專利名稱：用于制備手性氨基酸的新方法
技術領域：
本發(fā)明涉及從外消旋乙內酰脲制備手性氨基酸的新方法，以及所述手性氨基酸作為合成手性有機化合物的中間體的應用。
背景技術：
現有文獻中有很多用于制備手性氨基酸的方法，主要是基于通過液相層析拆分外消旋混合物，通過生物堿或酶解方法進行拆分，例如至今尚未公開的法國專利98 06339。
各種拆分方法都存在難于進行工業(yè)化生產和成本相對過高的缺點。實際上，應用該方法非常昂貴。
工業(yè)化方法，即任何不同于實驗室制備方法的任何制備方法，通過對映選擇性合成制備手性氨基酸，即合成僅導致形成單一所需的對映異構體，這樣具有高的對映異構體純度。
已知從乙內酰脲制備氨基酸的方法，例如參見專利JP 60224661和JP 62103049。然而，這些方法導致形成外消旋的氨基酸。
相反，專利EP-A-739978公開了從外消旋乙內酰脲制備旋光純的氨基酸的方法。
該類方法的缺點是通過酶反應，并且包括多個步驟。這直接導致工業(yè)方法的復雜性，影響獲得產品的產率和產品的成本。

發(fā)明內容
本發(fā)明的一個目的是提供一種從外消旋乙內酰脲制備手性氨基酸的方法，其不具備上述缺點。
本發(fā)明的一個目的是提供一種從外消旋乙內酰脲制備基本上對映異構純的氨基酸的方法。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種從外消旋乙內酰脲制備基本上對映異構純的氨基酸的方法，其只含有單一步驟(一罐(one-pot)反應)，不用分離手性乙內酰脲中間體。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種高產率地從外消旋乙內酰脲制備基本上對映異構純的氨基酸的方法。
本發(fā)明的另外一個目的是提供一種從外消旋乙內酰脲制備基本上對映異構純的氨基酸的方法，其易于工業(yè)化應用，并且成本很低。
現已發(fā)現通過本發(fā)明的方法可以全部或部分達到所有這些目標，下面詳細進行描述。
發(fā)明概述本發(fā)明在于制備式(I)的手性氨基酸的新方法 (I)其特征在于將式(II)的外消旋乙內酰脲 (II)與對映異構體拆分試劑接觸，其中，在式(I)和(II)中R1和R2不同，選自-含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或鹵代烷基；-含有2-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基烷基、烷基硫烷基、烷基磺?；榛?、一烷基氨基烷基、烯基或炔基；-含有3-7個碳原子的直鏈或支鏈的二烷基氨基烷基或環(huán)烷基；-芳基，即苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、或亞甲基二氧苯基，它們任選被1-3個選自R6的基團取代；以及-芳基烷基、芳氧基烷基、芳硫基烷基、或芳磺?；榛?，術語芳基和烷基具有上面給出的含義；或者-R1和R2與其連接到環(huán)上的碳原子可以形成含有5-7個原子的碳環(huán)或雜環(huán)，有可能該環(huán)與任選被1-3個選自R6的基團取代的苯基稠合R6表示選自下列的基團-鹵素原子；-含有1-6個碳原子的烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基硫、鹵代烷基硫或烷基磺?；?；-含有3-6個碳原子的環(huán)烷基、鹵代環(huán)烷基、烯氧基、炔氧基、烯硫基、炔硫基；-硝基或氰基；-任選被含有1-6個碳原子的烷基或酰基或者含有2-6個碳原子的烷氧羰基一或二取代的氨基；以及-苯基、苯氧基或吡啶氧基，這些基團任選被1-3個相同的或不同的選自R7的基團取代；以及R7表示選自下列的基團-選自氟、氯、溴和碘的鹵素原子；-含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基；-含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷硫基；-含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈鹵代烷氧基或鹵代烷硫基；-腈基；以及-硝基。
由此得到的手性氨基酸可以被用作合成中間體，用于在治療或者農業(yè)中特別有用的手性活性物質的制備。例如，這些手性氨基酸可被用作中間體，用于專利EP-A-0 629 616中描述的某些殺真菌藥2-咪唑啉-5-酮和2-咪唑啉-5-硫酮的制備。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及用于制備式(I)的手性氨基酸的新方法 (I)其中R1和R2不同，選自-含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或鹵代烷基；-含有2-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基烷基、烷基硫烷基、烷基磺?；榛?、一烷基氨基烷基、烯基或炔基；-含有3-7個碳原子的直鏈或支鏈的二烷基氨基烷基或環(huán)烷基；-芳基，即苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、或亞甲基二氧苯基，它們任選被1-3個選自R6的基團取代；以及-芳基烷基、芳氧基烷基、芳硫基烷基、或芳磺?；榛?，術語芳基和烷基具有上面給出的含義；或者-R1和R2與其連接到環(huán)上的碳原子一起可以形成含有5-7個原子的碳環(huán)或雜環(huán)，有可能該環(huán)與任選被1-3個選自R6的基團取代的苯基稠合；R6表示選自下列的基團-鹵素原子；-含有1-6個碳原子的烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基硫、鹵代烷基硫或烷基磺?；?；-含有3-6個碳原子的環(huán)烷基、鹵代環(huán)烷基、烯氧基、炔氧基、烯硫基、炔硫基；-硝基或氰基；-任選被含有1-6個碳原子的烷基或?；蛘吆?-6個碳原子的烷氧羰基一或二取代的氨基；以及
-苯基、苯氧基或吡啶氧基，這些基團任選被1-3個相同或不同選自R7的基團取代；以及R7表示選自下列的基團-選自氟、氯、溴和碘的鹵素原子；-含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基；-含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷基硫；-含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈鹵代烷氧基或鹵代烷基硫；-腈基；以及-硝基。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，式(I)的手性氨基酸為R1表示任選被1-3個如前所限定的R6取代的芳基，以及R2表示含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或鹵代烷基。
在本發(fā)明的一個特別優(yōu)選的實施方案中，式(I)的手性氨基酸為R1表示任選被1-3個如前所限定的R6取代的苯基，以及R2表示選自甲基、乙基、直鏈或支鏈丙基、直鏈或支鏈丁基、直鏈或支鏈戊基和直鏈或支鏈己基的烷基。
在式(I)不對稱碳帶有的星號(*)表示氨基酸為手性的，即氨基酸為S或R構型。
本發(fā)明的方法可以獲得手性氨基酸。“手性氨基酸”表示基本上純的對映異構體，或為S構型或為R構型。
術語“基本上純的”表示所述對映異構體的對映異構過量大于80％，更特別是大于90％。本發(fā)明的某些操作條件還會導致對映異構過量100％；換句話說，在這種情況，得到的對映異構體是純的，未檢測到其它的對映異構型。
“對映異構過量”是指所需對映異構體相對于不需要的對映異構體的過量比例。
該比例按照下列公式之一計算%e.e.(S)=[S]-[R][R]+[S]×100]]>%e.e.(R)=[R]-[S][R]+[S]×100]]>
其中-％e.e.(S)表示S異構體的對映異構過量，-％e.e.(R)表示R異構體的對映異構過量，-[S]表示S異構體的濃度，以及-[R]表示R異構體的濃度。
本發(fā)明的方法特征在于對映異構體拆分試劑與式(II)的外消旋乙內酰脲相互接觸， (II)其中R1和R2如前所定義。
“外消旋乙內酰脲”是指基本上無旋光活性的式(II)的乙內酰脲，即一種對映異構體的存在量不明顯高于另一個。
因此本發(fā)明的方法在于-(a)將前面定義的式(II)的外消旋乙內酰脲溶解于堿性介質中；-(b)加入對映異構體拆分試劑；-(c)將拆分試劑與反應混合物分離；-(d)在堿性介質中水解反應混合物，以釋放出所需手性氨基酸的堿式鹽；操作(a)和(b)同時或順序進行。
上述限定的每項操作(a)-(d)使用有機合成領域熟練技術人員公知的技術。對于這些每項操作，其在本發(fā)明的其它部分更詳細描述，本領域熟練技術人員能夠進行改變或改進，而不偏離本發(fā)明的主題。因此，這些改變和/或改進構成本發(fā)明的整體部分。
整個操作步驟(a)-(d)優(yōu)選在一單一步驟(一罐(one-pot)反應)下進行，也就是說，不用分離每項操作后得到的中間體，也就是說，在同一反應裝置中進行。
本發(fā)明的方法在一單一步驟中進行，因此當在工業(yè)規(guī)模實施該方法時具有非常大的優(yōu)越性。
本發(fā)明方法的第一項操作在于將前面定義的式(II)的外消旋乙內酰脲、拆分試劑和堿在適當的溶劑中攪拌下混合?？梢匀芜x加熱反應混合物，以使反應物完全溶解。
分離得到的沉淀，與堿性水溶液混合。
處理由此得到的溶液，以分離拆分試劑。該分離可以通過本領域技術人員公知的方法進行；特別有利地，該方法通過蒸餾進行，優(yōu)選在減壓下進行。以相同的程序分離濾液中的拆分試劑。
以這種方式，拆分試劑可以以基本上定量的方式被分離和回收，并且不經過另外的處理，可以直接重新應用于新的手性氨基酸制備中。
除去拆分試劑后，將乙內酰脲鹽溶液進行水解。該操作可以優(yōu)選僅通過加熱反應混合物來進行。
最后，按照常規(guī)方法回收所需的氨基酸，然后中和混合物。
本發(fā)明方法中使用的拆分試劑可以是不對稱合成領域熟練技術人員公知的任何拆分試劑。該拆分試劑是適于期望反應的任何類型，為精確和已知構型的手性(或不對稱)化合物，通常通過術語右旋性或左旋性所限定，其反應了該化合物的旋光活性?？梢赃x擇拆分試劑，例如從手性拆分試劑，如例如手性胺，如奎寧，辛可尼定，脫氫樅胺，麻黃定，2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇，α-甲基芐基胺，α-(l-萘基)乙基胺，或2-苯基甘氨醇(2-phenylglycinol)，和手性酸，如酒石酸，二苯甲酰酒石酸，蘋果酸，樟腦磺酸，扁桃酸，或phencyphos。在本發(fā)明一個特別優(yōu)選的實施方案中，用于本發(fā)明方法的手性拆分試劑為右旋的α-甲基芐基胺，(+)-α-MBA，或左旋的α-甲基芐基胺，(-)-α-MBA，根據是否分別需要制備右旋或左旋的氨基酸。該拆分試劑的應用，在例如專利WO-A-92/08702中描述，或者參見G.Coquerel等，手性(Chirality)，4，(1992)，400-403。
令人意外地，在外消旋的乙內酰脲與拆分試劑接觸中通過將堿引入到反應混合物中，按照本發(fā)明的用于制備手性氨基酸的方法的進行，可以應用相對于外消旋乙內酰脲的量不超過1當量例如0.2-1當量的拆分試劑。
該堿可以是有機堿或無機堿。在本發(fā)明方法優(yōu)選的有機堿中，值得一提的有氫氧化物，例如堿金屬或堿土金屬的氫氧化物，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀。作為可以用于本發(fā)明的有機堿，值得一提的有胺，優(yōu)選叔胺，例如三乙胺。
反應混合物中存在的用于本發(fā)明的堿的量為相對于起始存在的外消旋乙內酰脲量的0.2-0.8當量。
作為本申請描述方法優(yōu)選的堿，值得一提的有堿金屬氫氧化物或堿土金屬的氫氧化物，優(yōu)選氫氧化鈉或氫氧化鉀。特別優(yōu)選使用氫氧化鈉。堿的用量為相對于起始外消旋乙內酰脲量的0.1-0.9當量，優(yōu)選0.4-0.6當量，例如0.5當量。
在本發(fā)明方法的一個實施方案中，將式(II)的外消旋乙內酰脲溶解。該溶解在有機或無機溶劑中進行，或在有機或無機溶劑的混合物中進行，或者在有機和無機溶劑的混合物中進行。有機溶劑優(yōu)選質子溶劑或質子惰性溶劑，如醇或酮，例如甲醇、乙醇或二甲基酮。無機溶劑優(yōu)選極性溶劑，優(yōu)選水。
本發(fā)明的方法優(yōu)選在選擇水作為乙內酰脲溶劑的條件下進行，更優(yōu)選水/共溶劑系統(tǒng)，所述共溶劑優(yōu)選自甲醇、乙醇或丙酮。
選擇水-共溶劑的溶劑不同組成比例，使獲得的反應混合物中的乙內酰脲濃度在5-30％重量。
為此選擇的水/共溶劑的量的比例在90/10至30/70，根據共溶劑的性質。
例如，有可能使用水和乙醇混合物組成為70/30的溶劑。
外消旋乙內酰脲溶劑的性質要特別關注實際上高的溶解性能導致乙內酰脲在反應混合物中高的濃度，因此相當大地限制了流出物的體積。該最后一方面在工業(yè)化方法中特別重要。
通過加熱反應混合物，也可以使乙內酰脲易于溶解。作為實例，反應混合物可以在40℃-80℃下加熱，例如在50℃-60℃下加熱。
在外消旋乙內酰脲溶解、加入到拆分試劑的反應混合物中、以及任選將整個混合物冷卻至最難溶化合物產生沉淀的溫度之后，分離得到的沉淀。
水溶液中過量的堿加入到該沉淀的同樣的水溶液中。所使用的堿為無機堿，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀或氫氧化銨。所加入的過量的堿為相對于起始外消旋乙內酰脲的量的1-10當量。
最后，從堿性反應混合物中直接分離對映異構體拆分試劑，然后重復用于本發(fā)明的方法中。該分離通過任何本領域技術人員公知的方法進行。在本發(fā)明一個特別優(yōu)選的實施方案中，通過蒸餾進行分離。
反應混合物此時含有堿性手性乙內酰脲鹽，不含有任何拆分試劑，不分離該鹽，但直接轉化成相應手性氨基酸的鹽。在這里，可以使用文獻公開的任何方法進行水解。例如，僅僅通過加熱進行水解，溫度在50℃-250℃，優(yōu)選在100℃-200℃，反應時間從幾分鐘至大于20小時，根據選擇的溫度。
最后，通過本領域使用的常規(guī)技術如中和、洗滌、再結晶、蒸餾、干燥等，將所期望的手性氨基酸與反應混合物分離。在本領域技術人員公知的條件下可以同時或順序進行這些技術的一種或多種，其中本領域技術人員應該知道適合每種情況的反應物和反應條件。
發(fā)現通過本發(fā)明方法制備的前面限定的式(I)的手性氨基酸特別適合用于制備特別是治療或農業(yè)用途的手性活性物質中的合成中間體。
例如，式(I)的手性氨基酸可以用作制備式(A)的某些真菌藥2-咪唑啉-5-酮和2-咪唑啉-5-硫酮中的中間體，如在專利EP-A-0 629 616中所描述 (A)其中R1和R2如前述式(I)氨基酸所限定，并且●W表示氧或硫原子，或S＝O基團；●M表示氧或硫原子，或任選鹵代的CH2基；●p為0或1的整數；
●R3表不-氫或任選鹵代的C1-C2烷基(當p為O或(M)p為CH2基時)，-任選鹵代的C1-C2烷基(當(M)p表示氧或硫原子時)，●R4表示-氫原子，或-含有1-6個碳原子的烷基，或-含有2-6個碳原子的烷氧基烷基、烷基硫烷基、鹵代烷基、氰基烷基、硫代氰基烷基、烯基或炔基基團，或-含有3-6個碳原子的二烷基氨基烷基、烷氧羰基烷基、或N-烷基氨基甲酰基烷基，或-含有4-8個碳原子的N，N-二烷基氨基甲?；榛鶊F，或-芳基，包括苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、或亞甲基二氧苯基，其任選被1-3個選自R6的基團取代，或-芳基烷基、芳氧基烷基、芳硫基烷基、或芳磺?；榛?，術語芳基和烷基具有上面給出的含義；●R5表示-氫原子，或含有1-6個碳原子的烷基、鹵代烷基、烷基磺?；?、鹵代烷基磺?；?含有2-6個碳原子的烷氧基烷基、烷基硫烷基、?；?、烯基、炔基、鹵代酰基、烷氧基羰基、鹵代烷氧基羰基、烷氧基烷基磺?；?、氰基烷基磺?；?含有3-6個碳原子的烷氧基烷氧基羰基、烷基硫烷氧基羰基、氰基烷氧基羰基，或-含有3-6個碳原子的甲酰基或環(huán)烷基、烷氧酰基、烷基硫?；?、氰基?；⑾┗驶?、炔基羰基，或-含有4-8個碳原子的環(huán)烷基羰基，或-苯基；芳基烷基羰基，特別是苯基乙?；捅交；?，芳基羰基，特別是苯甲?；?，其任選被1-3個R6中的基團取代，噻吩基羰基，呋喃基羰基，吡啶基羰基，芐基氧羰基，糠基氧羰基，四氫糠氧基羰基，噻吩基甲氧羰基，吡啶基甲氧羰基，苯氧羰基，或苯基硫羰基，其中苯基本身任選被1-3個選自R6的基團取代，烷基硫羰基，鹵代烷基硫羰基，烷氧基烷基硫羰基，氰基烷基硫羰基，芐基硫羰基，糠基硫羰基，四氫糠硫基羰基，噻吩基甲基硫羰基，吡啶基甲基硫羰基，或-任選被下列基團一或二取代的氨基甲酰基-含有1-6個碳原子的烷基或鹵代烷基，-含有3-6個碳原子的環(huán)烷基、烯基或炔基，-含有2-6個碳原子的烷氧基烷基、烷基硫烷基或氰基烷基，或-任選被1-3個基團R6取代的苯基；-任選被下列基團一或二取代的氨磺?；?sulphamoyl)-含有1-6個碳原子的烷基或鹵代烷基，-含有3-6個碳原子的環(huán)烷基、烯基或炔基，-含有2-6個碳原子的烷氧基烷基、烷基硫烷基或氰基烷基，或-任選被1-3個基團R6取代的苯基；-含有3-8個碳原子的烷基硫烷基磺?；?，或含有3-7個碳原子的環(huán)烷基磺?；?R4和R5還可以一起與它們連接的氮原子形成被含有1-3個碳原子的烷基任選取代的吡咯烷基，哌啶子基，嗎啉代，或哌嗪基。
R6表示-鹵素原子，或-含有1-6個碳原子的烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基硫、鹵代烷基硫或烷基磺?；?，或-含有3-6個碳原子的環(huán)烷基、鹵代環(huán)烷基、烯氧基、炔氧基、烯硫基、炔硫基，或-硝基或氰基，或-任選被含有1-6個碳原子的烷基或?；蛘吆?-6個碳原子的烷氧羰基一或二取代的氨基，-苯基、苯氧基或吡啶氧基，這些基團任選被1-3個相同或不同的選自R7的基團取代，R7表示-選自氟、氯、溴和碘的鹵素原子，或-含有1-6個碳原子的烷基，或-含有1-6個碳原子的烷氧基或烷基硫，或-含有1-6個碳原子的鹵代烷氧基或鹵代烷基硫，或-腈基或硝基。
式(A)化合物的制備方法可以通過下列反應路線表示 其中R1、R2、R3、R4、R5、M、p和W如前所限定，R表示羥基、含有1-6個碳原子的烷氧基，或苯甲氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基，或含有1-6個碳原子的烷基氨基，X表示離去基團，如選自氯、溴和碘的鹵素原子，或硫酸酯，或烷基磺?；趸?，或芳基磺酰基氧基。
在上述反應路線中-步驟(a)為本發(fā)明的方法，在本發(fā)明說明書其余部分作為例證；-步驟(b)、(c)和(d)在專利WO-98/03490中描述，其詳細內容在本文引用作為參考；-步驟(e)在專利EP-A-0 629 616中描述，其詳細內容在本文引用作為參考。
通過式(I)的中間體，從式(II)的外消旋乙內酰脲合成式(A)化合物的整個方法是新的，因此包括在本發(fā)明的范圍內。
下列實施例是為了舉例說明本發(fā)明的主題和優(yōu)越性，使其更好地被理解，但絕不是為了限制本發(fā)明的范圍。
反應混合物在50℃下加熱1.5，然后冷卻至10℃。
過濾沉淀，用水洗滌。
隨后在氫氧化鈉(沉淀重量的0.3當量)存在下，將沉淀溶解在水中。然后將得到的溶液在減壓(400mbar)下進行共沸蒸餾，定量回收R-(+)-α-甲基芐基胺。
然后將反應介質在140℃下加熱4小時。
將其冷卻至25℃后，反應混合物用33％鹽酸水溶液酸化。
過濾得到的手性氨基酸沉淀，然后洗滌(水、丙酮)，在真空下干燥。
由此得到所需要的右旋手性氨基酸，產率為32％(相對于起始外消旋乙內酰脲的量)，對映異構過量97％。
反應混合物在55℃下加熱30分鐘，然后冷卻至20℃。
過濾混合物，將得到的沉淀用水洗滌。
隨后在氫氧化鈉(沉淀重量的0.3當量)存在下，將沉淀溶解在水中，通過從得到的溶液蒸餾，分離R-(+)-α-甲基芐基胺。
然后將反應介質在160℃下加熱4小時。
將其冷卻至25℃后，反應混合物用33％鹽酸水溶液酸化。
過濾得到的手性氨基酸沉淀，然后洗滌，最后干燥。
由此得到S-(+)-甲基苯基氨基乙酸，產率為33％(相對于起始外消旋乙內酰脲的量)，對映異構過量98％。
權利要求
1.用于制備式(I)的手性氨基酸的方法 (I)其中R1和R2不同，選自-含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或鹵代烷基；-含有2-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基烷基、烷基硫烷基、烷基磺酰基烷基、一烷基氨基烷基、烯基或炔基；-含有3-7個碳原子的直鏈或支鏈的二烷基氨基烷基或環(huán)烷基；-芳基，即苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、或亞甲基二氧苯基，它們任選被1-3個選自R6的基團取代；以及-芳基烷基、芳氧基烷基、芳硫基烷基、或芳磺?；榛?，術語芳基和烷基具有上面給出的含義；或者-R1和R2與其連接到環(huán)上的碳原子一起可以形成含有5-7個原子的碳環(huán)或雜環(huán)，有可能該環(huán)與任選被1-3個選自R6的基團取代的苯基稠合；R6表示選自下列的基團-鹵素原子；-含有1-6個碳原子的烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基硫、鹵代烷基硫或烷基磺?；?；-含有3-6個碳原子的環(huán)烷基、鹵代環(huán)烷基、烯氧基、炔氧基、烯硫基、炔硫基；-硝基或氰基；-任選被含有1-6個碳原子的烷基或?；蛘吆?-6個碳原子的烷氧羰基一或二取代的氨基；以及-苯基、苯氧基或吡啶氧基，這些基團任選被1-3個相同或不同選自R7的基團取代；以及R7表示選自下列的基團-選自氟、氯、溴和碘的鹵素原子；-含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基；-含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷硫基；-含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈鹵代烷氧基或鹵代烷硫基；-腈基；以及-硝基，其特征在于式(II)的外消旋乙內酰脲 (II)其中R1和R2如式(I)所定義，與對映異構體拆分試劑接觸。
2.按照權利要求1的方法，其特征在于由以下步驟組成-(a)將按照權利要求1的式(II)的外消旋乙內酰脲溶解于堿性介質中；-(b)加入對映異構體拆分試劑；-(c)將拆分試劑與反應混合物分離；-(d)在堿性介質中水解反應混合物，以釋放出所需手性氨基酸的堿式鹽；同時或順序進行操作(a)和(b)。
3.按照權利要求1或2的方法，其特征在于該方法使用相對于外消旋乙內酰脲的量0.2-1當量的拆分試劑。
4.按照權利要求1-3任何一個的方法，其特征在于該方法是在一單一步驟(一罐反應)下進行。
5.按照權利要求1-4任何一個的方法，其特征在于該拆分試劑為手性胺或手性酸。
6.按照權利要求5的方法，其特征在于該拆分試劑為R-(+)-α-甲基芐基胺或S-(-)-α-甲基芐基胺。
7.按照前述任何一個權利要求的制備方法，其特征在于該方法是使用相對于使用的外消旋乙內酰脲的量0.2-0.8當量的有機或無機堿來進行的，優(yōu)選使用0.4-0.6當量的有機或無機堿。
8.按照權利要求1-7任何一個的方法，其特征在于將式(II)的乙內酰脲溶解在水/共溶劑系統(tǒng)中。
9.按照權利要求8的方法，其特征在于該共溶劑選自甲醇、乙醇和丙酮。
10.按照權利要求8或9的方法，其特征在于水-共溶劑的比例使乙內酰脲的濃度為反應混合物重量的5-30％重量。
11.按照權利要求8-10任何一個的方法，其特征在于水/共溶劑的比例在90/10至30/70。
12.按照前述任何一個權利要求的方法，其特征在于反應后分離拆分試劑并以基本上定量的方式回收，使其不經過另外的處理可直接重新應用于新的手性氨基酸的制備中。
13.按照前述任何一個權利要求的方法，其特征在于式(I)的手性氨基酸為R1表示任選被1-3個如權利要求1所限定的R6取代的芳基，以及R2表示含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或鹵代烷基。
14.按照權利要求13的方法，其特征在于式(I)的手性氨基酸為R1表示任選被1-3個如權利要求1所限定的R6取代的苯基，以及R2表示選自甲基、乙基、直鏈或支鏈丙基、直鏈或支鏈丁基、直鏈或支鏈戊基和直鏈或支鏈己基的烷基。
15.按照下列反應路線制備式(A)化合物的方法 其中在反應路線中基團R1和R2如前述任何一個權利要求所限定，并且●W表示氧或硫原子，或S＝O基團；●M表示氧或硫原子，或任選鹵代的CH2基；●p為0或1的整數；●R3表示-當p為O或(M)p為CH2基時，R3表示氫或任選鹵代的C1-C2烷基，-當(M)p表示氧或硫原子時，R3表示任選鹵代的C1-C2烷基，●R4表示-氫原子，或-含有1-6個碳原子的烷基，或-含有2-6個碳原子的烷氧基烷基、烷基硫烷基、鹵代烷基、氰基烷基、硫代氰基烷基、烯基或炔基基團，或-含有3-6個碳原子的二烷基氨基烷基、烷氧羰基烷基、或N-烷基氨基甲酰基烷基，或-含有4-8個碳原子的N，N-二烷基氨基甲?；榛鶊F，或-芳基，包括苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、或亞甲基二氧苯基，其任選被1-3個選自R6的基團取代，或-芳基烷基、芳氧基烷基、芳硫基烷基、或芳磺?；榛?，術語芳基和烷基具有上面給出的含義；●R5表示-氫原子，或含有1-6個碳原子的烷基、鹵代烷基、烷基磺?；?、鹵代烷基磺?；?，或-含有2-6個碳原子的烷氧基烷基、烷基硫烷基、?；?、烯基、炔基、鹵代?；?、烷氧基羰基、鹵代烷氧基羰基、烷氧基烷基磺?；?、氰基烷基磺?；?含有3-6個碳原子的烷氧基烷氧基羰基、烷基硫烷氧基羰基、氰基烷氧基羰基，或-含有3-6個碳原子的甲?；颦h(huán)烷基、烷氧?；?、烷基硫?；⑶杌；⑾┗驶?、炔基羰基，或-含有4-8個碳原子的環(huán)烷基羰基，或-苯基；芳基烷基羰基，特別是苯基乙?；捅交；?，芳基羰基，特別是苯甲?；?，其任選被1-3個R6中的基團取代，噻吩基羰基，呋喃基羰基，吡啶基羰基，芐氧基羰基，糠基氧羰基，四氫呋喃糠氧基羰基，噻吩基甲氧羰基，吡啶基甲氧羰基，苯氧羰基，或苯基硫羰基，其中苯基本身任選被1-3個選自R6的基團取代，烷基硫羰基，鹵代烷基硫羰基，烷氧基烷基硫羰基，氰基烷基硫羰基，芐基硫羰基，糠基硫羰基，四氫糠硫基羰基，噻吩基甲基硫羰基，吡啶基甲基硫羰基，或芳基磺?；?任選被下列基團一或二取代的氨基甲?；?含有1-6個碳原子的烷基或鹵代烷基，-含有3-6個碳原子的環(huán)烷基、烯基或炔基，-含有2-6個碳原子的烷氧基烷基、烷基硫烷基或氰基烷基，或-任選被1-3個基團R6取代的苯基；-任選被下列基團一或二取代的氨磺酰基-含有1-6個碳原子的烷基或鹵代烷基，-含有3-6個碳原子的環(huán)烷基、烯基或炔基，-含有2-6個碳原子的烷氧基烷基、烷基硫烷基或氰基烷基，或-任選被1-3個基團R6取代的苯基；-含有3-8個碳原子的烷基硫烷基磺?；蚝?-7個碳原子的環(huán)烷基磺?；?；-R4和R5還可以一起與它們連接的氮原子形成被含有1-3個碳原子的烷基任選取代的吡咯烷基，哌啶子基，嗎啉代，或哌嗪基；R6表示-鹵素原子，或-含有1-6個碳原子的烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基硫、鹵代烷基硫或烷基磺酰基，或-含有3-6個碳原子的環(huán)烷基、鹵代環(huán)烷基、烯氧基、炔氧基、烯硫基、炔硫基，或-硝基或氰基，或-任選被含有1-6個碳原子的烷基或?；蛘吆?-6個碳原子的烷氧羰基一或二取代的氨基，-苯基、苯氧基或吡啶氧基，這些基團任選被1-3個相同或不同的選自R7的基團取代，R7表示-選自氟、氯、溴和碘的鹵素原子，或-含有1-6個碳原子的烷基，或-含有1-6個碳原子的烷氧基或烷硫基，或-含有1-6個碳原子的鹵代烷氧基或鹵代烷硫基，或-腈基或硝基；-R表示羥基、含有1-6個碳原子的烷氧基，或芐氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基，或含有1-6個碳原子的烷基氨基，以及-X表示離去基團，如選自氯、溴和碘的鹵素原子，或硫酸酯，或烷基磺?；趸蚍蓟酋；趸?，所述反應路線特征在于步驟(a)為按照前述任何一個權利要求的將式(II)的外消旋乙內酰脲轉化成式(I)的氨基酸的方法。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于制備式(I)的手性氨基酸的方法,其特征在于它是將(II)的外消旋乙內酰脲與與對映異構體拆分試劑接觸。
文檔編號C07C227/24GK1337938SQ0080300
公開日2002年2月27日 申請日期2000年1月7日 優(yōu)先權日1999年1月7日
發(fā)明者伊沙貝爾·佩爾塔 申請人:安萬特作物科學公司