專利名稱：坎地沙坦酯的合成新路線的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物活性成分的制備方法，更具體地說是一種具有抗高血壓活性的化合物坎地沙坦酯的制備方法。
坎地沙坦酯為一種新型非肽類血管緊張素II(ATII)受體拮抗劑。
已有坎地沙坦酯的合成路線主要有兩條。一條是以3-硝基苯二甲酸為原料，經(jīng)單酯化、迭氮化、酰氨化而得中間體3-硝基-2-叔丁氧基氨基苯甲酸甲酯，再經(jīng)親核取代、脫叔丁氧羰基、還原、環(huán)合、四氮唑化、水解、N-保護(hù)、成酯、脫保護(hù)而得最終產(chǎn)物坎地沙坦酯(Naka T，Nishikawa K等，EP 459136，1991；Kubo K，Kohara Y等，J Med Chem，1993，362182-2196)，路線如Scheme1所示。另一條路線是以2，3-二氨基苯甲酸甲酯為原料經(jīng)環(huán)合、親核取代等反應(yīng)也得到相同的中間體VIII，再經(jīng)同樣的步驟得到坎地沙坦酯(Kubo K，Kohara Y等，J Med Chem，1993，362343-2349)。在這兩種制備方法中，都是先合成中間體VIII，再水解得到IX。由于IX的結(jié)構(gòu)中有兩個活性H(四氮唑氫和羧基氫)，均可與碳酸1-碘乙基環(huán)已基酯反應(yīng)，所以在IX的羧基成酯之前，需先用三苯氯甲烷保護(hù)四氮唑環(huán)上的活性氫。在這步保護(hù)反應(yīng)中，可能產(chǎn)生的副產(chǎn)物有氧保護(hù)物，氧、氮雙保護(hù)物及未參與反應(yīng)的原料IX。使X的產(chǎn)率及純度的提高得不到保障。另外，XI的脫保護(hù)反應(yīng)需在酸性條件下進(jìn)行，在該條件下，羧基上的酯很易分解形成雜質(zhì)。而且氮上脫下的保護(hù)基需通過柱分離除去。所有這些問題都使VII的大量制備成為困難。
Scheme1 反應(yīng)條件 CH3CN，K2CO3；ii.2M HCl/MeOH；iii.SnCl2；iv.C(OC2H5)4；v.(Bu)3SnCl，NaN3；vi.NaOH/H2O；vii.Ph3CCl/CH2Cl2； ，K2CO3，DMF；ix.1MHCl/CH3OH本發(fā)明的目的已有文獻(xiàn)路線采用的方法是先合成中間體VIII，再水解得到IX。而IX的結(jié)構(gòu)中的兩個活性H易同時(shí)參加以后的反應(yīng)使產(chǎn)品復(fù)雜化。采用保護(hù)、脫保護(hù)基等方法也有很多副反應(yīng)，本發(fā)明的目的是提供一種能克服上述缺點(diǎn)的坎地沙坦酯的新的合成法，并能進(jìn)行大規(guī)模生產(chǎn)。
本發(fā)明找到了一條制備坎地沙坦酯的較好的合成路線，有效地解決了上述問題。已有制備路線是先將中間體IV先四氮唑化再水解、上保護(hù)基、成酯、脫保護(hù)。我們發(fā)現(xiàn)，如果先將IV水解、成酯再上四氮唑環(huán)，則可避免IX中的兩個活性H同時(shí)參與反應(yīng)，而且，中間體V與碳酸1-碘乙基環(huán)已基酯的成酯反應(yīng)也只有一種酯化產(chǎn)物。該路線省去了四氮唑環(huán)上的N-保護(hù)和脫保護(hù)反應(yīng)，既不存在選擇性保護(hù)的問題，也避免了保護(hù)反應(yīng)中所有可能副產(chǎn)物的生成，更不存在脫保護(hù)反應(yīng)中坎地沙坦酯分解的問題，從而省去了柱分離操作，也使收率和產(chǎn)品質(zhì)量相應(yīng)提高，適于大規(guī)模生產(chǎn)。
坎地沙坦酯的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下 本發(fā)明通過下列反應(yīng)步驟實(shí)施 反應(yīng)條件 ，DMF，K2CO3；ii.2MHCl/EtOAc，25-35℃；iii.SnCl2，EtOH；iv.C(OEt)4，80℃；v.無機(jī)堿或有機(jī)堿、低級醇或DMF、DMS、THF、二氧六環(huán)、吡咯烷酮類； 有機(jī)堿或無機(jī)堿為催化劑，溶劑為DMSO、THF、二氧六環(huán)、吡咯烷酮類、六甲基磷酸胺、乙二醇二甲醚、丙酮、CH2Cl2、CHCl3。
本發(fā)明包括下列步驟(1)在K2CO3存在下，以3-硝基-2-叔丁氧基氨基苯甲酸甲酯為起始原料，與4-溴甲基-2′-氰基聯(lián)苯經(jīng)親核取代反應(yīng)生成2-[N-(叔丁氧羰基)-N-[(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯(I)。
(2)(I)在干燥HCl氣飽和的乙醇中室溫反應(yīng)2小時(shí)，脫去叔丁氧羰基，得到2-[[2′-氰基聯(lián)苯-4-基]甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯(II)。
(3)化合物(II)的硝基用氯化亞錫還原為2-[[2′-氰基聯(lián)苯-4-基]甲基]氨基]-3-氨基苯甲酸甲酯(III)。
(4)化合物(III)與原碳酸四乙酯加熱環(huán)合制得1-[(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯(IV)。
(5)羧酸甲酯(IV)在堿性條件下水解為1-[(2′-氰基聯(lián)苯-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸(V)。更具體地說，IV在無機(jī)堿(例如NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3)或有機(jī)堿(例如醇鈉、三乙胺、三正丁胺、三丙基胺)存在下，以低級醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、正戊醇、異戊醇)或其他溶劑(例如DMF、DMSO、THF、二氧六環(huán)、吡咯烷酮類)為溶劑，在20℃～160℃(以60℃-100℃為佳)的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)0.5～10小時(shí)(優(yōu)選1～3小時(shí))，水解為羧酸V。
(6)V與碳酸1-碘乙基環(huán)己基酯在堿性條件下經(jīng)親核取代反應(yīng)生成(±)-2-乙氧基-1-[(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸，1-[[環(huán)已基氧基]羰基]氧基]乙基酯(VI)。更具體地說，是采用有機(jī)堿(例如醇鈉、三乙胺、三正丁胺、三丙基胺)或無機(jī)堿(例如NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3)為催化劑，在0～120℃的溫度范圍內(nèi)(優(yōu)選20～100℃)反應(yīng)8～10小時(shí)，生成中間體(VI)。反應(yīng)溶劑可選用DMSO、THF、二氧六環(huán)、吡咯烷酮類、六甲基磷酰胺、丙酮、乙二醇二甲醚、CH2Cl2、CHCl3等。
(7)中間體VI與堿性疊氮化物(優(yōu)選疊氮化鈉)及三丁基氯化錫或其他小分子有機(jī)弱酸(例如醋酸、丙酸、丁酸)或Lewis酸(例如AlCl3、CaCl2、ZnCl2、NH4Cl、(NH4)2SO4等)或三乙胺鹽酸鹽反應(yīng)，氰基轉(zhuǎn)變?yōu)樗牡颦h(huán)后得到最終產(chǎn)物(±)-2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四氮唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸，1-[[環(huán)已基氧基]羰基]氧基]乙基酯(VII)即坎沙地沙坦酯。VII也可由VI與疊氮化鈉、三乙胺鹽酸鹽反應(yīng)得到。該步反應(yīng)溶劑可選用DMF或其他沸點(diǎn)較高的溶劑例如甲苯、二甲苯、三甲苯、二氧六烷、正丁醇、正戊醇、異戊醇等，反應(yīng)溫度可控制在80～170℃(以100～130℃為佳)的范圍內(nèi)。VII的純化可采用醇—水系統(tǒng)(例如甲醇—水或乙醇—水)重結(jié)晶。
本發(fā)明采用的實(shí)驗(yàn)方法第5步和第6步反應(yīng)，即化合物羧酸甲酯(IV)在堿性條件下水解為1-[(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸(V)。化合物V與碳酸1-碘乙基環(huán)己基酯在堿性條件下經(jīng)親核取代反應(yīng)生成(±)-2-乙氧基-1-[(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸，1-[[環(huán)已基氧基]羰基]氧基]乙基酯(VI) 化合物V、VI是制備坎地沙坦酯的關(guān)鍵化合物。
本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)如下1、本發(fā)明以3-硝基-2-叔丁氧基氨基苯甲酸甲酯為起始原料，經(jīng)七步反應(yīng)合成目的物，與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明省去了N-保護(hù)和脫保護(hù)基兩步反應(yīng)，方法更趨簡便，合成路線更短。
2、由于省去了N-保護(hù)和脫保護(hù)兩步反應(yīng)副反應(yīng)少，產(chǎn)物中雜質(zhì)減少，易于分離純化，質(zhì)量和收率均提高，適合大規(guī)模生產(chǎn)。
下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但不限制本發(fā)明。
下面反應(yīng)采用的起始原料3-硝基-2-叔丁氧基氨基苯甲酸甲酯、4-溴甲基-2′-氰基聯(lián)苯及碳酸1-碘乙基環(huán)己基酯均由上海特化有限公司提供。
實(shí)施例1 2-[N-(叔丁氧羰基)-N-[(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯(I)將3-硝基-2-叔丁氧基氨基苯甲酸甲酯(59.2g，0.2mol)，4-溴甲基-2′-氰基聯(lián)苯(54.4g，0.2mol)，碳酸鉀(56g，0.4mol，研細(xì))和干燥DMF(800ml)混合，90℃反應(yīng)6小時(shí)。放冷，倒入冰水(1000g)中，攪拌1小時(shí)，以乙酸乙酯(500ml×3)提取，有機(jī)相以水洗(500ml×2)，飽和食鹽水洗(500ml)，硫酸鈉干燥，濃縮至約400ml，放冷，有固體析出。過濾，用少量冷乙酸乙酯洗。60℃干燥1小時(shí)，得I(84.9g，87.2％)。分析樣品以乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶。mp 152-154℃?？刹唤?jīng)精制直接用于下步反應(yīng)。
實(shí)施例2 2-[[2′-氰基聯(lián)苯-4-基]甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯(II)取I(48.7g，0.1mol)溶于乙酸乙酯(500ml)，加入用干燥HCl氣飽和的乙醇(200ml)，25-35℃攪拌2小時(shí)。濃縮回收部分乙酸乙酯。將析出物濾出，水洗至中性，60-70℃干燥，得II(36.1g，93.4％)。分析樣品以乙醇重結(jié)晶，mp141-143℃?？刹唤?jīng)精制直接用于下步反應(yīng)。
實(shí)施例3 2-[[2′-氰基聯(lián)苯-4-基]甲基]氨基]-3-氨基苯甲酸甲酯(III)取II(100g，0.26mol)與乙醇(800ml)混合，分次加入SnCl2·2H2O(280g，12.4mol)，加熱回流4小時(shí)，減壓回收乙醇，余物中加入乙酸乙酯(1000ml)和NaOH溶液(4M，2000ml)，攪拌1小時(shí)，分出有機(jī)相，水相再用乙酸乙酯(500ml)提取一次。合并有機(jī)相，以飽和食鹽水洗，硫酸鈉干燥。濾出Na2SO4，有機(jī)相濃縮至干，得III(78.2g，84.3％)。分析樣品以乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶，mp107-110℃?？刹唤?jīng)精制直接用于下步反應(yīng)。
實(shí)施例4 1-[(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯(IV)取III(100g，0.28mol)與原碳酸四乙酯(700ml)混合，加入醋酸(20ml)，80～90℃反應(yīng)3小時(shí)。過濾，濾層以少量石油醚洗。60-70℃干燥，得IV(93.4g，81.2％)。分析樣品以乙酸乙酯重結(jié)晶，mp168-170℃。
實(shí)施例5 1-[(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸(V)取IV(82.2g，0.2mol)，加入乙醇(或如前所述其他低級醇)(300ml)，NaOH水溶液(或如前所述其他無機(jī)堿)(4M，100ml)，80℃反應(yīng)1小時(shí)。減壓回收乙醇至余留液體積約為200ml，滴加濃鹽酸至PH＝4-3。過濾，濾層以水洗。60-70℃干燥，得粗品V。將該粗品用乙醇重結(jié)晶，得V(59.1g，74.4％)。mp199-202℃，Rf＝0.66(乙酸乙酯/甲醇＝9.5/0.5，33℃)。MS(EI)m/z379(M+)，351，322，249，192(基峰)，165，152，90，66IR(cm-1)3408，2982，2222，1693，1614，1552，1479，1431，1389，1309，1240，1136，1036，764，741，7291HNMR(CDCl3+DMSO-d6)1.38(3H，t，OCH2CH3)，4.55(2H，q，OCH2CH3)，5.71(2H，s，ArCH2)，7.10(3H，t，ArH)，7.35(4H，t，ArH)，7.53(2H，t，ArH)，7.62(2H，q，ArH)實(shí)施例6 1-[(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸(V)取IV(82.2g，0.2mol)，加入THF(或如前所述其它溶劑)(400ml)，三乙胺(或如前所述其它有機(jī)堿)(0.8mol)，回流反應(yīng)3小時(shí)。后處理同實(shí)施例5。
實(shí)施例7 1-[(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸(V)取IV(82.2g，0.2mol)，加入乙醇(或如前所述其它低級醇)(300ml)，乙醇鈉(或如前所述其它有機(jī)堿)(0.5mol)，室溫(20～30℃)反應(yīng)10小時(shí)。后處理同實(shí)施例5。
實(shí)施例8(±)-2-乙氧基-1-[(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸，1-[[環(huán)已基氧基]羰基]氧基]乙基酯(VI)取V(100g，0.25mol)與碳酸1-碘乙基環(huán)已基酯(75.1g，0.25mol)、K2CO3(或如前所述其它無機(jī)堿)(0.50mol)、干燥DMF(或如前所述其它溶劑)(800ml)混合，60℃反應(yīng)8小時(shí)。將反應(yīng)物倒入到冰水(1000ml)中，用乙酸乙酯提取(600ml×2，300ml×1)。合并有機(jī)相，以水洗(500ml×2)，飽和食鹽水洗(500ml)，無水硫酸鈉干燥。將有機(jī)相濃縮后得粘稠樹脂狀VI(127.8g，90.2％)。Rf＝0.50(石油醚/乙酸乙酯＝5/3，33℃)。MS(EI)m/z567(M+)，479，396，379(基峰)，351，322，192，161，91，82，55IR(cm-1)3429，2939，2224，1755，1724，1618，1552，1479，1427，1352，1279，1242，1078，1038，987，910，7541HNMR(CDCl3)1.15～1.30(3H，m，cyclohexyl-CH2)，1.40～1.49(6H，m，2×CH3)，1.67(4H，br，cyclo hexyl-CH2)，1.89(3H，br，cyclohexyl-CH2)，4.58～4.68(3H，m，OCH2CH3，COOCH(CH2)5)，5.64-5.76(2H，q，ArCH2)，6.90(1H，q，CHCH3)，7.10～7.16(3H，m，ArH)，7.37(4H，m，ArH)，7.56(2H，t，ArH)，7.73(2H，t，ArH)實(shí)施例9(±)-2-乙氧基-1-[(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸，1-[[環(huán)已基氧基]羰基]氧基]乙基酯(VI)取V(100g，0.25mol)與碳酸1-碘乙基環(huán)已基酯(75.1g，0.25mol)、三乙胺(或如前所述其它有機(jī)堿)(0.50mol)、DMSO(或如前所述其它溶劑)(700ml)混合，回流反應(yīng)8小時(shí)。后處理同實(shí)施例8。
實(shí)施例10(±)-2-乙氧基-1-[(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸，1-[[環(huán)已基氧基]羰基]氧基]乙基酯(VI)取V(100g，0.25mol)與碳酸1-碘乙基環(huán)已基酯(75.1g，0.25mol)、NaOH(或如前所述其它無機(jī)堿)(0.50mol)、THF(或如前所述其它溶劑)(700ml)混合，室溫(20～30℃)反應(yīng)10小時(shí)。后處理同實(shí)施例8。
實(shí)施例11(±)-2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四氮唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸，1-[[環(huán)已基氧基]羰基]氧基]乙基酯(VII)取VI(56.7g，0.1mol)與NaN3(26.0g，0.4mol)，三丁基氯化錫(或如前所述其它有機(jī)弱酸)(0.4mol)，DMF(或如前所述其它沸點(diǎn)較高的溶劑)(600ml)混合，120-130℃反應(yīng)40小時(shí)。減壓去溶劑，余物以乙醇(200ml)溶解，加入鹽酸(6M，100ml)，攪拌1小時(shí)。再加入乙酸乙酯(300ml)和水(200ml)，攪拌，靜置，分出乙酸乙酯層，水層用乙酸乙酯(300ml)再萃取一次，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水(300ml)洗一次，無水硫酸鈉干燥，將有機(jī)相濃縮至干，再溶于乙醇(150ml)中，加入蒸餾水(50ml)，20-30℃靜置7小時(shí)，過濾，濾層以乙醇洗，40℃減壓干燥得粗品VII。以乙醇/水＝4/1重結(jié)晶，40℃減壓干燥，得VII(40.9g，67.1％)。mp157-160℃。
實(shí)施例12(±)-2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四氮唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸，1-[[環(huán)已基氧基]羰基]氧基]乙基酯(VII)取VI(56.7g，0.1mol)，與NaN3(26.0g，0.4mol)，三乙胺鹽酸鹽(0.4mol)，甲苯(或如前所述其它沸點(diǎn)較高的溶劑)(600ml)混合，回流反應(yīng)45小時(shí)。減壓除去溶劑，余物以乙醇(200ml)溶解，加入鹽酸(6M，100ml)，攪拌1小時(shí)。再加入乙酸乙酯(300ml)和水(200ml)，攪拌，靜置，分出乙酸乙酯層，水層用乙酸乙酯(300ml)再萃取一次，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水(300ml)洗一次，無水硫酸鈉干燥，將有機(jī)相濃縮至干，再溶于乙醇(150ml)中，加入蒸餾水(50ml)，20-30℃靜置7小時(shí)，過濾，濾層以乙醇洗，40℃減壓干燥得粗品VII。以乙醇/水＝4/1重結(jié)晶，40℃減壓干燥，得VII(43.3g，71.0％)。
實(shí)施例13(±)-2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四氮唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸，1-[[環(huán)已基氧基]羰基]氧基]乙基酯(VII)取VI(56.7g，0.1mol)，與NaN3(19.5g，0.3mol)，NH4Cl(或如前所述其它Lewis酸)(0.6mol)，二氧六烷(或如前所述其它沸點(diǎn)較高的溶劑)(600ml)混合，回流反應(yīng)40小時(shí)。減壓除去溶劑，余物以乙醇(200ml)溶解，加入鹽酸(6M，100ml)，再加入乙酸乙酯(300ml)和水(200ml)，攪拌，靜置，分出乙酸乙酯層，水層用乙酸乙酯(300ml)再萃取一次，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水(300ml)洗一次，無水硫酸鈉干燥，將有機(jī)相濃縮至干，再溶于乙醇(150ml)中，加入蒸餾水(50ml)，20-30℃靜置7小時(shí)，過濾，濾層以乙醇洗，40℃減壓干燥得粗品VII。以甲醇/水＝4/1重結(jié)晶，40℃減壓干燥，得VII(40.1g，65.7％)。
權(quán)利要求
1.一種制備坎地沙坦酯的方法由下列步驟組成(1)由3-硝基-2-叔丁氧基氨基苯甲酸甲酯在堿性條件下與4-溴甲基-2′-氰基聯(lián)苯經(jīng)親核取代反應(yīng)生成2-[N-(叔丁氧羰基)-N-[(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯(I)。(2)化合物(I)在干燥HCl氣飽和的乙醇中反應(yīng)，脫去叔丁氧羰基，得2-[[2′-氰基聯(lián)苯-4-基]甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯(II)。(3)化合物(II)的硝基還原得2-[[2′-氰基聯(lián)苯-4-基]甲基]氨基]-3-氨基苯甲酸甲酯(III)。(4)化合物(III)與原碳酸四乙酯環(huán)合得1-[(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯(IV)。(5)化合物(IV)在堿性條件下水解為1-[(2′-氰基聯(lián)苯-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸(V)。(6)化合物V與碳酸1-碘乙基環(huán)已基酯在堿性條件下經(jīng)親核取代反應(yīng)生成(±)-2-乙氧基-1-[(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸，1-[[環(huán)已基氧基]羰基]氧基]乙基酯(VI)。(7)化合物(VI)與堿性疊氮化物及三丁基氯化錫或其他有機(jī)弱酸或Lewis酸或三乙胺鹽酸鹽反應(yīng)，氰基轉(zhuǎn)變?yōu)樗牡颦h(huán)后得到最終產(chǎn)物(±)-2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四氮唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸，1-[[環(huán)已基氧基]羰基]氧基]乙基酯(VII)
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述坎地沙坦酯的制備方法，其特征在于采用該方法獲得化合物(V)，其結(jié)構(gòu)為
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述坎地沙坦酯的制備方法，其特征在于采用該方法獲得化合物(VI)，其結(jié)構(gòu)為
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述坎地沙坦酯的制備方法，其特征在于步驟(5)在堿性條件下水解，無機(jī)堿為NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述坎地沙坦酯的制備方法，其特征在于步驟(5)在堿性條件下水解，有機(jī)堿為醇鈉、三乙胺、三正丁胺、三丙基胺。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述坎地沙坦酯的制備方法，其特征在于步驟(5)在堿性條件下水解，它的溶劑為DMF、DMSO、THF、二氧六環(huán)、吡咯烷酮類。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的坎地沙坦酯的制備方法，其特征在于步驟(5)在堿性條件下水解，反應(yīng)溫度為20℃～160℃。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述坎地沙坦酯的制備方法，其特征在于步驟(6)在堿性條件下進(jìn)行親核取代反應(yīng)，采用有機(jī)堿醇鈉、三乙胺、三正丁胺、三丙基胺為催化劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述坎地沙坦酯的制備方法，其特征在于步驟(6)在堿性條件下進(jìn)行親核取代反應(yīng)，反應(yīng)采用無機(jī)堿NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3為催化劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述坎地沙坦酯的制備方法，其特征在于步驟(6)反應(yīng)溶劑為DMSO、THF、二氧六烷、吡咯烷酮類、六甲基磷酰胺、丙酮、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的坎地沙坦酯的制備方法，其特征在于步驟(6)在堿性條件下進(jìn)行親核取代反應(yīng)，反應(yīng)溫度為0℃～120℃。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述坎地沙坦酯的制備方法，其特征在于步驟(7)中，化合物VI與堿性疊氮化物及三丁基氧化錫或其他小分子有機(jī)弱酸或Lewis酸反應(yīng)小分子有機(jī)酸為醋酸、丙酸、丁酸，Lewis酸為AlCl3、CaCl2、ZnCl2、NH4Cl、(NH4)2SO4。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述坎地沙坦酯的制備方法，其特征在于最終產(chǎn)物VI與疊氮化鈉、三乙胺鹽酸鹽反應(yīng)得到。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述坎地沙坦酯的制備方法，其特征在于步驟(7)中，化合物VI與堿性疊氮化合物反應(yīng)，反應(yīng)溶劑為DMF、甲苯、二甲苯、三甲苯、二氧六烷、正丁醇、正戊醇、異戊醇。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的坎地沙坦酯的制備方法，其特征在于步驟(7)中，化合物VI與堿性疊氮化合物反應(yīng)，其反應(yīng)溫度為80℃～170℃。
全文摘要
本發(fā)明涉及坎地沙坦酯的制備方法,以3－硝基－2－叔丁氧基氨基苯甲酸甲酯為起始原料,經(jīng)四步反應(yīng)得化合物IV,再水解得化合物V,V先與碳酸1－碘乙基環(huán)己基酯成酯得化合物VI,VI的氰基再轉(zhuǎn)變?yōu)樗牡颦h(huán)得目的物VII,該方法不存在選擇性保護(hù)的問題,因此也沒有這些反應(yīng)中所不可避免的雜質(zhì)出現(xiàn),簡化了操作;提高了收率和產(chǎn)品質(zhì)量,適于大規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號C07D235/26GK1361101SQ0013519
公開日2002年7月31日 申請日期2000年12月27日 優(yōu)先權(quán)日2000年12月27日
發(fā)明者沈敬山, 李劍峰, 嚴(yán)鐵馬, 楊潔, 嵇汝運(yùn) 申請人:中國科學(xué)院上海藥物研究所