專利名稱：R,s－二氧代－芐基吡咯并哌啶的外消旋化的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及(1R，6S)-8-芐基-7，9-二氧代-2，8-二氮雜二環(huán)[4．3．0]壬烷(在本文中還稱為R-DOPP或R，S-二氧代-芐基吡咯并哌啶)與堿反應(yīng)進行外消旋化的方法。
為了制備在EP-A350 733中所描述的喹諾酮衍生物，需要純的對映異構(gòu)體(S，S)-2，8-二氮雜二環(huán)[4．3．0]壬烷，在下面也稱其為順-S，S吡咯并哌啶，該化合物可以通過去芐基作用從純的對映異構(gòu)體(1S，6S)-8-芐基-2，8-二氮雜二環(huán)[4．3．0]壬烷(在下面也稱其為S-BEPP或S-芐基吡咯并哌啶)來獲得。已知，S-BEPP可以從外消旋的順-芐基吡咯并哌啶用酒石酸經(jīng)外消旋體拆分得到(EP-A550 903)。制得的不需要的對映異構(gòu)體(R，R)-8-芐基-2，8-二氮雜二環(huán)[4．3．0]壬烷，在下面也稱為R-BEPP是不能再用的。本方法的缺點是損失了實際上有用的不需要的對映異構(gòu)體并且還需要處理費用。
根據(jù)申請人早期的提議(DE-A199 27 412)，外消旋體拆分可在順-S，S吡咯并哌啶合成初期來進行。在外消旋的DOPP期，在下面也稱其為rac-DOPP，可以通過外消旋體拆分用(-)-2，34，6-二-O-亞異丙基-2-氧代-L-古洛糖酸將對映異構(gòu)體作為鹽而分離。從其相應(yīng)鹽釋出得到S-DOPP和R-DOPP。
用于R-DOPP外消旋和不需要的對映異構(gòu)體可能再循環(huán)的許多方法是可想得到的一方面，可通過不需要的對映異構(gòu)體的脫氫反應(yīng)除去兩個立體中心制得吡啶或四氫吡啶衍生物的混合物，然后脫氫混合物再被加氫而得到外消旋物。已經(jīng)知道，吡啶可以從其相應(yīng)的哌啶來制備。因此，GB1 157001專利說明書中描述了通過將相應(yīng)的哌啶與氧氣和銅離子，鐵或鈷在液相中，在120-125℃下，用醋酸作溶劑進行反應(yīng)制備吡啶根據(jù)EP-A 61 982，吡啶和被取代吡啶可通過在200-500℃溫度下，在氣相中將相應(yīng)的哌啶與鉑或鈀接觸來制備，可能的取代基是烷基和1，5-二氨基戊烷基。
US-A 4051 140描述了在氣相中在氧氣存在下于260-540℃溫度時，派啶與釩接觸的脫氫化反應(yīng)，在此，也主要使用了烷基取代的哌啶。
所描述的氣相脫氫化反應(yīng)需要高的反應(yīng)溫度，這樣，該反應(yīng)僅適用在該溫度下穩(wěn)定的化合物，R-DOPP就不適合這樣的反應(yīng)。由于使氧氣的緣故，所描述的液相方法需要提高安全防范。
在能將外消旋體再循環(huán)到喹諾酮衍生物的制備過程之前，所有的脫氫化反應(yīng)都需要一個額外的反應(yīng)步驟，即，將生成的化合物加氫。
總而言之，通過脫氫化反應(yīng)的外消旋化大體上不適用于目前狀況的工業(yè)應(yīng)用，同時由于其需要特別的安全防范及額外的反應(yīng)步驟，在技術(shù)上即復(fù)雜又無效率。
另一方面，可認為外消旋化為堿性異構(gòu)化。堿性外消旋化通過從手性中心除去一個質(zhì)子形成一個負碳離子而發(fā)生。負碳離子將不得不通過一個或多個相鄰的酮、酯、腈和／或硝基穩(wěn)定隨后的質(zhì)子化作用通常會產(chǎn)生外消旋體已知這種外消旋化特別在具有一個手性中心的氨基酸和氨基酸衍生物中發(fā)生(參見四面體(Tetrahedron)539417(1997))。
然而，在R-DOPP的情況下，該反應(yīng)將不得不涉及兩個手性中心，因為在僅部分外消旋化的情況下，可能會形成相應(yīng)的反式化合物。因此，堿性外消旋化不能容易地應(yīng)用于R-DOPP的外消旋化。
現(xiàn)在，我們發(fā)現(xiàn)了一種R-DOPP的外消旋化的方法，其特征在于以用不足化學(xué)計量的堿處理R-DOPP。
對于本發(fā)明的外消旋化，可使用純的R-DOPP或主要含有R-DOPP的混合物，例如，含有超過75％(w)優(yōu)選超過80％(w)R-DOPP的混合物，混合物剩余部分可以是S-DOPP。
用于本發(fā)明外消旋化的合適的堿是例如醇鹽，其相應(yīng)于式(Ⅰ)MOR(Ⅰ)其中M代表鋰、鈉或鉀和R代表直鏈或支鏈C1-C6烷基式(Ⅰ)中，M優(yōu)選代表鈉或鉀；R優(yōu)選代表甲基或叔-丁基。
式(Ⅰ)優(yōu)選的化合物是甲醇鈉、叔-丁醇鈉和叔-丁醇鉀。特別優(yōu)選的是叔-丁醇鉀。
醇鹽可以固體形式加入或溶解在溶劑中。合適的溶劑是例如，醇和質(zhì)子惰性溶劑，例如，與所用醇鹽相應(yīng)的的醇和直鏈、支鏈和環(huán)狀的醚以及芳香烴。質(zhì)子惰性溶劑的具體例子是甲基叔丁基醚、四氫呋喃、二噁烷、甲苯和二甲苯。優(yōu)選的醇鹽溶液是叔-丁醇鉀的叔-丁醇溶液、叔-丁醇鉀的四氫呋喃溶液和甲醇鈉的甲醇溶液。
使用固態(tài)的醇鹽或少量濃的醇鹽溶液可導(dǎo)致不能攪拌或不能充分攪拌的反應(yīng)混合物的生成，所述反應(yīng)混合物。這種情況下，通過加入一種或多種溶劑使反應(yīng)混合物容易攪拌，所述溶劑例如是如上所述類型的醇和／或醚。
為進行根據(jù)本發(fā)明的外消旋化，可以不必將所用的R-DOPP和堿完全溶解。然而，醇和／或質(zhì)子惰性溶劑的用量應(yīng)是使得到的反應(yīng)混合物容易攪拌。
取決溶劑的選擇，外消旋化反應(yīng)可在相對高濃度的反應(yīng)混合物中進行。因此，如果所用的溶劑例如四氫呋喃，那么，在溶劑中的R-DOPP的濃度可最高達到約50％(w)。
基于所施用的R-DOPP，堿可以例如1-20mol％的量使用。該優(yōu)選堿的用量為2-15mol％，特別為3-10mol％。
為了將不需要的副反應(yīng)減到最小，實際上在無氧的條件下進行根據(jù)本發(fā)明的外消旋化反應(yīng)是有利的。為此，例如在加入反應(yīng)物之前，可用惰性氣體沖洗反應(yīng)容器，然后在惰性氣體氣氛下進行外消旋化反應(yīng)。合適的惰性氣體是例如氮氣和稀有氣體，諸如氬氣。
根據(jù)本發(fā)明的外消旋化反應(yīng)，可在例如低于40℃下進行。對于低溫，必須小心不要選擇反應(yīng)混合物不易攪拌的溫度。在那一溫度不能再進行充分攪拌基本上取決于存在的溶劑的類型和用量。如果合適，所用反應(yīng)混合物不再易于攪拌的溫度可以通過簡單的常規(guī)初級實驗來測定進行外消旋化反應(yīng)優(yōu)選的溫度范圍是-10到+30℃。
本發(fā)明的外消旋化反應(yīng)通常至多5小時后結(jié)束。在合適的反應(yīng)條件下(例如恰當(dāng)選擇的堿、溶劑和溫度)，所需要的反應(yīng)時間要能盡量短，例如僅15分鐘或還要短。
外消旋化反應(yīng)后存在的反應(yīng)混合物可以通過初步地中和所使用的堿來處理，例如通過加入有機酸，諸如C1-C6羧酸，無機酸，諸如硫酸或磷酸、石碳酸或酸性離子交換劑。對于每當(dāng)量所用的堿使用的酸或酸性離子交換劑的量可以是例如0．9到1．1當(dāng)量。對于每當(dāng)量所用的堿其優(yōu)選為0．97-1．03當(dāng)量?；谒玫膲A，酸或酸性離子交換劑特別以等當(dāng)量使用，然后，溶劑可通過例如汽提被除去，如果合適，在減壓下進行。剩下的殘留物是主要含有rac-DOPP和中和反應(yīng)獲得的鹽的混合物。該混合物例如可以以兩種不同方式進一步處理a)在升高的溫度下將其溶于合適的溶劑中，例如溶于醇或芳香烴中，冷卻澄清的溶液，沉淀所制得的rac-DOPP，如果合適，用固體rac-DOPP作晶種后，過濾rac-DOPP，然后洗滌并干燥，或b)將其溶解于合適的溶劑中，例如，酮，濾除殘留的鹽，使用rac-DOPP的溶液。
優(yōu)選用于方法a)的溶劑是異丙醇和甲苯；優(yōu)選用于方法b)的溶劑是甲基乙基酮。
本發(fā)明的外消旋化具有的優(yōu)點是反應(yīng)完全，事實上觀察不到所擔(dān)心的反式化合物的生成，能夠很有效地以技術(shù)上簡單的方式進行。外消旋物可以再循環(huán)進入喹諾酮衍生物的制備過程中，并使得喹諾酮衍生物的制備明顯地更加有效，因為可以再利用事實上有用的非異構(gòu)體。而且，本發(fā)明的制備過程僅僅需要簡單的化合物而并無需特別小心。
實施例實施例1在氮氣下，開始將292g的四氫呋喃裝入1000ml的四頸瓶中，然后引入300g含有91．4％(w)的R-DOPP和8．6％(w)S-DOPP的混合物。將混合物攪拌直至得到澄清黃色溶液。在室溫下，加入11．65g 32％(w)的叔-丁醇鉀四氫呋喃溶液(2．8 mol％，基于R-DOPP和S-DOPP的總量)。在室溫下攪拌1小時得到橙色溶液然后再加入4．15g醋酸，從而溶液的顏色從橙色改變?yōu)辄S色并生成醋酸鉀沉淀。將得到的懸浮液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除掉四氫呋喃，然后再加入183g的異丙醇。將在40℃時澄清的溶液冷卻至28℃，然后接入晶種rac-DOPP。存在于溶液中的rac-DOPP開始沉淀出來并形成了難以攪拌的懸浮液。將懸浮液冷卻至0℃并抽濾沉淀物。在0℃，用60g的異丙醇洗滌濾餅并減壓干燥，得到225．5g(=87．8％理論值)的rac-DOPP，其中，R-DOPP對S-DOPP的比率為49．9∶50．1。
實施例2在氮氣下，開始將262g的甲苯裝入500ml的四頸瓶中，然后引入50g含有96％(w)R-DOPP和4％(w)S-DOPP的混合物將混合物攪拌直至得到澄清黃色溶液。在室溫下，加入3．56g 30％(w)的甲醇鈉的甲醇溶液(9．9mol ％甲醇鈉，基于R-DOPP和S-DOPP的總量)在室溫下攪拌1小時得到橙色溶液，然后再與1．18g的醋酸混合，溶液的顏色變?yōu)辄S色，濾出沉淀的醋酸鈉。將濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除掉甲苯。在室溫下結(jié)晶出得到47．1g的油狀物。該產(chǎn)物是含有比率為44∶55的R-DOPP和S-DOPP的rac-DOPP，產(chǎn)率為84．5％理論值。
實施例3在氮氣下，開始將50g的四氫呋喃裝入250ml的四頸瓶中，然后引入50g含有比例為5．4∶94．6的S-DOPP和D-DOPP的混合物。將混合物攪拌直至得到澄清黃色溶液。在室溫下，加入1．03g叔-丁醇鉀(=4．8mol ％，基于S-DOPP和R-DOPP的總量)。攪拌4小時得到橙色溶液。然后再與1．18g的醋酸混合，溶液的顏色變成了黃色。將反應(yīng)混合物用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除掉四氫呋喃，然后溶于甲基乙基酮。得到113g，32．8％(重量)的溶液其產(chǎn)率為80％理論值R-DOPP與S-DOPP的比率為50．6∶49．4。
實施例4在氮氣下，開始將150ml的甲苯裝入250ml的四頸瓶中，然后引入24．0g含有對映體比例為0．2∶99．8 S-DOPP和R-DOPP的混合物。將混合物攪拌直至產(chǎn)生澄清黃色溶液。在室溫下，加入4．3g固體甲醇鈉(24．5mol ％，基于R-DOPP)在室溫下攪拌2小時得到橙色溶液然后再與1．4g的醋酸混合，溶液顏色變成黃色將反應(yīng)混合物用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除掉甲苯得到21．5g的rac-DOPP，產(chǎn)率為86．5％理論值，R-DOPP與S-DOPP的對映體比率為49．8∶50．2。
實施例5在1個小時之內(nèi)，將a)244．3g的含有對映體比例為8∶92的S-DOPP和R-DOPP)的混合物的20％(w)甲醇溶液和b)36g，30％(w)的甲醇鈉的甲醇溶液同時滴加到充滿玻璃環(huán)的反應(yīng)管中。在1個小時停留時間后，將反應(yīng)溶液通過加入計量的醋酸進行中和。反應(yīng)混合物中所得到S-DOPP和R-DOPP比例為57．7∶42．5。
實施例6在鈍化的攪拌容器中，開始裝入476．4g，50．3％(w)的R-DOPP四氫呋喃溶液。將清澈的黃色溶液冷卻至-5℃，然后加入27．5g，20％(w)的叔丁醇鉀的四氫呋喃溶液溶液的顏色變成紅色，攪拌溶液30分鐘，隨后加入3．0g醋酸，溶液顏色又變回黃色，由于沉淀出醋酸鉀的原因，該混合物變得混濁。得到504．5g 446％(w)的rac-DOPP的四氫呋喃溶液，產(chǎn)率為93．9％，R-DOPP對S-DOPP的對映體比例為48．9∶51．1。
權(quán)利要求
1．(1R，6S)-8-芐基-7，9-二氧代-2，8-二氮雜二環(huán)[4．3．0]壬烷(=R-DOPP)的外消旋化的方法，其特征在于該化合物用不足化學(xué)計量量的堿處理。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于R-DOPP以混合物的形式使用混合物含有超過75％(w)的R-DOPP。
3．根據(jù)權(quán)利要求1至2的方法，其特征在于所使用的堿是式(Ⅰ)醇鹽MOR (Ⅰ)其中M代表鋰、鈉或鉀和R代表直鏈或支鏈C1-C6烷基。
4．根據(jù)權(quán)利要求3中的方法，其特征在于醇鹽化合物以固態(tài)加入。
5．根據(jù)權(quán)利要求3中的方法，其特征在于醇鹽化合物以溶于溶劑的形式加入。
6．根據(jù)權(quán)利要求1至5的方法，其特征在于所存在的溶劑的量能夠使反應(yīng)混合物容易攪拌。
7．根據(jù)權(quán)利要求1至6的方法，其特征在于所使用的堿的量是1-20mol％，基于所用的R-DOPP。
8．根據(jù)權(quán)利要求1至7的方法，其特征在于該反應(yīng)是在無氧條件和溫度低于40℃下進行。
9．根據(jù)權(quán)利要求1至8的方法，其特征在于外消旋反應(yīng)后存在的反應(yīng)混合物通過中和所使用的堿進行處理，然后除掉溶劑并在升高的溫度將殘余物溶于醇或芳香烴中，冷卻澄清的溶液，沉淀所得到的外消旋DOPP，過濾DOPP，然后洗滌并干燥。
10．根據(jù)權(quán)利要求1至9的方法，其特征在于最初采用權(quán)利要求9的步驟，除去溶劑后所剩下的混合物溶解于酮中，過濾剩下的鹽，已經(jīng)制備好的外消旋化的DOPP可以作為酮溶液使用。
全文摘要
順式－R－二氧代－芐基吡咯并哌啶以特別有利的方法通過用不足化學(xué)計量量的堿處理進行外消旋化,優(yōu)選溫度低于40℃。
文檔編號C07B55/00GK1280981SQ0011999
公開日2001年1月24日 申請日期2000年7月6日 優(yōu)先權(quán)日1999年7月6日
發(fā)明者H·迪爾, G·馬丁, W·雅沃雷克, A·克雷布斯, J·維斯滕 申請人:拜爾公司