專利名稱：制備鉑化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明9611111312.X號(hào)申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
本發(fā)明涉及制備順-草酸(反-l-1，2-環(huán)己烷二胺)合Pt(II)的方法，它是用作制造抗癌物質(zhì)原料的一種二價(jià)鉑配合物，本發(fā)明特別涉及高產(chǎn)率且基本上無(wú)副產(chǎn)物的制備順-草酸(反-l-1，2-環(huán)己烷二胺)合Pt(II)的方法。
具有結(jié)構(gòu)式II(1，2-環(huán)己烷二胺的一種空間構(gòu)型是反式-l(反式左旋)，該式中的選自結(jié)構(gòu)式III、IV、V、VI、VII、和VIII)的順-草酸(反-l-1，2-環(huán)己烷二胺)合Pt(II)(后文稱為“草酸根配合物”)是如下制得的通過(guò)與四氯鉑(II)酸鉀反應(yīng)，將反-l-1，2-環(huán)己烷二胺轉(zhuǎn)化成順-二氯(反-l-1，2-環(huán)己烷二胺)合Pt(II)，再將該二氯配合物與硝酸銀反應(yīng)以獲得具有結(jié)構(gòu)式I(1，2-環(huán)己烷二胺的一種空間構(gòu)型是反式-l)的順-二水合(反-l-1，2-環(huán)己烷二胺)合Pt(II)(后文中稱為“二水合配合物”)，然后向其中加入草酸。 結(jié)構(gòu)式III 結(jié)構(gòu)式IV 結(jié)構(gòu)式V 結(jié)構(gòu)式VI 結(jié)構(gòu)式VII 結(jié)構(gòu)式VIII
雖然，當(dāng)二水合配合物與草酸的反應(yīng)在很短的時(shí)間(在上述方法中為2小時(shí))內(nèi)完成時(shí)，可得到只有少量副產(chǎn)物的高純度產(chǎn)物，但產(chǎn)率卻降低至50至60％。雖然，另一方面，當(dāng)反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)至約24小時(shí)，可將產(chǎn)率提高至約70％，但反應(yīng)過(guò)程中產(chǎn)生的副產(chǎn)物或雜質(zhì)隨反應(yīng)時(shí)間增加，結(jié)果雜質(zhì)降低了純度，污染了期望得到的草酸根配合物。
抗癌物之類的藥物是要求很高純度的。當(dāng)它們被即使是微量的雜質(zhì)所污染時(shí)，其藥物活性不僅會(huì)降低至與純度減少相應(yīng)的程度，而且會(huì)因雜質(zhì)的存在而進(jìn)一步降低，更糟的是，雜質(zhì)會(huì)具有毒性，以致對(duì)病人的給藥會(huì)產(chǎn)生副作用。
如果最終產(chǎn)物中有雜質(zhì)污染，不僅分離和去除雜質(zhì)的人力消耗巨大，成本又高，而且部分所需的產(chǎn)物會(huì)在上述分離和去除雜質(zhì)的過(guò)程中也失去，所以最好能使進(jìn)入所需產(chǎn)物中的雜質(zhì)盡可能少。
當(dāng)然，可用縮短反應(yīng)時(shí)間犧牲提高產(chǎn)率的辦法來(lái)抑制雜質(zhì)的生成。但是，人們自然希望既能提高產(chǎn)率，又不被雜質(zhì)所污染。
另一方面，人們已知具有結(jié)構(gòu)式IX(1，2-環(huán)己烷二胺的一種空間構(gòu)型是順式、反式-d或反式-l，X是Cl或Br)和X(1，2-環(huán)己烷二胺的一種空間構(gòu)型是順式、反式-d或反式-l，R1和R2形成具有結(jié)構(gòu)式III、IV、V、VI、VII和VIII的半圓環(huán))的鉑配合物具有抗癌作用，化合物X可如下制備向具有結(jié)構(gòu)式IX的1，2-環(huán)己烷二胺異構(gòu)體的順式Pt(II)配合物二鹵化物加入2摩爾當(dāng)量的銀離子溶液；過(guò)濾去除產(chǎn)生的氯化銀或溴化銀；在濾液中加入NaI或KI和活性炭；過(guò)濾完全去除已轉(zhuǎn)化為它們的碘化合物的未反應(yīng)的結(jié)構(gòu)式IX配合物、結(jié)構(gòu)式IX配合物的副產(chǎn)物和未反應(yīng)的銀離子；在濾液中加入某種有機(jī)二元酸(日本特開(kāi)昭5-194332)。結(jié)構(gòu)式IX 結(jié)構(gòu)式X 在對(duì)大量生產(chǎn)上述制劑的工藝管理和技術(shù)管理中，最重要的是對(duì)液體體積的嚴(yán)格管理，人們已經(jīng)聯(lián)系加工性能和可靠性對(duì)此進(jìn)行了論述。人們要求建立一種可靠、高效而且高產(chǎn)率的方法，該方法能進(jìn)行適當(dāng)?shù)囊后w體積控制，尤其是大量生產(chǎn)中，使之不出現(xiàn)因不可避免的誤差造成對(duì)反應(yīng)供應(yīng)液體的過(guò)量和不足。
例如，在上述方法中，若加入2摩爾當(dāng)量的銀離子溶液(硝酸銀)稍有過(guò)量，由于NaI和KI在下一步中會(huì)被去除，不會(huì)產(chǎn)生問(wèn)題。相反，當(dāng)銀的加入略微不足時(shí)，1，2-環(huán)己烷二胺異構(gòu)體的順式-Pt(II)配合物二鹵化合物會(huì)殘留，由此可能對(duì)本來(lái)的藥物產(chǎn)生副作用。
在根據(jù)上述方法制備的結(jié)構(gòu)式II和X的化合物中，含有約0.1至0.5％的具有結(jié)構(gòu)式XI的二羥基Pt(II)配合物雜質(zhì)。這種配合物是因具有結(jié)構(gòu)式II的目標(biāo)配合物產(chǎn)生氧化而形成。結(jié)構(gòu)式XI 具有結(jié)構(gòu)式II的產(chǎn)物中，必須避免為結(jié)構(gòu)式XI的雜質(zhì)所污染。
發(fā)明概述由于上述的一些缺陷，本發(fā)明的目的之一是提供制備高純度目標(biāo)鉑配合物的方法，它能采用較簡(jiǎn)單的步驟使產(chǎn)率高，又能抑制雜質(zhì)的污染。
本發(fā)明目的之二，是提供制備穩(wěn)定的，不含具有結(jié)構(gòu)式II的1，2-環(huán)己烷二胺的順式Pt(II)配合物二鹵化合物殘留的，具有結(jié)構(gòu)式X的1，2-環(huán)己烷二胺異構(gòu)體的順式Pt(II)配合物的方法。
本發(fā)明目的之三，是提供基本上不含二羥基Pt(IV)配合物雜質(zhì)的1，2-環(huán)己烷二胺異構(gòu)體的順式Pt(II)配合物的制備方法。
本發(fā)明第一方面的內(nèi)容是一種制備鉑配合物的方法，它是令具有結(jié)構(gòu)式I(1，2-環(huán)己烷二胺的一種空間構(gòu)型是反式左旋)的順-〔二水合(反-l-1，2-環(huán)己烷二胺)合Pt(II)〕與草酸或草酸鹽衍生物反應(yīng)合成具有結(jié)構(gòu)式II(1，2-環(huán)己烷二胺的一種空間構(gòu)型是反式左旋，而且R選自結(jié)構(gòu)式III、IV、V、VI、VII和VIII)的順-草酸(反-l-1，2-環(huán)己烷二胺)合Pt(II)。該方法的特征在于加草酸和/或草酸鹽衍生物時(shí)，加堿使溶液的pH調(diào)節(jié)在3.0-6.0之間。
本發(fā)明第二方面的內(nèi)容是制備某種鉑配合物的方法，它是令具有結(jié)構(gòu)式IX(1，2-環(huán)己烷二胺的一種空間構(gòu)型是順式、反式-d或反式-l，X是Cl或Br)的1，2-環(huán)己烷二胺異構(gòu)體的順-Pt(II)配合物二鹵化合物與2摩爾銀離子溶液反應(yīng)；去除產(chǎn)生的氯化銀或溴化銀，加入NaI和KI和活性碳將未反應(yīng)的結(jié)構(gòu)式I化合物、結(jié)構(gòu)式I副產(chǎn)物和銀離子轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的碘化物；分離碘化物；然后在濾液中加入有機(jī)二元酸以制備具有結(jié)構(gòu)式X(1，2-環(huán)己烷二胺的一種空間構(gòu)型是順式、反式-d或反式-l，R1和R2是具有結(jié)構(gòu)式III、IV、V、VI、VII和VIII的半圓環(huán))的1，2-環(huán)己烷二胺異構(gòu)體的順-Pt(II)配合物。該方法的特征在于加入2.01至2.1摩爾當(dāng)量的銀離子溶液。
本發(fā)明第三方面的內(nèi)容是制備具有結(jié)構(gòu)式X(1，2-環(huán)己烷二胺的立體構(gòu)型是順式、反式-d或反式-l，R1和R2形成具有結(jié)構(gòu)式III、IV、V、VI、VII和VIII的半圓環(huán))的1，2-環(huán)己烷二胺異構(gòu)體的順-Pt(II)配合物的方法，其特征在于從加入原料氯鉑酸鉀或氯鉑酸鈉和反-(-)-1，2-環(huán)己烷二胺至獲得1，2-環(huán)己烷二胺異構(gòu)體的Pt(II)配合物的各步均在氧含量低于5％的條件中，或氮?dú)庵?，或真空中或某種惰性氣氛中進(jìn)行，使用的水全部為脫氧水。
根據(jù)本發(fā)明第一方面的內(nèi)容，低pH造成的草酸根離子的解離受到抑制的問(wèn)題，(它已經(jīng)成為二水合配合物和草酸根離子間反應(yīng)的抑制因素)，其解決是可以通過(guò)加堿性溶液調(diào)整溶液的pH范圍，使草酸根離子的解離達(dá)到令人滿意的程度。
這樣，草酸的解離得以提高，產(chǎn)生大量的草酸根離子，從而促進(jìn)二水合配合物和草酸鹽之間的反應(yīng)，能在較短的時(shí)間內(nèi)合成目標(biāo)草酸根配合物。
若此時(shí)的pH太低，草酸的解離不充分，而pH太高時(shí)，加速了配位聚劑的形成。所以在本發(fā)明中，加堿性溶液將溶液的pH調(diào)節(jié)至3.0至6.0范圍，就能促進(jìn)反應(yīng)并抑制配位聚劑的形成。
在該pH范圍內(nèi)，如果說(shuō)能獲得某種程度的促進(jìn)反應(yīng)和抑制配位聚劑的形成，但是達(dá)到的程度并不是充分令人滿意的。為了獲得充分的促進(jìn)反應(yīng)和抑制配位聚劑形成的作用，需要加入堿性溶液將pH調(diào)節(jié)至4.0至5.0范圍。
至于加入的堿性溶液，可以使用氫氧化鉀溶液、氫氧化鈉溶液和氫氧化鋰溶液，而且堿性溶液的加入促進(jìn)了反應(yīng)并抑制了配位聚劑的形成，從而可以高產(chǎn)率地合成草酸根配合物。
根據(jù)本發(fā)明第二方面的內(nèi)容，可以獲得不含具有結(jié)構(gòu)式IX的1，2-環(huán)己烷二胺異構(gòu)體的順-Pt(II)配合物二鹵化合物的，具有結(jié)構(gòu)式X的1，2-環(huán)己烷二胺異構(gòu)體的順-Pt(II)配合物。可以獲得具有優(yōu)良加工性能、高穩(wěn)定性和高可靠性的目標(biāo)配合物。
根據(jù)本發(fā)明第三方面的內(nèi)容，可以制備具有生理活性，不含1，2-環(huán)己烷二胺二羥基Pt(IV)配合物雜質(zhì)的1，2-環(huán)己烷二胺異構(gòu)體的Pt(II)配合物，獲得的配合物可以用作制造抗癌劑的高純高穩(wěn)定性原料。本發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明第一方面內(nèi)容的特征在于，在令二水合鉑配合物與草酸或草酸根配合物反應(yīng)合成具有結(jié)構(gòu)式II的目標(biāo)草酸根配合物時(shí)，添加堿性溶液。
由于二水合配合物的水溶液在加草酸之類物質(zhì)前是強(qiáng)酸性的(pH低于1)，即氫離子濃度很高，所以即使加入草酸，作為弱酸的草酸的解離程度仍很低。由于水溶液中草酸根離子的濃度很低，可以推測(cè)與二水合配合物配位的水分子與草酸根離子間的配體交換反應(yīng)速度很慢，從而合成作為目標(biāo)鉑配合物的草酸根配合物的產(chǎn)率不高。
本發(fā)明認(rèn)為為了促進(jìn)二水合配合物和草酸或草酸鹽衍生物間的配位交換反應(yīng)，提高草酸或草酸鹽衍生物的解離程度以提高上述水溶液中的草酸根離子濃度，根據(jù)這個(gè)設(shè)想進(jìn)行了一系列的實(shí)驗(yàn)。
為了提高草酸根離子的濃度，可以提高上述水溶液的pH。試驗(yàn)了按常用方法添加堿性溶液來(lái)提高pH，從而高產(chǎn)率地合成高純度的目標(biāo)草酸根配合物。
堿性溶液的加入量，應(yīng)調(diào)節(jié)到使得水溶液的pH范圍在3.0至6.0之間。將pH范圍限制于此的原因在于，pH低于3.0時(shí)無(wú)法獲得充分的反應(yīng)促進(jìn)作用，而pH高于6.0時(shí)會(huì)發(fā)生配位聚劑的形成。雖然在此范圍內(nèi)，可能獲得某種程度的促進(jìn)反應(yīng)和抑制配位聚劑形成的作用，但有時(shí)仍不能到達(dá)充分令人滿意的程度。為了獲得充分的上述作用，pH范圍在4.0至5.0之間較為理想。
堿性溶液的加入可以在添加草酸鹽之前或之后的任何時(shí)間，或同時(shí)添加。堿性溶液的濃度以10至15％為佳。
添加了堿性溶液反應(yīng)2小時(shí)即可獲得類似于按常規(guī)二水合配合物和草酸根離子反應(yīng)24小時(shí)所獲得的產(chǎn)率。這樣就可以抑制雜質(zhì)的形成和產(chǎn)物的顏色(抑制的程度視反應(yīng)時(shí)間的縮短多少而異)，可高產(chǎn)率地獲得高純度的目標(biāo)草酸根配合物。
本發(fā)明第二方面內(nèi)容的特征在于添加摩爾當(dāng)量略大于2的銀離子溶液，即2.01至2.1摩爾當(dāng)量。限定下限2的原因在于，加量不足時(shí)，具有結(jié)構(gòu)式IX的1，2-環(huán)己烷二胺異構(gòu)體的順-Pt(II)配合物二鹵化合物會(huì)殘留，而這種殘留現(xiàn)象可以利用銀離子來(lái)防止，而低于2.01摩爾當(dāng)量的銀離子無(wú)法產(chǎn)生這個(gè)效果。當(dāng)加入多于2.1摩爾當(dāng)量的銀離子時(shí)，在其后的步驟中就需要更多的KI來(lái)處理過(guò)量的銀離子，以致降低了產(chǎn)率。更好的范圍是2.015至2.05摩爾當(dāng)量。
添加0.05至0.14摩爾當(dāng)量NaI或KI原因在于，用NaI或KI是處理過(guò)量銀離子的，低于0.05摩爾當(dāng)量沒(méi)有效果，而高于0.14摩爾當(dāng)量時(shí)，具有結(jié)構(gòu)式X的化合物的產(chǎn)率被降低。NaI或KI更好的范圍是0.055至0.09摩爾當(dāng)量。
在本發(fā)明第三方面內(nèi)容的特征在于，從加入原料至獲得1，2-環(huán)己烷二胺異構(gòu)體的目標(biāo)順-Pt(II)配合物的各步均在氧含量低于5％的條件中，或氮?dú)庵?，或真空中或某種惰性氣氛中進(jìn)行，使用的水全部為脫氧水。由于避免了氧化，可以制備出不含二羥基Pt(IV)配合物雜質(zhì)的1，2-環(huán)己烷二胺異構(gòu)體的順-Pt(II)配合物。
實(shí)施例雖然本發(fā)明給出了下述實(shí)施例，但這些實(shí)施例不應(yīng)被視為是對(duì)本發(fā)明的限定。實(shí)施例1將562.5g四氯鉑酸鉀和153.8g反-l-1，2-環(huán)己烷二胺溶于3.5g水中，混合。無(wú)需重結(jié)晶即可得到塊狀的順-〔二氯(反-l-1，2-環(huán)己烷二胺)〕合Pt(II)，產(chǎn)率為96％。將其重新懸浮在5.7l升的水中，向其中加入溶有442.0g硝酸銀的2.8升水。室溫下在暗處攪拌24小時(shí)后，過(guò)濾去除產(chǎn)生的氯化銀沉淀。
然后，在濾液中加入164.0g草酸，接著邊加入氫氧化鉀水溶液，邊測(cè)定pH，直至溶液的pH為大約4.5。加液完畢并在室溫下反應(yīng)2小時(shí)后，可獲得目標(biāo)產(chǎn)物順-草酸(反-l-1，2-環(huán)己烷二胺)合Pt(II)(草酸根配合物)的粗晶體，產(chǎn)率為71.5％。然后，將粗晶體溶于熱水，過(guò)濾，冷卻至室溫。收集沉淀出的白色晶體用少量水洗滌。干燥獲得的晶體，由此獲得白色鉑晶體目標(biāo)產(chǎn)物，后面將提到，此目標(biāo)產(chǎn)物幾乎不含雜質(zhì)。比較實(shí)施例1在與實(shí)施例1相同的條件下合成草酸根配合物，但不加氫氧化鉀水溶液，結(jié)果粗晶體的產(chǎn)率為58.5％。如實(shí)施例1一樣，對(duì)粗晶體進(jìn)行提純制出白色鉑晶體，后面將提到，此晶體也幾乎不含雜質(zhì)。比較實(shí)施例2在與實(shí)施例1相同的條件下合成草酸根配合物，但加完草酸后的反應(yīng)時(shí)間為24小時(shí)，結(jié)果粗晶體的產(chǎn)率為71.2％。如實(shí)施例1一樣，對(duì)粗晶體進(jìn)行提純，獲得淡棕色晶體。
根據(jù)高速液相色譜(HPCL)的絕對(duì)解析曲線法測(cè)定實(shí)施例1以及比較實(shí)施例1和2中制得的草酸根配合物的純度。
逐步引入已知量視為雜質(zhì)的某未反應(yīng)組份作為標(biāo)準(zhǔn)物，測(cè)定其色譜圖的各個(gè)峰面積，將組份的量繪制在橫坐標(biāo)上，峰面積繪制在縱坐標(biāo)上，由此得到解析曲線。然后，在相同條件下進(jìn)行實(shí)施例1和比較實(shí)施例的草酸根配合物的HPLC，利用解析曲線從相應(yīng)的峰面積測(cè)得樣品中待測(cè)組份的量，然后計(jì)算出它們的含量。
色譜的操作條件如下色譜操作條件1檢測(cè)儀紫外吸收光度計(jì)色譜柱內(nèi)徑約4.6mm，長(zhǎng)15cm的不銹鋼管，內(nèi)裝顆粒大小5至10μm的十八烷基甲硅烷基化二氧化硅凝膠。
柱溫度40℃移動(dòng)相水和乙醇的混合溶液(97∶3)流速0.7mm/min色譜條件2移動(dòng)相水和乙醇的混合溶液(85∶15)(其它條件與條件1中的相同)色譜條件3移動(dòng)相水和乙醇的混合溶液(40∶60)(其它條件與條件1中的相同)表1
表1概括了根據(jù)絕對(duì)解析曲線法測(cè)得的目標(biāo)產(chǎn)物和雜質(zhì)的含量。
根據(jù)前述方法合成的草酸根配合物中銀雜質(zhì)的含量是用原子吸收法測(cè)定的，氯雜質(zhì)是用氧瓶燃燒電位滴定法測(cè)定的。
原子吸收操作條件使用的氣體可燃?xì)庖胰玻恢細(xì)饪諝鉄翥y空腔陰極燈波長(zhǎng)328.1nm原子吸收純度測(cè)定是根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)物加入法進(jìn)行的。即，取用等體積的三份樣品溶液。將標(biāo)準(zhǔn)溶液加入相應(yīng)的樣品溶液中使得在三份樣品溶液中的待測(cè)元素逐步遞增，再在三份溶液中加入溶劑使得體積一致。分別測(cè)定這三份溶液的吸收值，將加入的標(biāo)準(zhǔn)元素的量(濃度)繪制在橫坐標(biāo)上，將吸收值繪制在縱坐標(biāo)上。延長(zhǎng)所得的曲線，由與橫坐標(biāo)的交點(diǎn)至原點(diǎn)的距離測(cè)定待測(cè)元素的量(銀離子濃度)。
氧瓶燃燒電位滴定法條件；氧氣流速200ml/min氬氣流速250ml/min電爐溫度850至950℃末端電位293mV滴定電流1.0mA根據(jù)下式計(jì)算氯含量(氯濃度)氯濃度(ppm)＝〔測(cè)得值(μg)×1000〕/〔樣品量(μg)×回收率〕表2概括了由此測(cè)得的銀雜質(zhì)含量和氯雜質(zhì)含量。
在表1和表2中，由于測(cè)定精度的限制，不可能測(cè)得低于0.04％的雜質(zhì)含量，所以將高于99.96％的目標(biāo)產(chǎn)物純度表示為100％。
表2
實(shí)施例2在與實(shí)施例1相同的條件下合成草酸根配合物，但加入氫氧化鉀直至pH達(dá)到3.0。草酸根配合物的產(chǎn)率為59.5％。實(shí)施例3在與實(shí)施例1相同的條件下合成草酸根配合物，但加入氫氧化鉀直至pH達(dá)到6.0。草酸根配合物的產(chǎn)率為66.5％，并發(fā)現(xiàn)有少量的配位聚劑。實(shí)施例4將1700g四氯鉑酸鉀和467.8g(4.1mol)反-(-)-1，2-環(huán)己烷二胺溶于10l水中混合后，不用重結(jié)晶得到塊狀順-〔二氯(反-(-)-1，2-環(huán)己烷二胺)合Pt(II)〕，產(chǎn)率為98.84％。將其重新懸浮于16l水中，向其中加入溶有1390g硝酸銀的3kg水(對(duì)應(yīng)于2.02當(dāng)量的順-〔二氯(反-(-)-1，2-環(huán)己烷二胺)合Pt(II)〕，過(guò)量0.02當(dāng)量)。室溫下在暗處攪拌24小時(shí)以上42小時(shí)以下后，過(guò)濾去除絕大部分產(chǎn)生的氯化銀沉淀。在濾液中加入40.8g KI(對(duì)應(yīng)于0.06當(dāng)量，對(duì)于上述順-〔二氯(反-(-)-1，2-環(huán)己烷二胺)合Pt(II)〕的過(guò)量0.02當(dāng)量是過(guò)量0.04當(dāng)量)溶于100ml水中形成的溶液。攪拌36至72小時(shí)后，加入活性炭。然后，過(guò)濾完全去除AgI、結(jié)構(gòu)式IX的化合物、作為副產(chǎn)物的碘化合物和活性炭。在濾液中加入512.64g草酸，靜置2小時(shí)后，以60％的產(chǎn)率獲得順-草酸(反-(-)-1，2-環(huán)己烷二胺)合Pt(II)目標(biāo)產(chǎn)物的粗晶體。然后，將933.23g該粗晶體溶于38l加熱著的水中后，將其冷卻至室溫。過(guò)濾收集沉淀出的白色晶體，用少量水洗滌。干燥產(chǎn)生的晶體，即得鉑配合物目標(biāo)產(chǎn)物。比較實(shí)施例3在相同條件下制取鉑配合物目標(biāo)產(chǎn)物，但使用1377g硝酸銀(2.00當(dāng)量順-二氯(反-(-)-1，2-環(huán)己烷二胺)合Pt(II)和28.10g KI。
然后，對(duì)是否含有結(jié)構(gòu)式IX的1，2-環(huán)己烷二胺的順-Pt(II)配合物二氯化合物進(jìn)行測(cè)定證實(shí)，結(jié)果是在比較實(shí)施例3中有少量，而在實(shí)施例4中沒(méi)有。實(shí)施例5將562.5g四氯鉑酸鉀和154.8g反-(-)-1，2-環(huán)己烷二胺溶于3.5l水中混合后，不用重結(jié)晶得到塊狀順-二氯(反-l-1，2-環(huán)己烷二胺)合Pt(II)，產(chǎn)率為96％。將其重新懸浮于5.7l水中，向其中加入溶有386.4g硝酸銀的2.8l脫氧水。室溫下在暗處攪拌3天后，過(guò)濾去除絕大部分產(chǎn)生的氯化銀沉淀。真空濃縮濾液后，加入3.85gKI溶于45ml水中形成的溶液，攪拌1小時(shí)后，加入活性炭。然后，過(guò)濾完全去除AgI、具有結(jié)構(gòu)式IX的化合物、具有結(jié)構(gòu)式XII和XIII的碘化合物和活性炭。在濾液中加入146.3g草酸并靜置2小時(shí)后，以50％的產(chǎn)率獲得順-草酸(反-(-)-1，2-環(huán)己烷二胺)合Pt(II)目標(biāo)產(chǎn)物的粗晶體。然后，將270g該粗晶體溶于38 l加熱著的水中過(guò)濾，將其冷卻至室溫。過(guò)濾收集沉淀出的白色晶體，然后用少量水洗滌。干燥產(chǎn)生的晶體，即得160g鉑配合物目標(biāo)產(chǎn)物。結(jié)構(gòu)式XII 結(jié)構(gòu)式XIII 比較實(shí)施例4方法與實(shí)施例5相同，但所有步驟都在大氣中進(jìn)行，所用的水都是溶有氧的普通水。最后制得50g目標(biāo)鉑配合物。
用高速液相色譜(HPLC)進(jìn)行實(shí)施例5和比較實(shí)施例4中制備的順-草酸(反-(-)-1，2-環(huán)己烷二胺)合Pt(II)的純度測(cè)試。在HPLC法中，ODS柱長(zhǎng)20至50cm，移動(dòng)相是選自水、乙腈和一種緩沖液或用它們的混合液，洗脫流速是0.1至5ml/min。
HPLC純度測(cè)試的結(jié)果為在比較實(shí)施例4制備的順-草酸(反-(-)-1，2-環(huán)己烷二胺)合Pt(II)中測(cè)得1.2％二羥基Pt(IV)配合物，但在實(shí)施例5制備的順-草酸(反-(-)-1，2-環(huán)己烷二胺)合Pt(II)中沒(méi)有測(cè)得二羥基Pt(IV)配合物，由此認(rèn)為實(shí)施例5制備的鉑配合物中不含二羥基Pt(IV)配合物。
權(quán)利要求
1.一種制備鉑配合物的方法，它是令具有結(jié)構(gòu)式IX的1，2-環(huán)己烷二胺的順-Pt(II)配合物二鹵化合物與2摩爾銀離子溶液反應(yīng)，其中1，2-環(huán)己烷二胺的空間構(gòu)型是順、反-d或反-l，X是Cl或Br；去除產(chǎn)生的氯化銀或溴化銀；加入NaI或KI和活性炭以將未反應(yīng)的結(jié)構(gòu)式IX化合物、結(jié)構(gòu)式IX的副產(chǎn)物和銀離子分別轉(zhuǎn)化為它們的碘化合物；然后在濾液中加入一種有機(jī)二元酸以制備具有結(jié)構(gòu)式X的1，2-環(huán)己烷二胺的順-Pt(II)配合物，其中1，2-環(huán)己烷二胺的空間構(gòu)型是順、反-d或反-l，R1和R2形成具有結(jié)構(gòu)式III、IV、V、VI、VII和VIII的半圓環(huán)，其特征在于加入2.01至2.1摩爾當(dāng)量的銀離子，結(jié)構(gòu)式IX 結(jié)構(gòu)式X 結(jié)構(gòu)式III 結(jié)構(gòu)式IV 結(jié)構(gòu)式V結(jié)構(gòu)式VI 結(jié)構(gòu)式VII 結(jié)構(gòu)式VIII
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，加入0.05至0.14摩爾當(dāng)量的NaI或KI(比0.02摩爾當(dāng)量有過(guò)量)，以處理在離子溶液中加入過(guò)量的未反應(yīng)銀離子。
3.一種制備具有結(jié)構(gòu)式X的1，2-環(huán)己烷二胺異構(gòu)體的順Pt(II)配合物的方法，其中1，2-環(huán)己烷二胺的空間構(gòu)型為順、反-d或反-l，R1和R2形成具有結(jié)構(gòu)式III、IV、V、VI、VII和VIII的半圓環(huán)，其特征在于，從加入原料四氯鉑酸鉀或四氯鉑酸鈉直至獲得1，2-環(huán)己烷二胺異構(gòu)體的Pt(II)配合物的所有步驟均在含氧量低于5％的條件下，或在氮?dú)庵?，或在真空中，或在惰性氣氛下進(jìn)行，且使用的水都是脫氧水。
全文摘要
本發(fā)明揭示了制備具有結(jié)構(gòu)式X的鉑配合物的方法。為了提高產(chǎn)率并避免雜質(zhì)的污染,對(duì)溶液的pH和銀離子含量進(jìn)行調(diào)節(jié),并控制反應(yīng)條件使得氧化難以發(fā)生。
文檔編號(hào)C07F17/00GK1422860SQ0013521
公開(kāi)日2003年6月11日 申請(qǐng)日期2000年11月28日 優(yōu)先權(quán)日1995年7月25日
發(fā)明者谷內(nèi)淳一, 中西千博, 大西裕子 申請(qǐng)人:德比奧藥物股份有限公司