專利名稱：新的金屬蛋白酶抑制劑,其制備方法和含有它們的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的金屬蛋白酶抑制劑，其制備方法和含有它們的藥物組合物。
在生理狀態(tài)，結(jié)締組織的合成與細(xì)胞外基質(zhì)的降解處于動力學(xué)平衡。該降解與由存在基質(zhì)的細(xì)胞分泌的鋅蛋白酶(金屬蛋白酶)有關(guān)它們是，沒有任何限制，膠原酶(MMP-1，MMP-8，MMP-13)，明膠酶或IV型膠原酶(MMP-2，MMP-9)和溶基質(zhì)素(MMP-3)。
在正常狀態(tài)，那些分解代謝酶由與金屬蛋白酶形成失活配合物的天然抑制劑，如α2-巨球蛋白或TIMP(金屬蛋白酶組織抑制劑)調(diào)節(jié)其合成和分泌，并調(diào)節(jié)其細(xì)胞外的酶活性。
在病理學(xué)上，與那些酶牽連的共同因子是激活的酶的活性和其天然抑制劑的活性之間的平衡，其結(jié)果是過度的組織降解。
未控制的和由金屬蛋白酶催化的細(xì)胞外基質(zhì)再吸收加速的膜降解是許多病癥，如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，關(guān)節(jié)炎，腫瘤發(fā)作和生長，包括噁性腫瘤擴散和轉(zhuǎn)移的形成，潰瘍，動脈粥樣硬化，等等的參數(shù)。
BB94，一種金屬蛋白酶抑制劑，最近已經(jīng)在臨床應(yīng)用上顯示出抗腫瘤活性，它已被證實對卵巢癌有活性(Becket et al．，DDT1996，1(1)，16)。
因此，可以預(yù)期金屬蛋白酶抑制劑將恢復(fù)蛋白酶和抑制劑之間的平衡，并可以有利地改善這類病理學(xué)的發(fā)展。
一些金屬蛋白酶抑制劑已經(jīng)在文獻(xiàn)中描述過。更具體地，這里要提到在專利說明書WO 95／35275，WO 95／35276，EP 606046，WO 96／00214和EP 803505中所述的化合物。
本發(fā)明化合物不僅是新的，而且也被證實是比在文獻(xiàn)中所述的化合物更有力的金屬蛋白酶抑制劑，它們在治療癌癥，風(fēng)溫性疾病如關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，動脈粥樣硬化等等中更有用。
更具體地，本發(fā)明涉及式(I)化合物 其中R1表示氫原子或鹵原子，或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，R2表示羥基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基或-NHOH基，Ar1表示亞苯基或亞聯(lián)苯基，X表示氧或硫原子，NR基，-C≡C-基或一條鍵，R表示氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，n是0至6的整數(shù)，包括兩端Ar2表示-被雜芳基取代的苯基，-被雜芳基取代的聯(lián)苯基，-被雜芳基取代的吡啶基，-雜環(huán)基，其異構(gòu)體和其與藥用酸或堿的加成鹽，應(yīng)該理解-“雜芳基”指一環(huán)芳香基或其中至少一個環(huán)是含有一，二或三個選自氮，氧和硫的相同或不同雜原子，非強制性地被一個或多個選自鹵素，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，直鏈或支鏈三鹵-(C1-C6)烷基，直鏈或支鏈三鹵-(C1-C6)烷氧基，和羥基的相同或不同基團取代的芳香環(huán)的雙環(huán)芳香基，-“雜環(huán)基”指飽和或部分飽和的含有一，二或三個選自氮，氧和硫的相同或不同雜原子，非強制性地被一個或多個選自鹵素，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，直鏈或支鏈三鹵-(C1-C6)烷基，直鏈或支鏈三鹵-(C1-C6)烷氧基，和羥基的相同或不同基團取代的一或二環(huán)非芳香基。
在藥用酸中，可以以非限制性例子的方式提到鹽酸，氫溴酸，硫酸，膦酸，乙酸，三氟乙酸，乳酸，戊酸，丙二酸，丁二酸，戊二酸，富馬酸，酒石酸，馬來酸，檸檬酸，抗壞血酸，草酸，甲磺酸，樟腦酸，等等。
在藥用堿中，可以以非限制性例子的方式提到氫氧化鈉，氫氧化鉀，三乙胺，叔丁基胺，等等。
優(yōu)選的雜芳基有咪唑基，噻唑基，噁唑基，吡咯基，吡啶基，嘧啶基，三唑基，吡唑基和苯并咪唑基。
優(yōu)選的雜環(huán)基是吡咯烷基，嗎啉代，哌啶子基，咪唑烷基，噻唑烷基，噁唑烷基，哌嗪基，異吲哚基，2，3-二氫異吲哚基和環(huán)戊烷并[c]吡咯烷基。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物是其中X表示氧原子或硫原子的式(I)化合物。
優(yōu)選的R1基團是氫原子。
優(yōu)選的R2基團是-NHOH基團。
當(dāng)Ar1表示亞苯基時，n更特定地是0。
當(dāng)Ar1表示亞苯基時，Ar2優(yōu)選地表示被雜芳基取代的苯基，該雜芳基優(yōu)選地是咪唑基，三唑基或吡啶基。
更特別地，優(yōu)選的本發(fā)明化合物是其中Ar1表示亞苯基，X表示氧原子或硫原子，n是O，Ar2表示被選自咪唑基，三唑基或吡啶基的雜芳基取代的苯基的式(I)化合物。
當(dāng)Ar1表示亞聯(lián)苯基時，Ar2優(yōu)選地表示雜環(huán)基。
4，5，6，7-四氫呋喃并[2，3-c]吡啶環(huán)的構(gòu)型優(yōu)選地是(5R)。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物是-6-｛4-[4-(咪唑-1-基)苯氧基]苯磺?；?4，5，6，7-四氫呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羥基)甲酰胺，和其相應(yīng)的加成鹽，-6-｛4’-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]聯(lián)苯-4-磺?；?4，5，6，7-四氫呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羥基)甲酰胺，和其相應(yīng)的加成鹽，-6-｛4-[4-(1，3，4-三唑-1-基)苯氧基]苯磺?；?4，5，6，7-四氫呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羥基)甲酰胺，和其相應(yīng)的加成鹽，-6-｛4-[4-(吡啶-4-基)苯氧基]苯磺酰基｝-4，5，6，7-四氫呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羥基)甲酰胺，和其相應(yīng)的加成鹽，-6-｛4-[4-(1，3，4-三唑-1-基)苯硫基]苯磺?；?4，5，6，7-四氫呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羥基)甲酰胺，和其相應(yīng)的加成鹽。
本發(fā)明也涉及制備式(I)化合物的方法，其特征在于，式(II)化合物以外消旋形式或以特定異構(gòu)體形式用作原料 其中R1如式(I)中定義，R’表示氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，其胺官能團被式(III)的鹵化合物取代ClSO2-Ar1-X-(CH2)n-Ar2(III)其中Ar1，X，n和Ar2如式(I)定義，產(chǎn)生-當(dāng)R’表示氫原子時，式(I／a)化合物，式(I)化合物的特定情況 其中R1，Ar1，X，n和Ar2如上定義，-或者，當(dāng)R’表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷基(R”)時，式(I／a1)化合物，式(I)化合物的特定情況 其中R1，Ar1，X，n，Ar2和R”如上定義，它與酸作用，產(chǎn)生如前所述的式(I／a)化合物，*該式(I／a)化合物如果需要，進(jìn)行O-取代的羥胺作用，羥胺官能團脫保護后，產(chǎn)生式(I／b)化合物， 其中R1，Ar1，X，n和Ar2如上定義，*式(I／a)，(I／a1)和(I／b)化合物構(gòu)成式(I)化合物的整體，如果需要，該化合物根據(jù)常規(guī)純化技術(shù)被純化，如果合適，根據(jù)常規(guī)分離技術(shù)被分離為其異構(gòu)體，如果需要，被轉(zhuǎn)化為其與藥用酸或堿的加成鹽。
式(II)和(III)化合物要么是商品，要么根據(jù)已知方法獲得。
本發(fā)明也涉及包含作為活性成分的一種式(I)化合物和一種或多種合適的惰性，無毒賦形劑的藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物中，可以更具體地提到那些適合于口服，腸胃外(靜脈內(nèi)或皮下)或鼻道給藥的制劑，片劑或糖衣丸，舌下片劑，明膠膠囊，錠劑，栓劑，乳劑，軟膏，皮膚凝膠，可注射制劑，可飲用懸浮劑，等等。
有用的劑量可以根據(jù)疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重性，給藥的途徑，并根據(jù)患者的年齡和體重確定，并且在每天0．01至2g之間變化，以一次或多次給藥。
下列實施例舉例說明本發(fā)明，但不在任何意義上限制本發(fā)明。
所用的原料是已知化合物或根據(jù)已知方法制備。
制備例給出用于制備本發(fā)明化合物的合成中間體。
在實施例和制備例中所述的化合物結(jié)構(gòu)根據(jù)普通分光技術(shù)(紅外，NMR，質(zhì)譜等等)測定。制備例A4-[4-(咪唑-1-基)苯氧基]苯磺酰氯步驟A4-[4-(咪唑-1-基)苯氧基]苯磺酸將137mmol 1-(4-苯氧基苯基)咪唑溶于250ml氯仿。然后滴加190mmol氯磺酸。使它們整體在45℃過夜。冷卻并蒸發(fā)除去溶劑后，產(chǎn)生的油狀物用乙醚處理，產(chǎn)生的固體被濾出并干燥，給出預(yù)期的產(chǎn)物。熔點80℃步驟B4-[4-(咪唑-1-基)苯氧基]苯磺酰氯將80mmol在上步所得的產(chǎn)物和90mmol PCl5放入100ml POCl3中。將懸浮液加熱回流3小時。冷卻后，油狀殘余物用乙醚洗滌，然后用乙腈處理。產(chǎn)生的沉淀濾出并用異丙基醚洗滌給出標(biāo)題產(chǎn)物。熔點170℃制備例B4’-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]聯(lián)苯-4-磺酰氯步驟A1-[2-(聯(lián)苯氧基)乙基]吡咯烷將1．76mol 4-羥基聯(lián)苯，2．29mol 1-(2-氯乙基)吡咯烷和5．3mol碳酸鉀放入2．5L二甲基甲酰胺中。將其整體在50℃加熱過夜。冷卻后，濾出固體，蒸發(fā)除去溶劑。殘余物用乙酸乙酯處理，洗滌有機相后，干燥并蒸發(fā)，所得的殘余物通過硅膠層析純化，用乙酸乙酯／乙醇混合物(80／20)作洗脫劑。殘余的油狀物結(jié)晶后得到預(yù)期的產(chǎn)物。步驟B4’-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]聯(lián)苯-4-磺酸根據(jù)制備例A的步驟B所述的方法，從步驟A所述的產(chǎn)物得到預(yù)期的產(chǎn)物。步驟C4’-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]聯(lián)苯-4-磺酰氯根據(jù)制備例A步驟C所述的方法，從步驟B所述的產(chǎn)物開始，保持回流9小時并濾出產(chǎn)生的沉淀，得到預(yù)期的產(chǎn)物。熔點234℃制備例C4’-[(吡啶-4-基)苯氧基]聯(lián)苯-4-磺酰氯根據(jù)制備例B所述的方法得到預(yù)期的產(chǎn)物，在步驟A用4-(4-氯苯基)吡啶代替1-(2-氯乙基)吡咯烷。制備例D4’-[(2-嗎啉代)乙氧基]聯(lián)苯-4-磺酰氯根據(jù)制備例B所述的方法得到預(yù)期的產(chǎn)物，在步驟A用4-(2-氯乙基)嗎啉代替1-(2-氯乙基)吡咯烷。制備例E4’-[(2-哌啶子基)乙氧基]聯(lián)苯-4-磺酰氯根據(jù)制備例B所述的方法得到預(yù)期的產(chǎn)物，在步驟A用1-(2-氯乙基)哌啶代替1-(2-氯乙基)吡咯烷。制備例F4’-(咪唑-1-基)聯(lián)苯-4-磺酰氯根據(jù)制備例B所述的方法得到預(yù)期的產(chǎn)物，在步驟A用咪唑代替1-(2-氯乙基)吡咯烷和用4-溴聯(lián)苯代替4-羥基聯(lián)苯。制備例G4’-[2-(全氫丫庚因-1-基)乙氧基]聯(lián)苯-4-磺酰氯根據(jù)制備例B所述的方法得到預(yù)期的產(chǎn)物，在步驟A用1-(2-氯乙基)全氫丫庚因代替1-(2-氯乙基)吡咯烷。制備例H4’-[2-(吡咯烷-1-基)丙氧基]聯(lián)苯-4-磺酰氯根據(jù)制備例B所述的方法得到預(yù)期的產(chǎn)物，在步驟A用1-(3-氯丙基)吡咯烷代替1-(2-氯乙基)吡咯烷。制備例I4’-[2-(1，3-二氫異吲哚-2-基)乙氧基]聯(lián)苯-4-磺酰氯根據(jù)制備例B所述的方法得到預(yù)期的產(chǎn)物，在步驟A用2-(2-氯乙基)-1，3-二氫異吲哚代替1-(2-氯乙基)吡咯烷。制備例J4’-[2-(環(huán)戊烷并[c]吡咯烷-2-基)乙氧基]聯(lián)苯-4-磺酰氯根據(jù)制備例B所述的方法得到預(yù)期的產(chǎn)物，在步驟A用2-(2-氯乙基)-環(huán)戊烷并[c]吡咯烷代替1-(2-氯乙基)吡咯烷。制備例K4’-(吡咯烷-1-基)聯(lián)苯-4-磺酰氯根據(jù)制備例B所述的方法得到預(yù)期的產(chǎn)物，在步驟A用吡咯烷代替1-(2-氯乙基)吡咯烷，而4-溴聯(lián)苯代替4-羥基聯(lián)苯。制備例L4’-(哌啶子基)聯(lián)苯-4-磺酰氯根據(jù)制備例B所述的方法得到預(yù)期的產(chǎn)物，在步驟A用哌啶代替1-(2-氯乙基)吡咯烷，而4-溴聯(lián)苯代替4-羥基聯(lián)苯。制備例M4’-(嗎啉代)聯(lián)苯-4-磺酰氯根據(jù)制備例B所述的方法得到預(yù)期的產(chǎn)物，在步驟A用嗎啉代替1-(2-氯乙基)吡咯烷，而4-溴聯(lián)苯代替4-羥基聯(lián)苯。制備例N4’-環(huán)戊烷并[c]吡咯烷-2-基)聯(lián)苯-4-磺酰氯根據(jù)制備例B所述的方法得到預(yù)期的產(chǎn)物，在步驟A用環(huán)戊烷并[c]吡咯烷代替1-(2-氯乙基)吡咯烷，而4-溴聯(lián)苯代替4-羥基聯(lián)苯。制備例O4’-[2-(全氫丫庚因-1-基)乙氧基]聯(lián)苯-4-磺酰氯根據(jù)制備例B所述的方法得到預(yù)期的產(chǎn)物，在步驟A用1，3-二氫異吲哚代替1-(2-氯乙基)吡咯烷，而4-溴聯(lián)苯代替4-羥基聯(lián)苯。制備例P4-[4-(1，3，4-三唑-1-基)苯氧基]苯磺酰氯根據(jù)制備例A所述的方法得到預(yù)期的產(chǎn)物，在步驟A用1-(4-苯氧基苯基)-1，3，4-三唑代替1-(4-苯氧基苯基)咪唑。制備例Q4-[4-(1，2，4-三唑-1-基)苯氧基]苯磺酰氯根據(jù)制備例A所述的方法得到預(yù)期的產(chǎn)物，在步驟A用1-(4-苯氧基苯基)-1，2，4-三唑代替1-(4-苯氧基苯基)咪唑。制備例R4-[4-(吡咯-1-基)苯氧基]苯磺酰氯根據(jù)制備例A所述的方法得到預(yù)期的產(chǎn)物，在步驟A用1-(4-苯氧基苯基)吡咯代替1-(4-苯氧基苯基)咪唑。制備例S4-[4-(吡唑-1-基)苯氧基]苯磺酰氯根據(jù)制備例A所述的方法得到預(yù)期的產(chǎn)物，在步驟A用1-(4-苯氧基苯基)吡唑代替1-(4-苯氧基苯基)咪唑。制備例T4-[4-(咪唑-2-基)苯氧基]苯磺酰氯根據(jù)制備例A所述的方法得到預(yù)期的產(chǎn)物，在步驟A用2-(4-苯氧基苯基)咪唑代替1-(4-苯氧基苯基)咪唑。制備例U4-[4-(苯并咪唑-1-基)苯氧基]苯磺酰氯根據(jù)制備例A所述的方法得到預(yù)期的產(chǎn)物，在步驟A用1-(4-苯氧基苯基)苯并咪唑代替1-(4-苯氧基苯基)咪唑。制備例V4-[4-(吡啶-4-基)苯氧基]苯磺酰氯根據(jù)制備例A所述的方法得到預(yù)期的產(chǎn)物，在步驟A用4-(4-苯氧基苯基)吡啶代替1-(4-苯氧基苯基)咪唑。制備例W4-[4-(嘧啶-5-基)苯氧基]苯磺酰氯根據(jù)制備例A所述的方法得到預(yù)期的產(chǎn)物，在步驟A用5-(4-苯氧基苯基)嘧啶代替1-(4-苯氧基苯基)咪唑。制備例X4-[4-(嘧啶-2-基)苯氧基]苯磺酰氯根據(jù)制備例A所述的方法得到預(yù)期的產(chǎn)物，在步驟A用2-(4-苯氧基苯基)嘧啶代替1-(4-苯氧基苯基)咪唑。制備例Y4-[2-(咪唑-1-基)吡啶-5-氧基]苯磺酰氯根據(jù)制備例A所述的方法得到預(yù)期的產(chǎn)物，在步驟A用1-(5-苯氧基吡啶-2-基)咪唑代替1-(4-苯氧基苯基)咪唑。制備例Z4-[5-(咪唑-1-基)吡啶-2-氧基]苯磺酰氯根據(jù)制備例A所述的方法得到預(yù)期的產(chǎn)物，在步驟A用1-(2-苯氧基吡啶-2-基)咪唑代替1-(4-苯氧基苯基)咪唑。制備例AA4-[4’-(咪唑-1-基)聯(lián)苯-4-氧基]苯磺酰氯根據(jù)制備例A所述的方法得到預(yù)期的產(chǎn)物，在步驟A用1-[4’-苯氧基-4-聯(lián)苯基]咪唑代替1-(4-苯氧基苯基)咪唑。制備例AB4’-[4-(咪唑-1-基)苯氧基]聯(lián)苯-4-磺酰氯根據(jù)制備例B所述的方法得到預(yù)期的產(chǎn)物，在步驟A用1-(4-氯苯基)咪唑代替1-(2-氯乙基)吡咯烷。制備例AC4-[(4-氯吡唑-1-基)苯氧基]苯-4-磺酰氯根據(jù)制備例A所述的方法得到預(yù)期的產(chǎn)物，在步驟A用1-(4-苯氧基苯基)-4-氯吡唑代替1-(4-苯氧基苯基)咪唑。制備例AD4-[4-(咪唑-1-基)苯硫基]苯磺酰氯根據(jù)制備例A所述的方法得到預(yù)期的產(chǎn)物，在步驟A用1-(4-苯硫基苯基)咪唑代替1-(4-苯氧基苯基)咪唑。制備例AE4-[4-(吡啶-3-基)苯氧基]苯磺酰氯根據(jù)制備例A所述的方法得到預(yù)期的產(chǎn)物，在步驟A用3-(4-苯氧基苯基)吡啶代替1-(4-苯氧基苯基)咪唑。制備例AF4-[4-(1，3，4-三唑-1-基)苯硫基]苯磺酰氯根據(jù)制備例A所述的方法得到預(yù)期的產(chǎn)物，在步驟A用1-(4-苯硫基苯基)-1，3，4-三唑代替1-(4-苯氧基苯基)咪唑。實施例16-｛4-[4-(咪唑-1-基)苯氧基]苯磺?；?4，5，6，7-四氫呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-羧酸鈉鹽步驟A6-｛4-[4-(咪唑-1-基)苯氧基]苯磺酰基｝-4，5，6，7-四氫呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-羧酸叔丁基酯將30mmol 4，5，6，7-四氫呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-羧酸叔丁基酯(根據(jù)M．S．Allen，Synth．Comm..，22(14)，2077-2102，1992所述的方法獲得)溶于60ml吡啶。然后分批加入33mmol在制備例A中所得的化合物。將混合物在室溫攪拌過夜，然后倒入300ml水中。用乙酸乙酯萃取后，有機相用水洗滌，然后干燥。過濾并蒸發(fā)除去溶劑后，殘余物通過硅膠層析純化，用乙酸乙酯／戊烷混合物(8／2)作洗脫劑，給出所期望的產(chǎn)物。步驟B6-｛4-[4-(咪唑-1-基)苯氧基]苯磺?；?4，5，6，7-四氫呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-羧酸鈉鹽將10mmol在步驟A所得的酯溶于70ml二氯甲烷中。然后加入10mmol茴香醚，接著在0℃加入70ml三氟乙酸。然后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)后，產(chǎn)生的殘余物通過硅膠層析純化，用二氯甲烷／乙醇混合物(9／1)作洗脫劑，凍干相應(yīng)的鈉鹽給出所期望的產(chǎn)物。元素微量分析C％H％N％ S％計算值56．67 3．72 8．62 6．58實測值56．93 3．81 8．59 6．86實施例26-｛4-[4-(咪唑-1-基)苯氧基]苯磺酰基｝-4，5，6，7-四氫呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羥基)甲酰胺鹽酸鹽步驟A6-｛4-[4-(咪唑-1-基)苯氧基]苯磺?；?4，5，6，7-四氫呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-烯丙氧基)甲酰胺將9mmol實施例1所述的化合物溶于70ml二氯甲烷和10ml二甲基甲酰胺。然后加入45mmol二異丙基乙胺，9mmol二羥基苯并三唑，13mmol鹽酸O-烯丙基羥胺和11mmol O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲三氟硼酸鹽的混合物。室溫過夜后，將混合物蒸發(fā)，殘余物溶于二氯甲烷，干燥后，將溶液過濾并蒸發(fā)。殘余物通過硅膠層析純化，用二氯甲烷／乙醇混合物(95／5)作洗脫劑，給出所期望的產(chǎn)物。步驟B6-｛4-[4-(咪唑-1-基)苯氧基]苯磺酰基｝-4，5，6，7-四氫呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羥基)甲酰胺鹽酸鹽將8．5mmol上步所述的化合物溶于120ml二氯甲烷，往混合物中加入0．4mmol(Ph3P)2PdCl2和2．5mmol乙酸，將其攪拌5分鐘，然后加入4．8ml氫化三丁基錫。攪拌5分鐘后，蒸出溶劑，殘余物用乙腈／甲醇混合物處理。用己烷洗滌并蒸發(fā)后，殘余物通過逆相柱層析純化，用乙腈／甲醇混合物作洗脫劑。凍干后，產(chǎn)生的固體溶于乙腈，并通過加入4．32ml 1N鹽酸轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。然后通過凍干得到標(biāo)題產(chǎn)物。元素微量分析C％ H％N％Cl％ S％計算值53．44 4．09 10．84 6．86 6．20實測值54．05 4．13 10．82 6．61 6．07下列實施例根據(jù)實施例1或2所述的方法從相應(yīng)的原料制備。實施例36-｛4’-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]聯(lián)苯-4-磺?；?4，5，6，7-四氫呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-羧酸鈉鹽根據(jù)實施例1所述的方法從制備例B所述的產(chǎn)物得到標(biāo)題產(chǎn)物。元素微量分析C％ H％ N％S％計算值55．08 4．79 4．59 5．25實測值54．83 4．50 4．57 5．09實施例46-｛4’-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]聯(lián)苯-4-磺?；?4，5，6，7-四氫呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羥基)甲酰胺鹽酸鹽根據(jù)實施例2所述的方法從實施例3所述的產(chǎn)物得到標(biāo)題產(chǎn)物。元素微量分析C％ H％N％ Cl％ S％計算值56．98 5．52 7．67 6．47 5．85實測值56．64 5．49 7．48 7．14 5．59實施例56-｛4’-[4-(吡啶-4-基)苯氧基]聯(lián)苯-4-磺?；?4，5，6，7-四氫呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-羧酸鈉鹽根據(jù)實施例1所述的方法從制備例C所述的產(chǎn)物得到標(biāo)題產(chǎn)物。實施例66-｛4’-[4-(吡啶-4-基)苯氧基]聯(lián)苯-4-磺?；?4，5，6，7-四氫呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羥基)甲酰胺鹽酸鹽根據(jù)實施例2所述的方法從實施例5所述的產(chǎn)物得到標(biāo)題產(chǎn)物。實施例76-｛4’-[2-(嗎啉代)乙氧基]聯(lián)苯-4-磺?；?4，5，6，7-四氫呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-羧酸鈉鹽根據(jù)實施例1所述的方法從制備例D所述的產(chǎn)物得到標(biāo)題產(chǎn)物。實施例86-｛4’-[2-(嗎啉代)乙氧基]聯(lián)苯-4-磺?；?4，5，6，7-四氫呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羥基)甲酰胺鹽酸鹽根據(jù)實施例2所述的方法從實施例7所述的產(chǎn)物得到標(biāo)題產(chǎn)物。元素微量分析C％H％N％Cl％S％計算值55．36 5．36 7．45 6．29 5．68實測值55．63 5．44 7．41 6．63 5．65實施例96-｛4’-[2-(哌啶子基)乙氧基]聯(lián)苯-4-磺酰基｝-4，5，6，7-四氫呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-羧酸鈉鹽根據(jù)實施例1所述的方法從制備例E所述的產(chǎn)物得到標(biāo)題產(chǎn)物。實施例106-｛4’-[2-(哌啶子基)乙氧基]聯(lián)苯-4-磺?；?4，5，6，7-四氫呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羥基)甲酰胺鹽酸鹽根據(jù)實施例2所述的方法從實施例9所述的產(chǎn)物得到標(biāo)題產(chǎn)物。元素微量分析C％ H％N％Cl％S％計算值57．70 5．74 7．48 6．31 5．70實測值57．97 5．79 7．47 6．54 5．55實施例116-｛4’-[2-(咪唑-1-基)乙氧基]聯(lián)苯-4-磺?；?4，5，6，7-四氫呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-羧酸鹽酸鹽根據(jù)實施例1所述的方法從制備例F所述的產(chǎn)物得到標(biāo)題產(chǎn)物。元素微量分析C％ H％ N％Cl％ S％計算值56．85 4．15 8．65 7．30 6．60實測值56．69 4．20 8．57 6．52 6．73實施例126-[4’-(咪唑-1-基)聯(lián)苯-4-磺酰基]-4，5，6，7-四氫呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羥基)甲酰胺鹽酸鹽根據(jù)實施例2所述的方法從實施例11所述的產(chǎn)物得到標(biāo)題產(chǎn)物。元素微量分析C％H％N％ Cl％S％計算值55．14 4．23 11．18 7．08 6．40實測值55．41 4．18 11．01 7．27 6．36實施例136-｛4’-[2-(全氫丫庚因-1-基)乙氧基]聯(lián)苯-4-磺?；?4，5，6，7-四氫呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-羧酸鈉鹽根據(jù)實施例1所述的方法從制備例G所述的產(chǎn)物得到標(biāo)題產(chǎn)物。實施例146-｛4’-[2-(全氫丫庚因-1-基)乙氧基]聯(lián)苯-4-磺?；?4，5，6，7-四氫呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羥基)甲酰胺鹽酸鹽根據(jù)實施例2所述的方法從實施例13所述的產(chǎn)物得到標(biāo)題產(chǎn)物。實施例156-｛4’-[3-吡咯烷-1-基丙氧基]聯(lián)苯-4-磺?；?4，5，6，7-四氫呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-羧酸鈉鹽根據(jù)實施例1所述的方法從制備例H所述的產(chǎn)物得到標(biāo)題產(chǎn)物。實施例166-｛4’-[3-吡咯烷-1-基丙氧基]聯(lián)苯-4-磺酰基｝-4，5，6，7-四氫呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羥基)甲酰胺鹽酸鹽根據(jù)實施例2所述的方法從實施例15所述的產(chǎn)物得到標(biāo)題產(chǎn)物。實施例176-｛4’-[2-(1，3-二氫異吲哚-2-基)乙氧基]聯(lián)苯-4-磺酰基｝-4，5，6，7-四氫呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-羧酸鈉鹽根據(jù)實施例1所述的方法從制備例I所述的產(chǎn)物得到標(biāo)題產(chǎn)物。實施例186-｛4’-[2-(1，3-二氫異吲哚-2-基)乙氧基]聯(lián)苯-4-磺酰基｝-4，5，6，7-四氫呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羥基)甲酰胺鹽酸鹽根據(jù)實施例2所述的方法從實施例17所述的產(chǎn)物得到標(biāo)題產(chǎn)物。實施例196-｛4’-[2-(環(huán)戊烷并[c]吡咯烷-2-基)乙氧基]聯(lián)苯-4-磺酰基｝-4，5，6，7-四氫呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-羧酸鈉鹽根據(jù)實施例1所述的方法從制備例J所述的產(chǎn)物得到標(biāo)題產(chǎn)物。實施例206-｛4’-[2-(環(huán)戊烷并[c]吡咯烷-2-基)乙氧基]聯(lián)苯-4-磺酰基｝-4，5，6，7-四氫呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羥基)甲酰胺鹽酸鹽根據(jù)實施例2所述的方法從實施例19所述的產(chǎn)物得到標(biāo)題產(chǎn)物。實施例216-｛4’-(吡咯烷-1-基)聯(lián)苯-4-磺?；?4，5，6，7-四氫呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-羧酸鈉鹽根據(jù)實施例1所述的方法從制備例K所述的產(chǎn)物得到標(biāo)題產(chǎn)物。實施例226-｛4’-(吡咯烷-1-基)聯(lián)苯-4-磺?；?4，5，6，7-四氫呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羥基)甲酰胺鹽酸鹽根據(jù)實施例2所述的方法從實施例21所述的產(chǎn)物得到標(biāo)題產(chǎn)物。實施例236-｛4’-(哌啶子基)聯(lián)苯-4-磺?；?4，5，6，7-四氫呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-羧酸鈉鹽根據(jù)實施例1所述的方法從制備例L所述的產(chǎn)物得到標(biāo)題產(chǎn)物。實施例246-｛4’-(哌啶子基)聯(lián)苯-4-磺?；?4，5，6，7-四氫呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羥基)甲酰胺鹽酸鹽根據(jù)實施例2所述的方法從實施例23所述的產(chǎn)物得到標(biāo)題產(chǎn)物。實施例256-｛4’-(嗎啉代)聯(lián)苯-4-磺酰基｝-4，5，6，7-四氫呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-羧酸鈉鹽根據(jù)實施例1所述的方法從制備例M所述的產(chǎn)物得到標(biāo)題產(chǎn)物。實施例266-｛4’-(嗎啉代)聯(lián)苯-4-磺?；?4，5，6，7-四氫呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羥基)甲酰胺鹽酸鹽根據(jù)實施例2所述的方法從實施例25所述的產(chǎn)物得到標(biāo)題產(chǎn)物。實施例276-[4’-(環(huán)戊烷并[c]吡咯烷-2-基)聯(lián)苯-4-磺?；鵠-4，5，6，7-四氫呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-羧酸鈉鹽根據(jù)實施例1所述的方法從制備例N所述的產(chǎn)物得到標(biāo)題產(chǎn)物。實施例286-[4’-(環(huán)戊烷并[c]吡咯烷-2-基)聯(lián)苯-4-磺?；鵠-4，5，6，7-四氫呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羥基)甲酰胺鹽酸鹽根據(jù)實施例2所述的方法從實施例27所述的產(chǎn)物得到標(biāo)題產(chǎn)物。實施例296-[4’-(1，3-二氫異吲哚-2-基)聯(lián)苯-4-磺?；鵠-4，5，6，7-四氫呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-羧酸鈉鹽根據(jù)實施例1所述的方法從制備例O所述的產(chǎn)物得到標(biāo)題產(chǎn)物。實施例306-[4’-(1，3-二氫異吲哚-2-基)聯(lián)苯-4-磺?；鵠-4，5，6，7-四氫呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羥基)甲酰胺鹽酸鹽根據(jù)實施例2所述的方法從實施例29所述的產(chǎn)物得到標(biāo)題產(chǎn)物。實施例316-｛4-[4-(1，3，4-三唑-1-基)苯氧基]苯磺酰基｝-4，5，6，7-四氫呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-羧酸鈉鹽根據(jù)實施例1所述的方法從制備例P所述的產(chǎn)物得到標(biāo)題產(chǎn)物。實施例326-｛4-[4-(1，3，4-三唑-1-基)苯氧基]苯磺?；?4，5，6，7-四氫呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羥基)甲酰胺鹽酸鹽根據(jù)實施例2所述的方法從實施例31所述的產(chǎn)物得到標(biāo)題產(chǎn)物。元素微量分析C％H％N％S％計算值54．88 3．98 14．55 6．66實測值54．88 4．01 14．16 6．57實施例336-｛4-[4-(1，2，4-三唑-1-基)苯氧基]苯磺酰基｝-4，5，6，7-四氫呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-羧酸鈉鹽根據(jù)實施例1所述的方法從制備例Q所述的產(chǎn)物得到標(biāo)題產(chǎn)物。實施例346-｛4-[4-(1，2，4-三唑-1-基)苯氧基]苯磺?；?4，5，6，7-四氫呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羥基)甲酰胺鹽酸鹽根據(jù)實施例2所述的方法從實施例33所述的產(chǎn)物得到標(biāo)題產(chǎn)物。元素微量分析C％H％ N％S％計算值54．88 3．98 14．55 6．66實測值54．77 4．14 13．70 6．55實施例356-｛4-[4-(吡咯-1-基)苯氧基]苯磺?；?4，5，6，7-四氫呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-羧酸鈉鹽根據(jù)實施例1所述的方法從制備例R所述的產(chǎn)物得到標(biāo)題產(chǎn)物。實施例366-｛4-[4-(吡咯-1-基)苯氧基]苯磺?；?4，5，6，7-四氫呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羥基)甲酰胺鹽酸鹽根據(jù)實施例2所述的方法從實施例35所述的產(chǎn)物得到標(biāo)題產(chǎn)物。實施例376-｛4-[4-吡唑-1-基)苯氧基]苯磺?；?4，5，6，7-四氫呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-羧酸鈉鹽根據(jù)實施例1所述的方法從制備例S所述的產(chǎn)物得到標(biāo)題產(chǎn)物。實施例386-｛4-[4-(吡唑-1-基)苯氧基]苯磺?；?4，5，6，7-四氫呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羥基)甲酰胺鹽酸鹽根據(jù)實施例2所述的方法從實施例37所述的產(chǎn)物得到標(biāo)題產(chǎn)物。實施例396-｛4-[4-(咪唑-2-基)苯氧基]苯磺?；?4，5，6，7-四氫呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-羧酸鈉鹽根據(jù)實施例1所述的方法從制備例T所述的產(chǎn)物得到標(biāo)題產(chǎn)物。實施例406-｛4-[4-(咪唑-2-基)苯氧基]苯磺?；?4，5，6，7-四氫呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羥基)甲酰胺鹽酸鹽根據(jù)實施例2所述的方法從實施例39所述的產(chǎn)物得到標(biāo)題產(chǎn)物。實施例416-｛4-[4-(苯并咪唑-1-基)苯氧基]苯磺?；?4，5，6，7-四氫呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-羧酸鈉鹽根據(jù)實施例1所述的方法從制備例U所述的產(chǎn)物得到標(biāo)題產(chǎn)物。實施例426-｛4-[4-(苯并咪唑-1-基)苯氧基]苯磺酰基｝-4，5，6，7-四氫呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羥基)甲酰胺鹽酸鹽根據(jù)實施例2所述的方法從實施例41所述的產(chǎn)物得到標(biāo)題產(chǎn)物。元素微量分析C％H％N％ Cl％ S％計算值57．19 4．09 9．88 6．25 5．65實測值57．31 4．10 9．86 5．61 5．66實施例436-｛4-[4-(吡啶-4-基)苯氧基]苯磺?；?4，5，6，7-四氫呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-羧酸鈉鹽根據(jù)實施例1所述的方法從制備例V所述的產(chǎn)物得到標(biāo)題產(chǎn)物。實施例446-｛4-[4-(吡啶-4-基)苯氧基]苯磺?；?4，5，6，7-四氫呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羥基)甲酰胺鹽酸鹽根據(jù)實施例2所述的方法從實施例43所述的產(chǎn)物得到標(biāo)題產(chǎn)物。實施例456-｛4-[4-(嘧啶-5-基)苯氧基]苯磺?；?4，5，6，7-四氫呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-羧酸鈉鹽根據(jù)實施例1所述的方法從制備例W所述的產(chǎn)物得到標(biāo)題產(chǎn)物。實施例466-｛4-[4-(嘧啶-5-基)苯氧基]苯磺酰基｝-4，5，6，7-四氫呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羥基)甲酰胺鹽酸鹽根據(jù)實施例2所述的方法從實施例45所述的產(chǎn)物得到標(biāo)題產(chǎn)物。元素微量分析C％H％ N％S％ Cl％計算值54．50 4．00 10．59 6．06 6．70實測值54．90 4．13 10．28 5．74 6．73實施例476-｛4-[4-(嘧啶-2-基)苯氧基]苯磺酰基｝-4，5，6，7-四氫呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-羧酸鈉鹽根據(jù)實施例1所述的方法從制備例X所述的產(chǎn)物得到標(biāo)題產(chǎn)物。實施例486-｛4-[4-(嘧啶-2-基)苯氧基]苯磺?；?4，5，6，7-四氫呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羥基)甲酰胺鹽酸鹽根據(jù)實施例2所述的方法從實施例47所述的產(chǎn)物得到標(biāo)題產(chǎn)物。實施例496-｛4-[2-(咪唑-1-基)吡啶-5-氧基]苯磺酰基｝-4，5，6，7-四氫呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-羧酸鈉鹽根據(jù)實施例1所述的方法從制備例Y所述的產(chǎn)物得到標(biāo)題產(chǎn)物。實施例506-｛4-[2-(咪唑-1-基)吡啶-5-氧基]苯磺酰基｝-4，5，6，7-四氫呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羥基)甲酰胺鹽酸鹽根據(jù)實施例2所述的方法從實施例49所述的產(chǎn)物得到標(biāo)題產(chǎn)物。實施例516-｛4-[5-(咪唑-1-基)吡啶-2-氧基]苯磺?；?4，5，6，7-四氫呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-羧酸鈉鹽根據(jù)實施例1所述的方法從制備例Z所述的產(chǎn)物得到標(biāo)題產(chǎn)物。實施例526-｛4-[5-(咪唑-1-基)吡啶-2-氧基]苯磺?；?4，5，6，7-四氫呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羥基)甲酰胺鹽酸鹽根據(jù)實施例2所述的方法從實施例51所述的產(chǎn)物得到標(biāo)題產(chǎn)物。實施例536-｛4-[4’-(咪唑-1-基)聯(lián)苯-4-氧基]苯磺?；?4，5，6，7-四氫呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-羧酸鈉鹽根據(jù)實施例1所述的方法從制備例AA所述的產(chǎn)物得到標(biāo)題產(chǎn)物。實施例546-｛4-[4’-(咪唑-1-基)聯(lián)苯-4-氧基]苯磺酰基｝-4，5，6，7-四氫呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羥基)甲酰胺鹽酸鹽根據(jù)實施例2所述的方法從實施例53所述的產(chǎn)物得到標(biāo)題產(chǎn)物。元素微量分析C％H％ N％S％Cl％計算值58．73 4．25 9．45 5．41 5．98實測值59．09 4．27 9．23 5．21 5．97實施例556-｛4’-[4-(咪唑-1-基)苯氧基]聯(lián)苯-4-磺酰基｝-4，5，6，7-四氫呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-羧酸鈉鹽根據(jù)實施例1所述的方法從制備例AB所述的產(chǎn)物得到標(biāo)題產(chǎn)物。實施例566-｛4-[4’-(咪唑-1-基)苯氧基]聯(lián)苯-4-磺?；?4，5，6，7-四氫呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羥基)甲酰胺鹽酸鹽根據(jù)實施例2所述的方法從實施例55所述的產(chǎn)物得到標(biāo)題產(chǎn)物。實施例576-｛4-[4-(4-氯吡唑-1-基)苯氧基]苯磺?；?4，5，6，7-四氫呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-羧酸鈉鹽根據(jù)實施例1所述的方法從制備例AC所述的產(chǎn)物得到標(biāo)題產(chǎn)物。實施例586-｛4-[4-(4-氯吡唑-1-基)苯氧基]苯磺?；?4，5，6，7-四氫呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羥基)甲酰胺根據(jù)實施例2所述的方法從實施例57所述的產(chǎn)物得到標(biāo)題產(chǎn)物。元素微量分析C％ H％N％Cl％ S％計算值53．65 3．72 10．88 6．88 6．23實測值53．40 3．81 10．64 6．88 6．07實施例596-｛4-[4-(咪唑-1-基)苯硫基]苯磺酰基｝-4，5，6，7-四氫呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-羧酸鈉鹽根據(jù)實施例1所述的方法從制備例AD所述的產(chǎn)物得到標(biāo)題產(chǎn)物。實施例606-｛4-[4-(咪唑-1-基)苯硫基]苯磺?；?4，5，6，7-四氫呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羥基)甲酰胺鹽酸鹽根據(jù)實施例2所述的方法從實施例59所述的產(chǎn)物得到標(biāo)題產(chǎn)物。元素微量分析C％H％ N％ S％ Cl％計算值51．83 3．97 10．51 12．03 6．65實測值51．04 3．99 10．11 12．26 7．65實施例616-｛4-(吡啶-3-基)苯氧基)苯磺?；?4，5，6，7-四氫呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-羧酸鈉鹽根據(jù)實施例1所述的方法從制備例AE所述的產(chǎn)物得到標(biāo)題產(chǎn)物。實施例626-｛4-(吡啶-3-基)苯氧基)苯磺?；?4，5，6，7-四氫呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)～(N-羥基)甲酰胺鹽酸鹽根據(jù)實施例2所述的方法從實施例61所述的產(chǎn)物得到標(biāo)題產(chǎn)物。元素微量分析C％ H％N％S％Cl％計算值56．87 4．20 7．96 6．07 6．71實測值56．88 4．35 8．06 5．94 7．22實施例636-｛4-[4-(1，3，4-三唑-1-基)苯硫基]苯磺?；?4，5，6，7-四氫呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-羧酸鈉鹽根據(jù)實施例1所述的方法從制備例AF所述的產(chǎn)物得到標(biāo)題產(chǎn)物。實施例646-｛4-[4-(1，3，4-三唑-1-基)苯硫基]苯磺?；?4，5，6，7-四氫呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羥基)甲酰胺鹽酸鹽根據(jù)實施例2所述的方法從實施例63所述的產(chǎn)物得到標(biāo)題產(chǎn)物。實施例656-｛4-[4-(咪唑-1-基)苯氧基]苯磺?；?4，5，6，7-四氫呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-羧酸乙酯鹽酸鹽根據(jù)實施例1步驟A所述的方法從4，5，6，7-四氫呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-羧酸乙酯和制備例A所述的產(chǎn)物得到所期望的產(chǎn)物。元素微量分析C％H％N％Cl％S％計算值56．66 4．56 7．96 6．69 6．05實測值56．80 4．67 7．94 6．88 5．87本發(fā)明化合物的藥理研究實施例A金屬蛋白酶的酶抑制用APMA(4-氨基苯基乙酸汞)激活6種重組的人酶MMP-1(間質(zhì)膠原酶)，MMP-2(明膠酶A)，MMP-3(溶基質(zhì)素1)，MMP-8(嗜中性白細(xì)胞膠原酶)，MMP-9(明膠酶B)和MMP-13(膠原酶3)。使用下列肽模擬底物DnpProGhaGlyCys(Me)HisAlaLys(Nma)NH2對MMP-1，-2，-8，-9和-13進(jìn)行酶試驗，所述底物在甘氨酸和半胱氨酸之間被裂解，產(chǎn)生D．M．BICKETT等(分析生物化學(xué)，212，58-64，1993)所述的熒光產(chǎn)物。
使用下列肽模擬底物McaArgProLysProTyrAlaNvaTrpMetLys(Dnp)NH2對MMP-3進(jìn)行酶試驗，所述底物在丙氨酸和正纈氨酸之間被裂解，產(chǎn)生H．NAGASE等(生物化學(xué)雜志，269，20952-20957，1994)所述的熒光產(chǎn)物。
37℃，在總體積為100μl的含有50mM Tris，200mM NaCl，5mM CaCl2，0．1％Brij 35的pH7．7緩沖液中，使用20μM底物啟動反應(yīng)。用同時裝配有360nm和460nm濾器供激發(fā)和發(fā)射的熒光計讀出6小時后96孔板中得到的熒光。對所有MMP而言(MMP-1除外)，本發(fā)明化合物表現(xiàn)出的IC50值為10-10至10-8M。與膠原酶MMP-1相比，膠原酶MMP-13和MMP-8的特異性系數(shù)為1000。實施例B體外降解軟骨基質(zhì)在由IL-1β誘導(dǎo)的軟骨基質(zhì)損害模型中研究本發(fā)明化合物。對兔軟骨進(jìn)行的試驗-一方面涉及膠原的降解根據(jù)Grant的技術(shù)(GRANT R．A．通過自動分析儀估計OH-脯氨酸，臨床病理學(xué)雜志，17，685，1964)，用比色法測定由與IL-1β(10ng／ml)和纖溶酶(0．1U／ml)接觸2天的組織釋放的OH-脯氨酸組分；-另一方面涉及蛋白聚糖的降解在與APMA(5×10-4M)接觸的24小時期間，用放射性同位素測定經(jīng)IL-1β(10ng／ml)刺激24小時之后，由經(jīng)35SO4預(yù)標(biāo)記的組織釋放的糖胺聚糖組分。
通過在3天試驗期間在培養(yǎng)基中加入本發(fā)明化合物以研究該化合物。當(dāng)其濃度為10-8至10-6M時，它們強烈抑制膠原和蛋白聚糖的降解。例如，本發(fā)明的一些化合物的活性如下表1
實施例C體外血管生成根據(jù)Nicosia和Ottinetti(1990)的方法，將8至12周齡的雄性Fischer 344大鼠的胸主動脈部分浸于I型膠原凝膠中，在不含血清的培養(yǎng)基中培養(yǎng)5天之后，使用顯微鏡檢查制品，數(shù)字化和顯像分析之后，以血管密度定量假血管的形成。
例如，實施例2之化合物的IC50為2．3nM，實施例4之化合物的IC50為100nM。實施例D口服途徑治療小鼠后的吸收-血漿生物活性通過在與體外實驗(實施例A)所用相同的實驗條件下測定血漿抑制MMP-13的潛力，估計口服治療小鼠(CD1，雄性，25至30g)之后循環(huán)系統(tǒng)中化合物的吸收。在服用化合物之后的不同時間，用乙醇除去蛋白質(zhì)(-20℃，18小時)之后測定血漿的生物活性。例如，口服30mg／kg之后得到的MMP-13％抑制作用如下表2
實施例E大鼠的弗氏佐劑關(guān)節(jié)炎-抗關(guān)節(jié)降解的保護作用在大鼠(Lewis，雌性，62天)弗氏佐劑關(guān)節(jié)炎模型中研究化合物抗關(guān)節(jié)組織降解的保護活性。在一個后爪腳底注射0．1ml佐劑(丁酸分枝桿菌4mg／ml)而誘導(dǎo)的自身免疫病理學(xué)導(dǎo)致關(guān)節(jié)損害以及炎癥反應(yīng)。21天之后，估計未接受注射爪的骨(測定大腿近側(cè)部分的光密度)和膝蓋軟骨(分別根據(jù)Farndale等(Biophysica Acta，1986，883，173-177)和Grant(臨床病理學(xué)雜志，1964，17，685)所述測定OH-脯氨酸和糖胺聚糖含量)損害。例如，每天口服2次劑量為40mg／kg的實施例2化合物(10只動物／組)導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎對照動物大腿近側(cè)骨礦物質(zhì)含量的損失降低42％(P＜0．01)，膝蓋軟骨的糖胺聚糖和OH-脯氨酸損失分別降低61％(P＜0．05)和98％(P＜0．01)。實施例F藥物組合物含有100mg劑量的1000個片劑制品的配方實施例2化合物 100mg羥丙基纖維素 2g小麥淀粉 10g乳糖 100g硬脂酸鎂3g滑石3g
權(quán)利要求
1．式(I)化合物 其中R1表示氫原子或鹵原子，或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，R2表示羥基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基或-NHOH基，Ar1表示亞苯基或亞聯(lián)苯基，X表示氧或硫原子，NR基，-C≡C-基或一條鍵，R表示氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，n是0至6的整數(shù)，包括端數(shù)Ar2表示-被雜芳基取代的苯基，-被雜芳基取代的聯(lián)苯基，-被雜芳基取代的吡啶基，-雜環(huán)基，其異構(gòu)體和其與藥用酸或堿的加成鹽，應(yīng)該理解-“雜芳基”指一環(huán)芳香基或其中至少一個環(huán)是含有一，二或三個選自氮，氧和硫的相同或不同雜原子，非強制性地被一個或多個選自鹵素，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，直鏈或支鏈三鹵-(C1-C6)烷基，直鏈或支鏈三鹵-(C1-C6)烷氧基，和羥基的相同或不同基團取代的芳香環(huán)的雙環(huán)芳香基，-“雜環(huán)基”指飽和或部分飽和的含有一，二或三個選自氮，氧和硫的相同或不同雜原子，非強制性地被一個或多個選自鹵素，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，直鏈或支鏈三鹵-(C1-C6)烷基，直鏈或支鏈三鹵-(C1-C6)烷氧基，和羥基的相同或不同基團取代的一或二環(huán)非芳香基。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其特征在于X表示氧原子或硫原子。
3．根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的式(I)化合物，其特征在于R2表示-NHOH基團。
4．根據(jù)權(quán)利要求1，2或3任意一項的式(I)化合物，其特征在于Ar1表示亞苯基，n是0。
5．根據(jù)權(quán)利要求4的式(I)化合物，其特征在于Ar2表示被雜芳基取代的苯基。
6．根據(jù)權(quán)利要求5的式(I)化合物，其特征在于Ar2表示被選自咪唑基，三唑基或吡啶基的基團取代的苯基。
7．根據(jù)權(quán)利要求1至6任意一項的式(I)化合物，其特征在于X表示氧原子或硫原子，R2表示-NHOH基團，Ar1表示亞苯基，n是0，Ar2表示被選自咪唑基，三唑基或吡啶基的基團取代的苯基。
8．根據(jù)權(quán)利要求1，2和3任意一項的式(I)化合物，其特征在于Ar1表示亞聯(lián)苯基，Ar2表示雜環(huán)基。
9．根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，是6-｛4-[4-(咪唑-1-基)苯氧基]苯磺?；?4，5，6，7-四氫呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羥基)甲酰胺，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
10．根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，是6-｛4’-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]聯(lián)苯-4-磺?；?4，5，6，7-四氫呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羥基)甲酰胺，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
11．根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，是6-｛4-[4-(1，3，4-三唑-1-基)苯氧基]苯磺?；?4，5，6，7-四氫呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羥基)甲酰胺，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
12．根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，是6-｛4-[4-(吡啶-4-基)苯氧基]苯磺?；?4，5，6，7-四氫呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羥基)甲酰胺，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
13．根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，是6-｛4-[4-(1，3，4-三唑-1-基)苯硫基]苯磺?；?4，5，6，7-四氫呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羥基)甲酰胺，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
14．制備權(quán)利要求1式(I)化合物的方法，其特征在于，式(II)化合物以外消旋形式或以特定異構(gòu)體形式用作原料 其中R1如式(I)中定義，R’表示氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，其胺官能團被式(III)的鹵化合物取代ClSO2-Ar1-X-(CH2)n-Ar2(III)其中Ar1，X，n和Ar2如式(I)定義，產(chǎn)生-當(dāng)R’表示氫原子時，式(I／a)化合物，式(I)化合物的特定情況 其中R1，Ar1，X，n和Ar2如上定義，-或者，當(dāng)R’表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷基(R”)時，式(I／a1)化合物，式(I)化合物的特定情況 其中R1，Ar1，X，n，Ar2和R”如上定義，它與酸作用，產(chǎn)生如前所述的式(I／a)化合物，*該式(I／a)化合物如果需要，進(jìn)行O-取代的羥胺作用，羥胺官能團脫保護后，產(chǎn)生式(I／b)化合物， 其中R1，Ar1，X，n和Ar2如上定義，*式(I／a)，(I／a1)和(I／b)化合物構(gòu)成式(I)化合物的整體，如果需要，該化合物根據(jù)常規(guī)純化技術(shù)被純化，如果合適，根據(jù)常規(guī)分離技術(shù)被分離為其異構(gòu)體，如果需要，被轉(zhuǎn)化為其與藥用酸或堿的加成鹽。
15．包括根據(jù)權(quán)利要求1-13任意一項的化合物作為活性成分，與一種或多種惰性，無毒藥用賦形劑或載體結(jié)合的藥物組合物。
16．包含作為活性成分的根據(jù)權(quán)利要求1-13任意一項的化合物的權(quán)利要求15的藥物組合物，用作金屬蛋白酶抑制劑。
全文摘要
式(Ⅰ)化合物，其中:R
文檔編號C07D491/048GK1290703SQ00119909
公開日2001年4月11日 申請日期2000年6月30日 優(yōu)先權(quán)日1999年7月1日
發(fā)明者G·迪南提尤爾, A·本諾伊斯特, J·伯奈特, M·薩巴提尼, G·阿塔西, A·皮勒 申請人:阿迪爾公司