級(jí)烷基、環(huán)烷基-低級(jí)鏈烯基、環(huán)烷基-低級(jí)炔基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-低級(jí)烷基、雜環(huán)基-低級(jí)鏈烯基、雜環(huán)基-低級(jí)炔基、芳基或芳基-低級(jí)烷基、芳基-低級(jí)鏈烯基、芳基-低級(jí)炔基，或R1和R2、R1和R2′、R1′和R2或R1′和R2′以及與它們所連的兩個(gè)碳原子一起為碳環(huán)或雜環(huán)體系，或R1和R1′或R2和R2′以及與它們所連的碳原子一起為碳環(huán)或雜環(huán)體系，R5和R6彼此獨(dú)立地為H或氨基的取代基，條件是R5和R6不同時(shí)為H，該方法包含下述步驟(c1)將氨基取代基引入式(IV)的2-氨基醇中，
其中，R1、R1′、R2、R2′、R5和R6如前定義(c2)將羥基轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)，和(c3)使氨基的取代基斷裂并用式R5NHR6的胺，其中R5和R6如前定義，將反應(yīng)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成式(V)的1，2-二氨基化合物。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的方法，其特征在于步驟c1)中的取代的氨基為通過(guò)使式(IV)的2-氨基醇與含羰基化合物反應(yīng)形成的席夫堿或通過(guò)使式(IV)的2-氨基醇與酰化劑反應(yīng)形成的?；?br> 32.根據(jù)權(quán)利要求29和30的方法，其特征在于所述的席夫堿是與苯甲醛形成的席夫堿。
33.根據(jù)權(quán)利要求30的方法，其特征在于步驟c2)包括使所述的羥基轉(zhuǎn)化成磺酸酯。
34.根據(jù)權(quán)利要求33的方法，其特征在于步驟c2)包括使所述的羥基轉(zhuǎn)化成甲磺酸酯。
35.根據(jù)權(quán)利要求30的方法，其特征在于步驟c3)中所使用的式R5NHR6的胺為烯丙基胺、二烯丙基胺、芐基胺、二芐基胺或三甲基甲硅烷基胺。
36.根據(jù)權(quán)利要求35的方法，其特征在于步驟c3)中所使用的式R5NHR6的胺為烯丙基胺。
37.下式(X)的化合物和其加成鹽
其中，R11為取代或未取代的烷基，R12為烷基。
38.(3R，4S，5R)-5-氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-4-羥基-環(huán)己-1-烯甲酸乙酯。
39.下式(XI)的化合物和其加成鹽
其中，R11為取代或未取代的烷基，以及R12為烷基，R5和R6彼此獨(dú)立地為H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基或芳基，條件是，R5和R6不同時(shí)為H。
40.(3R，4S，5R)-5-烯丙基氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-4-羥基-環(huán)己-1-烯甲酸乙酯。
41.(3R，4R，5R)-5-甲酰氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-4-羥基-環(huán)己-1-烯甲酸乙酯。
42.下式(XII)的化合物和其加成鹽
其中，R11為取代或未取代的烷基，和R12為烷基，R5和R6彼此獨(dú)立地為H或氨基的取代基，條件是R5和R6不同時(shí)為H；以及R3和R4彼此獨(dú)立地為H或氨基的取代基，條件是R3和R4不同時(shí)為H。
43.(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-烯丙基氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-環(huán)己-1-烯甲酸乙酯。
44.(3R，4R，5S)-4-氨基-5-烯丙基氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-環(huán)己-1-烯甲酸乙酯。
45.下式(XIII)的化合物和其加成鹽
其中，R5和R6彼此獨(dú)立地為H或氨基的取代基，條件是R5和R6不同時(shí)為H；和R11為取代或未取代的烷基，R12為烷基，以及R13為磺?；?br> 46.(3R，4R，5R)-5-甲酰氨基-4-甲磺?；?3-(1-乙基-丙氧基)-環(huán)己-1-烯甲酸乙酯。
47.(3R，4R，5R)-5-氨基-4-甲磺酰基-3-(1-乙基-丙氧基)環(huán)己-1-烯甲酸乙酯甲磺酸鹽(1∶1)。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種右式(Ⅰ)的1,2－二氨基化合物和其可藥用加成鹽的多步驟制備方法,其中,R
文檔編號(hào)C07C211/25GK1277957SQ00118139
公開日2000年12月27日 申請(qǐng)日期2000年6月9日 優(yōu)先權(quán)日1999年6月11日
發(fā)明者M·卡普弗, R·特魯薩蒂 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司