專利名稱：頭孢烯化合物的合成中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型的頭孢烯類化合物，其制造方法及中間體，以及含該化合物的醫(yī)藥。
原來在頭孢烯環(huán)3位含有的被取代的吡啶并甲基(ピリヅニォメチル基)的化合物已在下列專利中公開，特開昭60-237090(WO8505106,EP160969A2)、特公平1-44190以及特公平6-70068(EP-64740B1,USP5071979)，特公平2-44476(EP159011B1,USP4833242)等，然而，在吡啶鎓環(huán)上含有-CONHCN或類似取代基的雜環(huán)基團(tuán)所取代的化合物還未見報(bào)導(dǎo)。
多數(shù)的頭孢烯化合物可以購(gòu)到，由于耐多種藥劑的細(xì)菌的出現(xiàn)以及為適應(yīng)治療形式的多樣化，必須開發(fā)具有更優(yōu)良抗菌活性的化合物，其要有特性。尤其是要求開發(fā)血中半衰期長(zhǎng)、向組織移動(dòng)性等體內(nèi)動(dòng)態(tài)特性優(yōu)異、廣譜的頭孢烯化合物。
本發(fā)明人以開發(fā)具優(yōu)異特性的新型頭孢烯化合物作為目的的重點(diǎn)研究成果，在頭孢烯環(huán)3位具有吡啶并甲基，并且，該吡啶鎓環(huán)上有-CONHCN或類似取代基的雜環(huán)所取代的頭孢烯化合物，已發(fā)現(xiàn)其有優(yōu)良的體內(nèi)動(dòng)態(tài)特性。
即，本發(fā)明提供在頭孢烯環(huán)3位有下式Ⅱ表示的基團(tuán)的頭孢烯化合物，或其鹽，或其水合物(以下也叫做本發(fā)明化合物) (式中，Het為含有一個(gè)以上選自N、O及S的相同或相異原子的單環(huán)或多元雜環(huán)；R1為氫、任選取代的低級(jí)烷基，或任選取代的低級(jí)鏈烯基；A為任選取代的低級(jí)亞烷基，任選取代的低級(jí)亞鏈烯基(ァルケニレン)或單鍵；B為任選取代的亞胺基或單鍵；D為單鍵或下式表示的基 本發(fā)明化合物，優(yōu)選的是用式Ⅰ表示的化合物，或其酯，或其鹽，或其水合物。 (式中，Acyl為?；?，Het、R1、A、B及D分別與上述定義相同)。
在式Ⅰ中，Acyl為用式Ⅲ表示的基團(tuán)是優(yōu)選的。 (式中，X為CH或N；Y為任選被保護(hù)的氨基；Z為任選取代的烴基)。
另外，上述式Ⅰ或Ⅱ中的Het為含有1～4個(gè)選自N、O及S的相同或相異原子的5元或6元3價(jià)雜環(huán)基是優(yōu)選的，用式Ⅳ表示的吡咯基是更優(yōu)選的。 還有，在上述式Ⅰ或Ⅱ中，A為單鍵或乙烯基，B為單鍵，D為單鍵是優(yōu)選的。
作為優(yōu)選的化合物，式Ⅰ中的Acyl為用式Ⅲ表示的基團(tuán)；Het為含有1～4個(gè)選自N、O及S的相同或相異原子的5或6元雜環(huán)；A為單鍵或乙烯基；B為單鍵；D為單鍵的化合物，或其酯，或其鹽，或其水合物。
(式中，X為CH或N，Y為任選被保護(hù)的氨基；Z為氫或任選取代的烴基)。
本說明書中所用的術(shù)語定義如下。
首先，本說明書中所謂頭孢烯化合物系根據(jù)The Journal of theAmerican Chemical Society,84,3400(1962)記載的“頭孢烯”命名的化合物群，意指在頭孢烯環(huán)的3,4位有雙鍵的化合物。本發(fā)明化合物也包含通式Ⅰ的化合物或允許作制劑的酯，或其鹽，或其水合物(化合物Ⅰ的酯，化合物Ⅰ的鹽及化合物Ⅰ的酯的鹽，或其水合物)。在式Ⅰ化合物中，4位的-COO-的(-)為羧酸鹽的陰離子，與3位取代基上的吡啶鎓陽離子成對(duì)，形成分子內(nèi)鹽。又，在該羧基未離子化的場(chǎng)合，吡啶鎓陽離子與側(cè)鏈上存在的陰離子或抗衡離子形成鹽，然而，任何一種形態(tài)也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。又，頭孢烯化合物的1位S任選氧化。
Het定義中的所謂“單元環(huán)或多元雜環(huán)”，意指是芳香族及非芳香族的單環(huán)或多元雜環(huán)兩種，與相鄰連接的3個(gè)基結(jié)合。在單元雜環(huán)的場(chǎng)合，作為芳香族雜環(huán)的例子可以舉出，優(yōu)選的5～6元環(huán)的基團(tuán)有，呋喃、噻吩、四唑、吡咯、吡唑、咪唑、噁唑、噻唑、吡啶、噁嗪、或三嗪。另外，作為非芳香族雜環(huán)，優(yōu)選的5～7元環(huán)的基團(tuán)可以舉出，吡咯烷、噻唑烷、噁唑烷、咪唑烷、噻唑啉、噁唑啉、咪唑啉、哌啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、噁二唑啉以及二噁烷。其中，含1～2個(gè)N或S原子的單環(huán)是優(yōu)選的，吡咯是最優(yōu)選的。
在多元雜環(huán)的場(chǎng)合，優(yōu)選的可以舉出，如苯并噻吩、吲哚、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并咪唑等那樣的，在上述單元芳香雜環(huán)上縮合苯環(huán)、吡啶環(huán)、吡嗪環(huán)、噠嗪環(huán)、嘧啶環(huán)等而縮合的環(huán)。優(yōu)選的Het為結(jié)合在吡啶鎓環(huán)的4位上。
R1定義中的所謂低級(jí)烷基，意指是直鏈狀或支鏈狀C1-6烷基，可以舉出甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基等。C1-4烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基等是優(yōu)選的。這樣的低級(jí)烷基也可用下列基團(tuán)加以取代，例如，低級(jí)鏈烯基(例如乙烯基、丁烯基、丙烯基等C2-6的鏈烯基等)、環(huán)烷基(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等C3-7環(huán)烷基等)、芳基(例如苯基、萘基等C6-10芳基，該芳基任選再被羥基、甲基、乙基等C1-4烷基、甲氧基、乙氧基等C1-4烷氧基等取代)、芳香雜環(huán)基(例如呋喃基、噻嗯基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、呋咱基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等含1～4個(gè)氮原子、氧原子、硫原子等雜原子的5～6元芳香族雜環(huán)基等，或苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并〔b〕噻嗯基、吲哚基、異吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、1,2-苯并異噁唑基、苯并噻唑基、1,2-苯并異噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、萘啶基、嘌呤基、喋啶基、咔唑基、α-咔唑基、β-咔唑基、γ-咔唑基、吖啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、吩噻噁基、噻蒽基、菲啶基、菲繞啉基、吲哚嗪基、吡咯〔1,2-b〕噠嗪基、吡唑〔1,5-a〕吡啶基、咪唑并(1,2-a)吡啶基、咪唑并〔1,5-a〕吡啶基、咪唑并〔1,2-b〕噠嗪基、咪唑并〔1,2-a〕嘧啶基、1,2,4-三唑酮〔4,3-a〕吡啶基、1,2,4-三唑酮〔4,3-b〕噠嗪基等含1～4個(gè)氮原子、氧原子、硫原子等雜原子的5～6元芳香族雜環(huán)或苯環(huán)1～2個(gè)縮合、含有1～5個(gè)氮原子、氧原子、硫原子等雜原子的2環(huán)性或3環(huán)性芳香族縮合雜環(huán)基等)、非芳香族雜環(huán)基(例如環(huán)氧乙烷基、丙撐正胺基、氧雜環(huán)丁烷基、丙撐硫基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基等含1～3個(gè)氮原子、氧原子、硫原子等雜原子的4～6元非芳香族雜環(huán)基等)、氨基、一或二低級(jí)烷基氨基(例如甲氨基、乙氨基、二甲氨基等一或二C1-6烷基氨基等)、三低級(jí)烷基銨基(例如三甲銨、三乙銨、三丙銨等三C1-6烷基銨基等)、脒基、?；?例如甲?；⒁阴；⒈；菴1-6烷基?；?、氨基甲?；?、一或二低級(jí)烷基氨基甲?；?例如，甲基氨基甲?；?、乙基氨基甲?；?、二甲基氨基甲?；纫换蚨﨏1-6烷基氨基甲酰基等)、氨磺?；?、一或二低級(jí)烷基氨磺?；?例如，甲基氨磺?；?、乙基氨磺?；⒍谆被酋；纫换蚨﨏1-6烷基氨磺?；?、羧基、低級(jí)烷氧基羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基等C1-6烷氧基羰基)、羥基、低級(jí)烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基等C1-6烷氧基等)、低級(jí)鏈烯氧基(例如，烯丙氧基、2-丁烯氧基等C2-6鏈烯氧基等)、環(huán)烷氧基(例如，環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基、環(huán)庚氧基等C3-7環(huán)烷氧基等)、芳烷氧基(例如，芐氧基、苯乙氧基等C7-10芳烷氧基)、芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基等C6-10芳氧基等)、巰基、低級(jí)烷基硫代基(例如，甲基硫代、乙基硫代等C1-6烷基硫代基)、芳烷氧硫代基(例如，芐基硫代、苯乙氧基硫代等C7-10芳烷基硫代基)、芳基硫代基(例如，芳基硫代、萘基硫代等C6-10芳基硫代基)、磺基、氰基、迭氮基、硝基、亞硝基、鹵素(例如，氟、氯、溴等)。所述取代基的數(shù)目，優(yōu)選的為1～3個(gè)，在有幾個(gè)取代基的場(chǎng)合，它們可以相同，也可以不同。
所謂“低級(jí)鏈烯基”，意指直鏈狀或支鏈狀C2-6鏈烯基，可以舉出烯丙基、丙烯基、丁烯基、戊烯基等，烯丙基是優(yōu)選的。這些任選用與上述低級(jí)烷基中的取代基相同的取代基來取代。
在A的定義中，所謂“低級(jí)亞烷基”意指從上述低級(jí)烷基中導(dǎo)出的基團(tuán)，可以舉出亞甲基、亞乙基、亞丁基、亞丙基、亞戊基等，亞甲基、亞乙基是優(yōu)選的。這些任選用與上述低級(jí)烷基中的取代基相同的取代基來取代。
所謂“低級(jí)亞鏈烯基”，意指從上述低級(jí)鏈烯基中導(dǎo)出的基團(tuán)，可以舉出亞乙烯基、亞丁烯基、亞丙烯基等，亞乙烯基是優(yōu)選的。這些任選用與上述低級(jí)烷基中的取代基相同的取代基來取代。
對(duì)于用Acyl表示的“酰基”，意指取代早已熟知的青霉素衍生物6位氨基的?；?，以及取代頭孢烯化合物7位氨基的酰基。作為這類?；睦涌梢耘e出，從有機(jī)羧酸衍生的酰基，例如甲?；?、烷基羰基(烷羰基)，優(yōu)選的是(C1-C6)烷基-羰基(例如，乙?；⒈；?、丁?；?、異丁酰基、戊酰基、異戊?；⑷谆阴；⒓乎；?、C3-C5鏈烯?；?例如，丙烯?；?、巴豆酰基、馬來?；?、C3-10環(huán)烷基-羰基(例如，環(huán)丙基羰基、環(huán)丁基羰基、環(huán)戊基羰基、環(huán)己基羰基、環(huán)庚基羰基、金剛烷基羰基(ァダマンチルカルボニル)等)、C5-6環(huán)鏈烯基-羰基(例如，環(huán)戊烯基羰基、環(huán)戊二烯基羰基、環(huán)己烯基羰基、環(huán)己二烯基羰基等)、芳基羰基(芳?；?，優(yōu)選的是(C6-C14)芳基-羰基(例如，苯?；?-或2-萘?；?、芳烷基羰基、優(yōu)選的是(C7-C19)芳烷基-羰基(例如，苯乙?；⒈奖；?、α,α,α-三苯乙?；?、2-苯乙基羰基、1-或2-萘甲基羰基、二苯甲基羰基等)，5～6元芳香族雜環(huán)羰基(例如，2-或3-噻吩甲?；?、2-或3-呋喃甲?；燉；?ニコチノィル)、異煙?；?ィソニコチノィル)、4-或5-噻唑基-羰基、1,2,4-噻二唑-3-或-5-基羰基等)、5～6元芳香族雜環(huán)乙?；?例如，2-或3-噻嗯基乙酰基、2-或3-呋喃基乙酰基、4-噻唑基乙酰基等)、1,2,4-噻二唑-3-基-乙?；?-四唑乙?；?、烷氧基羰基、優(yōu)選的是(C1～C6)烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、叔丁氧基羰基等)、芳氧基羰基、優(yōu)選的是(C6～C14)芳氧基-羰基(例如，苯氧基羰基、1-或2-萘氧基羰基等)、芳烷氧基羰基、優(yōu)選的是(C7～C19)芳烷氧基-羰基(例如，芐氧基羰基等)、氨基烷基羰基(例如，甘氨酰、丙氨酰、纈氨酰、白氨酰、異白氨酰、絲氨酰、蘇氨酰、半胱氨酰、胱氨酰、甲二磺酰、天冬?；?、谷氨酰、賴氨酰、精氨酰、苯基甘氨酰、苯基丙氨酰、酪氨酰、組氨酰、色氨酰、脯氨酰、2-氨基乙基羰基、3-氨基丙基羰基等氨基C1-6烷基羰基等)、-烷基氨基烷基羰基(例如，甲基氨基甲基羰基、2-乙氨基乙基羰基等-C1-6烷基氨基C1-6烷基-羰基等)、二烷基氨基烷基羰基(例如，二甲基氨基甲基羰基、二乙基氨基甲基羰基等二C1-6烷基氨基C1-6烷基-羰基等。
這些?；芜x用下列基團(tuán)取代1～3個(gè)；氨基、硝基、鹵素(例如，氟、氯、溴等)、羥基、氧、氨基甲酰、(C1～C4)烷基(例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基等)、(C1-4)烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等)，任選酯化后的羧基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基等C1-6烷氧基羰基等)、任選用羧基或鹵素取代的(C1～C4)烷氧基亞氨基(例如，甲氧基亞氨基、乙氧基亞氨基、羧甲氧基亞氨基、1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨基、氟甲氧基亞氨基、氟乙氧基亞氨基等)、羥基亞氨基、4-乙基-2,3-二氧哌嗪羰基氨基等。另外，在上述5～6元芳香族雜環(huán)羰基及5～6元芳香族雜環(huán)乙?；?，雜環(huán)意指含有1～4個(gè)氮原子(任選氧撐化)、氧原子、硫原子(任選為一或二氧撐化)等雜原子的芳香族雜環(huán)，在上述例之外，還可以舉出，例如吡咯、咪唑、吡唑、嘧啶、吡嗪、噠嗪、吲哚、異噻唑、噁唑、異噁唑、三唑等。
作為上述Acyl，優(yōu)選的是上述式Ⅲ(X為CH或N；Y為任選被保護(hù)的氨基)；Z為氫或任選被取代的烴基)表示的基團(tuán)。
作為Y定義中的氨基保護(hù)基，例如，宜于采用β-內(nèi)酰胺以及在肽領(lǐng)域所使用的保護(hù)基，然而，其中優(yōu)選的是甲?；⒙纫阴；?、叔丁氧基羰基、芐氧基羰基、對(duì)甲氧基芐氧基羰基、對(duì)硝基芐氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、三苯甲基等。
作為Z定義中的烴基，例如，可以用低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、環(huán)烷基、芳烷基、二或三芳基-甲基、芳基等。這樣的低級(jí)烷基，優(yōu)選的是碳數(shù)1～6個(gè)的直鏈或支鏈烷基，可以舉出甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。低級(jí)鏈烯基為直鏈狀或支鏈狀、優(yōu)選的碳數(shù)為2～6個(gè)的鏈烯基，例如烯丙基、丙烯基、丁烯基、戊烯基等。低級(jí)炔基，為直鏈狀或支鏈狀，優(yōu)選的碳數(shù)為2～6個(gè)的炔基，例如，丙炔基、丁炔基、戊炔基等。環(huán)烷基，優(yōu)選的是碳數(shù)3～6個(gè)的環(huán)烷基，例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。芳烷基、優(yōu)選的是碳數(shù)7～10個(gè)的芳烷基、芐基等。二或三芳基-甲基，優(yōu)選的是二或三(C6-10芳基)-甲基等、二苯甲基、二(對(duì)甲苯基)甲基、三苯甲基、三(對(duì)甲苯基)甲基等。芳基為碳數(shù)6～10個(gè)的芳基、苯基等。
用Z表示的烴基，任選用下列取代基取代1～3個(gè)，例如羧基；甲氧基羰基、乙氧基羰基等碳數(shù)1～6個(gè)的烷氧基-羰基；氨基甲?；患琢蚧?、乙硫基等碳數(shù)1～6個(gè)的烷硫基；氨磺?；话被?；羥基；氰基；氨基甲酰氧基；氟、氯等鹵素等取代基。其中的Z，優(yōu)選的是用氫原子、C1～C3低級(jí)烷基或鹵素或羧基取代1或2個(gè)的低級(jí)烷基(例如氟甲基、氟乙基、羧丙基等)。
本發(fā)明化合物或中間體的酯衍生物，意指分子中所含的羧基通過酯化而生成的酯，可用作合成中間體的酯以及生物體內(nèi)水解得到的無毒的代謝性酯。
可用作合成中間體的酯，可以采用任選取代的C1-6烷基酯、C2-6鏈烯基酯、C3-10環(huán)烷基酯、C3-10環(huán)烷基C1-6烷基酯、任選取代的C6-10芳基酯、任選取代的C7-12芳烷基酯、二C6-10芳基甲酯、三C6-10芳基-甲酯、取代的甲硅烷基酯等。
作為代謝性的酯的殘留基，可以舉出，例如乙酰氧基甲基、1-乙酰氧基乙基、1-乙酰氧基丙基、三甲基乙酰氧甲基、1-異丙基氧代羰基氧乙基、1-環(huán)己基氧代羰基氧乙基、酞酮基、(2-氧-5-甲基-1,3-二噁茂-4-基)甲基(2-ォキソ-5-メチル-1,3-ヅォキソ-ル-4-ィル)メチル)。
化合物Ⅰ的4位-COO-被酯化時(shí)，作為酯殘基，例如可用式Ⅷ表示的基 (式中，R7為氫原子、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；R8為氫原子、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷基烷基、鏈烯氧基或苯基)、酞酮基、(2-氧-5-甲基-1,3-二噁茂-4-基)甲基、烷氧基烷基、烷基硫代烷基、叔丁基、2,2,2-三氯乙基、芐基、對(duì)甲氧基芐基、對(duì)硝基芐基、二苯甲基、三苯甲基、三甲基甲硅烷基、烯丙基等。
這里，作為烷基、以及環(huán)烷基烷基、烷氧基烷基和烷基硫代烷基中的烷基，可以舉出，碳數(shù)1～6個(gè)的直鏈或支鏈烷基(例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、2,2-二甲基丙基等)等，作為環(huán)烷基，以及環(huán)烷氧基或環(huán)烷基烷基的環(huán)烷基，可以舉出，例如碳數(shù)3～7個(gè)的環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等)。作為烷氧基，以及烷氧基烷基中的烷氧基，可以舉出，碳數(shù)1～10個(gè)的直鏈或支鏈狀烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基，丁氧基、己氧基、癸氧基等)等。另外，作為鏈烯氧基，可以舉出碳數(shù)2～7個(gè)的直鏈或支鏈狀鏈烯氧基(例如，烯丙氧基等)等。
作為本發(fā)明化合物的鹽，優(yōu)選的是藥學(xué)上允許的鹽，可以舉出無機(jī)堿的鹽，有機(jī)堿的鹽，無機(jī)酸鹽、有機(jī)酸鹽、堿性或酸性氨基酸鹽、分子內(nèi)鹽等。合適的無機(jī)堿鹽，可以舉出，鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等堿土金屬鹽；以及鋁鹽、銨鹽等。作為合適的有機(jī)堿鹽的例子，可以舉出三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環(huán)己胺、N,N′-二芐基乙烯基二胺、普魯卡因，2-苯基乙基芐胺、三羥甲基氨基甲烷、多羥基烷基胺、N-甲基葡萄胺等的鹽。作為合適的無機(jī)酸鹽的例子，可以舉出鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等的鹽。作為合適的有機(jī)酸鹽的例子，可以舉出甲酸、乙酸、三氟乙酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸等的鹽。作為堿性氨基酸鹽合適的例子，可以舉出精氨酸、賴氨酸、鳥氨酸。組氨酸等的鹽，作為酸性氨基酸鹽合適的例子，可以舉出天冬氨酸、谷氨酸等的鹽。
這些鹽中，與堿生成的鹽(即無機(jī)堿鹽、有機(jī)堿鹽、堿性氨基酸鹽)，意指本發(fā)明化合物的頭孢烯環(huán)4位上羧基生成的鹽，或側(cè)鏈上羧基、磺基、羥基等酸性基存在時(shí)能形成的鹽。與酸生成的鹽(即無機(jī)酸鹽、有機(jī)酸鹽、酸性氨基酸鹽)，意指本發(fā)明化合物上的氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基等，含氮雜環(huán)基等堿性基存在場(chǎng)合能形成的鹽。另外，就酸加成鹽來說，它是本發(fā)明化合物分子內(nèi)鹽的形成部分，即在4位的羧酸鹽部分(COO-)和3位側(cè)鏈上的吡啶鎓陽離子部分加成有機(jī)或無機(jī)酸1摩爾，例如，也包含有氯離子、氟離子、磺酸鹽離子、對(duì)甲苯磺酸鹽離子、甲磺酸鹽離子、三氟乙酸鹽離子等抗衡離子的鹽。
所謂本發(fā)明中的水合物，意指，例如一水合物、二水合物。通過適當(dāng)調(diào)節(jié)干燥方法可以得到。
本發(fā)明化合物，可以用β-內(nèi)酰胺領(lǐng)域已知的方法來制造。下面給出代表性的制法。
(制法1)化合物Ⅰ，其酸或其鹽，可以通過式Ⅴ表示的頭孢烯化合物或其鹽，與式Ⅵ表示的吡啶衍生物或其鹽反應(yīng)，采用所希望的方法脫保護(hù)來加以制造。 (式中，R4表示羧基保護(hù)基，R5為羥基、酰氧基、氨基甲酰氧基、取代的氨基甲酰氧基或鹵原子)。 (式中，R1、A、B和D與上述意義相同)。
該反應(yīng)是吡啶衍生物Ⅵ或其鹽(以下簡(jiǎn)稱為化合物Ⅵ)對(duì)化合物Ⅴ或其鹽(以下簡(jiǎn)稱為化合物Ⅴ)反應(yīng)，通過親核取代反應(yīng)，合成化合物Ⅰ的方法。化合物Ⅴ，可用已知的方法(例如，特開昭60-231684號(hào)、特開昭62-149682號(hào)等記載的方法)或與以此方法為基準(zhǔn)的方法，容易地來制造。另外，化合物Ⅵ，例如可用下述實(shí)施例中記載的方法來制造。
化合物Ⅵ對(duì)化合物Ⅴ的親核取代反應(yīng)，通常在溶劑中進(jìn)行。該反應(yīng)所用的溶劑有，醚類(二噁烷、四氫呋喃、乙醚等)、酯類(甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯等)、鹵代烴(二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等)、烴類(正己烷、苯、甲苯等)、酰胺類(甲酰胺、N,N-N,N-二甲基甲酰胺等)、酮類(丙酮、甲乙酮等)、腈類(乙腈、丙腈等)等，此外，還可用二甲亞砜、環(huán)丁砜、六甲基磷酰胺(ヘキサメチルホスホルァミド)、水等單獨(dú)或混合作溶劑。還有，甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、乙二醇、2-甲氧基乙醇等醇類也可以使用。
化合物Ⅵ為液體的場(chǎng)合，該化合物Ⅵ對(duì)化合物Ⅴ要大大過量使用(例如，10～200倍摩爾)，此時(shí)也可兼作溶劑。此時(shí)，可不使用上述溶劑，或?qū)⑸鲜鋈軇┖突衔铫鲎鳛榛旌先軇?br> 在化合物Ⅴ中，R5為酰氧基、氨基甲酰氧基、取代的氨基甲酰氧基時(shí)，比較好的溶劑是水，或水與有機(jī)溶劑混合的混合溶劑。作為該有機(jī)溶劑，優(yōu)選的是丙酮、甲乙酮、乙腈等?；衔铫龅挠昧?，對(duì)化合物Ⅴ1摩爾通常約1～5摩爾，優(yōu)選的是約1～3摩爾。反應(yīng)于約10～100℃，優(yōu)選的于約30～80℃的溫度范圍進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間取決于化合物Ⅴ及化合物Ⅵ的種類、溶劑的種類、反應(yīng)溫度等，通常數(shù)十分鐘～數(shù)小時(shí)，優(yōu)選的是約1～5小時(shí)。反應(yīng)在pH2～8，優(yōu)選的是在接近中性，即在pH5～8時(shí)進(jìn)行是有利的。另外，本反應(yīng)通常在2～30個(gè)當(dāng)量碘化物或硫氰酸鹽存在下比較容易進(jìn)行。作為這樣的鹽，可以舉出碘化鈉、碘化鉀、碳氰酸鈉、硫氰酸鉀等。除上述鹽外，采用添加，例如三甲基芐基氟化銨、三乙基芐基氟化銨、三乙基芐基氫氧化銨等有表面活性作用的四級(jí)銨鹽，能使反應(yīng)順利進(jìn)行。
化合物Ⅴ中的R5為羥基時(shí)，例如，按照特開照58-43979(USP4642365、USP4801703)等記載的方法，在有機(jī)磷化合物存在下進(jìn)行。
反應(yīng)所用的溶劑，優(yōu)選的是上述醚類、酯類、鹵代烴、烴、酰胺類、酮類、腈類、亞砜類等單獨(dú)或作混合溶劑使用。特別是，當(dāng)使用二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、N,N-二甲基甲酰胺與乙腈的混合溶劑、二氯甲烷和乙腈的混合溶劑時(shí)，可得到良好的效果。化合物Ⅵ或其鹽，及有機(jī)磷化合物的用量，對(duì)1摩爾化合物Ⅴ，分別為約1～5摩爾和約1～10摩爾，比較優(yōu)選的分別約為1～3摩爾和約1～6摩爾。反應(yīng)于約-80～50℃，優(yōu)選的于約-40～40℃的溫度范圍進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間，通常約30分鐘～48小時(shí)，優(yōu)選的約1～24小時(shí)。也可在反應(yīng)體系內(nèi)添加有機(jī)堿。作為這樣的有機(jī)堿，例如可以舉出三乙胺、三(正丁)胺、二(正丁)胺、二異丁胺、二環(huán)己胺等胺類。對(duì)1摩爾化合物Ⅴ，堿的添加量約1～5摩爾即可。
化合物Ⅴ中的R5為鹵原子(優(yōu)選的是碘原子)的場(chǎng)合，優(yōu)選的溶劑是上述醚類、酯類、鹵代烴類、烴類、酰胺類、酮類、腈類、醇類、水、亞砜類?；衔铫龅挠昧?，對(duì)1摩爾Ⅴ通常約1～5摩爾，優(yōu)選的約1～3摩爾。反應(yīng)于約0～80℃，優(yōu)選的于約20～60℃的溫度范圍進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間，通常約30分鐘～15小時(shí)，優(yōu)選的約1～5小時(shí)。為促進(jìn)反應(yīng)，也可在脫鹵化氫劑存在下進(jìn)行反應(yīng)。這樣的脫鹵化氫劑，可以采用無機(jī)堿(碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸氫鈉)、叔胺〔三乙胺、三(正丙)胺、三(正丁胺、二異丙基乙胺、環(huán)己基二甲胺、吡啶、二甲基吡啶等〕、環(huán)氧化物類(環(huán)氧丙烷、環(huán)氧氯丙烷等)等脫氧劑，然而，化合物Ⅵ自身也可作脫鹵化氫劑。在這種情況下，對(duì)1摩爾化合物Ⅴ，化合物Ⅵ要用2摩爾以上。
(制法2)用式Ⅲ表示式Ⅰ中Acyl的化合物，也可用式Ⅶ表示的肟基衍生物或其酯或其鹽，與用通式ZOH(Z的定義同前)表示的化合物或其反應(yīng)性衍生物反應(yīng)，通過醚化反應(yīng)來制造。
(式中各記號(hào)同上述定義)。ZOH的反應(yīng)性衍生物可用Z取代肟基化合物Ⅶ的氫原子來得到，例如，可以用通式ZR6表示的化合物(R6表示鹵原子、一元取代磺酰氧基等的脫離基)。作為一元取代磺酰氧基，可以舉出，例如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、苯磺酰氧基、對(duì)甲苯磺酰氧基等C1-6烷基磺酰氧基、C6-10芳基磺酰氧基等。
肟基化合物Ⅶ，可用本說明書記載的方法或目前該技術(shù)領(lǐng)域已知的方法來合成。
化合物ZOH及其反應(yīng)性衍生物，可按已知的方法(例如，特開昭60-231684號(hào)，特開昭62-149682號(hào)等記載的方法)或以此為基準(zhǔn)的方法容易地加以合成。
使用ZOH時(shí)，用適當(dāng)?shù)拿撍畡┦闺炕衔铫髋c化合物ZOH反應(yīng)，合成化合物Ⅰ。作為此目的使用的脫水劑，可以舉出，例如羥基氯化磷、氯化亞硫酰、偶氮二羧酸二烷基酯(通常，與膦同時(shí)使用)，N,N′-二環(huán)己基碳化二亞胺等，優(yōu)選的是三苯基膦存在下的偶氮二羧酸二乙酯。在三苯基膦存在下使用偶氮二羧酸二乙酯的反應(yīng)，通常在無水溶劑中進(jìn)行，可以使用上述列舉的醚類、烴類等。對(duì)1摩爾肟基化合物Ⅶ，ZOH、偶氮二羧酸乙酯、三苯基膦均可使用約1～1.5摩爾。在約0～50℃溫度范圍需要約數(shù)十分～數(shù)小時(shí)。
使用ZR6的場(chǎng)合，ZR6和肟基化合物Ⅶ的反應(yīng)是一般的醚化反應(yīng)，在溶劑中進(jìn)行。作為溶劑，可以使用上述醚類、酯類、鹵代烴、烴類、酰胺類、酮類、腈類、醇類、水等溶劑，或使用混合溶劑，優(yōu)選的是與水混合的混合溶劑(例如，含水甲醇、含水乙醇、含水丙酮、含水二甲亞砜等)。本反應(yīng)在適當(dāng)?shù)膲A存在下也可順利進(jìn)行。作為這樣的堿，可以舉出，例如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀等堿金屬鹽，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿金屬氫氧化物等無機(jī)堿。另外，本反應(yīng)也可在pH7.5～8.5的緩沖液(磷酸緩沖液)中進(jìn)行。對(duì)原料化合物Ⅶ 1摩爾，化合物ZR6及堿的摩爾數(shù)分別為約1～5和約1～10，優(yōu)選的分別為約1～3和約1～5。反應(yīng)溫度為約-30～100℃，優(yōu)選的為約0～80℃的范圍。反應(yīng)時(shí)間為約10分～15小時(shí)，優(yōu)選的為約30分～5小時(shí)。
在進(jìn)行上述各反應(yīng)時(shí)，如有必要，也可用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基保護(hù)氨基、羥基、羧基以及其他的官能團(tuán)。
在制造本發(fā)明化合物時(shí)，保護(hù)基的去除方法以及精制方法說明如下。
保護(hù)基去除法例如，一鹵乙?；?氯乙?；?、氟乙?；?用硫脲；烷氧羰基(甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基等)用酸(例如鹽酸等)；芳烷氧基羰基(芐氧基羰基、對(duì)甲基芐氧基羰基、對(duì)硝基芐氧基羰基等)用接觸還原；2,2,2-三氯乙氧基羰基用鋅和酸(例如醋酸等)；2-甲基磺酰基乙基酯用堿；芳烷基酯(芐酯、對(duì)甲氧基芐酯、對(duì)硝基芐酯等)用酸(例如甲酸、三氟乙酸、AlCl3、TiCl4等)或接觸還原；2,2,2-三氯乙基酯用鋅和酸(例如醋酸等)；甲硅烷基酯(三甲基甲硅烷基酯、叔丁基二甲基甲硅烷基酯等)只需用水即可去除，精制法用上述方法或其他制造法得到的本發(fā)明化合物或其合成中間體，可以用萃取法、柱色譜法、沉淀法、重結(jié)晶法等已知的處理手段使基分離、精制。另外，分離出的化合物，用已知的方法使其變換成所希望的、生理上可接受的鹽。
本發(fā)明化合物是醫(yī)藥，有特別廣譜的抗菌活性，在血中的半衰期長(zhǎng)，體內(nèi)的動(dòng)態(tài)特性優(yōu)良，所以可作為有價(jià)值的抗生素，人及哺乳動(dòng)物(例如小鼠、大鼠、兔、犬、貓、牛、天竺鼠等)由于病原性細(xì)菌的作用而生各種疾病，例如，呼吸道感染、尿道感染的預(yù)防與治療，可直接或間接使用該化合物。其抗菌譜的特征可舉出以下幾點(diǎn)。
(1)對(duì)多種革蘭氏陰性菌顯示高活性。
(2)對(duì)革蘭氏陽性菌有高活性。
(3)對(duì)二甲氧苯青霉素有抗性的葡萄球菌(MRSA)具有高活性。
(4)通常，因?qū)︻^孢菌素具有抗性而治療無效的綠膿桿菌，顯示明顯的效果。
(5)對(duì)多種β-乳胺酶ラクタマ一ゼ生產(chǎn)性革蘭氏陰性菌(例如，埃希氏桿菌屬、腸桿菌屬、沙雷氏菌、變形桿屬等)也有高的活性。尤其是，對(duì)假單胞菌屬微生物，可以采用原有的丁胺卡那霉素、慶大毒素等氨基糖苷類抗生素，但是，本發(fā)明化合物顯示的抗菌力不僅可與這些氨基糖相苷類匹敵，而且，對(duì)人及動(dòng)物的毒性，比氨基糖苷類明顯低，具有很大的優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明化合物，可與藥物學(xué)上允許的載體配合，制成片劑、膠囊、顆粒、粉劑等固態(tài)劑；或制成糖漿、注射液等液態(tài)制劑，經(jīng)口或非經(jīng)口給藥。
作為藥物學(xué)上允許的載體，可以使用制劑原料常用的各種有機(jī)或無機(jī)載體物質(zhì)，在固態(tài)制劑中，可適當(dāng)配合賦形劑、潤(rùn)滑劑、結(jié)合劑、崩解劑；在液態(tài)制劑中，可適當(dāng)配合溶劑、助溶劑、助懸劑、等滲劑、緩沖劑、鎮(zhèn)痛劑等。另外，根據(jù)需要，依常法可以采用防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑等制劑添加物。作為適宜的賦形劑的例子，可以舉出乳糖、白糖、D-甘露糖醇、淀粉、結(jié)晶纖維素、輕質(zhì)二氧化硅等。作為適宜的潤(rùn)滑劑的例子，可以舉出，硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、膠態(tài)二氧化硅等。作為適宜的結(jié)合劑的例子，可以舉出結(jié)晶纖維素、白糖、D-甘露糖醇、糊精、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等。作為崩解劑的合適的例子，可以舉出淀粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、粗的羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉等。作為合適的溶劑的例子，可以舉出注射用水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油等。作為合適的助溶劑的例子，可以舉出聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、安息香酸芐酯、乙醇、三氨基甲烷、膽甾醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。作為合適的助懸劑的例子，可以舉出硬脂酰三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、月桂氨基二乙基甲酸、卵磷脂，氯化芐烷胺、氯化芐甲乙氧胺、一硬脂酸乙二醇酯等表面活性劑；聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等親水性高分子等。作為等滲劑的合適的例子，可以舉出氯化鈉、甘油、D-甘露糖醇等。作為合適的緩沖劑的例子，可以舉出磷酸鹽、醋酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等緩沖液等。作為合適的鎮(zhèn)痛劑的例子，可以舉出芐醇。作為合適的防腐劑的例子，可以舉出對(duì)羥基安息香酸酯類、氯丁醇、芐醇、苯乙醇、脫氫乙酸、山梨酸等。作為合適的抗氧化劑的例子，可以舉出亞硫醇鹽、抗壞血酸等。而且，在制造中混合其他的活性成分(例如β-內(nèi)酰胺類抗生素)，也可制得顯示較廣譜的抗菌活性的制劑。
本發(fā)明化合物作為細(xì)菌感染癥治療劑，可用于治療和預(yù)防，例如人與其他哺乳動(dòng)物的呼吸器官感染癥、尿道感染癥、化膿性疾患、膽道感染癥、腸內(nèi)感染癥、產(chǎn)婦感染癥、耳鼻科感染癥、外科感染癥等。給藥量，因患者狀態(tài)及體重、給藥方法而異，然而，在非經(jīng)口給藥時(shí)，每公斤成人體重其活性成分約0.5～80mg，優(yōu)選的是約2～40mg，每天1～3次通過靜脈或肌肉注射是適當(dāng)?shù)?。另外，口服量，每?～3次，成人每公斤體重，其活性成分1～100mg，優(yōu)選的是約2.5～50mg，是適當(dāng)?shù)摹?br> 在以下的制造例及實(shí)施例中所用的略語其含義如下THF四氫呋喃；DBU1,8-二氮雜環(huán)〔5,4,0〕十一碳烯；DMFN,N-二甲基甲酰胺；DMSO二甲基亞砜；DIBAH水合二異丁基鋁；TMS三甲基硅烷基；Me甲基；Et乙基；iPr異丙基；tBu叔丁基；Ph苯基；MsCl氯代甲磺酸。
(保護(hù)基)BOC叔丁氧基羰基Im咪唑BH二苯甲基PMB對(duì)甲氧基芐基POM叔丁基羰基羥基甲基還有，在化合物表示中，例如“Ⅰ”，意指化合物“1”，其他同樣。
制造例1 (1)1 7.74ml(70mmol)和甲酸乙酯11.3ml(0.14mol)溶于苯150ml中，添加MeONa(粉末)7.6g(0.14mol)，于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。再回流30分鐘。然后，減壓蒸出反應(yīng)液中的苯。把所得到的殘?jiān)苡赥HF 150ml，添加醋酸8.6ml(0.15mol)后，加氨基丙二酸二乙酯14.8g(70mmol)，于室溫?cái)嚢?小時(shí)。把反應(yīng)液注入NaHCO3-冰水中，用乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，減壓濃縮，得到作為殘?jiān)拇种破?。該殘?jiān)霉枘z柱色譜法(CH2Cl2/乙酸乙酯，3/1)精制，得到314.0g(收率65.3％)。
3:NMR(CDCl3)δ:1.33(6H,t,J=7.0Hz)、4.32(4H,q,J=7.0Hz)、4.65(1H,d,J=8.4Hz)、5.86(1H,d,J=7.8Hz)、6.99～7.10(1H,m)、7.10(2H,d,J=5.6Hz)、8.73(2H,d,J=5.6Hz)。
(2)往3 21.56g(70.4mmol)添加多磷酸80g，于90℃油浴上加溫1小時(shí)。反應(yīng)液冷卻后，加至冰水中，用Na2CO3中和。濾取不溶物，溶于乙酸乙酯，用無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。得到的結(jié)晶性殘?jiān)靡宜嵋阴ハ磧?，得到結(jié)晶性粉末4 6.02g(收率39.5％)。
4:NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.0Hz)、4.230(2H,q,J=7.0Hz)、6.44(1H,bs)、7.01(1H,bs)、7.59(2H,d,J=5.6Hz)、8.60(2H,d,J=5.6Hz)。IR(液體石蠟)νcm-1:1702,1599。
(3)金屬鈉2.58g(0.11mol)溶于250ml無水乙醇，然后，冰冷卻下，添加3 15.58g(51mmol)的70ml乙醇懸浮液。反應(yīng)液加溫回流9小時(shí)，減壓濃縮反應(yīng)液，得到的殘?jiān)?N鹽酸中和。濾取析出的不溶物，水洗，干燥后，用異丙醇重結(jié)晶，得到4 3.0g(收率27.3％)。
制造例2 (1)加含有乙醇60ml和NaOH 6.8g(0.17mol)的水溶液60ml于4 6.02g(27.8mmol)，加溫回流1小時(shí)。減壓蒸出反應(yīng)液中的乙醇，添加醋酸加以中和。濾取不溶物，水洗，干燥，得到5 4.53g(收率86.6％)。
5:NMR(d6-DMSO)δ:6.42(1H,bs)、7.04(1H,bs)、7.56(2H,d,J=5.6Hz)、8.52(2H,d,J=5.6Hz)。
(2)5 3.28g(17.4mmol)溶于DMF30ml，加水(0.6ml)，加溫回流1夜。減壓濃縮反應(yīng)液，其殘?jiān)眉状贾亟Y(jié)晶，得到6 1.28g(收率51.0％)。
6:NMR(d6-DMSO)δ:6.58(1H,bs)、6.86(1H,bs)、7.49(1H,bs)、7.00(2H,d,J=6.2Hz)、8.41(2H,d,J=6.2 Hz)。IR(液體石蠟)νcm-1:3144,3104,3024,1704,1605。
制造例3 (1)7 10.7g(0.1mol和8 22.4g(0.1mol)溶于THF 220ml，加水30ml，然后，添加K2CO3(16.6g,0.12mol)，于室溫?cái)嚢?夜。減壓下濃縮反應(yīng)液，得到的殘?jiān)苡谝宜嵋阴?，水洗，干燥，減壓濃縮。該殘?jiān)靡颐?正己烷加以結(jié)晶，得到9 15.61g(收率88.1％)。
9:NMR (CDCl3)δ:1.35(3H,t,J=7Hz)、4.28(2H,q,J=7Hz)、6.60(1H,d,J=16Hz)、7.38(2H,d,J=6Hz)、7.60(1H,d,J=16Hz)、8.65(2H,d,J=6Hz)。
IR(CHCl3)νcm-1:1711、1645、1597、1551。
(2)t-BuOK 12.5g(0.106mol)懸濁于THF 150ml中，水冷卻下滴加9 15.61g(88mmol)和10 18.92g(97mmol)的THF150ml溶液，反應(yīng)溫度不超過30℃，滴加需要30分鐘。反應(yīng)液再于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，用10％HCl中和。反應(yīng)液中的THF蒸出后，溶于乙酸乙酯，水洗，干燥后，減壓下濃縮。該殘?jiān)霉枘z柱色譜法(乙酸乙酯)精制。溶出液的殘?jiān)靡宜嵋阴ハ磧?，得?1 13.9g(收率73.0％)。生成物如按制造例2同樣處理，則得到對(duì)應(yīng)的羧酸11′。
制造例4 LiAlH412.14g(0.32mol)懸浮在THF 500ml，冰冷下，緩慢添加11 34.55g(0．16mol)的THF 500ml溶液?；亓?.5小時(shí)后，冰冷卻添加Na2SO4飽和溶液和4N NaOH時(shí)，析出油狀的不溶物。潷析出母液，不溶物用THF洗凈。合并入母液，減壓蒸出后，硅膠柱色譜法(甲醇/乙酸乙酯，1/9)處理溶出液減壓蒸出。殘?jiān)靡颐押驼和橄磧?，得到淡黃色結(jié)晶12 21.01g(收率83％)。mp:152～155℃。
12:NMR(d6-DMSO)δ:2.22(3H,s)、6.66 (1H,bs)、7.25(1H,bs)、7.43(2H,d,J=6.0Hz)、8.43(2H,d,J=6.0Hz)。IR(KBr)νcm-1:3468,1600。
制造例5 (1)于室溫，加Ph3P=COCH3(55g)(173mmol)于7(18.53g)(173mmol)的THF 250ml溶液，攪拌1小時(shí)。減壓濃縮，加甲苯(50ml)、己烷(20ml)于殘?jiān)校瑸V去析出的Ph3P=O，濃縮濾液，得到粗制品13(34.2g，含Ph3P=O，油狀)。
13:NMR(CDCl3)δ:2.44(3H,s)、6.86(1H,d,J=16.4Hz)、7.45(1H,d,J=16.4Hz)、7.35(2H,dd,J=1.4,4Hz)、8.69(2H,dd,J=1.4,4Hz)(2)把20℃的上述反應(yīng)得到的粗品13，以及對(duì)甲苯磺酰甲基異氰化物(33.81g,173.17mmol)/THF(300ml)混合溶液，冰冷卻下于20～25℃，加至90％t-BuOK(21.59g,173.17mmol)/THF中。于25℃攪拌1小時(shí)后，加醋酸(0.5ml)，加H2O(300ml)、乙酸乙酯(700ml)，分離有機(jī)層。水洗后，減壓濃縮，殘?jiān)眉妆浇Y(jié)晶，得到粗生成物14 21.38g。從7的收率為66.4％。m.p.177～194℃。
14:NMR(d6-DMSO)δ:2.39(3H,s)、7.19(1H,bs)、7.45(2H,dd,J=1.6,4.6Hz)、7.80(1H,bs)、8.43(2H,dd,J =1.6,4.6Hz)。
(3)加NaBH4(4.25g)/H2O(15ml)于14(20.9g,112.3mmol)的乙醇(200ml)溶液，于室溫?cái)嚢?夜。過剩的NaBH4用醋酸分解后，減壓濃縮。加H2O/乙酸乙酯于殘?jiān)?、水層用K2CO3使成堿性后，分離有機(jī)層，用飽和鹽水洗凈后，濃縮。用甲苯/乙酸乙酯(1/1)使其結(jié)晶，得到15(14.76g)。m.p.153～6℃。
15:NMR(d6-DMSO)δ:1.38(3H,d,J=6.2Hz)、4.78-4.95(1H,m)、6.84(1H,bs)、7.20(1H,bs)、7.60(2H,dd,J=1.6,4.6Hz)、8.43(2H,dd,J=1.6,4.6Hz)。IR(液體石蠟)νcm-1:3308,1596,1530,1418,1213,1058,979。
(4)加醋酐(40ml)于15(9.03g,48.03mmol)，于90℃攪拌1小時(shí)。減壓蒸出過剩的醋酐，加H2O(30ml)/乙酸乙酯(150ml)于殘?jiān)?油狀)，直至成堿性，加K2CO3后，分離有機(jī)層，水洗，減壓濃縮，得到15-1(油狀)(9.14g)。將其溶于THF(50ml)，加DBU(12ml)，于70℃反應(yīng)8小時(shí)。減壓濃縮，溶于乙酸乙酯，水洗。濃縮殘?jiān)苡诩状?30ml)，加2N NaOH(20ml)，于室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)后，減壓濃縮至約25ml，用乙酸乙酯萃取。殘?jiān)眉妆浇Y(jié)晶，得到16(3.73g，收率以15計(jì)為45.7％)。m.p.159～60℃。
16:NMR(d6-DMSO)δ:5.00(1H,dd,J=4.0,10.8Hz)、5.42(1H,dd,J=4,17.4Hz)、6.70(1H,dd,J=10.8,17.4Hz)、7.09(1H,bs)、7.17(1H,bs)、7.36(1H,d,J=5.8Hz)、8.47(1H,d,J=5.8)。IR(液體石蠟)νcm-1:2716,1932,1599,1520,1412,1211,1076,986。
制造例6 (1)6 1.44g(10mmol)溶于DMF 12ml,冰冷卻下加NaH0.42g(10.5mmol)，于室溫?cái)嚢?0分鐘。反應(yīng)液冷卻至-30℃，加氯甲基芐醚(ClCH2OCH2Ph)1.46ml(10.5mmol)，同溫下攪拌30分鐘。反應(yīng)液注加至冰水中，用乙酸乙酯萃取，水洗，干燥后，減壓濃縮。得到的殘?jiān)?，用硅膠柱色譜法(CH2Cl2/乙酸乙酯，9/1～1/1)精制，得到18 2.31g(收率87.4％)。
18:NMR(CDCl3)δ:4.46(2H,s)、5.29(2H,s)、6.59(1H,bs)、6.67(1H,bs)、7.26(1H,bs)、7.3～7.4(5H,m)、7.41(2H,d,J=6Hz)、8.51(2H,d,J=6Hz)。
(2)18 26.9g(0.1mol)溶于DMF 150ml，冰冷卻下，于反應(yīng)溫度25℃以下滴加羥基氯化磷27.7ml(0.3mol)后，于40～45℃加溫?cái)嚢?小時(shí)。于冰冷卻下，反應(yīng)液注加至含K2CO2127g的500ml水中。然后，用乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，減壓濃縮。得到的殘?jiān)靡颐呀Y(jié)晶，得到19 17.15g(收率60.0％)。
19:NMR(CDCl3)δ:4.60(2H,s)、5.85(2H,s)、7.33(6H,m)、7.41(2H,d,J=5.6Hz)、7.54(1H,bs)、8.60(2H,d,J=5.6Hz)。
(3)19 7.8g(27.7mmol)溶于二氯甲烷150ml，苯甲醚15ml，于室溫加氯化鋁11g(83.1mmol)，攪拌4小時(shí)后，再加氯化鋁7.4g(55.4mmol)，攪拌1小時(shí)。反應(yīng)液加至冰水中后，再加稀鹽酸，使成光亮的溶液。該水溶液用乙醚洗凈后，用4N NaOH調(diào)至pH8，用甲乙酮萃取，有機(jī)層干燥后，減壓濃縮，其結(jié)晶性殘?jiān)靡颐?正己烷洗凈，得到20 3.56g(收率74.3％)。
20:NMR(CD3OD)δ:7.51(1H,bs)、7.65(2H,d,J=6.0Hz)、7.79(1H,bs)、8.44(2H,d,J=6.0Hz)、9.55(1H,bs)。
20:NMR(DMSO)δ:7.57(1H,bs)、7.64(2H,d,J=6.2Hz)、7.97(1H,bs)、8.49(2H,d,J=6.2Hz)、9.55(1H,bs)。IR(液體石蠟)νcm-1:1671,1655,1603。
制造例7 6 5.77g(40mmol)溶于DMF 70ml，冰冷卻下，滴加羥基氯化磷14.5ml(0.16mol)。然后，于130℃攪拌5小時(shí)后，注入冰水中，用碳酸氫鈉中和后，加乙酸乙酯。濾去不溶物后，用飽和食鹽水洗凈有機(jī)層，干燥后，減壓濃縮。得到的殘?jiān)眉状贾亟Y(jié)晶，得到20 0.97g(收率14.0％)。
制造例8 (1)12 21.0g(0.13mol)，冰冷卻下，溶解于DMF 250ml，添加60％NaH 5.72g(0.143mol)，于同溫?cái)嚢?0分鐘。追加DMF100ml，反應(yīng)液冷卻至-45℃，加POM-Cl(ClCH2OCOBut)20.6ml(0.143mol)，于同溫?cái)嚢?0分鐘。得到的反應(yīng)液注入H2O(700ml)中，用乙酸乙酯萃取2次，乙酸乙酯層用水、飽和食鹽水洗凈，MgSO4干燥后，減壓蒸出。殘?jiān)霉枘z柱色譜法(甲苯/乙酸乙酯，1/2)處理，得到白色結(jié)晶22 33.73g(收率95％)。m.p.42～44℃。
22:NMR(CDCl3)δ:1.19(9H,s)、2.24(3H,s)、5.75(2H,s)、6.68(1H,d,J=2.4Hz)、7.07(1H,d,J=2.4Hz)、7.34(2H,d,J=6.2Hz)、8.53(2H,d,J=6.2Hz) 。
IR(CHCl3)νcm-1:1732,1602。
(2)DMF 150ml冷卻至-20℃，加POCl345.9ml(0.49mol)后，滴加22 33.4g(0.12mol)的DMF 40ml溶液。于室溫?cái)嚢?5分鐘后，于60℃攪拌80分鐘。得到的反應(yīng)液注入冰水1000ml中，加K2CO3102g(0.74mol)后，加乙酸乙酯700ml，用NaHCO3中和。乙酸乙酯層用水、飽和食鹽水洗凈，MgSO4干燥后，減壓蒸餾。加乙醚、正己烷于得到的殘?jiān)?，濾取析出的結(jié)晶，得到淡黃色結(jié)晶23 27.6g(收率75％)。m.p.76～78℃。
23:NMR(CDCl3:1.18(9H,s)、2.51(3H,s)、6.24(2H,s)、7.29(2H,d,J=6.4Hz)、7.33(1H,s)、8.62(2H,d,J=6.4Hz)、9.90(1H,s)。IR(CHCl3)νcm-1:1731,1657,1603。
制造例9 23 20.0g(66.6mmol)溶于甲醇500ml，加至NaOH 13.3g(0.33mol)的200ml水溶液中，于室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，濾取析出的不溶物，得到白色結(jié)晶24 11.0g(收率89％)。m.p.214～216℃。
24:NMR(d6-DMSO)δ:2.50(3H,s)、7.50(2H,d,J=6.0Hz)、7.65(1H,bs)、8.53(2H,d,J=6.0Hz)、9.73(1H,s)、12.24(H,bs)。IR(KBr)νcm-1:1655,1604。
制造例10 (1)20 3.46g(20mmol)溶于DMF 20ml，加(Boc)2O(5.1ml,22mmol)，于室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)液注入冰水中，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層水洗、干燥后，減壓濃縮。得到的殘?jiān)眉妆街亟Y(jié)晶，得到255.24g(收率96.2％)。
25:NMR(CDCl3)δ:1.68(9H,s)、7.43(2H,d,J=6.0Hz)、7.51(1H,d,J=2.0Hz)、7.82(1H,d,J=2.0Hz)、8.62(2H,d,J =6.0Hz)。IR(CHCl3)νcm-1:1755、1666、1604。
(2)25 2.72g(10mmol)溶于甲醇50ml，加O-甲基羥胺鹽酸鹽0.92g(11mmol)，于室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，得到的殘?jiān)苡谒肗aHCO3中和后，用乙酸乙酯萃取、水洗、干燥后，減壓濃縮，得到結(jié)晶性殘?jiān)?6 2.99g(收率99.2％)。
26:NMR(CDCl3，順/反混合物)δ:1.64、1.65(9H,s+s)、3.96/4.08=5/1(3H,s+s)、7.09/7.45=5/1(1H,bs+bs)、7.43(2H,d,J=6.2Hz)、7.68/7.72=1/5(1H,bs+bs)、8.58(2H,d,J=6.2Hz)、8.28/8.64=1/5(1H,s)。IR(CHCl3)νcm-1:1747、1605。
(3)鋅末6.0g懸浮于醋酸20ml中，冰冷卻下，一邊激烈攪拌，一邊保持反應(yīng)溫度于30℃以下滴加26 3.01g(10mmol)溶于20ml醋酸的溶液、攪拌30分鐘后，濾去鋅末，減壓濃縮該母液。殘?jiān)苡谒?，用NaHCO3中和后，加氨水，用乙酸乙酯萃取。水洗有機(jī)層，干燥后，減壓濃縮，得到粗產(chǎn)品27 2.63g。該粗產(chǎn)品27溶于THF 50ml，添加羰基二咪唑2.43g(15mmol)，于室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，其結(jié)晶性殘?jiān)盟鸵颐严磧簦稍?，得?8 3.02g(收率82.2％)。
28:NMR(d6-DMSO)δ:1.58(9H,s)、4.66(2H,d,J=5Hz)、6.85(1H,s)、7.05(1H,s)、7.68(2H,d,J=6Hz)、7.75(1H,s)、8.01(1H,s)、8.33(1H,s)、8.50(2H,d,J=6Hz)、9.93(1H,t,J=5Hz)。IR(液體石蠟)νcm-1:3183、1746、1704、1601。
(4)28 3.02g(8.22mmol)和氨基氰0.69g(16.4mmol)溶于50ml DMF，加氫化鈉0.33g(8.22mmol)。反應(yīng)液于60℃加溫?cái)嚢?0分鐘后，加醋酸0.5ml，減壓濃縮。加冰水和乙醚于殘?jiān)?，攪拌下，用稀鹽酸調(diào)pH至6。濾取所析出的不溶結(jié)晶，用乙醚和水洗凈，干燥，得到29 1.37g(收率48.8％)。
29:NMR(CDCl3+CD3OD)δ:1.65(9H,s)、4.57(2H,s)、6.62(1H,d,J=2Hz)、7.43(2H,d,J=6Hz)、7.60(1H,d,J=2Hz)、8.50(2H,d,J=6Hz)。IR(CHCl3)νcm-1:2260、2155、1740、1610。元素分析(C17H19N5O3·1.5H2O)計(jì)算值C,55.43；H,6.02；N,19.01實(shí)測(cè)值C,55.35；H,5.73；N,18.63
制造例11
(1)20 864mg(5mmol)溶于10ml甲酸，加羥胺鹽酸鹽417mg(6mmol)后，于110℃攪拌6小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液。其殘?jiān)苡谒螅肗aHCO3中和，濾取所析出的晶體。用甲醇重結(jié)晶，得到30 394mg(收率46.6％)。
30:NMR(d6-DMSO)δ:7.56(1H,bs)、7.61(2H,d,J=6.2Hz)、7.91(1H,bs)、8.49(2H,d,J=6.2Hz)。IR(液體石蠟)νcm-1:3112、2210、1602、1535。
(2)30 6.85g(40.5mmol)溶于500ml甲醇，在冰水冷卻下，導(dǎo)入鹽酸氣直至飽和。于同溫下攪拌1小時(shí)后，再于室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，得到粗產(chǎn)品31的結(jié)晶性殘?jiān)?。?00ml甲醇和氨的甲醇(5.3mol)溶液160ml，于室溫?cái)嚢?4小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，其殘?jiān)苡?50ml水中，用2N NaOH中和，濾取析出的不溶晶體，水洗，干燥，得到32 6.78g(收率89.9％)。
32:NMR(d6-DMSO)δ:7.34(1H,s)、7.34(2H,d,J=6Hz)、7.49(1H,s)、8.32(2H,d,J=6Hz)。IR(液體石蠟)νcm-1:1667、1602、1550。
(3)32 931mg(5mmol)懸浮于10ml DMF中，攪拌下添加羰基二咪唑891mg(5.5mmol)，于室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后，先將氨基氰0.42g(10mmol)溶于6ml DMF，加NaH 0.4g(10mmol)，于室溫?cái)嚢?0分鐘，加入配制的氨基氰一鈉鹽。于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，再于50℃攪拌1小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，得到的殘?jiān)苡谒螅?N-鹽酸10ml中和，濾取析出的晶體。該析出的晶體用1N NaOH溶解，濾出部分不溶物，其母液再次用稀鹽酸中和，濾取析出的晶體，干燥，得到34 518mg(收率40.8％)。
34:NMR(d6-DMSO)δ:7.58(2H,d,J=6Hz)、8.06(1H,s)、8.11(1H,s)、8.56(2H,bs)。IR(液體石蠟)νcm-1:2180、1626、1597。
制造例12
(1)35 14.32g(50mmol)加溫溶解于240ml THF后,冷卻至-70℃。于-60℃以下滴加100ml MeMgBr的THF(0.91mol)溶液。在該溫度下1小時(shí)后，再次追加20ml該溶液。1小時(shí)后，添加100ml含氯化銨18g的水溶液于反應(yīng)液后，減壓濃縮。其殘?jiān)靡宜嵋阴ポ腿?，水洗，干燥后，減壓濃縮。所得殘?jiān)靡颐?正己烷使其結(jié)晶，得到36 14.0g(收率86.5％)。
36:NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s)、1.68(3H,d,J=7Hz)、5.02(1H,q,J=7Hz)、5.97、6.03(2H,ABq,J=8.0Hz)、6.51(1H,d,J=2Hz)、7.28(1H,d,J=2Hz)、7.35(2H,d,J=6Hz)、8.48(2H,d,J=6Hz)。
(2)36 14.0g(46.3mmol)溶于250ml二氯甲烷，加二氧化錳14g，攪拌下，加溫回流1.5小時(shí)。再每1小時(shí)5次追加7g二氧化錳。再加入14g二氧化錳，攪拌一夜，加溫回流。再加二氧化錳14g，攪拌下加溫回流7小時(shí)。濾去反應(yīng)液中的二氧化錳，用二氯甲烷和甲醇洗凈。減壓濃縮其母液，其殘?jiān)卯惐贾亟Y(jié)晶，得到37 11.6g(收率83.4％)。
37:NMR(CDC13)δ:1.18(9H,s)、2.53(3H,s)、6.29(2H,s)、7.30(1H,d,J=2Hz)、7.40(2H,d,J=6.0Hz)、7.51(1H,d,J=2Hz)、8.58(2H,d,J=6.0Hz)。IR(液體石蠟)νcm-1:1718、1646、1602。
(3)37 11.6g(39mmol)溶于120ml吡啶，添加二氧化硒9.6g(86mmol)，加溫回流7小時(shí)后，減壓濃縮反應(yīng)液。加碳酸氫鈉水溶液于該殘?jiān)瑪嚢?，濾去不溶物，同時(shí)用活性炭處理。用稀鹽酸調(diào)該母液至pH5，濾取析出的晶體，水洗，干燥，得到38 8.05g(收率62.5％)。
38:NMR(d6-DMSO)δ:1.11(9H,s)、6.21(2H,s)、7.71(2H,d,J=6.0Hz)、7.78(1H,d,J=1.6Hz)、8.29(1H,d,J=1.6Hz)、8.56(2H,d,J=6.0Hz)。
(4)38 5.98g(18.1mmol)溶于100ml甲醇，加2N NaOH45ml，于室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓蒸出反應(yīng)液中的甲醇，加5N HCl 18ml于該水溶液，中和。濾取析出的晶體，干燥，得到39 4.8g。
2:NMR(d6-DMSO)δ:7.71(1H,bs)、7.79(2H,d,J=6.0Hz)、8.11(1H,bs)、8.55(2H,d,J=6.0Hz)。
(5)39 4.8g(22.2mmol)懸浮于150ml甲醇和150ml二氯甲烷中，加二苯基偶氮甲烷5.5g(28.3mmol)，于室溫?cái)嚢?夜。減壓濃縮反應(yīng)液，得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(二氯甲烷/乙酸乙酯，2/1)精制，得到40 3.92g(收率56.6％)。
40:NMR(CDCl3)δ:7.12(1H,bs)、7.3～7.5(12H,m)、7.56(1H,bs)、7.63(1H,bs)、8.58(2H,d,J=6.0Hz)。IR(液體石蠟)νcm-1:3386、1725、1645、1603。
(6)40 2.72g(7.1mmol)溶于50ml二氯甲烷，加15ml O-甲基羥胺·鹽酸鹽1.78g(21.3mmol)的甲醇溶液，于室溫?cái)嚢?天。減壓濃縮反應(yīng)液，用碳酸氫鈉水溶液中和該殘?jiān)?，濾取不溶的晶體，水洗，干燥，得到41 2.93g。
41:NMR(D6-DMSO順/反混合物)δ:3.95/4.13:6.4/1(3H,2×s)6.81(1H,bs)、7.12(1H,s)、7.3～7.5(10H,m)、8.06(2H,d，J=6Hz)、8.19(1H,bs)、8.71(2H,d,J=6Hz)。IR(液體石蠟)νcm-1:3104,2606,1742,1630,1600。
(7)41 0.82g(2mmol)溶于5ml二氯甲烷，加1ml甲氧基苯，冰冷卻下加6ml三根皮乙酸(トリフロロ酢酸)，攪拌1小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，其殘?jiān)弥V(水-甲醇)精制，得到42 0.65g。
42:NMR(d6-DMSO)δ:3.91(3H,s)、6.94(1H,bs)、7.42(1H,bs)、7.9(3H,m)、8.55(2H,bs)。
(8)42 0.65g(2.65mmol)溶于10ml DMF，冰冷卻下，加羰基二咪唑0.65g(4mmol)，于室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，其殘?jiān)苡谝宜嵋阴?，水洗，干燥后，減壓濃縮，得到粗產(chǎn)品43 586mg(收率78.1％)。
43:NMR(D6-DMSO順/反混合物)δ:3.94/4.25=2.5/1(3H,s×2)、lsomerA,3.94(3H,s)、6.65(1H,bs)、7.13(1H,s)、7.17(1H,bs)、7.35(2H,d,J=6Hz)、7.53(1H,s)、8.02(1H,s)、8.52(2H,d,J=6Hz)、lsomerB,4.25(3H,s)、7.30(1H,bs)、7.41(1H,s)、7.42(2H,d,J=6Hz)、7.71(1H,bs)、7.73(1H,s)、8.35(1H,s)8.57(2H,d,J=6Hz)。
(9)43 586mg(2.1mmol)溶于4ml DMF，首先，把174mg(4.1mmol)氨基氰溶于2ml DMF，加氫化鈉(60％)164mg(4.1mmol)至攪拌30分鐘的溶液，于室溫?cái)嚢?小時(shí)。加0.5ml醋酸于反應(yīng)液后，減壓濃縮。其殘?jiān)弥V(20％甲醇-H2O)溶出，該溶出液的殘?jiān)卯惐枷磧?，得?4結(jié)晶性粉末275mg(收率48.6％)。
44:NMR(d6-DMSO一個(gè)異構(gòu)體)δ:3.82(3H,s)、6.88(1H,bs)、7.98(1H,bs)、8.12(2H,d,J=6Hz)、8.60(2H,d,J=6Hz)。IR(液體石蠟)νcm-1:3400,2180,1675,1640,1620。
制造例13 (1)5′3.07g(10mmol)懸浮于30ml DMF中，加1-羥基苯并三唑2.03g(15mmol)，然后，加水溶性碳化二亞胺2.88g(15mmol)，于室溫?cái)嚢?小時(shí)。加10ml 45 2.2g(15mmol)和二異丙基乙胺2.6ml(15mmol)的DMF溶液，于室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)液注加至冰水中，用乙酸乙酯萃取、水洗、干燥后，減壓濃縮。其殘?jiān)靡颐呀Y(jié)晶，濾取，得到46 3.23g(收率81.9％)。
46:NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s)、6.44(2H,s)、6.51(1H,bs)、7.43(2H,d,J=6.2Hz)、7.50(1H,d,J=2Hz)、7.58(1H,d,J=2Hz)、7.76(1H,bs)、8.56(2H,d,J=6.2H)、8.60(1H,bs)。IR(液體石蠟)νcm-1:3574,3398,1735,1631,1595。
(2)氨基氰210mg(5mmol)溶于5ml DMF，加氫化鈉(60％)120mg(3mmol)，于室溫?cái)嚢?0分鐘。然后，加46 394mg(1mmol)，于室溫?cái)嚢?小時(shí)。加醋酸0.5ml于反應(yīng)液，減壓濃縮，加冰水于殘?jiān)?，濾取不溶物，水洗，乙醇洗，干燥，得到47 218mg(收率85.7％)。
47:NMR(d6-DMSO)δ:7.55(2H,d,J=6Hz)、7.81(1H,s)、7.93(1H,s)、8.50(2H,d,J=6Hz)、8.64(1H,bs)、9.12(1H,bs)。IR(液體石蠟)νcm-1:3420,3360,2240,1690,1650,1610。
元素分析(C12H10N6O·0.4H2O)計(jì)算值C,55.13；H,4.16；N,32.14實(shí)測(cè)值C,55.22；H,4.24；N,31.82制造例14 (1)添加溶于140ml THF的(Boc)2O(8.3ml,36.1mmol)和500mgDMAP至24 5.61g(30.1mmol)，于室溫?cái)嚢?0分鐘。減壓蒸出反應(yīng)液，加乙醚、己烷于殘?jiān)瑸V取析出的白色結(jié)晶48 8.07g(收率95％)。m.p.105～107℃。
48:NMR(CDCl3)δ:1.66 (9H,s)、2.48 (3H,s)、7.30(2H,d,J=6.2Hz)、7.52(1H,s)、8.65(2H,d,J=6.2Hz)、10.47(1H,s) 。IR(CHCl3)νcm-1:1745,1660,1604。
(2)48 8.06g(28.2mmol)溶于甲醇120ml，加吡啶2.73ml(33.8mmol)，然后，加MeONH2·HCl 2.47g(29.6mmol)，于室溫?cái)嚢?0分鐘。減壓蒸出反應(yīng)液，加100ml乙酸乙酯和100ml水，分離乙酸乙酯層。用水洗、飽和食鹽水洗凈乙酸乙酯層，MgSO4干燥后，減壓蒸餾，得到白色結(jié)晶49 8.08g(收率91％)。m.p.104～106℃。
49:NMR(CDCl3)δ:1.61 (9H,s)、2.34(3H,s)、3.97(3H,s)、7.32(2H,d,J=6.2Hz)、7.44(1H,s)、8.61(1H,s)、8.61(2H,d,J=6.2Hz)。IR(CHCl3)νcm-1:1740,1604。
(3)將鋅末6.0g懸浮在70ml乙酸和10ml乙醇中，加49 3.0g(9.51mmol)的15ml醋酸溶液，在室溫下攪拌30分鐘，進(jìn)一步，在35℃下攪拌30分鐘，濾去鋅末，減壓蒸出母液后，將CHCl3和水注入殘?jiān)校冒彼吞妓釟溻c調(diào)節(jié)pH為9，取出CHCl3層，用飽和食鹽水洗凈，MgSO4干燥后，減壓蒸出得到粗產(chǎn)物50。把50溶于THF 90ml，加羰基二咪唑1.54g(9.50mmol)，于室溫?cái)嚢?0分鐘。把得到的反應(yīng)液注入水中，用乙酸乙酯萃取2次，水洗乙酸乙酯層，飽和食鹽水洗凈，MgSO4干燥后，減壓蒸餾，用乙醚洗凈殘?jiān)?，得到白色粉?1 2.65g(收率73％)51:NMR(d6-DMSO)δ:1.53(9H,s)、2.20(3H,s)、4.65(2H,bs)、7.01(1H,s)、7.49(2H,d,J=6.4Hz)、7.70(1H,s)、7.73(1H,s)、8.27(1H,s)、8.57(2H,d,J=6.4Hz) 。
(4)51 2.65g(6.95mmol)溶于30ml DMF。另將氨基腈(H2NCN)(321mg,7.63mmol)溶于20ml DMF，加NaH 306mg(7.63mmol)，于室溫?cái)嚢?0分鐘，于冰冷卻下，加至51溶液中。于室溫?cái)嚢?0分鐘后，加醋酸0.88ml(15.4mmol)，減壓蒸出。注水于殘?jiān)?，?.48ml 2N-HCl，冰冷卻下攪拌。濾取析出的不溶物，用異丙醇洗2次，用乙醚洗2次，得到黃色粉末52 965mg(收率54％)。
52:NMR(d6-DMSO)δ:2.17(3H,s)、4.20(2H,bs)、7.20(1H,bs)、7.37(1H,bs)、7.44(2H,d,J=6.4Hz)、8.45(2H,d,J=6.4Hz)、10.95(1H,bs)。
制造例15 (1)35 4．30g(15.0mmol)溶于120ml THF，加35′6.02g(180.0mmol)，回流2小時(shí)20分鐘。減壓蒸出反應(yīng)液，殘?jiān)苡?0ml甲醇，加2N-NaOH37.5ml后，于50℃攪拌1小時(shí)。加2N-HCl 37.5ml于得到的反應(yīng)液，調(diào)至pH約3，減壓濃縮至無甲醇為止。加200ml乙酸乙酯和50ml水于濃縮懸浮液中，濾取不溶物，得到淡黃色結(jié)晶53 2.82g(收率88％)。m.p.272～274℃。
53:NMR(d6-DMSO)δ:6.22(1H,d,J=16.0Hz)、7.11(1H,bs)、7.41(1H,d,J=16.0Hz)、7.58(2H,d,J=5.6Hz)、7.79(1H,bs)、8.47(2H,bs)、11.91(1H，bs)、12.11(1H，bs)。IR(KBr)νcm-1:3431,1670,1609。
(2)53 2.82g(13.2mmol)懸浮于50ml DMF中，加羰基二脒唑(3.03g,15.8mmol)，于室溫?cái)嚢?5分鐘。減壓蒸出反應(yīng)液，用水洗凈殘?jiān)?，得到黃色結(jié)晶54 3.19g(收率92％).m.p213～215℃。
54:NMR(d6-DMSO)δ:7.17(1H,bs)、7.33(1H,d,J=15.6Hz)、7.43(1H,bs)、7.59(2H,d,J=4.8Hz)、7.81(1H,bs)、7.84(1H,d,J=15.6Hz)、8.00(1H,bs)、8.51(1H,bs)、8.52(2H,d,J=4.8Hz)、12.13,1H,bs)。IR(KBr)νcm-1:1708,1692,1618,1602。
(3)54 1.90g(7.19mmol)溶于50ml DMF。另外，H2NCN332mg(7.90mmol)溶于30ml DMF，加NaH 316mg(7.90mmol)，于室溫下攪拌10分鐘。此溶液在冰冷下加到54的溶液中于室溫?cái)嚢?0分鐘。加醋酸0.91ml(15.8mmol)于所得到的反應(yīng)液，減壓蒸餾。注水于該殘?jiān)?.60ml 2N-HCl，濾取析出的不溶物，得到黃色結(jié)晶55 1.74g(收率100％)。m.p.＞300℃。
55:NMR(d6-DMSO)δ:6.30(1H,d,J=15.6Hz)、7.18(1H,bs)、7.46(1H,d,J=15.6Hz)、7.69(2H,d,J=6.4Hz)、7.89(1H,bs)、8.51(2H,d,J=6.4Hz)。IR(液體石蠟)νcm-1:2164,1626。
(4)54 3.19g(12.1mmol)懸浮于50ml DMF中，加Boc2O(3.33g,14.5mmol)及4-二甲氨基吡啶147mg(1.20mmol)，于室溫?cái)嚢?0分鐘。減壓蒸出得到的溶液，殘?jiān)靡颐严磧?，得到淡黃色結(jié)晶56 3.98g(收率90％)。m.p.172～175℃。
56:NMR(d6-DMSO)δ:1.65(9H,s)、7.17(1H,bs)、7.54(1H,d,J=15.2Hz)、7.72(2H,d,J=6.2Hz)、7.91(1H,bs)、7.97(1H,bs)、8.28(1H,bs)、8.57(1H,d,J=15.2Hz)、8.61(2H,d,J=6.2Hz)、8.68(1H,bs)。IR(KBr)νcm-1:1748,1696,1602。
(5)56 3.98g(10.9mmol)溶解于80ml DMF，冷卻至-20℃。
另外，H2NCN 551mg(13.1mmol)溶解于30ml DMF中，加NaH 439mg(10.9mmol)，于室溫?cái)嚢?0分鐘。用冰冷卻該溶液，加56的溶液，于-20℃攪拌1.5小時(shí)。加2N-HCl 10.9ml于所得到的溶液，減壓蒸出。注水于該殘?jiān)覰aHCO 917ml(10.9mmol)，濾取不溶物，用乙醚洗凈，得到57 3.31g黃色結(jié)晶(收率93％)。m.p.230～235℃。
57:NMR (d6-DMSO)δ:1.62(9H,s)、6.46(1H,d,J=16.2Hz)、7.59(1H,bs)、7.85(2H,bs)、8.21(1H,d,J=16.2Hz)、8.24(1H,bs)、8.60(2H,bs)。IR(液體石蠟)νcm-1:2148,1746,1631。制造例16 (1)取20.90g(76.8mmol)25，溶于360ml乙醇中，在-25℃的條件下加入NaBH42.91g(76.8mmol)。在同溫中攪拌1小時(shí)，然后用1NHCl調(diào)至PH為約7。將反應(yīng)液加入到500ml H2O中，用乙酸乙酯萃取2次，乙酸乙酯層用水洗、飽和食鹽水洗凈后，用MgSO4干燥，然后進(jìn)行減壓蒸出。得到的殘留物用乙醚洗凈后，獲得白色結(jié)晶58，18.3g(收率87％)。熔點(diǎn)為125～128℃。
58:NMR(d6-DMSO)δ:1.59(9H,s)、4.65(2H,d,J=5.6Hz)、5.15(1H,t,J=5.6Hz)、6.75(1H,d,J=2.0Hz)、7.63(2H,d,J=6.0Hz)、7.91(1H,d,J=2.0Hz)、8.50(2H,d,J=6.0Hz)。IR(CHCl3)νcm-1:3532,1731,1605。
(2)取18.30g(66.7mmol)58，懸濁于90mlDMF中，在冰冷卻下，加入SOCl27.26ml(100mmol)，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將得到的懸濁液用乙醚稀釋并過濾不溶物。把不溶物溶解于180mlDMF里，在冰冷卻下，分別加入K2CO336.9g(267mmol)、H2O30ml、KCN8.7g(133mmol)的H2O(15ml)溶液、四丁基銨溴化物2.15g(6.7mmol)，在同溫中攪拌了24小時(shí)。將反應(yīng)液加入到600ml H2O中，用乙酸乙酯萃取2次，乙酸乙酯層用水洗、飽和食鹽水洗凈后，用MgSO4干燥，然后進(jìn)行減壓蒸餾。將得到的殘留物用硅膠柱色譜法(甲苯∶乙酸乙酯=2∶1～1∶3)處理，從而得到白色結(jié)晶59,6.83g(收率36％)和白色結(jié)晶60，3.36g(收率27％)。將前述生成物59 6.82g(24.07mmol)和60 2.59g(14.13mmol)混合，將它溶解于2.96N HCl/甲醇170ml里，進(jìn)行24小時(shí)回流。將得到的溶液進(jìn)行減壓蒸出后，加入200ml H2O和NaHCO3，將PH調(diào)至約8。然后用乙酸乙酯萃取2次，乙酸乙酯層用水洗、飽和食鹽水洗凈，用MgSO4干燥后，進(jìn)行減壓蒸出。得到的殘留物用乙醚洗凈，獲得白色粉末61,6.33g(收率77％)。59 m.p.126～129℃。
NMR(d6-DMSO)δ:1.62(9H,s)、4.21(2H,s)、6.87(1H,d,J=2.0Hz)、7.65(2H,d,J=6.2Hz)、8.03(1H,d,J=2.0Hz)、8.52(2H,d,J=6.2Hz)。IR(KBr)νcm-1:2255，2203,1739,1603。60 m.p.168～172℃。
NMR(d6-DMSO)δ:3.98(2H,s)、6.52(1H,bs)、7.47(1H,s)、7.48(2H,d,J=6.2Hz)、8.41(2H,d,J=6.2Hz)。
IR(KBr)νcm-1:2258,1604。61 m.p.147～150℃。
NMR(d6-DMSO)δ:3.64(3H,s)、3.66(2H,s)、6.41(1H,bs)、7.40(1H,bs)、7.46(2H,d,J=6.0Hz)、8.39(2H,d,J=6.0Hz)、11.13(1H,bs)。IR(KBr)νcm-1:3446,1731,1602。
(3)取6.33g(29.27mmol)61，懸濁于60ml甲醇里，加入2NNaOH 17.6ml，在室溫下攪拌30分，將析出的不溶物過濾，得到白色粉末62,5.59g(收率85％)。熔點(diǎn)＞300℃。
62:NMR(D2O)δ:3.54(2H,s)、6.46(1H,bs)、7.38(1H,bs)、7.55(2H,d,J=4.6Hz)、8.36(2H,d,J=4.6Hz)。
IR(KBr)νcm-1:1638,1609,1571。
(4)取1.0g(4.46mmol)62，懸濁于20ml H2O中，用1N HCl(4.46ml)中和后，進(jìn)行減壓蒸出。將得到的殘留物懸濁于20ml DMF中，在冰冷卻下加入羰基二咪唑868mg(5.35mmol)，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。另外，將206mg(4.91mmol)H2NCN溶解于15ml DMF里，加入196mg(4.91mmol)NaH，在室溫下攪拌10分后，在冰冷卻下將此體系加入到上述的溶液里，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。往得到的反應(yīng)液里加入1N HCl(4.91ml)，再用乙酸調(diào)至PH為約7，進(jìn)行減壓蒸出。往殘留物中加入H2O，然后過濾析出的不溶物，得到深綠色結(jié)晶63,663mg(收率66％)。熔點(diǎn)為228～230℃。
63:NMR(d6-DMSO)δ:3.49(2H,s)、7.46(1H,bs)、7.60(1H,bs)、7.71(2H,d,J=6.0Hz)、8.47(2H,d,J=6.0Hz)。IR(Nujol)νcm-1:2138,1631。制造例17 (1)往3.32g(19.5mmol)16/DMF(33ml)里加入60％NaH(0.86g,1.1eg)，在室溫?cái)嚢?0分。然后冷卻至-30℃，加入Cl-CH2OCOBu(3.0ml,1.06eg)，在溫度為-10～0℃之間攪拌1小時(shí)。注入冰水中后乙酸乙酯進(jìn)行萃取，用水、飽食鹽水洗凈后，殘留物用硅膠柱色譜法純化，得到化合物17(油狀物，5.96g，21.9mmol，收率112％)。
17:NMR(CDCl3)δ:1.196(9H，s)、5.10(1H,dd,J=1.8,10.8Hz)、5.45(1H,dd,J=1.8,17.6Hz)、5.78(2H,s)、6.64(1H,dd,J=10.8,17.6Hz)、5.78(2H,s)、6.64(1H,dd,J=10.8,17.6Hz)、7.00(2H,bs)、7.31(2H,dd,J =1.6,4.6Hz)、8.55(2H,dd,J=1.6,4.6Hz)。
IR(CHCl3)νcm-1:1733,1602。
(2)在-20℃下往DMF(20ml)里加入POCl3(7.5ml)，在0℃下攪拌20分，然后加入(5.90g)17/DMF(30ml)在55℃加熱1.5小時(shí)。將上述溶液注入冰水中、用K2CO3中和，用乙酸乙酯萃取。濃縮的殘留物用甲苯結(jié)晶化，得到64,4.57g(收率由16開始為78％)，熔點(diǎn)為148～152℃。
64:NMR(d6-DMSO)δ:1.15(9H,s)、5.94(2H,s)、6.45(1H,dd,J=7.8,15.6Hz)、7.40(2H,dd,J=1.6,4.6Hz)、7.43(1H,d,J=2.2Hz)、7.65(1H,d,J=15.6)、7.81(1H,d,J=2.2Hz)、8.58(2H,dd,J=1.6,4.6Hz)、9.54(1H,d,J=7.8Hz)。
IR (Nujol)νcm-1:3020,1717,1649,1598,1519,1413,1283,1208,1131,960。
(3)在5℃下往NaClO2(1.49g)/NH2SO3H(1.60g)/H2O(35ml)溶液里加入64(2.24g)/甲醇(22ml)，在5～10℃間攪拌40分。加入Na2SO3(4.14g)/H2O(25ml)，在10℃下再攪拌20分，然后將甲醇減壓蒸餾掉。用乙酸乙酯萃取，水洗，濃縮，殘留物用CH2Cl2/甲苯結(jié)晶化，得到65,1.17g(收率49.6％)，熔點(diǎn)為205～207℃。
65:NMR(d6-DMSO)δ:1.15(9H,s)、5.91(2H,s)、6.14(1H,d,J=15.6Hz)、7.27-7.40(3H,m)、7.51(1H,d,J=15.6Hz)、7.67(1H,d,J=2Hz)、8.57(2H,s,J=5.8Hz)。
IR(Nujol)νcm-1；3100,2446,1746,1686,1604,1399,1279,1267,1109,972。
(4)在室溫中往1.00g 65/DMF里加入羰基二咪唑(0.67g)，在室溫下攪拌1小時(shí)。往此體系加入H2NCN(212mg)/60％NaH(177mg)/DMF(15ml)，在室溫下攪拌2小時(shí)、在40℃攪拌1小時(shí)。加入乙酸(0.29ml)后，減壓濃縮至約5mL。溶解于H2O(50ml)中，加入乙酸乙酯10mL，己烷(10ml)，接著再加入乙酸中和水層后，將析出結(jié)晶。過濾結(jié)晶，用水、乙酸乙酯洗凈后，可得到粗結(jié)晶的66(0.91g,84.7％)。熔點(diǎn)為192～193℃。
66:NMR(d6-DMSO)δ:1.14(9H,s)、5.94(2H,s)、6.23(1H,d,J=15.6Hz)、7.32-7.45(3H,m)、7.61(1H,d,J=15.6Hz)、7.6δ(1H,d,J=1.8Hz)、8.61(1H,bs)。
IR(Nujol)νcm-1；3108,2224,1742,1687,1373,1174,1120,978。
(5)取830mg(2.35mmol)66，懸濁于20ml甲醇中，在室溫下加入2N NaOHaq 6ml(12mmol)之后，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后在冰冷卻下，加入2N HCl 6ml，將甲醇減壓蒸餾掉，過濾析出的固體物，按水、乙醚的順序洗凈。干燥過濾的固體物，得到黃色粉末67,530mg(95％)。
67:NMR(d6-DMSO)δ:11.79(1H,m)、8.58(2H,m)、7.69(1H,d,J=15.6Hz)、7.54(1H,s)、7.40(2H,d,J=5.7Hz)、7.27(1H,s)、6.21(2H,d,J=15.6Hz)。IR(Nujol)νcm-1:3350,3192,2170,1626,1528,1349,1066。
制造例18 (1)取50g(346.8mmol)6，懸濁于500ml無水DMF中，在氮?dú)鈿饬髯饔孟?，在冰冷卻下加入60％NaH15.2g(381.5mmol)，在室溫?cái)嚢枇?0分。然后冷卻至-30℃，將ButCO2CH2Cl 53ml(367.6mmol)用35分鐘緩慢滴入，在-10℃中攪拌了2小時(shí)。然后將反應(yīng)液注入2.4L冰水中，用乙酸乙酯2L進(jìn)行了萃取。有機(jī)層用水、食鹽水的順序洗凈，用MgSO4干燥，過濾減壓濃縮后析出的結(jié)晶。將結(jié)晶用環(huán)己烷洗凈，干燥，可得到白色結(jié)晶6’,83.24g(93％)，熔點(diǎn)為96～99℃。
6′:NMR(CDCl3)δ:8.51(2H,dd,J=4.6,1.6Hz)、7.37(2H,dd,J =4.6，1.6Hz)、7.28(1H,m)、6.89(1H,dd,J=2.8,2.2Hz)、6.55(1H,dd,J=2.8,1.8Hz)、5.82(2H,s)、1.18(9H,s)IR(Nujol)νcm-1:1723,1597,1132(2)將無水DMF 372ml(4.8mol)在氮?dú)鈿饬髯饔孟?，冷卻至-20℃，把POCl3120ml(1.282mol)用40分鐘滴入后，加入原料6’82.8g(320.5mol)，在60℃中加熱攪拌了3小時(shí)。然后至室溫，將此體系注入2L冰水中。次后邊攪拌邊加入K2CO3266g(1.923mol)調(diào)至PH為8，過濾析出的固體物。將它溶解于2.2L的丁酮中，用MgSO4干燥，減壓濃縮，殘留物用甲苯進(jìn)行重結(jié)晶，從而得到膚色結(jié)晶75,65.69g(72％)。熔點(diǎn)為183～186℃。
75:NMR(CDCl3)δ:9.69(1H,d,J=1.0Hz)、8.59(2H,dd,J=4.5,1.7Hz)、7.60(1H,m)、7.40(2H,dd,J=4.6Hz,1.6Hz)、7.32(1H,d,J=2.0Hz)、6.28(2H,s)、1.17(9H,s)IR(Nujol)νcm-1:1718,1655,1600,1426,1141(3)將NaClO218.16g(200.8mmol)和H2NSO3H 19.50g(200.8mmol)溶解于1636mlH2O中，將75 23g(80.334mol)的甲醇溶液400ml在冰冷卻下滴加入上述體系，在冰冷卻下攪拌了3小時(shí)。然后將Na2SO350.62g(401.6mmol)水溶液250ml在冰冷卻下滴入，再攪拌30分。將甲醇減壓蒸餾掉，過濾析出的固體物，干燥，得到綠色粉末76’,21,14g(87％)。熔點(diǎn)為241.5～243℃。
76′:NMR(d6-DMSO)δ:12.79(1H,bs)、8.50(2H,dd,J=4.6,1.5Hz)、7.99(1H,d,J=2Hz)、7.61(2H,dd,J=4.6,1.6Hz)、7.47(1H,d,J=2.0Hz)、6.21(2H,s)、1.11(9H,s)IR(Nujol)νcm-1:1734,1686,1610,1195,1129(4)將NH2CN 12.965g(308mmol)溶解于130ml DMF中，在氮?dú)鈿饬髯饔孟?，在冰冷卻下加入NaH 11.719g(292.98mmol)。加完后使溫度升至室溫，并攪拌到氫氣的暴發(fā)基本上被平息為止。
另外，將76’46.62g(154.2mmol)溶解于470ml DMF中，在室溫下加入羰基二咪唑32.51g(200mmol)，攪拌1小時(shí)后，冰冷卻滴加入先前生成的Na+[-NH-CN]/DMF溶液。調(diào)回室溫?cái)嚢?小時(shí)后，在冰冷卻下加入5N HCl使PH為約7，減壓濃縮DMF。往得到的殘留物里加入冰水900ml，過濾析出的固體物，依次用水、乙醚洗凈。將固體物干燥，得到黃綠色粉末78,50g(99％)。熔點(diǎn)為253～256℃。
78:NMR(d6-DMSO)δ:8.64(2H,d,J=6.6Hz)、8.09(1H,d,J=1.8Hz)、7.96(2H,d,J=6.6Hz)、7.43(1H,d,J=1.8Hz)、6.32(2H,s)、1.11(9H,s)IR(Nujol)νcm-1:2184,2142,1711,1634,1565,1226,1155(5)取50.2g(154mmol)78加入甲醇1L中，在室溫下再滴加入2N NaOH 385ml(770mmol)。在室溫下攪拌1小時(shí)后，在冰冷卻下加入2N HCl 385ml使PH調(diào)為7，減壓蒸餾掉甲醇。然后過濾析出的固體物，依次用水、異丙醇、乙醚洗凈，干燥，得到白色粉末71，32g(100％)。熔點(diǎn)為268～270℃(分解)。
71:NMR(d6-DMSO)δ:12.2(1H,m)、8.58(2H,d,J=6.2Hz)、7.96(2H,d,J=6.8Hz)、7.88(1H,m)、7.29(1H,s)IR(Nujol)νcm-1:3320,3186,3066,2624,2144,1633,1570,1527,1407,1336,1215,1200(6)取32g(150mmol)71，懸濁于60ml無水甲醇中，在氮?dú)鈿饬髯饔孟拢诒鋮s下滴加1.14M CH3ONa/甲醇溶液135ml(150mmol)后，在冰冷卻下攪拌10分鐘。然后加入異丙醇350ml，將甲醇減壓蒸餾后，過濾析出的固體物。固體物依次用異丙醇、乙醚洗凈，干燥，得到淡黃色粉末68,35.6g(99％)。
68:NMR(d6-DMSO)δ:11.44(1H,m)、8.39(2H,d,J=5.8Hz)、7.53(2H,d,J=6.0Hz)、7.39(1H,m)、6.91(1H,m)IR(Nujol)νcm-1:3324,2714,2154,1609,1576,1507,1219,1146,1131制造例19 (1)取5.5g(18.19mmol)76’加入110ml甲醇中,在室溫下滴加2N NaOHaq 45ml(90mmol)。在室溫下攪拌90分鐘后,在冰冷卻下加入2N HCl 45ml(90mmol)，將甲醇減壓蒸餾掉，過濾析出的固體物。將它按水、乙醚的順序洗凈，干燥，可得到淡綠色粉末76,3.26g(95％)。熔點(diǎn)在300℃以上。
76:NMR(d6-DMSO)δ:12.15(1H,bs)、8.45(2H,m)7.72(1H,m)、7.62(2H,d,J=5.70Hz)、7.29(1H,m)、IR(Nujol)νcm-1:1629,1561,1529,1210(2)取3.25g(17.28mmol)76加入40ml無水DMF中，在氮?dú)鈿饬髯饔孟?，在室溫下加入羰基二咪?.60g(34.56mmol)，攪拌2.5小時(shí)。然后將DMF減壓蒸餾掉，往得到的殘留物里加入冰水100ml后，析出固體物。過濾固體物，依次用水、異丙醇、乙醚洗凈，干燥，得到淡黃色粉末77,3.7g(90％)。熔點(diǎn)在300℃以上。
77:NMR(d6-DMSO)δ:12.81Hz(1H,bs)、8.49～8.54(3H,m)、8.08(1H,s)、7.89(1H,s)、7.75～7.78(3H,m)、7.18(1H,s)IR(Nujol)νcm-1:1662,1599,1219(3)取3.65g(15.32mmol)化合物77加入70ml無水DMF中，在氮?dú)鈿饬髯饔孟?，在室溫下滴?Boc)2O 7ml(30.64mmol)后，再加入極少量的4-二甲氨基吡啶，在室溫下攪拌70分。然后減壓濃縮反應(yīng)液，往得到的殘留物里加入200ml乙醚，過濾析出的沉淀。用乙醚洗凈，干燥，得到淡黃色粉末79,4.48g(86％)。熔點(diǎn)在300℃以上。
79:NMR(d6-DMSO)δ:8,57(2H,d,J=5.8Hz)、8.37(2H,m)、7.78(3H,m)、7.67(1H,s)、7.19(1H,s)、1.43(9H,s)IR(Nujol)νcm-1:1749,1726,1603,1239(4)取1.557g(37.04mmol)NH2CN加入30ml無水DMF中，在氮?dú)鈿饬髯饔孟?，在冰冷卻下加入60％NaH 1.235g(30.87mmol)，在室溫下攪拌15分鐘。
另外，取10.445g(30.87mmol)化合物79加入140ml無水DMF中，冷卻至-45℃后，在氮?dú)鈿饬髯饔孟?，?5分鐘滴加先前調(diào)制的Na+[-NH-CN]/DMF溶液。然后在-30℃下攪拌90分，在冰冷卻下加入1N HCl 62ml(62mmol)，進(jìn)行減壓濃縮。往得到的殘留物里加入400ml冰水，再加入NaHCO32.59g(30.87mmol)調(diào)至PH約7。然后過濾析出的固體物，依次用水、異丙醇、乙醚洗凈后，干燥，得到淡黃色粉末69,8.97g(93％)。熔點(diǎn)為257～260℃。
69:NMR(d6-DMSO)δ:8.67(2H，d,J=6.0Hz)、8.28(1H,d,J=1.6Hz)、8.02(2H,d,J=6.2Hz)、7.33(1H,d,J=1.6Hz)、1.56(9H,s)IR(Nujol)νcm-1:2150,1741,1675,1523制造例20 (1)往NaClO29.95g(110mmol)和NH2SO3H 10.68g(110mmol)的H2O250ml溶液中，在冰冷卻下滴加80 15.0g(50mmol)的甲醇150ml溶液。在冰冷卻下攪拌40分鐘。然后將Na2SO327.7g(220mmol)的H2O 150ml溶液滴入，進(jìn)一步在冰冷卻下攪拌20分。將析出的固體物用水洗，用甲醇400ml/乙酸乙酯300ml溶解后，加入200ml甲苯進(jìn)行減壓濃縮，過濾析出的固體物，得到白色粉末81,10.57g(66.8％)。熔點(diǎn)為211～214℃。
81:NMR(d6-DMSO)δ:12.83(1H,bs)、8.56(2H,dd,J=4.5Hz,1.5Hz)、7.62(1H,s)、7.42(2H,m)、6.18(2H,s)、2.42(3H,s)、1.11(9H,s)IR(Nujol)νcm-1:3136,2372,1725,1677,1606,1420,1260,1242,1130,1112,1020,963(2)往NH2CN 723mg(17.2mmol)的無水DMF40ml里，加入60％NaH670mg(16.63mmol)，至到氫氣的暴發(fā)被平息為止在室溫下攪拌了1小時(shí)。
另外，往原料81 3.63g(11.47mmol)的無水DMF50ml中，在氮?dú)鈿饬髯饔孟拢尤媵驶溥?.23g(13.76mmol)，在室溫下攪拌1小時(shí)，然后在冰冷卻下滴加先前生成的Na+[NH-CN]-/DMF溶液，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。次后在冰冷卻下加入2N HCl至到PH為約7，將DMF減壓蒸餾掉。往得到的殘留物里加入300ml冰水，過濾析出的固體物，依次用水、乙醚洗凈后，干燥，得到白色粉末82,3.9g(99％)。熔點(diǎn)為209～211℃。
82:NMR(d6-DMSO)δ:8.69(2H,d,J=6.2Hz)、7.88(2H,d,J=6.8Hz)、7.78(1H,s)、6.26(2H,s)、2.50(3H,s)、1.11(9H,s)IR(Nujol)νcm-1:2712,2144,1710,1579,1526,1459,1336,1281,1255,1151(3)取3.9g(11.46mmol)82，懸濁于240ml甲醇中，在室溫下滴加2N NaOHaq 30ml(15mmol)，使其完全溶解。在室溫下攪拌1小時(shí)后，在冰冷卻下加入2N HCl 30ml調(diào)至PH為約7。將甲醇減壓蒸餾掉，過濾析出的固體物，依次用水、乙醚洗凈后，干燥。得到黃白色粉末72,2.19g(84％)。熔點(diǎn)為226～260℃。
72:NMR(d6-DMSO)δ:11.76(1H,m)、8.62(2H,d,J=5.7Hz)、7.93(2H,d,J=6.0Hz)、7.60(1H,d,J=2.4Hz)、2.59(3H,s)IR(Nujol)νcm-1:3162,2606,2144,1631,1558,1515,1454,1333,1213,1153(4)取12.63g(55.8mmol)72，懸濁于335ml無水甲醇中，在氮?dú)鈿饬髯饔孟?，在冰冷卻下滴加1M CH3ONa/乙醇溶液51.3ml(53.0mmol)，在室溫下攪拌10分鐘。然后加入335ml異丙醇，并再加入異丙醇100ml和乙醚100ml的混合液，在室溫下攪拌一會(huì)兒。過濾析出的固體物，用乙醚洗凈后，干燥，得到淡黃色粉末70，13.61g(99％)。
70L:NMR(d6-DMSO)δ:11.08(1H,bs)、8.44(2H,dd,J=4.5Hz,1.5Hz)、7.39(2H,dd,J=4.35Hz,1.65Hz)、7.03(1H,d,J=3.3Hz)、2.48(3H,s)IR(KBr)νcm-1:3434,3375,2153,1606,1563,1473,1426,1413,1339,1229,1145,835,811制造例21 取8.0g(35.4mmol) 72加入190ml無水DMF中，在室溫下滴加(Boc)2O 34.8g(159.3mmol)后，再加入4-二甲氨基吡啶0.86g(7.08mmol)，在室溫下攪拌45分鐘。然后在冰冷卻下，將反應(yīng)液注入攪拌的乙酸乙酯400ml和水100ml的混合液中，分離水層進(jìn)行減壓濃縮，得到的殘留物用稀鹽酸中和，過濾析出的不溶物，從而得到83,4.08g(35％)。
83:NMR(d6-DMSO)δ:8.65(2H,m)、7.86(1H,s)、7.70(2H,d,J=5.2Hz)、2.23(3H,s)、1.54(9H,s)IR(KBr)νcm-1:3104,2174,1754,1639制造例22 (1)取2.86g(10mmol) 75溶解于50ml無水甲苯中，加入844.97g(13mmol)，在120℃的油浴中加熱回流3.5小時(shí)。然后冷卻至室溫，析出結(jié)晶，將它過濾，通過己烷的洗凈，得到85,3.9g。
然后，將85懸濁于80ml甲醇中，在室溫下加入2N NaOH24ml(48mmol)攪拌90分鐘。然后將甲醇減壓蒸餾掉，殘留物用甲苯100ml洗凈2次。分離水層，在冰冷卻下加入1N HCl 48ml調(diào)至PH為7，過濾析出的固體物。過濾得到的固體物依次用水、乙醚洗凈，干燥，得到黃色粉末86,1.20g(收率50％)。熔點(diǎn)在300℃以上。
86:NMR(d6-DMSO)δ:11.93(1H,bs)、8.48(2H,d,J=5.4Hz)、7.88(1H,m)、7.85(1H,s)、7.63(2H,d,J=5.8Hz)、7.53(1H,s)IR(Nujol)νcm-1:2714,1619,1530,1374,1203,927(2)將NH2CN 302mg(7.17mmol)溶解于6ml無水DMF里，在氮?dú)鈿饬髯饔孟拢诒鋮s下加入60％NaH 268mg(6.69mmol)后，在室溫下攪拌2.5小時(shí)調(diào)制了Na+[NH-CN]-/DMF溶液。接著將86 1.19g(4.78mmol)懸濁于15ml無水DMF中，在室溫下加入羰基二咪唑1.0g(6.21mmol)，攪拌3小時(shí)。然后往反應(yīng)液里，在冰冷卻下滴加先前生成的Na+[NH-CN]-/DMF溶液，在室溫?cái)嚢?0分鐘。次后在冰冷卻下加入乙酸使PH為7，減壓濃縮，往得到的殘留物里加入200ml冰水，過濾析出的固體物，依次用水、異丙醇、乙醚洗凈，干燥，得到黃綠色粉末73,928mg(73％)。熔點(diǎn)在300℃以上。
73:NMR(d6-DMSO)δ:12.10(1H,bs)、8.64(2H,d,J=6.4Hz)、8.11(2H,d,J=7Hz)、8.09(1H,s)、7.75(1H,s)、7.52(1H,s)IR(Nujol)νcm-1:2718,2152,1627,1572,1526,1374,1206制造例23 (1)取2.86g(10mmol)75,懸濁于120ml甲苯和30ml THF的混合液中，在氮?dú)鈿饬髯饔孟?，在室溫下加?7 25mmol，在100℃下加熱回流8小時(shí)。然后冷卻至室溫，減壓濃縮，得到88,3.7g。接著將88加入80ml甲醇中，在室溫下加入2N NaOH 25ml(50mmol)攪拌3小時(shí)。然后將甲醇減壓蒸餾掉，殘留物用甲苯100ml洗凈3次。在冰冷卻下往水層加入2N HCl中和使其PH為7，過濾析出的固體物。此固體物依次用水、乙醚洗凈，干燥，得到黃色粉末89,11.8g(52％)。熔點(diǎn)在300℃以上。
89:NMR(d6-DMSO)δ:8.68(2H,d,J=6.4Hz)、8.26(2H,d,J=6.8Hz)、8.17(1H,s)、7.51(1H,s)、7.29(1H,s)、2.13(3H,s)IR(Nujol)νcm-1:1681,1620,1571,1375,1313,1198,1162,1013(2)將NH2CN 266mg(6.33mmol)溶解于10ml無水DMF里，在冰冷卻下加入60％NaH 236mg(5.91mmol)，在室溫下攪拌50分鐘，調(diào)制了Na+[NH-CN]-/DMF溶液。接著將89 963mg(4.22mmol)加入到15ml無水DMF里，在氮?dú)鈿饬髯饔孟?，在室溫下加入羰基二咪?89mg(5.49mmol)，并攪拌1小時(shí)。然后在冰冷卻下，滴加先前調(diào)制的Na+[NH-CN]-/DMF溶液，在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。次后在冰冷卻下加入乙酸0.72ml(12.66mmol)，減壓濃縮，往得到的殘留物里加入200ml冰水，使得析出沉淀。過濾析出的固體物，依次用水、異丙醇、乙醚洗凈，干燥，得到黃色粉末74,1.05g(99％)。
74:NMR(d6-DMSO)δ:12.44(1H,bs)、8.73(2H,d,J=6.2Hz)、8.29(2H,d,J=6.8Hz)、8.25(1H,m)、7.40(2H,s)、2.17(3H,s)IR(Nujol)νcm-1:3272,2718,2240,2148,1670,1596,1523,1374,1323,1206,1193,1015制造例24 (1)取2.2g(7.32mmo1)91,懸濁于40ml甲醇中,在室溫下加入2N NaOHaq 18ml(36mmol)，并攪拌1小時(shí)。然后在冰冷卻下滴加2N HCl 18ml(36mmol)，將甲醇減壓蒸餾掉，殘留物用50ml乙酸乙酯萃取3次，合并有機(jī)層并用MgSO4干燥，過濾MgSO4，減壓濃縮濾液，過濾析出的結(jié)晶，用乙醚洗凈后，獲得白色結(jié)晶92,1.08g(79％)。熔點(diǎn)為179～181℃。
92:NMR(CDCl3)δ:9.60(1H,bs)、8.58(2H,d,J=5.4Hz)、7.45(1H,dd,J=3.15,1.65Hz)、7.41(2H,dd,J=6.3,3.0Hz)、7.23(1H,dd,J=2.55,1.65Hz)、2.51(3H,s)IR(CHCl3)νcm-1:3438,3002,1650,1602,1391,1313,1273,943
(2)取1.08g(5.80mmol)92，懸濁于20ml無水THF中，在氮?dú)鈿饬髯饔孟?，滴?Boc)2O 3.3ml(14.5mmol)，再加入4-二甲氨基吡啶71mg(0.58mmol)，在室溫下攪拌80分鐘。然后減壓濃縮，往殘留物里加入60ml正己烷，在室溫下緩慢攪拌，過濾析出的結(jié)晶，干燥，得到白桃色結(jié)晶93,1.39g(84％)。熔點(diǎn)為113～115℃。
93:NMR(CDCl3)δ:8.60(2H,d,J=6.0Hz)、7.71(1H,d,J=1.8Hz)、7.39(2H,dd,J=4.6,1.6Hz)、7.15(1H,d,J=1.8Hz)、2.52(3H,s)、1.61(9H,s)IR(CHCl3)νcm-1:2982,1752,1677,1604,1392,1281,1237,1148(3)將1.128g(28.20mmol)NaH加入到30ml無水THF中，在25℃下滴加(EtO)2P(O)CH2CO2Et 5.73ml(28.92mmol)，在室溫下攪拌20分后。在冰冷卻下用10分鐘滴加完93 1.38g(4.82mmol)的無水THF 13ml，在室溫下攪拌100分鐘。然后在冰冷卻下加入1N HCl28ml，用50ml乙酸乙酯萃取3次，合并有機(jī)層并，用食鹽水洗凈2次，干燥，濃縮后得到的殘留物用硅膠柱色譜法純化，從而分別得到白色結(jié)晶94(E體)433mg和橙色油狀物94(Z體)1.01g，共計(jì)1.444g(合計(jì)收率為84％)。熔點(diǎn)E體為91～93℃。
E體:m.p.91-93℃。
NMR(CDCl3)δ:8.57(2H,d,J=5.4Hz)、7.68(1H,dd,J=1.7,1.1Hz)、7.38(2H,dd,J=4.8Hz,1.2Hz)、6.51(1H,dd,J=1.9,0.9Hz)、5.99(1H,s)、4.22(2H,q,J=7.1Hz)、2.42(3H,s)、1.60(9H,s)、1.32(3H,t,J=7.2Hz)IR(CHCl3)νcm-1:2980,1747,1705,1604,1355,1287,1155,1140
Z體:NMR(CDCl3)δ:8.54(2H,d,J=6.2Hz)、7.71(1H,dd,J =2.0,0.8Hz)、7.38(2H,dd,J=4.5,1.7Hz)、6.38(1H,dd,J=1.9,0.7Hz)、5.98(1H,dd,J=1.4,0.8Hz)、4.01(2H,q,J=6.4Hz)、2.21(3H,s)、1.57(9H,s)、1.12(3H,t,J=7Hz)IR(CHCl3)νcm-1:2976,1743,1710,1604,1370,1277,1220 (4)取化合物94(E)334mg(0.94mmol)溶解于7ml甲醇中,在室溫下滴加1N NaOHaq 4.7ml(4.7mmol),在60℃下攪拌2小時(shí)。然后在冰冷卻下加入1N HCl 4.7ml,將甲醇減壓蒸餾掉后，過濾析出的固體物，依次用水、乙醚洗凈，干燥，得到淡黃色粉末95(E)，180mg(84％)。熔點(diǎn)為243～245℃。
95(E):NMR(d6-DMSO+D2O+DCl)δ:12.35(1H,bs)、8.66(2H,d,J=6.9Hz)、8.20(2H,d,J=7.2Hz)、8.12(1H,d,J=0.9Hz)、7.40(1H,s)、6.26(1H,s)、2.48(3H,s)IR(Nujol)νcm-1:3242,1670,1610,1570,1312,1216,1160,1010,799(5)將NH2CN 249mg(5.92mmol)溶解于8ml無水DMF里，在冰冷卻下加入60％NaH 304mg(7.6mmol)，在室溫下攪拌40分鐘，調(diào)制了Na+[NH-CN]-/DMF溶液。
然后，將95(E)169mg(0.74mmol)懸濁于7ml無水DMF里，在氮?dú)鈿饬髯饔孟?，加入羰基二咪?56mg(0.96mmol)，在室溫下攪拌1小時(shí)。然后在冰冷卻下滴加上述Na+[NH-CN]-/DMF溶液，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。次后在冰冷卻下滴加乙酸0.97ml(22.8mmol)，減壓濃縮，往得到的殘留物里加入80ml冰水并進(jìn)行攪拌后，過濾固體物，依次用水、異丙醇、乙醚洗凈，干燥，得到黃色粉末96(E)，128mg(66％)。
熔點(diǎn)為217～220℃。
96(E):NMR(d6-DMSO+DCl,D2O)δ:12.57(1H,bs)、8.70(2H,d,J=6.8Hz)、8.23(2H,d,J=6.8Hz)、8.20(1H,s)、7.49(1H,d,J=0.4Hz)、6.28(1H,s)、2.52(3H,s)IR(Nujol)νcm-1:2142,1629,1537,1300,1255,1202,930 (6)取化合物94(Z)517mg(1.45mmol)溶解于11ml乙醇中,在室溫下滴加1N NaOHaq 7.25ml(7.25mmol)，在60℃下加溫?cái)嚢?5分鐘。然后在冰冷卻下加入1N HCl 7.25ml，將乙醇減壓蒸餾掉，過濾析出的固體物，并依次用水、乙醚洗凈，干燥，得到淡黃色粉末95(Z)，250mg(76％)。熔點(diǎn)為153～156℃。
95(Z):NMR(d6-DMSO)δ:13.23(1H,s)、8.52(2H,d,J=4.6Hz)、7.91(1H,d,J=1.6Hz)、7.73(2H,d,J=5.8Hz)、7.27(1H,s)、5.69(1H,d,J=0.8Hz)、2.29(3H,s)IR(Nujol)νcm-1:3368,2156,1630,1558,1507,1208,1154,929(7)將60％NaH 76mg(1.887mmol)，加入到2ml無水DMF里，在氮?dú)鈿饬髯饔孟?，在冰冷卻下加入NH2CN 86mg(2.04mmol)，在室溫下攪拌90分鐘，調(diào)制了Na+[NH-CN]-/DMF溶液。
然后，將95(Z)233mg(1.02mmol)懸濁于5ml無水DMF里，在室溫加入羰基二咪唑255mg(1.632mmol)，在室溫下攪拌105分鐘后，在冰冷卻下滴加先前生成的Na+[NH-CN]-/DMF溶液，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。次后在冰冷卻下滴加1N HCl 13.6ml(3.6mmol)，將DMF減壓蒸餾掉，往殘留物里加入100ml冰水并進(jìn)行攪拌，過濾析出的固體物，依次用水、異丙醇、乙醚洗凈，干燥，得到茶色粉末96(Z)，174mg(68％)。熔點(diǎn)為219～221℃。
96(Z):NMR(d6-DMSO)δ:12,29(1H,bs)、8.58(2H,d,J=6.2Hz)、7.99(1H,s)、7.96(2H,d,J=6.2Hz)、7.19(1H,s)、5.67(1H,d,J=0.4Hz)、2.21(3H,s)IR(Nujol)νcm-1:2718,2150,1607,1562,1503,1283,1199,1153制造例25 (1)將23.72g(214.4mmol)1加入到215ml無水THF中，冷卻至-72℃，在氮?dú)鈿饬髯饔孟?，加?CO2Et)229.12ml(214.4mmol)，接著加入LiN(TMS)2/THF(1mol)溶液214ml，緩慢將溫度上升至室溫并攪拌1小時(shí)。然后再冷卻至-65℃，滴加164ml 5N HCl后，在室溫下攪拌30分。次后減壓濃縮反應(yīng)液，往殘留物里加入1N NaOH128.7ml，過濾析出的結(jié)晶，并依次用水、乙醚洗凈，干燥，得到黃色結(jié)晶99,64g。接著冷卻至-30℃后，溶解于濃26ml HCl和51.5mlH2O中，進(jìn)一步加入9.0ml(185mmol)H2NNH2·H2O，在85℃下攪拌40分。然后在冰冷卻下加入130ml 1N NaOH，過濾析出的結(jié)晶，依次用水、異丙醇、乙醚洗凈后，干燥，得到黃色結(jié)晶100,27.9g(70％)。熔點(diǎn)為215～217℃。
100:NMR(d6-DMSO)δ:14.4(bs,1H)、8.67(2H,d,J=6Hz)、7.95(2H,d,J=6Hz)、7.56(1H,m)、4.35(2H,q,J=7Hz)、1.33(3H,t,J=7.1Hz)IR(Nujol)νcm-1:1726,1609,1572,1248,1204(2)取100 2.17g(10mmol)懸濁于40ml甲醇中，在室溫下滴加50ml 1N NaOH，在60℃下攪拌2小時(shí)。然后在冰冷卻下加入50ml 1NHCl，將甲醇減壓蒸餾掉，過濾析出的固體物，依次用水、THF、乙醚洗凈，干燥，得到白色粉末101,1.47g(78％)。熔點(diǎn)在300℃以上。
101:NMR(d6-DMSO+DCl)δ:8.91(2H,m)、8.50(2H,d,J=5.8Hz)、7.80(1H,s)IR(Nujol)νcm-1:3144,2454,2068,1637,1598,1552,1403,1375,1202,831,807(3)將NH2CN 625mg(14.86mmol)溶解于17ml無水DMF里，在氮?dú)鈿饬髯饔孟?，在冰冷卻下加入60％NaH 565mg(14.12mmol)，在室溫下攪拌1小時(shí)，調(diào)制了Na+[NH-CN]-/DMF溶液。然后，將1011.406g(7.432mmol)懸濁于50ml無水DMF里，在氮?dú)鈿饬髯饔孟拢谑覝叵录尤媵驶溥?.049g(12.63mmol)并攪拌2小時(shí)后，在冰冷卻下滴加上述Na+[NH-CN]-/DMF溶液，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。次后在冰冷卻下滴加20ml 1N HCl，將DMF減壓蒸餾掉，往殘留物里加入200ml冰水，過濾析出的固體物，并依次用水、異丙醇、乙醚洗凈，干燥，得到白色粉末102,1.225g(77％)。
熔點(diǎn)在300℃以上。
102:NMR(d6-DMSO,DCl)δ:8.98(2H,d.,J=6Hz)、8.52(2H,d.,J=6.2Hz)、7.95(1H,s)、IR(Nujol)νcm-1:2170,1635,1573,1541,1345,957(4)取102 479mg(2mmol)懸濁于5ml無水甲醇中，在氮?dú)鈿饬髯饔孟?，在冰冷卻下滴加MeONa/甲醇(1.1M,1.75ml)，直接在0℃下攪拌了20分鐘。然后，往50ml異丙醇里注入反應(yīng)液，減壓濃縮至沒有甲醇為止，過濾固體物。依次用異丙醇、乙醚洗凈，干燥，得到白色粉末103,420mg(89％)。
103:NMR(D2O)δ:8.52(2H,m)、7.67(2H,m)、7.06(1H,s)IR(Nujol)νcm-1:3090,2150,1611,1581,1562,1413,1375,1340,988
制造例26
(1)取48g(276.5mmol)104，懸濁于500ml無水乙醇中，在氮?dú)鈿饬髯饔孟?，在冰冷卻下用20分鐘滴加SOCl240.34ml(553mmol)。在50℃邊加溫邊攪拌70分鐘后，減壓濃縮，往得到的殘留物里加入500ml乙酸乙酯和100ml水，用Na2CO3中和使PH為7。分離乙酸乙酯層，減壓濃縮后，在減壓蒸餾下純化，得到105,44.96g(98％)。
105:NMR(CDCl3)δ:8.57(2H,dd,J=6.0,1.5Hz)、7.25(2H,d,J=6.0Hz)、4.18(2H,q,J=7.2Hz)、3.62(2H,s)、1.27(3H,t,J=7.2Hz)(2)取44.83g(271.4mmol)105加入到450ml無水THF中，在氮?dú)鈿饬髯饔孟?，加?5.77ml(814mmol)HCO2Et后，再加入60％NaH13.03g(325.68mmol)，在室溫下攪拌3小時(shí)后，加入720ml乙醚，過濾析出的沉淀，干燥，得到粉末106,59.39g。
106:NMR(D2O)δ:8.94(1H,s)、8.36(2H,d,J=6.2Hz)、7.43(2H,d,J=6.2Hz)、4.16(2H,q,J=7.0Hz)、1.25(3H,t,J=7.3Hz)(3)取59.39g(276mmol) 106加入到480ml無水THF中，在氮?dú)鈿饬髯饔孟?，在冰冷卻下滴加21.36ml(276mmol)MsCl并攪拌35分鐘。然后依次滴加30.26ml(276mmol)HSCH2CO2Et和42.32ml(303.6mmol)Et3N，在冰冷卻下攪拌20分鐘。然后往反應(yīng)液里加入600ml乙酸乙酯和600ml水，分離乙酸乙酯層，依次用水、飽和食鹽水洗凈，用MgSO4干燥。過濾MgSO4后，減壓濃縮濾液，將得到的殘留物用硅膠柱色譜法處理，通過減壓濃縮甲苯/乙酸乙酯=2/1的餾分(溶出部分)，從而得到油狀物107,71.11g(87％)。
107:NMR(CDCl3)δ:8.64(2H,dd,J=6.0,1.6Hz)、7.98(1H,s)、7.25(2H,dd,J=6.0,1.8Hz)、4.24(4H,q,J=7.0Hz)、3.53(2H,s)、1.31(3H,t,J=7.0Hz)、1.29(3H,t,J=7.1Hz)IR(CHCl3)νcm-1:2980,1737,1700,1600,1575,1365,1295,1240,1180(4)取71.11g(240.8mmo1)l07加入到700ml無水THF中,冷卻至-50℃，在氮?dú)鈿饬髯饔孟?，滴?65ml(265mmol)LiN(TMS)2/THF(1mol)溶液，在室溫下攪拌1小時(shí)。然后加入30.33ml(529mmol)乙酸并減壓濃縮，往得到的殘留物里加入1000ml乙酸乙酯和500ml水，分離乙酸乙酯層，依次用水、飽和食鹽水洗凈后，用MgSO4干燥。過濾MgSO4后減壓濃縮，往殘留物里加入300ml CH2CL2，過濾不溶物后，減壓濃縮濾液，則得到108,56.82g(95％)。熔點(diǎn)為123～125℃。
108:NMR(CDCl3)δ:10.28(1H,bs)、8.65(2H,dd,J=6.2,1.8Hz)、7.68(1H,s)、7.67(2H,dd,J=6.4,1.6Hz)、4.42(2H,q,J=7.0Hz)、1.41(3H,t,J=7.2Hz)IR(CHCl3)νcm-1:2980,1658,1605,1570,1440,1377,1328,1190(5)將56.82g(228mmol)108溶解于1000ml CH2CL2中，冷卻至-30℃，在氮?dú)鈿饬髯饔孟?，滴?1.50g(251mmol)2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶后，再滴加47.95ml(285mmol)(CF3SO2)2O，在冰冷卻下攪拌50分鐘。然后減壓濃縮反應(yīng)液，往得到的殘留物里加入1000ml乙酸乙酯和550ml飽和NaHCO3，分離乙酸乙酯層，依次用水、飽和食鹽水洗凈，用MgSO4干燥。過濾MgSO4，減壓濃縮濾液后將其用硅膠柱色譜法處理，通過減壓濃縮甲苯/乙酸乙酯=4/1的餾分(溶出部分)，得到109,67.32g(77％)。熔點(diǎn)為100～101℃。
109:NMR(CDCl3)δ:8.72(2H,dd,J=6.0,1.4Hz)、7.64(1H,s)、7.39(2H,dd,J=6.2,1.6Hz)、4.46(2H,q,J=6.8Hz)、1.43(3H,t,J=7.0Hz)IR(CHCl3)νcm-1:2970,1715,1600,1430,1375,1290,1265,1240,1220(6)將4.09g(3.54mmol)Pd(PPh3)4和22.51g(531mmol)LiCl加入到700ml無水THF中,再加入67.32g(177mmol)109和114.3ml(425mmol)的(n-Bu)3SnH,在85℃下加熱回流2小時(shí)。然后，減壓濃縮，加入乙醚，過濾析出的不溶物，母液里加入1N HCl使其PH為1，分離水層。往水層里加入飽和NaHCO3使PH為9，用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯層并用飽和食鹽水洗凈，用MgSO4干燥。過濾MgSO4，減壓濃縮濾液，得到的殘留物用硅膠柱色譜法純化，通過甲苯/乙酸乙酯=1/1的餾分(溶出部分)，得到110,39.26g(95％)。熔點(diǎn)為79～80℃。
110:NMR(CDCl3)δ:8.66(2H,d,J=6.2Hz)、8.12(1H,s)、7.85(1H,s)、7.50(2H,dd,J=6.4,1.8Hz)、4.41(2H,q,J=7.4Hz)、1.42(3H,t,J=7.2Hz)IR(CHCl3)νcm-1:2970,1700,1600,1430,1418,1280,1250,1080(7)取110 2.33g(10mmol)懸濁于50ml甲醇中，在室溫下加入1N NaOH 20ml(20mmol)，在50℃下攪拌25分鐘。然后，在冰冷卻下加入1N HCl 20ml后，將甲醇減壓蒸餾掉后，過濾析出的固體物。依次用異丙醇、乙醚洗凈，干燥，得到111,2.02g(98％)。熔點(diǎn)在300℃以上。
111:NMR(d6-DMSO)δ:8.61(2H,d,J=6Hz)、8.51(1H,s)、8.27(1H,s)、7.77(2H,d,J=6Hz)IR(Nujol)νcm-1:3336,3080,1699,1611,1296,1211,1065,1026(8)將NH2CN 246mg(5.84mmol)溶解于15ml無水DMF里，加入60％NaH 214mg(5.36mmol)，在室溫下攪拌20分鐘，調(diào)制了Na+[NH-CN]-/DMF溶液。然后，將111 1.0g(4.87mmol)加入到20ml無水DMF里，再加入羰基二咪唑1.03g(5.36mmol)，在室溫下攪拌95分鐘后，在冰冷卻下滴加上述Na+[NH-CN]-/DMF溶液。然后在冰冷卻下攪拌1小時(shí)，加入14.6ml 1N HCl。將DMF減壓蒸餾掉，往得到的殘留物里加入30ml水，過濾析出的固體物。依次用異丙醇、乙醚洗凈，干燥，得到白色粉末112,921mg(82mg)。
熔點(diǎn)為249～251℃。
112:NMR(d6-DMSO)δ:8.82(2H,d,J=6.0Hz)、8.63(1H,s)、8.28(2H,d,J=6.0Hz)、8.21(1H,s)IR(KBr)νcm-1:3044,2152,1638,1594,1539,1436,1332,1241,1210,816制造例27 (1)將19.26g(82.56mmol)110加入到500ml無水甲苯中，冷卻至-70℃后，在氮?dú)鈿饬髯饔孟?，加入DIBAH/甲苯165.12ml(248mmol，1.5M)，在-70℃下攪拌35分鐘。然后，在冰冷卻下加入30.1ml(744mmol)甲醇和13.4ml(744mmol)水，在50℃下加溫后，過濾不溶物。減壓濃縮母液，從而得到目的物113,14.11g(89％)。熔點(diǎn)為138～139℃。
113:NMR(d6-DMSO)δ:8.56(2H,dd,J=6.2,1.8Hz)、8.09(1H,d,J=1.6Hz)、7.68(2H,dd,J=6.2,1.6Hz)、7.51(1H,s)、5.59(1H,t,J=5.7Hz)、4.67(2H,d,J=6.0Hz)IR(Nujol)νcm-1:1600,1415,1320,1144,1020,1001,801(2)將1.913g(10mmol)113溶解于250ml CH2CL2中，在氮?dú)鈿饬髯饔孟?，室溫下加?.955g(80mmol)MnO2(活化)并攪拌20分鐘。然后過濾MnO2，通過將CH2CL2減壓蒸餾掉后得到的殘留物，用CH2CL2/正己烷進(jìn)行重結(jié)晶，則得到白色粉末114,1.42g(72％)。熔點(diǎn)為95～96℃。
114:NMR(CDCl3)δ:10.00(1H,s)、8.69(2H,d,J=6Hz)、8.09(1H,s)、8.05(1H,s)、7.49(2H,d,J=6.3Hz)IR(CHCl3)νcm-1:2962,2820,1676,1601,1418,1174,820
(3)取669mg(3.535mmol)114溶解于7ml無水THF中，在氮?dú)鈿饬髯饔孟拢覝叵录尤隤h3P=CHCO2Me 1.30g(3.89mmol)，在77℃下加熱回流1小時(shí)。然后將THF減壓蒸餾掉，則得到115。
然后，將115溶解于18ml甲醇里，加入1N NaOHaq 18ml后，在60℃下攪拌1小時(shí)。然后，將甲醇減壓蒸餾掉，得到的水層用100ml甲苯洗凈3次，分離水層，在冰冷卻下加入1N HCl 18ml使PH為7，過濾析出的固體物。依次用水、乙醚洗凈，干燥，得到白色粉末116,517mg(63％)。熔點(diǎn)為297～300℃(分解)。
116:NMR(d6-DMSO)δ:12.51(1H,bs)、8.62(2H,d,J=5Hz)、8.37(1H,s)、8.12(1H,s)、7.75(1H,d,J=15.0Hz)、7.73(2H,d,J=6Hz)、6.31(1H,d,J=15.8Hz)IR(Nujol)νcm-1:3060,1698,1631,1610,1316,1187(4)將NH2CN 182mg(4.32mmol)溶解于5ml無水DMF里，在氮?dú)鈿饬髯饔孟?，在冰冷卻下加入60％NaH 156mg(3.89mmol)，在室溫下攪拌1小時(shí)，調(diào)制了Na+[NH-CN]-/DMF溶液。然后，將116 500mg(2.16mmol)懸濁于15ml無水DMF里，在氮?dú)鈿饬髯饔孟?，室溫下加入羰基二咪?56mg(2.81mmol)并攪拌2小時(shí)。然后，在冰冷卻下滴加上述Na+[NH-CN]-/DMF溶液，在室溫下攪拌70分鐘。然后在冰冷卻下加入7ml 1N HCl使PH為7，將DMF減壓蒸餾掉，往殘留物里加入100ml冰水，過濾析出的白色固體物。依次用水、異丙醇、乙醚洗凈，干燥，得到白色粉末117,471mg(86％)。
熔點(diǎn)為248～250℃。
117:NMR(d6-DMSO)δ:8.66 (2H,d,J=6.75Hz)、8.43(1H,s)、8.15(1H,s)、7.87(2H,d,J=15.3Hz)、7.78(2H,d,J=6.0Hz)、6.39(1H,d,J=15.6Hz)、IR(Nujol)νcm-1:2154,1612,1503,1326,1183,959,820實(shí)施例1 (1)將1.37g(4mmol)29溶解于DMSO(15ml)里，加入3.66g(4.8mmol)V-1的乙腈15ml溶液，在室溫下攪拌2小時(shí)后，再追加0.92g(1.2mmol)V-1并攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液加入到乙醚-水的混合液中，過濾不溶物，分別用水、乙醚洗后，干燥，得到Ⅰ-1,6.03g(收率定量)。
Ⅰ-1:NMR(CDCl3-CD3OD)δ:1.56(9H,s)、1.67(9H,s)、3.81(3H,s)、4.59(2H,bs)、5.1～5.6(5H,m)、5.77(2H,d,J=55Hz)、5.98(1H,d,J=5Hz)、6.77(1H,bs)、6.91(2H,d,J=8Hz)、7.33(2H,d,J=8Hz)、8.03(2H,d,J=6Hz)、8.87(2H,d,J=6Hz)。
(2)將6.03g(5.5mmol)Ⅰ-1溶解于40ml二氯甲烷里，冷卻至-30℃，加入6.6g(49mmol)氯化鋁的苯甲醚30ml溶液后，在同溫下攪拌40分鐘。將反應(yīng)液加入到稀鹽酸-乙醇(1∶1)的混合液中。將此水溶液用乙醚洗凈，將水層中的有機(jī)溶劑減壓蒸餾后，柱色譜法處理，用5％乙腈-0.05N碳酸氫鈉水溶液洗脫。減壓濃縮洗脫液，用稀鹽酸中和，過濾不溶物，干燥后得到Ⅰ-1’,0.46g(收率12.8％)。
Ⅰ-1’:NMR(d6-DMSO+D2O)δ:2.97,3.54(2H,ABq,J=21.0Hz)、4.13,4.40(2H,ABq,J=16.5Hz)、4.67,5.22(2H,ABq,J=15.0Hz)、5.10(1H,d,J=5Hz)、5.70(2H,d,J=56Hz)、5.74(1H,d,J=5Hz)、6.61(1H,s)、7.74(2H,d,J=7Hz)、7.79(1H,s)、8.67(2H,d,J=7Hz)。
IR(KBr)νcm-1:2252,2151,1773,1671,1636。
另外，對(duì)于中間體Ⅰ-1來說，依分離、純化的條件，吡啶嗡陽離子被Ⅰ-等無機(jī)陰離子中和后亦有可能以鹽的形式得到，這時(shí)也根據(jù)與上述同樣的脫保護(hù)反應(yīng)，可以變換為化合物Ⅰ-1’。
實(shí)施例2 (1)將0.91g(1.2mmol)Ⅴ-2和254mg(1mmol)34溶解于DMSO(5ml)里，在室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液加入到乙醚中析出不溶物，將乙醚層潷析除去，不溶物再用水、乙醚洗后，干燥，得到Ⅰ-2,0.91g(收率89.8％)。
Ⅰ-2:NMR(d6-DMSO)δ:1.24(3H,t,J=7Hz)、1.51(9H,s)、3.55,3.70(2H,ABq,J=10Hz)、3.71(3H,s)、4.17(2H,q,J=7Hz)、5.18～5.31(3H,m)、5.44(2H,bs)、5.97(1H,d,J=5Hz)、6.91(2H,d,J=8Hz)、7.36(2H,d,J=8Hz)、8.06(1H,s)、8.15(2H,d,J=6Hz)、8.40(1H,s)、8.76(2H,d,J=6Hz)。
(2)將0.91g(0.9mmol)Ⅰ-2溶解于10ml二氯甲烷和6ml硝基甲烷的混合液里，在-20℃下加入0.72g(5.4mmol)氯化鋁的苯甲醚6ml溶液后，在同溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液加入到稀鹽酸-乙醇的混合液中，用乙醚洗凈后，將水層中的有機(jī)溶劑減壓蒸餾掉，水層用柱色譜法處理，使用12％乙腈-0.05N碳酸氫鈉水溶液洗脫。減壓濃縮洗脫液，用稀鹽酸中和，得到Ⅰ-2’,223mg(收率38.7％)。
Ⅰ-2′:NMR(d6-DMSO-D2O)δ:1.21(3H,t,J=7Hz)、3.17,8.57(2H,ABq,J=18.0Hz)、5.08,5.52(2H,ABq,J=18.0Hz)、5.10(1H,d,J=5Hz)、5.74(1H,d,J=5Hz)、8.17(1H,s)、8.21(2H,d,J=7Hz)、8.36(1H,s)、9.13(2H,d,J=7Hz)。
IR(KBr)νcm-1:2177,1772,1636。
實(shí)施例3
(1)將Ⅴ-2 910mg(1.2mmol)和44 240mg(0.9mmol)作為原料使用,按實(shí)施例1的反應(yīng)實(shí)行后,得到Ⅰ-3,0.79g(收率85.4％)。
(2)將783mg(0.76mmol)Ⅰ-3溶解于二氯甲烷-硝基甲烷里，與氯化鋁反應(yīng)，得到Ⅰ-3’,30mg(收率5.8％)。
Ⅰ-3’:NMR(d6-DMSO)δ:1.21(3H,t,J=7Hz)、3.37,3.52(2H,ABq,J=18.0Hz)、3.82(3H,s)、4.14(2H,q J=7Hz)、5.19(1H,d,J=5Hz)、5.17,5.38(2H,ABq,J=15.0Hz)、5.88(1H,dd,J=5Hz,8Hz)、6.92(1H,s)、8.05(1H,s)、8.15(2H,bs)8.28(2H,d,J=7Hz)、8.73(2H,d,J=7Hz)、9.60(2H,d,J=8Hz)、12.12(1H,bs)。
IR(KBr)νcm-1:2257,2164,1780,1671,1636。
實(shí)施例4
(1)將203mg(0.8mmol)47溶解于DMSO(10ml)里，加入789mg(1.03mmol)Ⅴ-2并攪拌45分鐘。將得到的溶液邊攪拌邊滴加到乙醚(500ml)中，潷析母液得到油狀不溶物。將此不溶物用水洗凈，過濾。將過濾得到的不溶物溶解于氯仿和乙腈的混合液里，用MgSO4干燥，得到830mg Ⅰ-4。
Ⅰ-4:NMR(d6-DMSO)δ:1.24(3H,t,J=7.0Hz)、1.51(9H,s)、3.53(2H,bs)、3.73(3H,s)、4.21 (2H,q,J=7.0Hz)、5.22(2H,bs)、5.22(1H,d,J=5.2Hz)、5.43(2H,bs)、6.00(1H,dd,J=5.2,8.6Hz)、6.93(2H,d,J=8.6Hz)、7.37(2H,d,J=8.6Hz)、8.08(1H,bs)、8.15(2H,d,J=6.6Hz)、8.33(1H,bs)、8.77(2H,d,J=6.6Hz)、9.04(1H,bs)、9.69(1H,d,J=8.6Hz)、11.18(1H,bs)、12.61 (1H,bs)、12.96(1H,bs)。
IR(KBr)νcm-1:2182,1784,1713,1679,1634。
(2)將820mg(0.81mmol)Ⅰ-4溶解于30ml二氯甲烷和30ml硝基甲烷里，加入苯甲醚1.06ml(9.75mmol)。在-20℃下往此溶液里加入氯化鋁的硝基甲烷溶液(1M)7.29ml，在同溫下攪拌30分鐘。將100ml水、100ml乙醇和3.4g(14.8mmol)酒石酸鈉在冰冷卻下攪拌后，加入到上述的反應(yīng)液中。得到的懸濁液用乙醚洗凈，將水層減壓濃縮后，用柱色譜法(40％乙腈/水)處理。減壓濃縮洗脫液析出不溶物并過濾，則得到Ⅰ-4’,111mg(收率21％)。
Ⅰ-4′:NMR(d6-DMSO(+D2O))δ:1.20(3H，t,J=7.0Hz)、3.09,3.52(2H,ABq,J=19.0Hz)、4.12(2H,q,J=7.0Hz)、4.96,5.54(2H,ABq,J=13.8Hz)、5.06(1H,d,J=5.0Hz)、5.70(1H,d,J=5.0Hz)、8.10(1H,bs)、7.20(2H,d,J=7.0Hz)、8.26(1H,bs)、9.20(2H,d,J=7.0Hz)。
IR(KBr)νcm-1:2182,1768,1635。
實(shí)施例5
(1)將951mg(3.73mmol)52溶解于DMSO(40ml)里，加入4.24g(5.59mmol)Ⅴ-2在室溫下攪拌30分鐘。將得到的反應(yīng)液滴加到200ml攪拌中的乙醚中，潷析母液得到油狀不溶物。往不溶物里加入400ml水洗凈，過濾析出的不溶物。將得到的不溶物溶解于少量的氯仿和乙腈的混合液里，加入100ml乙酸乙酯和400ml乙醚，過濾析出的不溶物，則得到Ⅰ-5,3.14g(收率83％)。
Ⅰ-5:NMR(d6-DMSO)δ:1.23(3H,t,J=7.0Hz)、1.50(9H,s)、2.26(3H,s)、3.44～3.64(2H,m)、3.72(3H,s)、4.20(2H,q,J=7.0Hz)、4.20(2H,bs)、5.22(2H,bs)、5.23(1H,d,J=5.4Hz)、5.25～5.43(2H,m)、5.99(1H,dd,J=5.4,8.2Hz)、6.92(2H,d,J=8.6Hz)、7.21(1H,bs)、7.36(2H,d,J=8.6Hz)、7.78(1H,bs)、8.05(2H,d,J=7.2Hz)、8.58(2H,d,J=7.2Hz)、9.69(1H,d,J=8.2Hz)、11.56(1H,s)、12.60(1H,bs)。
IR(KBr)νcm-1:2244,2146,1786,1714,1634。
(2)將3.13g(3.09mmol)Ⅰ-5溶解于30ml二氯甲烷和20ml硝基甲烷里，加入苯甲醚4.03ml(37.08mmol)。冷卻至-20℃，往此溶液里加入氯化鋁的硝基甲烷溶液(1M)4.03ml后，在同溫下攪拌40分鐘。將100ml乙醇和100ml 0.1N-HCl在冰冷卻下攪拌后，加入到反應(yīng)液里。得到的懸濁液用乙醚洗凈，將水層減壓濃縮后，用柱色譜法(乙腈/0.05N-NaHCO310％)處理。將洗脫液用1N-HCl調(diào)至PH為約7減壓濃縮后，再加入1N-HCl過濾析出的不溶物，則得到Ⅰ-5’,515mg(收率27％)。
Ⅰ-5’:NMR(d6-DMSO)δ:1.16(3H,t,J=7.2Hz)、2.21(3H,s)、3.00,3.56(2H,ABq,J=18.6Hz)、3.09(2H,q,J=7.2Hz)、4.09～4.33(2H,m)、4.70,5.24(2H,ABq,J=13.8Hz)、5.08(1H,d,J=4.6Hz)、5.75(1H,dd,J=4.6,7.8Hz)、7.74(2H,d,J=7.0)、7.75(1H,bs)、7.66(2H,d,J=7.0)、7.46(1H,d,J=7.8Hz)、11.80(1H,bs)。
IR(KBr)νcm-1:2244,2160,1769,1676,1633。
實(shí)施例6
(1)將477mg(2mmol)55懸濁于25ml DMSO里，加入2.73g(3.60mmol)Ⅴ-2在室溫下攪拌7小時(shí)。將得到的反應(yīng)液滴加到500ml攪拌中的乙醚中，潷析母液得到油狀不溶物。不溶物用水洗凈，過濾析出的不溶物。將得到的不溶物溶解于氯仿和乙腈的混合液里，用MgSO4干燥后，滴加到100ml攪拌中的乙酸乙酯里。再加入500ml乙醚，過濾析出的不溶物，則得到Ⅰ-6,1.31g(收率66％)。
Ⅰ-6:NMR(d6-DMSO)δ:1.23(3H,t,J=7.0Hz)、1.50(9H,s)、3.52(2H,bs)、3.73(3H,s)、4.20(2H,q,J=7.0Hz)、5.23(1H,d,J=5.0Hz)、5.24(2H,bs)、5.39(2H,bs)、5.99 (1H,q,J=5.0,8.2Hz)、6.38(1H,d,J=15.2Hz)、6.93(2H,d,J=8.2Hz)、7.35(2H,d,J=8.2Hz)、7.36(1H,bs)、7.47(1H,d,J=15.2Hz)、8.21(2H,d,J=7.0Hz)、8.25(1H,bs)、8.68(2H,d,J=7.0Hz)、9.69(1H,d,J=8.2Hz)、12.61(1H,s)。
IR(KBr)νcm-1:2230,2150,1785,1712,1690,1616。
(2)將1.30g(1.30mmol)Ⅰ-6溶解于20ml二氯甲烷和20ml硝基甲烷里，加入苯甲醚1.70ml(14.9mmol)。冷卻至-20℃，加入氯化鋁的硝基甲烷溶液(1M)11.7ml后，在同溫下攪拌30分鐘。將100ml乙醇和100ml 0.1N-HCl在冰冷卻下攪拌后，加入到反應(yīng)液里。得到的懸濁液用乙醚洗凈，將水層減壓濃縮后，用柱色譜法(10％乙腈/0.05N-NaHCO3)處理。將洗脫液減壓濃縮后，用1N-HCl調(diào)至PH為2，過濾析出的不溶物，用異丙醇及乙醚洗凈，則得到Ⅰ-6’,131mg(收率16％)。
Ⅰ-6’:NMR(d6-DMSO)δ:1.21(3H,t,J=7.0Hz)、3.33,3.54(2H,ABq,J=18.4Hz)、4.14(2H,q,J=7.0Hz)、5.17(1H,d,J=5.0Hz)、5.21,5.41(2H,ABq,J=14.6Hz)、5.86(1H,dd,J=5.0,8.2Hz)、6.33(1H,d,J=16.0Hz)、7.18(1H,bs)、7.24(1H,d,J=16.0Hz)、8.14(2H,bs)、8.16(1H,bs)、8.19(2H,d,J=6.2Hz)、8.81(2H,d,J=6.2Hz)、9.57(1H,d,J=8.2Hz)、12.33(1H,bs)。
IR(KBr)νcm-1:2232,2148,1772,1673,1619。
實(shí)施例7
(1)將508mg(150mmol)57懸濁于10ml DMSO里,加入N,O-雙(三甲基硅烷)乙酰胺403μl(1.63mmol)攪拌后，加入Ⅴ-1 1.24g(1.63mmol)在室溫下攪拌95分鐘。將得到的反應(yīng)液滴加到5％NaCl水溶液里，過濾析出的不溶物。不溶物溶解于50ml乙腈里，加入50ml乙酸乙酯并減壓濃縮后，再加入50ml乙酸乙酯并減壓濃縮，往此濃縮液里加入100ml乙醚，過濾析出的不溶物，則得到Ⅰ-7,1.45g(收率98％)。
Ⅰ-7:NMR(d6-DMSO)δ:1.51(9H,s)、1.64(9H,s)、3.54(2H,bs)、3.73(3H,s)、5.17～5.31(2H,m)、5.25(1H,d,J=4.6Hz)、5.47(2H,bs)、5.81(2H,d,J=55.4Hz)、6.00(1H,dd,J=4.6Hz,82Hz)、6.45(1H,d,J=15.4Hz)、6.91(2H,d,J=8.4Hz)、7.35(2H,d,J=8.4Hz)、7.65(1H,bs)、8.01(1H,d,J=15.4Hz)、8.44(2H,d,J=6.4Hz)、8.56(1H,bs)、8.82(2H,d,J=6.4Hz)、9.89(1H,d)、12.67(1H,bs)。
IR(KBr)νcm-1:2234,2150,1770,1715,1615。
(2)將473mg(0.49mmol)Ⅰ-7溶解于8ml二氯甲烷和3ml硝基甲烷里，加入苯甲醚640μl(5.89mmol)。將此溶液冷卻至4℃，加入TiCl4的CH2Cl2溶液(1M)4.41ml，在冰冷卻下攪拌30分鐘。將50ml 1N-HCl和50ml乙醚在冰冷卻下攪拌后，加入到上述的反應(yīng)液里。從得到的懸濁液中過濾不溶物。將此不溶物溶解于NaHCO3水溶液里，過濾少量的不溶物后，利用HP-20SS柱色譜法(2～4％乙腈/水)進(jìn)行分離純化。將洗脫液用1N-HCl調(diào)至PH為3.05后，減壓濃縮過濾析出的不溶物，用異丙醇以及乙醚洗凈，則得到Ⅰ-7’,137mg(收率36％)。
Ⅰ-7’:NMR(d6-DMSO)δ:3.29,3.56(2H,ABq,J=18.0Hz)、5.18,5.43(2H,ABq,J=14.6Hz)、5.19(1H,d,J=5.0Hz)、5.75(2H,d,J=54.0Hz)、5.85(1H,dd,J =5.0,8.2Hz)、6.34(1H,d,J=15.6Hz)、7.20(1H,bs)、7.28 (1H,d,J=15.6Hz)、8.12(1H,bs)、8.19(2H,d,J=6.6Hz)、8.81(2H,d,J=6.6Hz)、8.81(1H,d,J=8.2Hz)。
IR(KBr)νcm-1:2228,2146,1772,1680,1620。
實(shí)施例8
(1)將100mg(0.44mmol)63溶解于10ml DMSO里，加入402mg(0.53mmol)Ⅴ-2在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)液邊攪拌邊滴加到200ml乙醚中，潷析母液得到油狀不溶物。將不溶物溶解于10ml二氯甲烷里，并進(jìn)一步在攪拌下滴加到200ml乙醚中，過濾析出的不溶物，則得到Ⅰ-7,37.4mg(收率86％)。
Ⅰ-8:NMR(d6-DMSO)δ:1.24(3H,t,J=7.0Hz)、1.51(9H,s)、3.44～3.62(2H,m)、3.70(2H,s)、3.74(3H,s)、4.20(2H,q,J=7.0Hz)、5.24(1H,d,J=5.2Hz)、5.25(2H,bs)、5.36(2H,bs)、5.99(1H,dd,J=5.2,8.8Hz)、6.68(1H,bs)、6.93(2H,d,J=8.6Hz)、7.37(2H,d,J=8.6Hz)、7.97(1H,bs)、8.10(2H,d,J =7.0Hz)、8.58(2H,d,J=7.0Hz)、9.71(1H,d,J=8.8Hz)、11.62(1H,bs)、11.78(1H,bs)、12.61(1H,bs)。
IR(KBr)νcm-1:2250,2156,1784,1715。
(2)將370mg(0.38mmol)Ⅰ-8溶解于6ml二氯甲烷和6ml硝基甲烷里，加入苯甲醚490ml(4.51mmol)。在-20℃下加入氯化鋁的硝基甲烷溶液(1M)3.38ml。在同溫下攪拌30分鐘。往863mg(10.5mmol)CH3COONa的100ml水溶液里在冰冷卻下攪拌加入100ml乙醇和200ml乙醚后，將反應(yīng)液加入到此體系里。過濾水層的不溶物，將得到的不溶物溶解于NaHCO3水溶液里，過濾少量的不溶物，將母液用柱色譜法(10％甲醇/0.05N-NaHCO3)進(jìn)行分離純化。將溶液減壓濃縮，用1N-HCl調(diào)至PH為6.9，脫鹽后得到Ⅰ-8’,70mg(收率28％)。
Ⅰ-8’:NMR(d6-DMSO)δ:1.20(3H,t,J=7.2Hz)、3.05,3.49(2H,ABq,J=18.3Hz)、4.11(2H,q,J=7.2Hz)、4.84,5.43(2H,ABq,J=14.0Hz)、5.06(1H,d,J=5.0Hz)、5.67(1H,dd,J=5.0,8.4Hz)、6.50(1H,bs)、7.78(1H,bs)、8.05(2H,d,J=7.0Hz)、9.01(2H,d,J=7.0Hz)、9.47(1H,d,J=8.4Hz)、9.87(1H,s)、11.54(1H,bs)。
IR(KBr)νcm-1:2156,1764,1681,1634。
在以下的實(shí)施例中 實(shí)施例9
(1)將234mg(1mmol)68溶解于7ml無水DMSO里，在氮?dú)鈿饬髯饔孟?，室溫下加入?1 830mg(1.09mmol)，并攪拌1小時(shí)。然后，將反應(yīng)液加入到70ml 5％食鹽水溶液里，過濾析出的固體物。將此固體物溶解于40ml乙腈/20ml氯仿的混合液里，用MgSO4干燥，減壓濃縮后，將得到的殘留物加入到50ml乙酸乙酯中，過濾析出的沉淀，干燥，則得到黃色粉末Ⅰ-9,739mg(87％)。
Ⅰ-9:NMR(d6-DMSO)δ:12.67(1H,bs)、12.12(1H,bs)、9.90(1H,d,J=8.7Hz)、8.58(2H,d,J=7.2Hz)、8.19(2H,d,6.9Hz)、7.92(1H,bs)、7.35(2H,d,J=8.4Hz)、7.22(1H,s)、6.92(2H,d,J=8.4Hz)、5.99(1H,dd,J=11.5Hz,7.3Hz)、5.90(1H,s)、5.72(1H,s)、5.21-5.34(5H,m)、3.73(3H,s)、3.43,3.58(2H,ABq,J=19Hz)、1.51(9H,s)IR(KBr)νcm-1:2970,2148,1784,1711,1635,1548(2)將729mg(0.86mmol)Ⅰ-9懸濁于20ml無水二氯甲烷和50ml無水硝基甲烷中，冷卻至-3℃，在氮?dú)鈿饬髯饔孟?，滴加苯甲?.1ml(10.32mmol)，再用10分鐘滴加1mol TiCl4/二氯甲烷溶液5.16ml(5.16mmol)，然后在0℃下攪拌1小時(shí)。次后往10ml 1N-HCl和10ml 5％食鹽水的混合液里在冰冷卻下滴加反應(yīng)液，加入80ml乙醚過濾析出的固體物。將此固體物用1N HCl和水洗凈，并使其溶解于NaHCO3后進(jìn)行柱純化。將7％乙腈/0.05N NaHCO3的洗脫部分(餾分)調(diào)至PH2.9，減壓濃縮，過濾析出的固體物。用水、異丙醇和乙醚洗凈，則得到淡黃色粉末Ⅰ-9”,266mg(收率49.4％)。
另外，作為路易斯酸同樣地使用1mol氯化鋁/硝基甲烷溶液時(shí)，亦可以得到同樣的結(jié)果。
Ⅰ-9”:NMR(d6-DMSO)δ:12.11(1H,bs)、8.67(2H,d,J=6.9Hz)、8.22(2H,d,J=7.2Hz)、8.20(2H,s)、7.90(1H,s)、7.21(1H,s)、5.90(1H,dd,J=8.4,4.8Hz)、5.85(1H,s)、5.66(1H,s)、5.38,5.22(2H,ABq,J=18Hz)、5.21(1H,d,J=5.1Hz)、3.56,3.36(2H,ABq,J=18Hz)、IR(KBr)νcm-1:3412,2256,2156,1777,1677,1636,1569,1219,1149
(3)運(yùn)用與上述同樣的方法，由Ⅴ-1 4.118g(9.92mmol)和692.811g(9mmol)，得到黃褐色粉末Ⅰ-9’,7.35g(76％)。
Ⅰ-9’3NMR(d6-DMSO)δ12.68(1H,bs)、9.95(1H,d,J=10.3Hz)、8.76(2H,d,J=7.90Hz)、8.43(1H,s)、8.37(2H,d,J=7.50Hz)、7.37(3H,d,J=7.90Hz)、6.91(2H,d,J=8.69Hz)、6.00(1H,dd,J =8.77,6.32Hz)、5.90(1H,bs)、5.71(1H,bs)、5.15～5.50(5H,m)、3.72(3H,s)、3.49,3.59(2H,ABq,J=19.7Hz)、1.56(9H,s)、1.51(9H,s)IR(KBr)νcm-1:2970,2150,1788,1714,1634,1246,1149實(shí)施例10
(1)運(yùn)用與上述同樣的方法，由70 1.24g(5.0mmol)和Ⅴ-1 4.14g(5.0mmol)，得到黃色粉末Ⅰ-10,4.75g。而且，與上述同樣，由Ⅰ-104.75g(5.0mmol)，得到黃色粉末Ⅰ-10”,1.3g(41％)。
Ⅰ-10:NMR(d6-DMSO)δ:12.67(1H,bs)、11.84(1H,bs)、9.90(1H,d,J=8.1Hz)、8.60(2H,d,J=4.9Hz)、8.09(2H,d,J=6.9Hz)、7.69(1H,d,J=3.3Hz)、7.36(2H,d,J=8.4Hz)、6.91(2H,d,J=8.7Hz)、6.04(1H,dd,J=8.4,4.8Hz)、5.90(1H,bs)、5.72(1H,bs)、5.20～5.44(5H,m)、3.72(3H,s)、2.63(3H,s)、1.51(9H,s)IR(KBr)νcm-1:2970,2150,1784,1711,1633Ⅰ-10”:NMR(d6-DMSO)δ:11.83(1H,bs)、9.80(1H,d,J=8.2Hz)、8.70(2H,d,J=6.60Hz)、8.20(2H,s)、8.13(2H,d,J=6.60Hz)、7.68(1H,d,J=3.40Hz)、5.89(2H,m)、5.62(1H,s)、5.43,5.23(2H,ABq,J=14Hz)、5.20(1H,d,J=5.0Hz)、5.59,5.37(2H,ABq,J=18.5Hz)、2.64(3H,s)IR(Nujol)νcm-1:3184,2144,1773,1675,1633,1215
(2)運(yùn)用與上述同樣的方法,由用Boc保護(hù)的70 150mg(0.43mmol)和Ⅴ-1 328mg(0.43mmol)，得到黃褐色粉末Ⅰ-10’,451mg。
Ⅰ-10’:NMR(CDCl3)δ:9.04(1H,d,J=7.0Hz)、8.05(2H,d,J=6.4Hz)、7.91(1H,s)、7.34(2H,d,J=10.5Hz)、6.90(2H,d,J=8.6Hz)、6.0(1H,d,J=5.0Hz)、5.93(1H,m)、5.64(1H,m)、5.20～5.30(5H,m)、3.81(3H,s)、3.42,3.59(2H,ABq,J=19Hz)、2.36(3H,s)、1.61(9H,s)、1.57(9H,s)IR(CHCl3)νcm-1:2980,2250,2154,1769,1716,1634,1543,1245,1149實(shí)施例11
(1)將500mg(2.36mmol)71加入到20ml無水DMSO里，在氮?dú)鈿饬髯饔孟?，室溫下加入?2 2.324g(3.06mmol)，并攪拌2小時(shí)。然后，將反應(yīng)液滴加到500ml乙醚里，得到析出的油狀物。將此油狀物溶解于8ml二氯甲烷里，將此二氯甲烷溶液緩慢地滴加到攪拌的500ml乙醚中，過濾析出的沉淀，干燥，則得到黃色粉末Ⅰ-11,2.5g。
Ⅰ-11:NMR(d6-DMSO)δ:12.65(1H,bs)、12.60(1H,bs)、9.70(1H,d,J=8Hz)、8.68(2H,d,J=6Hz)、8.18(2H,d,J=7.5Hz)、8.15(1H,bs)、7.45(1H,bs)、7.37(2H,d,J=8.5Hz)、6.84(2H,d,J=8.5Hz)、5.98(1H,dd,J=10,5Hz)、5.12～5.43(5H,m)、4.20(2H,q,J=7.25Hz)、3.73(3H,s)、3.4～3.7(2H,m)、1.50(9H,s)、1.23(3H,t,J=7.5Hz)、IR(CHCl3)νcm-1:2986,2250,2150,1772,1715,1633(2)運(yùn)用與上述同樣的方法，由Ⅰ-11 290mg(0.3mmol)，得到淡黃色粉末Ⅰ-11’,68mg(37％)。
Ⅰ-11’:NMR(d6-DMSO)δ:12.11(1H,bs)、9.60(1H,d,J=8.1Hz)、8.67(2H,d,J=6.9Hz)、8.23(2H,d,J=6.9Hz)、8.14(2H,s)、7.90(1H,s)、7.21(1H,s)、5.90(1H,dd,J=9,5.2Hz)、5.38,5.21(2H,ABq,J=15.8Hz)、5.19(1H,d,J=5.1Hz)、4.14(2H,q,J=6.9Hz)、3.52,3.38(2H,ABq,J=19.5Hz)、1.21(3H,t,J=7.05Hz)。
IR(KBr)νcm-1:2989,2257,2155,1775,1674,1636,1569,1335,1162
實(shí)施例12 (1)運(yùn)用與上述同樣的方法，由Ⅴ-3 777mg(1mmol)和71 212mg(1mmol)，得到黃色粉末Ⅰ-12,937mg(95％)。
Ⅰ-12:NMR(d6-DMSO)δ:12.86(1H,m)、12.64(1H,m)、9.76(1H,d,J=7.5Hz)、8.70(2H,d,J=7.5Hz)、8.21(1H,m)、8.19(2H,d,J=6Hz)、7.56(1H,s)、7.38(2H,d,J=9Hz)、6.92(2H,d,J=9Hz)、6.00(1H,dd,J=9.5Hz)、5.10～5.50(5H,m)、4.78(1H,m)、4.54(2H,m)、4.32(1H,m)、3.72(3H,s)、1.50(9H,s)IR(CHCl3)νcm-1:3012,2400,2250,1771,1715,1686,1549,1246,1151(2)運(yùn)用與上述同樣的方法，由原料Ⅰ-12 930mg(0.94mmol)，得到淡黃色粉末Ⅰ-12’,117mg(19％)。
Ⅰ-12’:NMR(d6-DMSO)δ:12.11(1H,bs)、9.67(1H,d,J=9Hz)、8.68(2H,d,J=6.6Hz)、8.23(2H,d,J=6.8Hz)、8.16(2H,s)、7.90(1H,s)、7.21(1H,s)、5.90(1H,dd,J=9.5Hz)、5.38,5.20(2H,ABq,J=14.5Hz)、5.19(1H,d,J=5.0Hz)、4.75(1H,m)、4.51(1H,m)、4.42(1H,m)、4.27(1H,m)、3.55,3.26(2H,ABq,J=19.5Hz)IR(KBr)νcm-1:2256,2154,1776,1676,1636,1569,1334,1161
實(shí)施例13
(1)運(yùn)用與上述同樣的方法，由Ⅴ-2 910mg(1.2mmol)和72 226mg(1mmol)，得到黃色粉末Ⅰ-13,1.57g。
Ⅰ-13:NMR(d6-DMSO)δ:12.61(1H,m)、11.96(1H,m)、9.71(1H,d,J=9Hz)、8.60(2H,d,J=6.5Hz)、8.20(1H,m)、8.11(2H,d,J=7Hz)、7.78(1H,s)、7.38(2H,d,J=9.0Hz)、6.96(2H,d,J=9.0Hz)、5.99(1H,m)、5.10～5.56(5H,m)、4.20(2H,q,J=6.0Hz)、3.73(3H,s)、2.55(3H,s)、3.40～3.62(2H,m)、1.51(9H,s)、1.23(3H,t,J=7Hz)IR(CHCl3)νcm-1:2988,2154,1772,1715,1540,1245,1220(2)運(yùn)用與上述同樣的方法,由Ⅰ-13 985mg(1mmol),得到淡黃色粉末Ⅰ-13’,21mg(3.3％)。
Ⅰ-13’:NMR(d6-DMSO)δ:11.83(1H,bs)、9.59(1H,d,J=9Hz)、8.71(2H,d,J=6.5Hz)、8.14(4H,m)、7.69(1H,d,J=3.0Hz)、5.88(1H,dd,J=8.2,5.1Hz)、5.43,5.19(2H,ABq,J=13.6Hz)、5.18(1H,d,J=5.0Hz)、4.15(2H,q,J=6.3Hz)、3.57,3.29(2H,ABq,J=19Hz)、2.64(3H,s)、1.21(3H,t,J=6.9Hz)IR(KBr)νcm-1:2253,2155,1779,1634,1563,1391,1156
實(shí)施例14 (1)運(yùn)用與上述同樣的方法,由Ⅴ-2 1.89g(2.48mmol)和67506mg(2.07mmol),得到黃色粉末Ⅰ-14,2.27g。
Ⅰ-14:NMR(d6-DMSO)δ:12.61(1H,s)、12.27(1H,s)、9.71(1H,d,J=9Hz)、8.78(2H,d,J=6.9Hz)、8.05(2H,d,J=6.9Hz)、7.83(1H,s)、7.79(1H,s)、7.71(1H,d,J=16.5Hz)、7.36(2H,d,J=9Hz)、6.92(2H,d,J=8.4Hz)、6.38(1H,d,J=15Hz)、5.99(1H,dd,J=9.8,5Hz)、5.43(2H,ABq,J=15.8Hz)、5.24(3H,d,J=5.1Hz)、4.20(2H,q,J=7.2Hz)、3.73(3H,s)、3.38,3.58(2H,ABq,J=9.8Hz)、1.50(9H,s)、1.24(3H,t,J=7.05Hz)IR(CHCl3)νcm-1:2988,2362,1774,1716,1601,1540,1243(2)運(yùn)用與上述同樣的方法,由原料Ⅰ-14 2.256g(2.07mmol),得到淡黃色粉末Ⅰ-14’,536mg(40％)。
Ⅰ-14’:NMR(d6-DMSO)δ:12.06(1H,bs)、9.60(1H,d,J=9Hz)、8.89(2H,d,J=6.6Hz)、8.03(2H,d,J=6.9Hz)、7.71(1H,s)、7.57(1H,d,J=15.3Hz)、7.48(1H,s)、6.25(1H,d,J=15.6Hz)、5.83(1H,dd,J=8.3,6Hz)、5.44,5.23(2H,ABq,J=15Hz)、5.18(1H,d,J=6Hz)、4.14(2H,q,J=6.9Hz)、3.60,3.37(2H,ABq,J=18Hz)、1.22(3H,d,J=7.05Hz)IR(KBr)νcm-1:2980,2242,2156,1774,1671,1634,1539,1391,1169
實(shí)施例15
(1)運(yùn)用與上述同樣的方法,由Ⅴ-2 911mg(1.2mmol)和73 273mg(1mmol),得到黃褐色粉末Ⅰ-15,1.12g。
Ⅰ-15:NMR(d6-DMSO)δ:12.60(1H,m)、12.31(1H,m)、9.70(1H,d,J=9Hz)、8.66(2H,d,J=7.0Hz)、8.29(1H,s)、8.22(2H,d,J=8.5Hz)、7.79(1H,s)、7.61(1H,s)、7.38(2H,d,J=9Hz)、6.95(2H,d,J=9.1Hz)、5.99(1H,dd,J=9.5Hz)、5.40(2H,m)、5.24(3H,m)、4.20(2H,q,J=7.5Hz)、3.73(3H,s)、3.30～3.60(2H,m)、1.50(9H,s)、1.23(3H,t,J=7.5Hz)IR(Nujol)νcm-1:2978,2158,1772,1716,1542,1369，1245(2)運(yùn)用與上述同樣的方法，由Ⅰ-15 1.1g(1mmol)，得到黃色粉末Ⅰ-15’,282mg(41％)。
Ⅰ-15’:NMR(d6-DMSO)δ:12.22(1H,bs)、9.60(1H,d,J=9.0Hz)、8.79(2H,d,J=6.8Hz)、8.14(3H,s)、7.74(1H,s)、7.55(1H,s)、5.87(1H,dd,J=8.5,5Hz)、5.41,5.23(2H,ABq,J=15Hz)、5.18(1H,d,J=5.0Hz)、4.14(2H,q,J=7.0Hz)、3.36～3.60(2H,m)、1.21(3H,t,J=7.1Hz)IR(KBr)νcm-1:2984,2257,2157,1775,1671,1623,1564,1348,1155
實(shí)施例16 (1)運(yùn)用與上述同樣的方法，由Ⅴ-2 1.82g(2.4mmol)和745.05mg(2mmol)，得到黃色粉末Ⅰ-16,2.26g。
Ⅰ-16:NMR(d6-DMSO)δ:12.61(1H,s)、12.30(1H,s)、9.70(1H,d,J=9Hz)、8.68(2H,d,J=6.6Hz)、8.29(2H,d,J=6.9Hz)、8.13(1H,s)、7.37(2H,d,J=8.7Hz)、7.31(1H,s)、6.92(2H,d,J=8.4Hz)、5.99(1H,dd,J=9.5Hz)、5.39(2H,brs)、5.24(3H,m)、4.20(2H,q,J=7.2Hz)、3.73(3H,s)、3.51(2H,ABq,J=19.5Hz)、2.15(3H,s)、1.50(9H,s)、1.23(3H,t,J=7.2Hz)、IR(CHCl3)νcm-1:2990,2234,2144,1771,1716,1682,1629,1245,1543 (2)運(yùn)用與上述同樣的方法,由Ⅰ-16 2.02g(2mmol),得到黃色粉末Ⅰ-16’,476mg(36％)。
Ⅰ-16’NMR(d6-DMSO)δ12.10(1H,bs)、9.62(1H,d,J=9Hz)、8.73(2H, d,J=6.9Hz)、8.24(2H,d,J=7.2Hz)、8.12(2H,s)、8.08(1H,d,J=1.2Hz)、7.36(1H,s)、7.11(1H,s)、5.86(1H,dd,J=9.8,5.1Hz)、5.41,5.20(2H,ABq,J=14Hz)、5.18(1H,d,J=4.8Hz)、4.15(2H,q,J=6.9Hz)、3.58,3.33(2H,ABq,J=18Hz)、2.09(3H,s)、1.22(3H,t,J=7.2Hz)IR(KBr)νcm-1:2987,2243,2150,1775,1672,1631,1530,1355,1152實(shí)施例17 (1)將229mg(1mmol)112懸濁于7ml無水DMSO中,在氮?dú)鈿饬髯饔孟?，室溫下加入?1 957mg(1.2mmol)，在室溫下攪拌100分鐘。然后過濾不溶物后，將濾液滴加到5％食鹽水中，過濾析出的固體物，用5％飽和食鹽水洗凈。并且將此固體物溶解于乙腈/氯仿=3/1的混合液里，分離有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾MgSO4后，將濾液減壓濃縮，將殘留物加入到100ml乙酸乙酯中，過濾析出的固體物，干燥，則得到黃色粉末Ⅰ-17,344mg(40％)。
Ⅰ-17:NMR(d6-DMSO)δ:12.69(1H,bs)、9.90(1H,d,J=8.2Hz)、8.85(2H,d,J=7Hz)、8.71(1H,s)、8.49(2H,d,J=7Hz)、8.24(3H,s)、7.37(2H,d,J=8Hz)、6.90(2H,d,J=8Hz)、5.99(1H,dd,J=8.2,4.8Hz)、5.94(1H,s)、5.67(1H,bs)、5.47(2H,bs)、5.14-5.26(3H,m)、3.72(3H,s)、3.40-3.70(2H,m)、1.51(9H,s)IR(KBr)νcm-1:2970,2166,1787,1712,1632,1539,1245,1151,855(2)運(yùn)用與前面同樣的方法，由Ⅰ-17 335mg(0.388mmol)，得到黃白色粉末Ⅰ-17’,25mg(10％)。
Ⅰ-17’:NMR(d6-DMSO)δ:9.79(1H,d,J=8.1Hz)、8.98(2H,d,J=6.6Hz)、8.66(1H,d,J=1.8Hz)、8.53(2H,d,J=6.9Hz)、8.19(3H,s)、5.89(1H,dd,J=8.0,5.3Hz)、5.84(1H,s)、5.66(1H,s)、5.51,5.32(2H,ABq,J=14.6Hz)、5.20(1H,d,J=5.1Hz)、3.56,3.37(2H,ABq,J=18.3Hz)IR(KBr)νcm-1:2170,1777,1675,1633,1538,1349,1154,1062,989實(shí)施例18
(1)運(yùn)用與前面同樣的方法，由Ⅴ-2 1.749g(1.844mmol)和103413mg(1.756mmol)，得到黃色粉末Ⅰ-18,1.462g(96％)。
Ⅰ-18:NMR(d6-DMSO)δ:14.11(1H,bs)、12.60(1H,bs)、9.70(1H,d,J=8.4Hz)、8.85(2H,d,J=6.8Hz)、8.47(2H,d,J=6.8Hz)、7.49(1H,s)、7.35(2H,d,J=8.6Hz)、6.91(2H,d,J=8.6Hz)、5.99(1H,dd,J=8.6,5.0Hz)、5.43,5.51(2H,ABq,J=16.5Hz)、5.16-5.33(3H,m)、4.19(2H,q,J=7.0Hz)、3.72(3H,s)、3.60,3.47(2H,ABq,J=19Hz)、1.50(9H,s)、1.23(3H,t,J=7.2Hz)IR(KBr)νcm-1:2970,2154,1789,1713,1636,1538,1341,1245,1151,1034(2)運(yùn)用與前面同樣的方法，由Ⅰ-18 1.452g(1.677mmol)，得到白色粉末Ⅰ-18’,330mg(32％)。
2:NMR(d6-DMSO)δ:14.09(1H,bs)、9.60(1H,d,J=8.4Hz)、8.92(2H,d,J=6.9Hz)、8.51(2H,d,J=6.9Hz)、8.12(2H,s)、7.47(1H,s)、5.91(1H,dd,J=8.4,4.8Hz)、5.52,5.38(2H,ABq,J=14.9Hz)、5.19(1H,d,J=5.1Hz)、4.14(2H,q,J=7.2Hz)、3.56,3.41(2H,ABq,J=19.5Hz)、1.21(3H,t,J=7.05Hz)IR(KBr)νcm-1:2970,2158,1774,1671,1636,1526,1403,1345,1154,1036
實(shí)施例19 (1)將306mg(1.2mmol)117懸濁于6ml無水DMSO里,在氮?dú)鈿饬髯饔孟?攪拌下滴加N,O-雙(三甲基硅烷)乙酰胺292μl(1.2mmol)后，再加入Ⅴ-2 1．195g(1.26mmol)，在室溫下攪拌85分鐘。然后，將反應(yīng)液滴加到65ml 5％飽和食鹽水溶液中，過濾析出的固體物并用水洗凈。次后將此黃色固體物溶解于乙腈/氯仿(80ml/30ml)里，用MgSO4干燥。過濾MgSO4后，減壓濃縮濾液，將殘留物加入到50ml乙酸乙酯里，再加入100ml乙醚。過濾析出的固體物，干燥，則得到黃色粉末Ⅰ-19,840mg(79％)。
Ⅰ-19:NMR(d6-DMSO)δ:12.60(1H,bs)、9.69(1H,d,J=8.4Hz)、8.91(2H,d,J=7.2Hz)、8.78(1H,s)、8.44(2H,d,J=6.9Hz)、8.19(1H,s)、7.63(1H,d,J=15.6Hz)、7.35(2H,d,J=8.7Hz)、6.91(2H,d,J=8.7Hz)、6.39(1H,d,J=15.6Hz)、5.99(1H,dd,J=8.6Hz,5.0Hz)、5.53,5.46(2H,ABq,J=13.5Hz)、5.17-5.26(3H,m)、4.20(2H,q,J=7.2Hz)、3.72(3H,s)、3.54,3.59(2H,ABq,J=17.3Hz)、1.50(9H,s)、1.23(3H,t,J=7Hz)IR(KBr)νcm-1:2970,2228,2148,1788,1713,1630,1537,1514,1369,1245,1153,1033(2)運(yùn)用與前面同樣的方法，由Ⅰ-19 831mg(0.94mmol)，得到黃白色粉末Ⅰ-19’,232mg(37％)。
Ⅰ-19’:NMR(d6-DMSO,D2O)δ:9.62(1H,d,J=7.5Hz)、9.00(2H,d,J=6.0Hz)、8.70(1H,s)、8.44(2H,d,J=4.8Hz)、8.12(1H,s)、7.58(1H,d,J=15.3Hz)、6.35(1H,d,J=15.2Hz)、5.87(1H,d,J=6Hz)、5.54,5.33(2H,ABq,J=15Hz)、5.17(1H,d,J=6Hz)、4.13(2H,q,J=7.5Hz)、3.77,3.37(2H,ABq,J=18Hz)、1.22(3H,t,J=6.8Hz)IR(KBr)νcm-1:2257,2158,1776,1674,1623,1536,1357,1156,1038
實(shí)施例20 (1)運(yùn)用與前面同樣的方法,由96(E)123mg(0.488mmol)和Ⅴ-2 458mg(0.58mmol),得到黃色粉末Ⅰ-20,393g(定量)。
Ⅰ-20:NMR(d6-DMSO)δ:12.60(1H,bs)、12.49(1H,bs)、9.69(1H,d,J=8.1Hz)、8.68(2H,d,J=6.9Hz)8.24(2H,d,J=6.6Hz)、8.22(1H,s)、7.41(1H,s)、7.35(2H,d,J=8.7Hz)、6.92(2H,d,J=8.7Hz)、6.27(1H,d,J=0.6Hz)、5.99(1H,dd,J=8.25,4.95Hz)、5.41,5.38(2H,ABq,J=9Hz)、5.16-5.25(3H,m)、4.20(2H,q,J=7.2Hz)、3.73(3H,s)、3.57,3.49(2H,ABq,J=17.3Hz)、1.50(9H,s)、1.24(3H,t,J=7.05Hz)IR(KBr)νcm-1:2972,2230,2144,1786,1711,1633,1610,1543,1245,1153,1033,931(2)運(yùn)用與前面同樣的方法，由Ⅰ-20 382g(0.43mmol)，得到黃綠色粉末Ⅰ-20’,75mg(26％)。
Ⅰ-20’:NMR(d6-DMSO)δ:12.26(1H,bs)、9.55(1H,d,J=7.8Hz)、8.84(2H,d,J=6Hz)、8.21(2H,d,J=6Hz)、8.13(2H,s)、8.08(1H,s)、7.25(1H,s)、6.31(1H,s)、5.84(1H,dd,J=9,5.4Hz)、5.39,5.16(2H,ABq,J=14Hz)、5.14(1H,d,J=5.4Hz)、4.14(2H,q,J=6.3Hz)、3.58,3.26(2H,ABq,J=20Hz)、2.50(3H,s)、1.21(3H,t,J=6.9Hz)IR(KBr)νcm-1:2238,2147,1775,1676,1635,1605,1525,1353,1154,1037,933實(shí)施例21 運(yùn)用與前面同樣的方法,由96(Z)162mg(0.642mmol)和Ⅴ-2552mg(0.706mmol)，得到黃褐色粉末Ⅰ-21,485mg(99％)。
Ⅰ-21:NMR(d6-DMSO)δ:12.60(1H,bs)、12.42(1H,bs)、9.69(1H,d,J=8.1Hz)、8.65(2H,d,J=6.6Hz)、8.22(2H,dd,J=6.6,0.6Hz)、8.16(1H,d,J=3.0Hz)、7.36(2H,d,J=8.4Hz)、7.33(1H,d,J=3.0Hz)、6.92(2H,d,J=8.4Hz)、5.98(1H,dd,J=8.9,4.5Hz)、5.71(1H,s)、5.39,5.37(2H,ABq,J=8Hz)、5.13-5.26(3H,m)、4.20(2H,q,J=6.9Hz)、3.73(3H,s)、3.48,3.56(2H,ABq,J=18.8Hz)、2.24(3H,s)、1.50(9H,s)、1.23(3H,t,J=7.2Hz)IR(KBr)νcm-1:2970,2240,2144,1787,1712,1632,1546,1514,1246,1154,1033,932試驗(yàn)例1最小抑制濃度是通過瓊脂稀釋法確定的。也就是將按梯度稀釋的試驗(yàn)化合物的水溶液1.0ml加入到佩特里培養(yǎng)皿，接著注加9.0ml的Trypticase soy瓊脂后混合。往此混合瓊脂平板上涂抹試驗(yàn)菌的懸濁液(106CFU/ml)。在37℃下培養(yǎng)一夜后，試驗(yàn)菌的增殖被完全抑制、試驗(yàn)化合物的最低濃度以MIC表示。
試驗(yàn)菌革蘭氏陽性釀膿鏈球菌C-203，無乳鏈球菌ATCC13813，肺炎鏈球菌類型Ⅰ，肺炎鏈球菌SR16675(RC-R)，緩癥鏈球菌ATCC9811；革蘭氏陰性肺炎桿菌SR1,P.mirabilis PR-4,P.vulgaris CN-329結(jié)果表1MIC(μg/ml)接種量106CFU/ml 本發(fā)明化合物對(duì)照化合物試驗(yàn)菌 Ⅰ-1’ Ⅰ-9” (1)(2)(實(shí)施例1)(實(shí)施例9)革蘭氏陽性釀膿鏈球菌C-203 0.006 0.0060.013 0.006無乳鏈球菌ATCC13813 0.025 0.0130.10.025肺炎鏈球菌類型Ⅰ 0.013 0.0060.05 0.006肺炎鏈球菌SR16675 0.20.2 0.78 0.39(PC-R)緩癥鏈球菌ATCC98110.05 0.0250.10.025革蘭氏陰性肺炎桿菌R10.006 0.0060.05 0.013P.mirabilis PR-40.013 0.013 0.1 0.05P.vulgaris CN-329 0.013 0.013 0.1 0.025(對(duì)照化合物) 由表1可以看出，本發(fā)明化合物對(duì)于在臨床上被視為重要的病原性細(xì)菌的代表性菌株，顯示出好平衡及出色的抗菌作用。
試驗(yàn)例2對(duì)于在血中半衰期以及小鼠感染治療效果，運(yùn)用與上述試驗(yàn)例1同樣的方法，用化合物Ⅰ-9”及對(duì)照化合物(1)進(jìn)行了調(diào)查。
結(jié)果如表2及表3所示。
表2血中半衰期(h)Ⅰ-9”對(duì)照化合物(1)小鼠 0.96 0.39猴子 2.48 1.28就對(duì)綠膿菌等的抗菌作用的發(fā)現(xiàn)而言，與藥劑長(zhǎng)時(shí)間的接觸是必要的，并且血中半衰期(T1/2)越長(zhǎng)越有利。上述結(jié)果表明，本發(fā)明化合物對(duì)于綠膿菌小鼠感染癥亦有效。
表3小鼠感染治療效果ED50(mg/kg)Ⅰ-9” 對(duì)照化合物(1)金色鏈球菌Smith0.41 0.76肺炎鏈球菌類型Ⅰ 0.042 0.69P.vulgaris GN-329 0.009 0.61綠膿桿菌SR24 0.38 1.52P.aeruginosa E-2 0.79 4.73上述結(jié)果表明，本發(fā)明化合物在體內(nèi)是有效的。
權(quán)利要求
1．一種式Ⅵ表示的化合物， 式中，Het表示含有1-4個(gè)選自N，O及S的相同或者相異原子的5-6元雜環(huán)；R1表示氫原子、C1-6低級(jí)烷基或C2-6低級(jí)鏈烯基；A表示任選被氨基、=N～O-CH3取代的C1-6低級(jí)亞烷基、任選被C1-3低級(jí)烷基、鹵素取代的C2-6低級(jí)亞鏈烯基或者是單鍵；B表示亞氨基、單鍵或者是-N=；D表示單鍵或者是
2．權(quán)利要求1所述的化合物，其中，Het是式Ⅳ所示的基團(tuán)
3．權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中，A是單鍵或者為亞乙烯基，B是單鍵，D是單鍵。
全文摘要
在頭孢烯環(huán)的3位含有用式Ⅱ表示的基團(tuán)的頭孢烯化合物,或基鹽,或其水合物。其中,Het表示含有一個(gè)以上選自N、O及S的彼此相同或不同原子的單元環(huán)或多元雜環(huán);R
文檔編號(hào)C07D501/38GK1290702SQ0012423
公開日2001年4月11日 申請(qǐng)日期2000年8月15日 優(yōu)先權(quán)日1996年4月4日
發(fā)明者西谷康宏, 石倉(cāng)公二 申請(qǐng)人:鹽野義制藥株式會(huì)社