專利名稱：一種通過(guò)相轉(zhuǎn)移催化制備4－(2－烷氧基乙基)苯酚的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及相轉(zhuǎn)移催化制備4-(2-烷氧基乙基)苯酚的技術(shù)，具體地說(shuō)，屬有機(jī)合成范疇。
4-(2-烷氧基乙基)苯酚是一種重要的有機(jī)中間體，近年來(lái)，作為合成心血管疾病治療藥物心臟β阻斷劑的原料而受到重視。4-(2-烷氧基乙基)苯酚的合成歸結(jié)起來(lái)有以下幾種1．以對(duì)羥基苯乙酮為原料，經(jīng)溴化、醚化和還原制備(參見(jiàn)Smith，R．等，美國(guó)專利US5107034)；2．以對(duì)羥基苯乙醇為原料，以礦酸(硫酸、鹽酸等)為催化劑，在醇溶劑中，經(jīng)高壓反應(yīng)，選擇性醚化制備(參見(jiàn)Durrwachter，N．等，美國(guó)專利US5602285)；3．將對(duì)羥基苯乙烯先與FSO3和CF3COOH作用，再用甲醇處理制備(參見(jiàn)Lundmark，H等，比利時(shí)專利Belg．885031)；4．先將CH3OCH2CH2Br與鎂和HgCl2作用，再將所得的格氏試劑與4-叔丁氧基溴苯反應(yīng)，最后水解得到目標(biāo)產(chǎn)物(參見(jiàn)Baron，M．等，法國(guó)專利FR2487336和FR2487339)；5．以對(duì)硝基苯乙烯為原料，經(jīng)堿解和醇解制得4-(2-甲氧基乙基)硝基苯，再經(jīng)還原、重氮化和水解等步驟得到目標(biāo)產(chǎn)物(參見(jiàn)Tokar，G．．等，匈牙利專利HU35233)；6．先將對(duì)硝基甲苯與甲醛作用，產(chǎn)物用硫酸二甲酯醚化后，再經(jīng)堿解和醇解制得4-(2-甲氧基乙基)硝基苯，最后經(jīng)還原、重氮化和水解等步驟得到目標(biāo)產(chǎn)物(參見(jiàn)稽耀武等，中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)公開(kāi)說(shuō)明書CN85102267)。以上合成方法均存在不足方法1原料價(jià)貴，合成路線較長(zhǎng)，且產(chǎn)物收率較低；方法2雖然合成路線短，操作簡(jiǎn)單，但產(chǎn)物收率僅達(dá)30-40％，且有難以分離的副產(chǎn)物生成，后處理過(guò)程繁瑣；方法3原料價(jià)貴，所用反應(yīng)物FSO3和CF3COOH腐蝕性強(qiáng)，設(shè)備選材及維護(hù)困難；方法4、5除了存在方法1的缺點(diǎn)外，還存在廢水多，不利于環(huán)境保護(hù)等缺點(diǎn)；方法6雖然所用原料價(jià)格便宜、容易獲得，但仍存在合成路線較長(zhǎng)、操作煩瑣等缺點(diǎn)。
綜上所述，現(xiàn)有的合成4-(2-烷氧基乙基)苯酚的方法或因原料價(jià)貴，合成路線較長(zhǎng)，或因產(chǎn)物收率較低等缺點(diǎn)，成本較高，難以工業(yè)化。
本發(fā)明的目的是提供一種操作簡(jiǎn)單、收率高、容易工業(yè)化和成本較低的制備4-(2-烷氧基乙基)苯酚的方法。即以4-叔丁氧基(或芐氧基)苯乙醇為原料，在相轉(zhuǎn)移催化劑和堿存在下，于非質(zhì)子有機(jī)溶劑中，在一定溫度下，通過(guò)與烷基化試劑反應(yīng)，得到4-叔丁氧基(或芐氧基)苯乙基烷基醚，此產(chǎn)物經(jīng)酸解脫叔丁基(或芐氧基)即得到相應(yīng)的4-(2-烷氧基乙基)苯酚，反應(yīng)式如下 其中，R=叔丁基或芐基6，R=CnH2n+1R2R3，R2=H，O或S，R3或R4=CnH2n+1，n=1-4，X=Cl、Br、I，OSO3R4。最好是，R=叔丁基，R1X=CH3I，(CH3)2SO4。相轉(zhuǎn)移催化劑具有以下結(jié)構(gòu) 其中，R5，R6，R7或R8分別為CmH2m+1R9，m=1-20，R5，R6，R7，R8可完全相同，亦可不同，R9=H，芳基；X=Cl、Br、I，HSO4，OH等；堿為堿金屬或堿土金屬氫氧化物，或堿金屬氧化物，或堿金屬碳酸鹽，或它們的水溶液。最好是固體氫氧化鈉或其50％的水溶液。非質(zhì)子有機(jī)溶劑為二甲亞砜DMSO，四氫呋喃THF、六甲基磷酰胺HMPA、N，N-二甲基甲酰胺DMF，苯、烷基苯(如甲苯、乙苯等)、鹵代苯、石油醚、碳數(shù)≤20的鹵代直鏈或支鏈烷烴以及上述有機(jī)溶劑的混合物等。
本發(fā)明是通過(guò)如下方案實(shí)現(xiàn)的，即在含有相轉(zhuǎn)移催化劑、堿、非質(zhì)子有機(jī)溶劑和水中，加入4-叔丁氧基(芐氧基)苯乙醇，加熱至0-100℃，反應(yīng)1-5h生成4-叔丁氧基(芐氧基)苯乙氧基負(fù)離子后，冷卻，加入分子式為R1X的烷基化試劑，立即得到相應(yīng)的4-叔丁氧基(芐氧基)苯乙基烷基醚，最后，此產(chǎn)物經(jīng)常用的酸解脫叔丁基(或芐氧基)即得到相應(yīng)的4-(2-烷氧基乙基)苯酚。其中，4-叔丁氧基(芐氧基)苯乙醇∶烷基化試劑R1X和堿的摩爾比為1∶1～10∶1～10，推薦摩爾比是1∶2～4∶3～5。
采用本發(fā)明的方法，4-叔丁氧基(芐氧基)苯乙醇量與相轉(zhuǎn)移催化劑的重量比是1∶0．005-0．10，最好是1∶0．03-0．06；相轉(zhuǎn)移催化劑最好是四丁基溴化銨或芐基三乙基氯化銨，堿為堿金屬或堿土金屬氫氧化物，或堿金屬氧化物，或堿金屬碳酸鹽，或上述堿的水溶液。最好是固體氫氧化鈉或其50％的水溶液，本發(fā)明的方法中反應(yīng)溫度最好是40-80℃。
本發(fā)明方法中用已知的無(wú)機(jī)酸酸解脫R基方法，通常用鹽酸、硫酸、磷酸等無(wú)機(jī)酸或它們的水溶液在室溫至100℃溫度下與4-叔丁氧基(或芐氧基)苯乙基烷基醚反應(yīng)0．5-5h即獲最終產(chǎn)物，4-叔丁氧基(或芐氧基)苯乙基烷基醚與無(wú)機(jī)酸的摩爾比為1∶1-100。采用更多量的無(wú)機(jī)酸對(duì)該反應(yīng)也無(wú)影響。
本發(fā)明采用的醚化方式為相轉(zhuǎn)移催化醚化，其特征是在相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，有機(jī)相中的4-叔丁氧基(芐氧基)苯乙醇首先與水相中的堿(如氫氧化鈉等)反應(yīng)形成4-叔丁氧基(芐氧基)苯乙氧基負(fù)離子，接著負(fù)離子與隨后滴入反應(yīng)器的烷基化試劑(如硫酸二甲酯、碘甲烷等)在有機(jī)相中快速反應(yīng)，形成4-叔丁氧基(或芐氧基)苯乙基烷基醚。反應(yīng)中烷基化試劑存在于與水不相容的有機(jī)相中，可有效地避免烷基化試劑的水解而反應(yīng)中所形成的無(wú)機(jī)鹽則通過(guò)相轉(zhuǎn)移催化劑進(jìn)入水相。有機(jī)相經(jīng)水洗、酸解脫叔丁基等步驟，即可得到目標(biāo)產(chǎn)物4-(2-烷氧基乙基)苯酚。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明所用原料來(lái)源廣泛，價(jià)格便宜，反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)單，產(chǎn)物收率高，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
以下實(shí)施例有助于理解本發(fā)明，但不限于本發(fā)明的內(nèi)容。
實(shí)施例1三口燒瓶中加入100g 50％的氫氧化鈉水溶液、60g對(duì)叔丁氧基苯乙醇(95％含量，0．29mol)、2g四丁基溴化銨和石油醚300ml，室溫下攪拌30分鐘后加熱至50-60℃，60分鐘后降溫至40℃，滴加101g硫酸二甲酯(0．8mol)，滴畢，繼續(xù)攪拌3-5小時(shí)，降溫至室溫，反應(yīng)液中加入50克氨水，攪拌30分鐘后將反應(yīng)液倒入分液漏斗，分出下層，水相用100ml石油醚提取3次，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗三次，濃縮，減壓蒸餾。收集128-132℃／1mmHg餾份。
上述餾份中用0．30-30mol鹽酸或硫酸，或者10％鹽酸水溶液100ml，加熱至50-80℃并保持1-5小時(shí)后，補(bǔ)加200毫升水，反應(yīng)液用氯仿提取3次，合并有機(jī)相，濃縮，精制，得白色片狀晶體28克，4-(2-甲氧基乙基)苯酚收率70％，含量99．4％(GC)。MS，152(M+)；1H NMR(ppm)，2．75(Ar-CH2-)，3．21(-CH3)，3．63(Ar-CH2-CH2-)，6．1(-OH)，6．7-7．1(芳環(huán))。
實(shí)施例2三口燒瓶中加入10-50g的氧氧化鉀、10-100ml水、60g對(duì)叔丁氧基苯乙醇(95％含量，0．29mol)、2g四丁基溴化銨和DMSO 300ml，室溫下攪拌30分鐘后加熱至50-60℃，60分鐘后降溫至40℃，滴加110g碘甲烷(0．77mol)，繼續(xù)攪拌3-5小時(shí)后，反應(yīng)液倒入分液漏斗，分出下層，水相用100ml石油醚提取3次，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗三次，濃縮，減壓蒸餾。其余步驟同實(shí)施例1。4-(2-甲氧基乙基)苯酚收率71％，含量99．1％(GC)。
實(shí)施例3三口燒瓶中加入5-50g碳酸鈣或氧化鋰、20-200ml水、60g對(duì)叔丁氧基苯乙醇(95％含量，0．29mol)、4g芐基三乙基氯化銨和乙苯300ml，室溫下攪拌30分鐘后加熱至50-60℃，60分鐘后降溫至40℃，滴加101g硫酸二甲酯(0．8mol)，滴畢，繼續(xù)攪拌3-5小時(shí)。其余步驟同實(shí)施例1。4-(2-甲氧基乙基)苯酚收率68％，含量99．5％(GC)。
實(shí)施例4三口燒瓶中加入170g碳酸鉀、60g對(duì)叔丁氧基苯乙醇(95％含量，0．29mmol)、4g芐基三乙基氯化銨、水100ml和苯500ml，攪拌，緩緩加熱至回流，保持120分鐘后降溫至40℃，滴加101g硫酸二甲酯(0．8mol)，滴畢，繼續(xù)攪拌3-5小時(shí)。其余步驟同實(shí)施例1。4-(2-甲氧基乙基)苯酚收率55％，含量99．7％(GC)。
實(shí)施例5三口燒瓶中加入100g 50％的氫氧化鈉水溶液、60g對(duì)叔丁氧基苯乙醇(95％含量，0．29mol)、2g四-十二烷基溴化銨和正庚烷300ml，室溫下攪拌30分鐘后加熱至50-60℃，60分鐘后降溫至40℃，滴加88g溴乙烷(0．82mol)，滴畢，繼續(xù)攪拌3-5小時(shí)。其余步驟同實(shí)施例1。4-(2-乙氧基乙基)苯酚收率61％，含量99．5％(GC)。MS，166(M+)；1H NMR(ppm)，0．92(-CH3)，2．76(Ar-CH2-)，3．27(-CH2-CH3)，3．63(Ar-CH2-CH2)，6．1(-OH)，6．84-6．9(芳環(huán))。
實(shí)施例6三口燒瓶中加入100g 50％的氫氧化鈉水溶液、60g對(duì)叔丁氧基苯乙醇(95％含量，0．29mol)、4g芐基三乙基氯化銨和甲苯300ml，室溫下攪拌30分鐘后加熱至50-60℃，60分鐘后降溫至40℃，滴加111g CH3OCH2CH2Br(0．8mol)，滴畢，繼續(xù)攪拌3-5小時(shí)。其余步驟同實(shí)施例1。4-[2-(甲氧基乙氧基)乙基]苯酚收率63％，含量99．5％(GC)。MS，196(M+)；1H NMR(ppm)，2．74(Ar-CH2-)，3．25(-CH3)，3．43(-O-CH2-CH2-O-)，3．7(Ar-CH2-CH2)，6．1(-OH)，6．8-6．9(芳環(huán))。
實(shí)施例7三口燒瓶中加入100g 10-30％的氫氧化鉀水溶液、60g對(duì)叔丁基苯乙醇(95％含量，0．29mol)、2g四丁基溴化銨和正庚烷300ml，室溫下攪拌30分鐘后加熱至50-60℃，60分鐘后降溫至40℃，滴加111gCH3OCH2CH2Br(0．8mol)，滴畢，繼續(xù)攪拌3-5小時(shí)。其余步驟同實(shí)施例1。4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]苯酚收率63％，含量99．5％(GC)。MS，196(M+)；1HNMR(ppm)，2．74(Ar-CH2-)，3．25(-CH3)，3．43(-O-CH2-CH2-O-)，3．7(Ar-CH2-CH2)，6．1(-OH)，6．8-6．9(芳環(huán))。
實(shí)施例8三口燒瓶中加入170g碳酸鉀、60g對(duì)叔丁氧基苯乙醇(95％含量，0．29mol)、4g芐基三乙基氯化銨、水100ml和苯500ml，室溫下攪拌30分鐘后，緩緩加熱至回流，保持120分鐘后降溫至40℃，滴加111gCH3OCH2CH2Br，滴畢，繼續(xù)攪拌3-5小時(shí)。其余步驟同實(shí)施例1。4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]苯酚收率57％，含量99．2％(GC)。
權(quán)利要求
1.一種通過(guò)相轉(zhuǎn)移催化制備4-(2-烷氧基乙基)苯酚的方法，其特征是以分子式為 的4-叔丁氧基(或芐氧基)苯乙醇為原料，在相轉(zhuǎn)移催化劑和堿存在下，于非質(zhì)子有機(jī)溶劑和水中，在0-100℃溫度下，通過(guò)與分子式為R1X的烷基化試劑反應(yīng)1-5h，得到分子式為 的4-叔丁氧基(或芐氧基)苯乙基烷基醚，所述的相轉(zhuǎn)移催化劑分子式為R5R6R7R8NY，所述的堿為堿金屬或堿土金屬氫氧化物、堿金屬氧化物、堿金屬碳酸鹽、或上述堿的水溶液，所述的4-叔丁氧基(芐氧基)苯乙醇、烷基化試劑R1X和堿的摩爾比為1∶1～10∶1～10，4-叔丁氧基(芐氧基)苯乙醇與相轉(zhuǎn)移催化劑的重量比是1∶0．005-0．10，其中，R=叔丁基或芐基，R1=CnH2n+1R2R3，R2=H、O或S，R3=CnH2n+1，n=1-4；X=Cl、Br、I或OSO3R4，R4=R3，R5、R6、R7、R8分別為CmH2m+1R9，m=1-20、R9=H，芳基；Y=Cl、Br、I，HSO4，OH，上述產(chǎn)物經(jīng)無(wú)機(jī)酸解脫叔丁基(或芐氧基)即得到相應(yīng)的4-(2-烷氧基乙基)苯酚，4-叔丁氧基(或芐氧基)苯乙基烷基醚與無(wú)機(jī)酸的摩爾比為1∶1-100和室溫至100℃時(shí)反應(yīng)0．5-5h。
2.如權(quán)利要求1所述的合成4-(2-烷氧基乙基)苯酚的方法，其特征是所述的烷基化試劑R1X=CH3l或(CH3)2SO4。
3.如權(quán)利要求1所述的合成4-(2-烷氧基乙基)苯酚的方法，其特征是所述的4-叔丁氧基(芐氧基)苯乙醇∶烷基化試劑R1X的摩爾比是1∶2-4。
4.如權(quán)利要求1所述的合成4-(2-烷氧基乙基)苯酚的方法，其特征是相轉(zhuǎn)移催化劑是四丁基溴化銨或芐基三乙基氯化銨。
5.如權(quán)利要求1所述的合成4-(2-烷氧基乙基)苯酚的方法，其特征是所述的4-叔丁氧基(芐氧基)苯乙醇與相轉(zhuǎn)移催化劑的重量比是0．03-0．06。
6.如權(quán)利要求1所述的合成4-(2-烷氧基乙基)苯酚的方法，其特征是所述的4-叔丁氧基(芐氧基)苯乙醇∶堿的摩爾比是1∶3～5。
7.如權(quán)利要求1所述的合成4-(2-烷氧基乙基)苯酚的方法，其特征是非質(zhì)子有機(jī)溶劑為二甲亞砜，四氧呋喃、六甲基磷酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、苯、低碳鏈烷基苯、鹵代苯、石油醚、碳數(shù)≤10的直鏈或支鏈烷烴、碳數(shù)≤20的鹵代直鏈或支鏈烷烴以及上述有機(jī)溶劑的混合物。
8.如權(quán)利要求1所述的合成4-(2-烷氧基乙基)苯酚的方法，其特征是反應(yīng)溫度40-80℃。
9.如權(quán)利要求1所述的合成4-(2-烷氧基乙基)苯酚的方法，其特征是所述的堿是氫氧化鈉或50％氫氧化鈉的水溶液。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種合成4－(2－烷氧基乙基)苯酚的方法,其特征是以4－叔丁氧基(或芐氧基)苯乙醇為原料,在相轉(zhuǎn)移催化劑和堿存在下,與硫酸二甲(乙)酯或鹵代烷反應(yīng),得到4－叔丁氧基(或芐氧基)苯乙基烷基醚,此產(chǎn)物經(jīng)酸解脫叔丁基(或芐氧基)即得到相應(yīng)的4－(2－烷氧基乙基)苯酚。該方法具有反應(yīng)條件溫和、收率高及易于操作等優(yōu)點(diǎn),易于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07C43/00GK1291605SQ00119868
公開(kāi)日2001年4月18日 申請(qǐng)日期2000年9月1日 優(yōu)先權(quán)日2000年9月1日
發(fā)明者姜標(biāo), 房強(qiáng), 張芳江, 黃耀琴 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所, 中國(guó)科學(xué)院有機(jī)合成工程研究中心