專利名稱：取代的苯乙基胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有胃動素受體拮抗劑功能并且可以用作藥物的取代的苯乙基胺衍生物。
背景技術(shù)：
胃動素是胃腸激素之一，它是一種由22個氨基酸組成的直鏈肽，已知它負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)動物、包括人的胃腸道活動性。據(jù)報道，外源性給藥胃動素可以在人和狗中引起與消化間移動收縮類似的收縮，因此可以促進(jìn)胃的排空(Itoh等，Scand.胃腸道雜志(J.Gastroenterol.)，11，93-110(1976)；Peeters等，胃腸道學(xué)(Gastroenterology)102，97-101(1992))。因此，正在開發(fā)將紅霉素衍生物(胃動素的激動劑)用作胃腸道運動活性的促進(jìn)劑(Satoh等，藥物治療學(xué)雜志(J.Pharmacol.Therap.)，271，574-579(1994)；Lartey等，藥物化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)38，1793-1798(1995)；藥物前景(Drugof the Future)，19，910-912(1994))。
已經(jīng)報道了用作胃動素受體拮抗劑的肽和多肽衍生物(Depoortere等，歐洲藥學(xué)雜志(Eur.J.Pharmacol.)，286，241-247(1995)；Poitras等，生物化學(xué)與生物物理學(xué)研究通訊(Biochem.Biophys.Res.Commun.)，205，449-454(1994)；Takanashi等，藥學(xué)實驗治療雜志(J.Pharmacol.Exp.Ther.)，273，624-628(1995))。這些衍生物被用作藥理學(xué)工具，用于研究胃動素對胃腸道活動性的作用，以及在本發(fā)明所涉及的領(lǐng)域中用于研究和開發(fā)藥物。
以前認(rèn)為胃動素受體主要存在于十二指腸內(nèi)，但最近證實這些受體也存在于大腸或胃腸道的下部(William等，Am.J.Physiol.，262，G50-G55(1992))，這表明胃動素可能不僅僅與胃腸道上部的活動性有關(guān)，而且還與胃腸道下部的活動性有關(guān)。
還報道了在表現(xiàn)為腹瀉的患有過敏性腸綜合征的患者以及處于應(yīng)激狀態(tài)的患有過敏性腸綜合征的患者中的高胃動素血癥(hypermotilinemia)(Preston等，Gut，26，1059-1064(1985)；Fukudo等，Tohoku實驗醫(yī)學(xué)雜志(J.Exp.Med.)，151，373-385(1987))，這表明增加的血液胃動素水平可能與疾病有關(guān)。已報道的涉及高胃動素血癥的其它疾病包括節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、胰腺炎、糖尿病、肥胖、吸收障礙綜合征、細(xì)菌性腹瀉、萎縮性胃炎和胃腸切除術(shù)后綜合征。胃動素受體的拮抗劑有可能緩解過敏性腸綜合征和其它伴有血液胃動素水平升高的疾病。本發(fā)明的公開本發(fā)明的目的是提供具有胃動素受體拮抗劑功能并且可以用作藥物的取代的苯乙基胺衍生物。
本發(fā)明人進(jìn)行了反復(fù)細(xì)致的研究工作以嘗試開發(fā)具有突出的胃動素受體拮抗劑作用的化合物。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，式(1)所示的取代的苯乙基胺衍生物是極佳的胃動素受體拮抗劑。在該發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明提供了式(1)化合物 其中Cy是式(2)的基團(tuán) 選擇性取代的雜環(huán)、C3-7環(huán)烷基或苯基；R1、R2、R3、R4和R5是氫、鹵素、羥基、氨基、三氟甲基或腈，并且R1、R2、R3、R4和R5中至少有一個是鹵素、三氟甲基或腈；R6是氫、選擇性取代的直鏈或支鏈C1-3烷基、氨基或羥基；R7是氫、選擇性取代的直鏈或支鏈C1-3烷基、選擇性取代的氨基或羥基；R8是氫、甲基或乙基；R9是選擇性取代的直鏈或支鏈C1-6烷基、選擇性取代的直鏈或支鏈C2-6鏈烯基、選擇性取代的直鏈或支鏈C2-6鏈炔基、C3-7環(huán)烷基或選擇性取代的苯基；R20是氫或直鏈或支鏈的C1-3烷基，或者R9和R20可以合在一起形成C3-7環(huán)烷基；R10是氫或直鏈或支鏈的C1-3烷基；R11是氫、選擇性取代的直鏈或支鏈C1-3烷基、-CO-N(R14)R15、羧基或選擇性取代的雜環(huán)；R12是羥基或-OR16；R13是氫、直鏈或支鏈的C1-6烷基、直鏈或支鏈的C2-6鏈烯基，直鏈或支鏈的C2-6鏈炔基或式(3)的基團(tuán) R14和R15可以相同或不同，是氫、選擇性取代的直鏈或支鏈C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、直鏈或支鏈的C1-4烷氧基、直鏈或支鏈的C1-4烷基磺酰基或雜環(huán)，或者R14和R15作為-N(R14)R15形成選擇性取代的3-至7-元環(huán)狀的胺；R16是直鏈的C1-4烷基；R17是氫或甲基；
R18和R19合在一起形成環(huán)烷基或C3-7環(huán)烯基；X是羰基或亞甲基；Y是羰基或亞甲基；條件是當(dāng)Cy是3-吲哚基時，(i)R11是選擇性取代的雜環(huán)；或者(ii)R6是氫、R7是氨基、R8是甲基、R9是異丙基、R20是氫、R10是甲基、R11是氨基甲?；12是羥基、R13是叔丁基、X是羰基并且Y是羰基，以及當(dāng)Cy是環(huán)己基或苯基時，R11是選擇性取代的雜環(huán)，或其水合物或可藥用鹽。
本發(fā)明還提供含有式(1)化合物作為活性成分的藥物。此外，本發(fā)明還提供含有該化合物的胃動素受體拮抗劑組合物。本發(fā)明還提供含有該化合物作為活性成分的胃腸動力抑制劑。此外，本發(fā)明還提供了含有該化合物作為活性成分的高胃動素血癥治療劑。
本發(fā)明還提供了式(4)的化合物； 其中Cy、R6、R8、R9、R20、R10、R12、R13、X和Y如權(quán)利要求1所定義；R7’是氫、選擇性帶有至少一個保護(hù)了的取代基的直鏈或支鏈的C1-3烷基、選擇性帶有至少一個保護(hù)了的取代基的氨基或保護(hù)了的羥基；R11″是氫、選擇性取代的直鏈或支鏈C1-3烷基、-CO-N(R14)R15，其中R14和R15如權(quán)利要求1所定義、羧基、帶有保護(hù)了的氨基的直鏈或支鏈的C1-3烷基或選擇性取代的雜環(huán)；或其水合物或可藥用鹽。
本發(fā)明還提供式(5)的化合物 其中Cy、R6、R8、R9、R20、R10、R12、R13、X和Y如權(quán)利要求1所定義；R7″是氫、選擇性帶有至少一個選擇性保護(hù)的取代基的直鏈或支鏈的C1-3烷基、選擇性帶有至少一個選擇性保護(hù)的取代基的氨基或選擇性保護(hù)的羥基；R11’是氫、選擇性帶有至少一個保護(hù)了的取代基的直鏈或支鏈C1-3烷基、-CO-N(R14)R15，其中R14和R15如權(quán)利要求1所定義、羧基或選擇性取代的雜環(huán)；或其水合物或可藥用鹽。
本發(fā)明還提供式(6)的化合物 其中R8、R9、R20、R10、R12、R13和Y如權(quán)利要求1所定義；P1是氫或胺的保護(hù)基；R11″’是氫、選擇性取代的直鏈或支鏈C1-3烷基、-CO-N(R14)R15，其中R14和R15如權(quán)利要求1所定義，羧基、帶有保護(hù)了的氨基的直鏈或支鏈C1-3烷基或選擇性取代的雜環(huán)；或其水合物或可藥用鹽。
本發(fā)明還提供式(7)的化合物 其中Cy、R6、R8、R9、R20和X如權(quán)利要求1所定義；R7″是氫、選擇性帶有至少一個選擇性保護(hù)了的取代基的直鏈或支鏈C1-3烷基、選擇性帶有至少一個選擇性保護(hù)了的取代基的氨基或選擇性保護(hù)了的羥基；P2是選擇性保護(hù)了的羧基、甲酰基或帶有離去基的甲基；或其水合物或可藥用鹽。
本發(fā)明還提供式(8)的化合物 其中R10和R13如權(quán)利要求1所定義；P3是氫或胺的保護(hù)基；R11″″是氫、選擇性取代的直鏈或支鏈C1-3烷基、-CO-N(R14)R15，其中R14和R15如權(quán)利要求1所定義，羧基、帶有保護(hù)了的氨基的直鏈或支鏈C1-3烷基或選擇性取代的雜環(huán)；R12’是羥基或-OR16，其中R16是如權(quán)利要求1所定義；或其水合物或可藥用鹽。
本發(fā)明還提供式(9)的化合物 其中Cy和R6如權(quán)利要求1所定義；R7″是氫、選擇性帶有至少一個選擇性保護(hù)了的取代基的直鏈或支鏈C1-3烷基、選擇性帶有至少一個選擇性保護(hù)了的取代基的氨基或選擇性保護(hù)了的羥基；P4是選擇性保護(hù)了的羧基、甲酰基或帶有離去基的甲基；或其水合物或可藥用鹽。
本發(fā)明還提供式(10)的化合物 其中R8、R9和R20如權(quán)利要求1所定義；P5是氫或胺的保護(hù)基；P6是選擇性保護(hù)了的羧基、甲?；驇в须x去基的甲基；或其水合物或可藥用鹽。
在式(1)化合物的定義中，式(2)的Cy中的R1、R2、R3、R4和R5所指鹵素優(yōu)選是氟或氯，更優(yōu)選是氟。當(dāng)R1至R5中至少有兩個是鹵素時，它們可以是相同或不同的鹵素，但優(yōu)選它們是相同的。鹵原子的數(shù)量優(yōu)選為1至3，更優(yōu)選為1或2。
優(yōu)選在式(2)的Cy中，R1、R2、R3、R4和R5中至少有一個是鹵素、三氟甲基或腈，其余的彼此獨立地是氫或羥基。優(yōu)選R3是鹵素、三氟甲基或腈，或者R2和R2是同種類型的鹵素。優(yōu)選的化合物包括其中R3是鹵素，R1、R2、R4和R5是氫的化合物；其中R2和R3是相同的鹵素并且R1、R4和R5是氫的化合物；以及其中R1、R2、R3、R4和R5中至少有一個是三氟甲基或腈，其余的是氫、鹵素或羥基的化合物。
優(yōu)選的Cy所定義的式(2)基團(tuán)的例子包括，4-氟苯基、3-氟苯基、3，4-二氟苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、3，4-二氯苯基、2-氟-4-羥基苯基、3-氟-4-羥基苯基、4-三氟甲基苯基和4-氰基苯基，更優(yōu)選4-氟苯基和4-氯苯基，首選4-氟苯基。
優(yōu)選的Cy所定義的選擇性取代的雜環(huán)中的雜環(huán)的例子包括含有至少一個選自N、S和O的雜原子的脂肪族或芳香族5至7元單環(huán)或稠合的環(huán)；具體的例子包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吲哚基、喹啉基、苯并咪唑基、苯并二吖庚因基、苯并呋喃基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基和四氫異喹啉基，優(yōu)選吲哚基。
Cy所定義的選擇性取代的雜環(huán)中的取代基的例子包括羥基、甲氧基、氨基、甲基、乙基、三氟甲基、羧基、甲氧羰基和氧代。雜環(huán)可以帶有一個或多個上述的取代基，所述取代基可以相同或不同。
優(yōu)選Cy所定義的選擇性取代的雜環(huán)是3-吲哚基。
優(yōu)選Cy所定義的C3-7環(huán)烷基是環(huán)戊基或環(huán)己基。
盡管Cy具有以上給出的定義，但Cy優(yōu)選是式(2)的基團(tuán)或選擇性取代的雜環(huán)，更優(yōu)選4-氟苯基、3-氟苯基、3，4-二氟苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、3，4-二氯苯基、2-氟-4-羥基苯基、3-氟-4-羥基苯基、4-三氟甲基苯基、4-氰基苯基和3-吲哚基，特別優(yōu)選4-氟苯基。
R6所定義的選擇性取代的直鏈或支鏈C1-3烷基中的烷基優(yōu)選是甲基或乙基。
R6所定義的選擇性取代的直鏈或支鏈C1-3烷基中的取代基的例子包括鹵素，優(yōu)選氟。所述烷基可以帶有一個或多個上述取代基，所述取代基可以相同或不同。
R6所定義的選擇性取代的直鏈或支鏈C1-3烷基優(yōu)選是甲基、乙基、氟甲基或三氟甲基，特別優(yōu)選甲基。
盡管R6具有以上給出的定義，但R6優(yōu)選是氫或甲基。
R7所定義的選擇性取代的直鏈或支鏈C1-3烷基優(yōu)選是甲基。
R7所定義的選擇性取代的直鏈或支鏈C1-3烷基中的取代基的例子包括鹵素、羥基和氨基，優(yōu)選羥基。所述烷基可以帶有一個或多個上述取代基，所述取代基可以相同或不同。
R7所定義的選擇性取代的直鏈或支鏈C1-3烷基優(yōu)選是甲基或三氟甲基，特別優(yōu)選甲基。
R7所定義的選擇性取代的氨基中的取代基的例子包括直鏈或支鏈的C1-3烷基，優(yōu)選甲基和乙基。所述氨基可以帶有一個或多個上述取代基，所述取代基可以相同或不同。
R7所定義的選擇性取代的氨基優(yōu)選是被一個或多個相同或不同類型的直鏈或支鏈C1-3烷基選擇性取代的氨基；具體的例子包括氨基、甲基氨基、二甲基氨基和乙基氨基，特別優(yōu)選氨基和甲基氨基。
盡管R7具有以上給出的定義，但優(yōu)選R7是氫或選擇性取代的氨基，特別優(yōu)選氫、氨基和甲基氨基。
R8優(yōu)選是氫或甲基。
R9所定義的選擇性取代的直鏈或支鏈C1-6烷基中的烷基優(yōu)選是直鏈或支鏈的C1-5烷基，例如甲基、乙基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、3-戊基和新戊基。
R9所定義的選擇性取代的直鏈或支鏈C1-6烷基中的取代基的例子包括取代或未取代的苯基(例如，苯基、甲苯基、對羥基苯基和對氟苯基)、C3-7環(huán)烷基、雜環(huán)(例如，吡唑基(pyrazyl)、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基和喹啉基)和鹵素，優(yōu)選苯基、環(huán)己基和噻吩基。
R9所定義的選擇性取代的直鏈或支鏈C1-6烷基優(yōu)選是甲基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、3-戊基、新戊基、對氟芐基、2-噻吩基甲基、3-吲哚基甲基、芐基、對羥基芐基、苯乙基或環(huán)己基甲基。
R9所定義的選擇性取代的直鏈或支鏈C2-6鏈烯基中的鏈烯基優(yōu)選是乙烯基、2-丙烯基、2-丙烯-1-基、2-丁烯-1-基或2-異丁烯-1-基，更優(yōu)選2-丙烯-1-基。
R9所定義的選擇性取代的直鏈或支鏈C2-6鏈烯基中的取代基的例子包括苯基、甲苯基、對羥基苯基和對氟苯基。
R9所定義的選擇性取代的直鏈或支鏈C2-6鏈烯基優(yōu)選是2-丙烯-1-基。
R9所定義的選擇性取代的直鏈或支鏈C2-6鏈炔基中的鏈炔基優(yōu)選是乙炔基、炔丙基或2-丁炔-1-基，優(yōu)選2-丁炔-1-基。
R9所定義的選擇性取代的直鏈或支鏈C2-6鏈炔基中的取代基的例子包括鹵素、苯基、甲苯基、對羥基苯基和對氟苯基。
R9所定義的選擇性取代的直鏈或支鏈C2-6鏈炔基優(yōu)選是2-丁炔-1-基。
R9所定義的C3-7環(huán)烷基優(yōu)選是環(huán)戊基或環(huán)己基。
R9所定義的選擇性取代的苯基中的取代基的例子包括羥基、氨基、甲基、乙基和鹵素。苯基可以帶有一個或多個上述取代基，所述取代基可以相同或不同。
R9所定義的選擇性取代的苯基優(yōu)選是苯基。
由R9和R20所形成的C3-7環(huán)烷基優(yōu)選是環(huán)戊基或環(huán)己基。
盡管R9具有以上給出的定義，但優(yōu)選R9是異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、3-戊基、新戊基、環(huán)己基、2-噻吩基甲基、3-吲哚基甲基、苯基、芐基、對羥基芐基、對氟芐基或環(huán)己基甲基，特別優(yōu)選異丙基。
R20所定義的直鏈或支鏈的C1-3烷基優(yōu)選是甲基。
R20優(yōu)選是氫。
R10優(yōu)選是氫或甲基。
R11所定義的選擇性取代的直鏈或支鏈的C1-3烷基優(yōu)選是甲基。
R11所定義的選擇性取代的直鏈或支鏈的C1-3烷基中的取代基的例子包括選擇性地被一個或多個相同或不同類型的直鏈或支鏈C1-3烷基取代的氨基(例如，氨基、甲基氨基、二甲基氨基和乙基氨基)、選擇性取代的3至7元環(huán)狀氨基(環(huán)狀氨基的取代基的例子包括羥基、氨基、羧基、氨基甲酰基和甲基)、羥基、甲氧基、鹵素、氨基甲酰基、甲磺?；?、酰脲、胍基、N’-氰基-N″-甲基胍基、氨磺?；被?、氨基甲?；谆被图谆酋；被?，優(yōu)選氨基、羥基、氨基甲?；⒓谆酋；?、酰脲、氨磺?；被⒓谆酋；被桶被柞；谆被?。烷基可以帶有一個或多個上述取代基，所述取代基可以相同或不同。
R11所定義的選擇性取代的直鏈或支鏈C1-3烷基優(yōu)選是甲基、氨基甲基、羥基甲基、氨基甲?；谆⒓谆酋；谆?、酰脲甲基、胍基甲基、氨磺酰基氨基甲基或甲磺?；被谆?，更優(yōu)選甲基、羥基甲基和甲磺?；谆?。
R11所定義的-CO-N(R14)R15中的R14和R15所定義的選擇性取代的直鏈或支鏈C1-4烷基中的烷基優(yōu)選是甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、仲丁基或叔丁基，更優(yōu)選甲基和乙基。
R11所定義的-CO-N(R14)R15中的R14和R15所定義的選擇性取代的直鏈或支鏈C1-4烷基中的取代基的例子包括選擇性取代的直鏈或支鏈C1-3烷氧基(選擇性取代的直鏈或支鏈C1-3烷氧基的取代基的例子包括羥基、氨基、羧基和氨基甲酰基)、羥基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、氨基甲?；图谆酋；?，優(yōu)選羥基、甲氧基和甲磺?；?。
R11所定義的-CO-N(R14)R15中的R14和R15所定義的選擇性取代的直鏈或支鏈C1-4烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、羥基甲基、甲氧基甲基、2-羥基乙基、2-氨基乙基、2-羥基-2-甲基丙基、2-羥基-2-甲基丙基、2-氨基-2-甲基丙基和甲磺?；谆?，優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、羥基甲基、甲氧基甲基和甲磺?；谆?。
R11所定義的-CO-N(R14)R15中的R14和R15所定義的C3-7環(huán)烷基優(yōu)選是環(huán)丙基。
R11所定義的-CO-N(R14)R15中的R14和R15所定義的直鏈或支鏈的C1-4烷氧基優(yōu)選是甲氧基。
R11所定義的-CO-N(R14)R15中的R14和R15所定義的直鏈或支鏈的C1-4烷基磺?；鶅?yōu)選是甲磺酰基。
R11所定義的-CO-N(R14)R15中的R14和R15所定義的雜環(huán)的例子包括脂肪族或芳香族的含有至少一個選自N、S和O的雜原子的5或6元環(huán)；具體的例子包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基和三唑基，優(yōu)選2-吡啶基。
R11所定義的-N(R14)R15所定義的選擇性取代的3至7元環(huán)狀的胺中的3至7元環(huán)狀的胺包括氮雜環(huán)丙烷、氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪和嗎啉，優(yōu)選哌嗪和嗎啉。選擇性取代的3至7元環(huán)狀的胺的取代基的例子包括羥基、氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲?；?、甲基、羧基甲基、烷氧基羰基甲基和甲基磺?；?br> R11所定義的-CO-N(R14)R15中的-N(R14)R15所定義的選擇性取代的3至7元環(huán)狀的胺優(yōu)選是4-羧基甲基哌嗪、4-乙氧基羰基哌嗪、4-甲基磺?；哙夯騿徇?。
R11所定義的-CO-N(R14)R15優(yōu)選是氨基甲酰基、甲基氨基甲?；⒁一被柞；⒈被柞；?、異丙基氨基甲?；?、環(huán)丙基氨基甲?；?、叔丁基氨基甲?；?、2-吡啶基氨基甲?；?、甲磺?；谆被柞；?、4-乙氧基羰基甲基-1-哌嗪羰基、甲氧基甲基氨基甲?；?、甲氧基氨基甲?；?、1-嗎啉基羰基、4-羧基甲基-1-哌嗪羰基和4-甲基磺?；?1-哌嗪羰基，更優(yōu)選氨基甲酰基和乙基氨基甲?；?。
R11所定義的選擇性取代的雜環(huán)中的雜環(huán)包括含有至少一個選自N、S和O的雜原子的脂肪族或芳香族5或6元環(huán)。雜環(huán)取代基的例子包括氧代、羥基、甲基、乙基和三氟甲基；雜環(huán)可以帶有一個或多個上述取代基，所述取代基可以相同或不同。選擇性取代的雜環(huán)的具體例子包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、2-噻唑基、1，3，4-噁二唑-2-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，3，4-三唑-2-基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、4-嘧啶酮-2-基、6-甲基-4-嘧啶酮-2-基和咪唑烷-2，4-二酮-5-基，優(yōu)選2-噻唑基、1，3，4-噁二唑-2-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，3，4-三唑-2-基和6-甲基-4-嘧啶酮-2-基。
盡管R11具有以上給出的定義，但R11優(yōu)選是甲基、羥基甲基、氨基甲?；谆?、甲磺?；谆?、酰脲甲基、氨磺酰基氨基甲基、甲磺?；被谆被柞；⒓谆被柞；?、乙基氨基甲?；⒈被柞；惐被柞；?、環(huán)丙基氨基甲?；?、叔丁基氨基甲?；?、2-吡啶基氨基甲?；?、甲磺?；谆被柞；?、4-乙氧基羰基甲基-1-哌嗪羰基、甲氧基甲基氨基甲?；?、甲氧基氨基甲酰基、1-嗎啉基羰基、4-羧基甲基-1-哌嗪羰基、4-甲基磺?；?1-哌嗪羰基、2-噻唑基、1，3，4-噁二唑-2-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，3，4-三唑-2-基和6-甲基-4-嘧啶酮-2-基，優(yōu)選氨基甲?；鸵一被柞；?br> R12所定義的-OR16中的R16所定義的直鏈C1-4烷基優(yōu)選是甲基。
R12優(yōu)選是羥基。
R13所定義的直鏈或支鏈C1-6烷基優(yōu)選是直鏈或支鏈的C2-5烷基，更優(yōu)選支鏈的C3-5烷基，首選叔丁基。
R13所定義的直鏈或支鏈C2-6鏈烯基優(yōu)選是直鏈或支鏈的C3-5鏈烯基，更優(yōu)選支鏈的C3-5鏈烯基。
R13所定義的直鏈或支鏈C2-6鏈炔基優(yōu)選是直鏈或支鏈的C3-5鏈炔基，更優(yōu)選支鏈的C3-5鏈炔基。
R13所定義的式(3)中的R17優(yōu)選是甲基。
R13所定義的式(3)中的R18和R19所形成的C3-7環(huán)烷基優(yōu)選是C3-5環(huán)烷基。
R13所定義的式(3)中的R18和R19所形成的C3-7環(huán)烯基優(yōu)選是C3-5環(huán)烯基。
盡管R13具有以上給出的定義，但R13優(yōu)選是異丙基、叔丁基、1，1-二甲基丙基和1，1-二甲基-2-丙烯基，優(yōu)選叔丁基。
X優(yōu)選是羰基或亞甲基。
Y優(yōu)選是羰基或亞甲基。
對于式(1)化合物的實例 其中Cy、R6、R7、R8、R9、R20、R10、R11、R12、R13、X和Y如上所定義，其實例包括如下化合物，其中，Cy是式(2)的基團(tuán)，R1、R2、R3、R4和R5中至少有一個是鹵素并且其余的是氫或羥基；R6是氫或甲基；R7是氫或選擇性取代的氨基；R8是氫或甲基；R9是甲基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、3-戊基、新戊基、環(huán)己基、苯基、芐基、對羥基芐基、對氟芐基或環(huán)己基甲基；R20是氫；R10是氫或甲基；R11是甲基、羥基甲基、氨基甲酰基甲基、甲磺?；谆Ⅴｋ寮谆?、氨磺?；被谆?、甲磺?；被谆?、氨基甲?；?、甲基氨基甲?；?、乙基氨基甲酰基、正丙基氨基甲酰基、異丙基氨基甲?；?、環(huán)丙基氨基甲?；?、叔丁基氨基甲?；?、2-吡啶基氨基甲?；?、甲磺?；谆被柞；?、甲氧基甲基氨基甲?；⒓籽趸被柞；?、1-嗎啉基羰基、4-羧基甲基-1-哌嗪羰基、4-乙氧羰基甲基-1-哌嗪羰基、4-甲基磺?；?1-哌嗪羰基、2-噻唑基、1，3，4-噁二唑-2-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，3，4-三唑-2-基或6-甲基-4-嘧啶酮-2-基；R12是羥基；R13是異丙基、叔丁基(tBu)、1，1-二甲基丙基或1，1-二甲基-2-丙烯基。更優(yōu)選的化合物是Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe(4-Cl)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe(3，4-F2)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe(3-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHOMe、2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-(2-吡啶基氨基甲?；?乙基酰胺、N-(2-(2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙?；?-N-甲基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羥基苯基)丙基)脲、N-(2-(2-(2-氨基-3-(4-氟苯基丙酰基-N-甲基氨基)-3-甲基)丁酰氨基)-3-(3-叔丁基-4-羥基苯基)丙基)磺酰胺、N-[2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-(甲磺酰基氨基甲基)乙基]-2-[N-(4-氟苯基丙氨酰)甲基氨基]-3-甲基丁酰胺、2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙?；?-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-脲基甲基乙基酰胺、2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙?；?-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-甲磺?；谆一０?、2-(2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羥基苯基)丙醇、2-(1-(2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)乙基)-6-甲基-4-嘧啶酮、2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙?；?-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-(1，3，4-噁二唑-2-基)乙基酰胺、2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙?；?-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-(1，2，4-噁二唑-5-基)乙基酰胺、2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙?；?-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基酰胺、2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-(1，3，4-三唑-2-基)乙基酰胺、Tyr(2-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2，Tyr(3-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2，Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2，N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2，N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2，Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHMe，N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHMe，N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHMe，N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2，N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2，Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHMe，N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHMe，N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHMe，Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NH2，N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val- N-Et-Tyr(3-tBu)-NH2，N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val- N-Et-Tyr(3-tBu)-NH2，Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHMe，N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHMe，N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHMe，Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHtBu，Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHCH2SO2CH3，Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHEt，N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHEt，N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHEt，Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH，N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH，N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH，Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHEt，N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHEt，N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHEt，Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH，N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH，N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH，Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHEt，N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHEt，N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHEt，Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH，N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH，N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH，Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHcPr and Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHnPr Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHiPr.
特別優(yōu)選的化合物是Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe(4-Cl)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe(3，4-F2)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2、N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2、N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHEt、2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-(2-吡啶基氨基甲?；?乙基酰胺、2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙?；?-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-甲磺酰基甲基乙基酰胺和2-(2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙?；?-N-甲基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羥基苯基)丙醇。
式(4)至(10)的化合物是合成式(1)化合物的有用的中間體。在式(4)至(10)中定義了各種保護(hù)了的功能基；保護(hù)基的具體例子如下所示R7’所定義的直鏈或支鏈C1-3烷基的保護(hù)了的取代基的保護(hù)基的例子包括已知可用作氨基或羥基保護(hù)基的基團(tuán)；具體的例子是芐氧羰基、叔丁氧羰基、9-芴基甲氧羰基、烯丙氧羰基、苯甲?；?、乙酰基、三氟乙?；⒈交酋；?、對甲苯磺?；?、三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、芐基、芐氧基甲基、叔丁基和四氫吡喃基。R7’所定義的氨基的保護(hù)了的取代基的保護(hù)基的例子包括已知可用作氨基保護(hù)基的基團(tuán)；具體的例子是芐氧羰基、叔丁氧羰基、9-芴基甲氧羰基、烯丙氧羰基、苯甲?；?、乙?；?、三氟乙酰基、苯磺?；?、對甲苯磺酰基、三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、芐基和芐氧基甲基。保護(hù)了的羥基的保護(hù)基的例子包括已知可用作羥基保護(hù)基的基團(tuán)；具體的例子是芐氧羰基、叔丁氧羰基、9-芴基甲氧羰基、烯丙氧羰基、苯甲?；?、乙酰基、三氟乙?；⑷谆柰榛?、叔丁基二甲基硅烷基、芐基、芐氧基甲基、叔丁基和四氫吡喃基。
R11″所定義的直鏈或支鏈C1-3烷基的保護(hù)了的氨基的保護(hù)基的例子包括已知可用作氨基保護(hù)基的基團(tuán)；具體的例子是芐氧羰基、叔丁氧羰基、9-芴基甲氧羰基、烯丙氧羰基、苯甲?；?、乙?；?、三氟乙?；?、苯磺酰基、對甲苯磺?；⑷谆柰榛?、叔丁基二甲基硅烷基、芐基和芐氧基甲基。
R7″所定義的直鏈或支鏈C1-3烷基的選擇性保護(hù)了的取代基的保護(hù)基的例子包括已知可用作氨基或羥基保護(hù)基的基團(tuán)；具體的例子是芐氧羰基、叔丁氧羰基、9-芴基甲氧羰基、烯丙氧羰基、苯甲?；⒁阴；⑷阴；?、苯磺酰基、對甲苯磺酰基、三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、芐基、芐氧基甲基、叔丁基和四氫吡喃基。R7″所定義的氨基的選擇性保護(hù)了的取代基的保護(hù)基的例子包括已知可用作氨基保護(hù)基的基團(tuán)；具體的例子是芐氧羰基、叔丁氧羰基、9-芴基甲氧羰基、烯丙氧羰基、苯甲酰基、乙酰基、三氟乙?；⒈交酋；妆交酋；⑷谆柰榛?、叔丁基二甲基硅烷基、芐基和芐氧基甲基。R7″所定義的選擇性保護(hù)了的羥基的保護(hù)基的例子包括已知可用作羥基保護(hù)基的基團(tuán)；具體的例子是芐氧羰基、叔丁氧羰基、9-芴基甲氧羰基、烯丙氧羰基、苯甲?；⒁阴；?、三氟乙?；⑷谆柰榛?、叔丁基二甲基硅烷基、芐基、芐氧基甲基、叔丁基和四氫吡喃基。
R11’所定義的直鏈或支鏈C1-3烷基的保護(hù)了的取代基的保護(hù)基的例子包括已知可用作氨基或羥基保護(hù)基的基團(tuán)；具體的例子是芐氧羰基、叔丁氧羰基、9-芴基甲氧羰基、烯丙氧羰基、苯甲?；?、乙?；⑷阴；?、苯磺酰基、對甲苯磺?；⑷谆柰榛?、叔丁基二甲基硅烷基、芐基、芐氧基甲基、叔丁基和四氫吡喃基。
P1所定義的胺的保護(hù)基的例子包括已知可用作氨基保護(hù)基的基團(tuán)；具體的例子是芐氧羰基、叔丁氧羰基、9-芴基甲氧羰基、烯丙氧羰基、苯甲?；?、乙?；?、三氟乙酰基、苯磺酰基、對甲苯磺?；?、三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、芐基和芐氧基甲基。
R11″’所定義的直鏈或支鏈C1-3烷基的保護(hù)了的氨基的保護(hù)基的例子包括已知可用作氨基保護(hù)基的基團(tuán)；具體的例子是芐氧羰基、叔丁氧羰基、9-芴基甲氧羰基、烯丙氧羰基、苯甲?；⒁阴；⑷阴；?、苯磺酰基、對甲苯磺酰基、三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、芐基和芐氧基甲基。
P2所定義的選擇性保護(hù)了的羧基的保護(hù)基的例子包括已知可用作羧基保護(hù)基的基團(tuán)；具體的例子是甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、芐基、2，2，2-三氯乙基、三甲基硅烷基和叔丁基二甲基硅烷基。
P3所定義的胺的保護(hù)基的例子包括已知可用作氨基保護(hù)基的基團(tuán)；具體的例子是芐氧羰基、叔丁氧羰基、9-芴基甲氧羰基、烯丙氧羰基、苯甲?；⒁阴；?、三氟乙?；⒈交酋；妆交酋；?、三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、芐基和芐氧基甲基。
R11”″所定義的直鏈或支鏈C1-3烷基的保護(hù)了的氨基的保護(hù)基的例子包括已知可用作氨基保護(hù)基的基團(tuán)；具體的例子是芐氧羰基、叔丁氧羰基、9-芴基甲氧羰基、烯丙氧羰基、苯甲?；?、乙?；⑷阴；?、苯磺?；?、對甲苯磺酰基、三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、芐基和芐氧基甲基。
P4所定義的選擇性保護(hù)的羧基的保護(hù)基的例子包括已知可用作羧基保護(hù)基的基團(tuán)；具體的例子是甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、芐基、2，2，2-三氯乙基、三甲基硅烷基和叔丁基二甲基硅烷基。
P5所定義的胺的保護(hù)基的例子包括已知可用作氨基保護(hù)基的基團(tuán)；具體的例子是芐氧羰基、叔丁氧羰基、9-芴基甲氧羰基、烯丙氧羰基、苯甲?；?、乙酰基、三氟乙?；?、苯磺酰基、對甲苯磺?；?、三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、芐基和芐氧基甲基。
P6所定義的選擇性保護(hù)的羧基的保護(hù)基的例子包括已知可用作羧基保護(hù)基的基團(tuán)；具體的例子是甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、芐基、2，2，2-三氯乙基、三甲基硅烷基和叔丁基二甲基硅烷基。
成鹽的酸包括無機(jī)酸，例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸和磷酸，以及有機(jī)酸如乙酸、草酸、馬來酸、富馬酸、檸檬酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸和三氟乙酸。
本發(fā)明的化合物可以以光學(xué)異構(gòu)體的形式存在，各光學(xué)異構(gòu)體及其混合物均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的化合物還可以以水合物的形式得到。
本申請要求日本專利申請?zhí)?1-20523和11-283163的優(yōu)先權(quán)，在它們的說明書中所公開的全部內(nèi)容均引入本文作為參考。
以下將對本發(fā)明進(jìn)行更具體地描述，并將構(gòu)成肽的氨基酸、用保護(hù)基保護(hù)了的氨基酸、保護(hù)基、反應(yīng)試劑以及溶劑用如下縮寫表示Val纈氨酸，Phe苯丙氨酸，Tyr酪氨酸，Z芐氧羰基，Boc叔丁氧羰基、CMPI2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物，PyCIU氯-N，N，N’，N’-二(四亞甲基)甲脒六氟磷酸鹽，DICN，N’-二異丙基碳二亞胺，HOBT1-羥基苯并三唑一水合物，NMMN-甲基嗎啉，TEA三乙胺，DIEA二異丙基乙基胺，TFA三氟乙酸，THF四氫呋喃，DMFN，N-二甲基甲酰胺，CH氯仿，MC二氯甲烷，M甲醇，N濃氨水，EA乙酸乙酯，H和nHx正己烷，ACT丙酮。完成本發(fā)明的最佳方式式(1)化合物 其中Cy、R6、R7、R8、R9、R20、R10、R11、R12、R13、X和Y如上所定義基本上可以通過將化合物(I)、化合物(II)和化合物(III)結(jié)合進(jìn)行制備，所述化合物(I)、化合物(II)和化合物(III)如下式所示，其中，對不參與成鍵的功能基根據(jù)需要進(jìn)行保護(hù) 式(I)至(III)中的A和B是可以通過與氨基反應(yīng)形成鍵的功能基；具體的例子是羧基、甲?；?、鹵代亞甲基(其中的鹵素是氯、溴或碘)和磺酰氧基亞甲基(其中的磺?；羌谆酋；?、三氟甲磺酰基、對甲苯磺?；?。R1至R10、R12和R13如上所定義，條件是，當(dāng)它們是活潑基團(tuán)例如氨基、羥基或羧基時，可以根據(jù)需要將它們用適宜的保護(hù)基進(jìn)行保護(hù)。R11如上所定義，或者是可以轉(zhuǎn)變成以上所定義的基團(tuán)之一的功能基。
式(1)化合物可以通過如下方法來制備首先將化合物(II)和化合物(III)結(jié)合，然后選擇性地進(jìn)行脫保護(hù)，隨后將形成的化合物與化合物(I)結(jié)合，然后選擇性地進(jìn)行脫保護(hù)或功能基的轉(zhuǎn)換。或者，式(1)化合物可以通過如下方法來制備首先將化合物(I)和化合物(II)結(jié)合，然后選擇性地進(jìn)行脫保護(hù)，隨后將形成的化合物與化合物(III)結(jié)合，然后選擇性地進(jìn)行脫保護(hù)或功能基的轉(zhuǎn)換。
本發(fā)明的化合物可以通過固相法或液相法進(jìn)行制備。在通過固相法制備時，可以使用自動有機(jī)合成儀，但也可以用手工操作來代替。
用于制備本發(fā)明化合物的幾乎所有氨基酸均有市售并且是易于購買到的。那些不能購買到的氨基酸可以通過公知的方法制備，例如Strecker合成法、Bucherer法、乙酰氨基丙二酸酯法、烷基化氨基保護(hù)的甘氨酸酯的方法和Z-α-膦酰甘氨酸三甲酯的方法。
化合物(I)是羧酸(A是-CO2H)、醛(A是-CHO)、烷基鹵化物(A是-CH2-Hal)、磺酸酯(A是-CH2-OSO2R)等，如果該化合物帶有氨基和羥基等功能基，這些功能基應(yīng)是保護(hù)了的。在該情況下，可以通過將化合物(I)的A與化合物(II)的氨基反應(yīng)形成鍵。
在幾乎所有情況下，化合物(II)均可以從α-氨基酸衍生得到，其中B是羧基(-CO2H)、甲酰基(-CHO)、鹵代甲基(-CH2-Hal)、磺酰氧基甲基(RSO2O-CH2-)等。將化合物(II)的氨基與化合物(I)的A反應(yīng)形成鍵并將化合物(II)的B與化合物(III)的氨基反應(yīng)形成鍵。
化合物(III)是乙胺衍生物并且可以從氨基酸衍生得到。將化合物(III)的氨基與化合物(II)的B反應(yīng)形成鍵。
當(dāng)A或B是羧基時，可以用肽合成中已知的各種方法將羧基活化以便與氨基縮合，所述方法包括，使用苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽(BOP)、使用PyCIU、使用溴代三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽(PyBrop)、使用氯代三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽(PyClop)、使用O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)、使用DIC、使用N-乙基-N’-3-二甲基氨基丙基碳二亞胺(WSCI)、使用二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、使用二苯基磷酰基疊氮化物(DPPA)、使用CMPI、使用2-溴-1-甲基吡啶鎓碘化物(BMPI)、將這些試劑之一與HOBT或N-羥基琥珀酰亞氨基(HONSu)聯(lián)合使用、使用氯甲酸異丁酯等的混合酸酐法、將羧基轉(zhuǎn)變成五氟苯酯(OPfp)的方法、對硝基苯酯(ONP)法或N-羥基琥珀酰亞氨基酯(OSu)法以及將這些方法之一與HOBT聯(lián)合應(yīng)用。如需要，可加入堿例如TEA、DIEA、NMM或4-二甲基氨基吡啶(DMAP)以加速反應(yīng)。
當(dāng)A或B是甲酰基時，可以通過常規(guī)的還原成鍵反應(yīng)與氨基形成鍵。當(dāng)A或B是鹵代亞甲基或磺酰氧基亞甲基時，可以通過取代反應(yīng)與氨基形成鍵。
本發(fā)明的化合物還可以通過采用如下實施例中所描述的特定的制備方法來制備。
以下將參照實施例對本發(fā)明化合物的制備進(jìn)行更具體的描述，但本發(fā)明并不僅限于此。
為了證實本發(fā)明化合物的用途，將它們中的代表性的例子進(jìn)行了胃動素受體拮抗作用的藥理學(xué)試驗，結(jié)果如試驗實施例中所述。在表A-1至A-10和表B-1至B-18中列出了實施例中所制備的化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式或化學(xué)名稱。表A-1實施例 結(jié)構(gòu)式或化學(xué)名稱號1 Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH22 Phe(4-Cl)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH23 Phe(3，4-F2)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH24 Phe(3-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH25 Phe(2-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH26 Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHSO2Me·TFA鹽7 Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHOMe8 2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙?；?-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-(2-吡啶基氨基甲?；?乙基酰胺9 N-(2-(2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙?；?-N-甲基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羥基苯基)丙基)脲10 N-(2-(2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙?；?-N-甲基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羥基苯基)丙基)胍11 N-(2-(2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙?；?-N-甲基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羥基苯基)丙基)-N’-氰基-N″-甲基胍12 2-(2-(2-氨基-3-(4-氟苯基丙?；?N-甲基氨基)-3-甲基)丁酰氨基)-3-(3-叔丁基-4-羥基苯基)丙基磺酰胺表A-2實施例 結(jié)構(gòu)式或化學(xué)名稱號13 2-(2-(2-氨基-3-(4-氟苯基丙酰基-N-甲基氨基)-3-甲基)丁酰氨基)-3-(3-叔丁基-4-羥基苯基)丙基氨基乙酰胺14 N-[2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-(甲磺?；被谆?乙基]-2-[N-(4-氟苯丙氨?；?甲基氨基]-3-甲基丁酰胺15 2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙?；?-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-脲基甲基乙基酰胺16 2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙?；?-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-甲磺?；谆一０?7 2-(2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羥基苯基)丙醇18 (2-(2-(2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羥基苯基)丙基)甲基砜19 2-(1-(2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙?；?-N-甲基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)乙基)-6-甲基-4-嘧啶酮20 5-(1-(2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮21 2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙?；?-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-(1，3，4-噁二唑-2-基)乙基酰胺表A-3實施例 結(jié)構(gòu)式或化學(xué)名稱號22 2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙?；?-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-(1，2，4-噁二唑-5-基)乙基酰胺23 2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙?；?-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基酰胺24 2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙?；?-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-(1，3，4-三唑-2-基)乙基酰胺25 2-[2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基]氨基-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基酰胺表A-4

表A-5

表A-6

表A-7

表A-8

表A-9

表A-10


表B-1
表B-2
表B-3
表B-4
表B-5 表B-6
表B-7 實施例號R31R32R33R34實施例號 R31R32R33R3428 H MeH H54 H EtMeMe29 MeMeH H55 MeEtMeMe30 EtMeH H56 EtEtMeMe31 H MeH Me 57 H EtEtH32 MeMeH Me 58 MeEtEtH33 EtMeH Me 59 EtEtEtH34 MeMeMeH60 H EtEtMe35 EtMeMeH61 MeEtEtMe36 H MeMeMe 62 EtEtEtMe37 MeMeMeMe 101H MeH Et38 EtMeMeMe 102MeMeH Et39 H MeEtH103EtMeH Et40 MeMeEtH122H MeH CH2OH41 EtMeEtH123MeMeH CH2OH42 H MeEtMe 124EtMeH CH2OH43 MeMeEtMe 104H MeMeEt44 EtMeEtMe 105MeMeMeEt45 H EtH H106EtMeMeEt46 MeEtH H132H MeMeCH2OH47 EtEtH H125MeMeMeCH2OH48 H EtH Me 126EtMeMeCH2OH49 MeEtH Me 107H MeEtEt50 EtEtH Me 108MeMeEtEt51 H EtMeH109EtMeEtEt52 MeEtMeH127H MeEtCH2OH53 EtEtMeH128MeMeEtCH2OH129EtMeEtCH2OH
表B-8

實施例號 R31R32R33R34110 H EtH Et111 MeEtH Et112 EtEtH Et113 H EtMeEt114 MeEtMeEt115 EtEtMeEt116 H EtEtEt117 MeEtEtEt118 EtEtEtEt130 H EtEtCH2OH131 MeEtEtCH2OH121 H MeMecPr119 H MeH nPr120 H MeH iPr137 H MenPr H63 H MeH tBu64 H MeMeCH2SO2CH3表B-9


表B-10
表B-11
表B-12
表B-13
表B-14
表B-15
表B-16
表B-17
表B-18
在如下實施例中，使用Merck硅膠60(0.063-0.200mm)或Merck硅膠60(0.040-0.063mm)進(jìn)行硅膠柱色譜，除非另有說明。
在下述實施例中，質(zhì)譜(MA)和1H-NMR用如下儀器測得MA(EI-MS)SHIMADZU GCMS-QP5050A或SHIMADZU GCMS-QP1000。MA(ES I-MS)Extrel ELQ400MA(FAB-MS)JASCO 70-250SEQ1H-NMRJEOL JNM-EX-270(270 MHz)或Bruker ARX300(300MHz)從實施例28開始，反應(yīng)條件、從儀器上測得的數(shù)據(jù)、產(chǎn)量等均列于表中，其中“反應(yīng)時間”是指攪拌的時間，“柱溶劑”是指硅膠柱色譜的洗脫溶劑。
在下述實施例中，HPLC上的保留時間(分鐘)是在如下條件下測得的儀器HITACHI L-6300或Young Lin M930柱μBONDASPHERE 5μ C18 100A(3.9×150mm)檢測條件B的線性梯度(10-80％)，使用A(0.1％TFA/蒸餾水)和B(0.1％TFA/乙腈)，35分鐘，流速1ml/分鐘，于280nm(UV)檢測。實施例1Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(1)Tyr(3-tBu)-OMe的合成向Tyr-OMe·HCl(500g，2.16mmol)的乙酸叔丁酯(4500ml)溶液中，加入70％HClO4(278ml，3.24mmol)并于室溫攪拌4.5天。將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)；將得到的殘余物溶于乙酸乙酯，倒入飽和NaHCO3水溶液中并攪拌。收集有機(jī)層并用飽和NaHCO3水溶液和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑。將得到的殘余物與乙醚(950ml)混合并室溫攪拌過夜。過濾收集析出的結(jié)晶得到Tyr(3-tBu)-OMe(242g，45％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.38(9H，s)，2.83(1H，dd，J＝13.7，7.4Hz)，3.02(1H，dd，J＝13.7，5.1Hz)，3.70(1H，dd，J＝7.4，5.1Hz)，3.73(3H，s)，6.55(1H，d，J＝7.9Hz)，6.85(1H，dd，J＝7.9，1.7Hz)，7.04(1H，d，J＝1.7Hz)(2)Z-Tyr(3-t-Bu)-OMe的合成用冰冷卻下，向Tyr(3-tBu)-OMe(41.4g，0.165mmol)的1，4-二氧六環(huán)(170ml)和H2O(170ml)溶液中加入碳酸鈉(26.2g，0.247mmol)，然后在25分鐘內(nèi)加入Z-Cl(24.7ml，0.173mmol)，然后室溫攪拌2.5小時。將反應(yīng)混合物與水混合，用氯仿萃取，用無水硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑。過濾收集析出的結(jié)晶，用正己烷洗滌然后干燥得到Z-Tyr(3-t-Bu)-OMe(54.7g，86％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.36(9H，s)，3.04(2H，brd，J＝5.6Hz)，3.72(3H，s)，4.57-4.68(1H，m)，4.97(1H，brs)，5.10(2H，s)，5.20(1H，brd，J＝7.9Hz)，6.55(1H，d，J＝7.9Hz)，6.78(1H，dd，J＝7.9，2.0Hz)，6.95(1H，d，J＝2.0Hz)，7.26-7.41(5H，m)(3)Z-Phe(3-tBu-4-芐氧基)-OMe的合成將Z-Tyr(3-tBu)-OMe(1.0g，2.60mmol)、芐基溴(0.56ml，4.68mmol)和碳酸鉀(1.08g，7.79mmol)的DMSO(5ml)溶液攪拌過夜。將形成的混合物與飽和氯化銨水溶液混合，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水洗滌然后用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑乙酸乙酯∶正己烷＝1∶5)得到Z-Phe(3-tBu-4-芐氧基)-OMe(1.44g，99％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.36(9H，s)，3.05(2H，d，J＝5.6Hz)，3.71(3H，s)，4.60-4.68(1H，m)，5.06(2H，s)，5.09(2H，s)，5.24(1H，brd，J＝8.3Hz)，6.82(1H，d，J＝8.5Hz)，6.88(1H，dd，J＝8.5，1.8Hz)，7.00(1H，d，J＝1.8Hz)，7.27-7.50(10H，m)(4)Z-N-Me-Phe(3-tBu-4-芐氧基)-NH2的合成向Z-Phe(3-tBu-4-芐氧基)-OMe(1.44g，2.60mmol)的1，4-二氧六環(huán)(30ml)溶液中加入2N氫氧化鈉水溶液(3ml)并攪拌2小時。將形成的混合物與水混合然后用乙酸乙酯洗滌；加入稀鹽酸將水層調(diào)至酸性然后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑得到粗品Z-Phe(3-tBu-4-芐氧基)-OH(1.35g)。
用冰冷卻下，向所得到的粗品Z-Phe(3-tBu-4-芐氧基)-OH(1.35g)的THF(7ml)溶液中加入碘甲烷(1.3ml，20.8mmol)，然后緩慢加入氫化鈉(60％于油中，312mg，7.8mmol)，然后室溫攪拌21小時。將得到的混合物與水混合，加入稀鹽酸調(diào)至酸性，然后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑得到粗品Z-N-Me-Phe(3-tBu-4-芐氧基)-OH(1.60g)。
用冰冷卻下，向所得到的粗品Z-N-Me-Phe(3-tBu-4-芐氧基)-OH(1.60g)的THF(25ml)溶液中依次加入氯甲酸乙酯(0.27ml，2.86mmol)和NMM(0.31ml，2.86mmol)。將混合物攪拌15分鐘，然后邊向其中通入氨氣泡邊攪拌15分鐘。將形成的混合物室溫下放置，用乙酸乙酯稀釋并用水洗滌，然后用飽和鹽水洗滌。將有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)得到Z-N-Me-Phe(3-tBu-4-芐氧基)-NH2(1.08g，88％，3步)。1H-NMR(CDCl3)δ1.37(9H，s)，2.87(3H，s)，2.86-2.99(1H，m)，3.21-3.35(1H，m)，4.73-4.95(1H，m)，5.06(2H，s)，5.09(2H，s)，5.67，5.83和6.13(3/2H，brs)，6.78-7.47(27/2H，m)(5)N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的合成向Z-N-Me-Phe(3-tBu-4-芐氧基)-NH2(1.08g，2.28mmol)的甲醇(20ml)溶液中加入10％鈀/碳(100mg)然后在氫氣氛下攪拌過夜。將混合物過濾并將濾液減壓濃縮；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑氯仿∶甲醇∶氨水＝100∶10∶1)得到N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(0.55g，96％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.40(9H，s)，2.31(3H，s)，2.63(1H，dd，J＝14.7，10.7Hz)，3.10-3.19(2H，m)，5.24(1H，brs)，5.38(1H，brs)，6.63(1H，d，J＝7.9Hz)，6.91(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，7.05(1H，brs)，7.10(1H，d，J＝1.8Hz)(6)Z-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的合成用冰冷卻下，向Z-N-Me-Val-OH(700mg，2.64mmol)、N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(0.55g，2.20mmol)和CMPI(674mg，2.64mmol)的THF(22ml)溶液中加入TEA(0.61ml)然后室溫攪拌過夜。將反應(yīng)混合物與水混合并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥然后減壓蒸除溶劑；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑乙酸乙酯∶正己烷＝3∶2)得到Z-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(0.98g，90％)。1H-NMR(CDCl3)(四種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ0.07，0.32，0.63，0.74，0.79，0.81，0.84和0.89(6H，d，J＝6.3-6.6Hz)，1.30，1.33.1.37和1.39(9H，s)，2.13-2.33(1H，m)，2.34，2.41，2.78，2.87和2.98(6H，s)，2.79-3.22(2H，m)，4.40和4.32(1H，d，J＝10.6Hz)，4.60-5.43(5H，m)，5.96(1H，brs)，6.23-7.12(3H，m)，7.26-7.47(5H，m)(7)N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的合成(下表中的中間體I-b3)將Z-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(0.98g，1.97mmol)和20％氫氧化鈀/碳(0.10g)在甲醇(20ml)中的混合物在氫氣氛下室溫攪拌1.5小時。將反應(yīng)混合物過濾并將濾液減壓濃縮；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑氯仿∶甲醇∶氨水＝100∶10∶1)得到N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(0.71g，99％)。1H-NMR(CDCl3)(兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ0.35，0.71，0.92和0.96(6H，d，J＝6.9Hz)，1.36和1.37(9H，s)，1.73-1.81和2.03-2.17(1H，m)，1.74和2.23(3H，s)，2.64(1H，d，J＝9.2Hz)，2.90-3.04(1H，m).2.93和3.00(3H，s)，3.19和4.60(1H，dd，J＝14.7，5.8和10.7，3.8Hz)，5.29，5.32和6.06(2H，brs)，5.59(1H，dd，J＝10.4，5.8Hz)，6.54和6.60(1H，d，J＝7.9Hz)，6.79和6.93(1H，dd，J＝7.9，2.0和1.7Hz)，7.01和7.07(1H，d，J＝2.0和1.7Hz)，8.10(1H，brs)(8)Z-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的合成用冰冷卻下，向Z-Phe(4-F)-OH(1.09g，3.44mmol)、N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(1.04g，2.87mmol)和CMPI(878mg，3.44mmol)的THF(30ml)溶液中加入TEA(0.96ml，6.88mmol)然后室溫攪拌過夜。將反應(yīng)混合物與水混合并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑正己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)得到Z-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(1.73g，91％)。1H-NMR(CDCl3)(兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ0.57，0.73，0.75和0.90(6H，d，J＝6.3-6.6Hz)，1.33和1.39(9H，s)，2.18-3.43(5H，m)，2.40和3.03(3H，s)，2.74和3.01(3H，s)，4.62-5.49(7H，m)，5.95(1H，brs)，6.44(1H，d，J＝7.9Hz)，6.57-7.35(12H，m)(9)Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的合成將Z-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(1.73g，2.61mmol)和10％鈀/碳(340mg)在甲醇(50ml)中的混合物在氫氣氛下室溫攪拌17小時。將反應(yīng)混合物過濾并將濾液減壓濃縮；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑氯仿∶甲醇∶氨水＝100∶10∶1)得到Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(1.25g，91％)。EI-MS528(M+)1H-NMR(CDCl3)(兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ0.50，0.76，0.79和0.93(6H，d，J＝6.3-6.9Hz)，1.34和1.39(9H，s)，2.19-2.95(5H，m)，2.50和3.03(3H，s)，2.81和3.02(3H，s)，3.17和3.34(1H，dd，J＝15.2，5.9和13.9，6.9Hz)，3.66和3.84(1H，dd，J＝8.9，4.6和8.6，4.6Hz)，4.91和5.07(1H，d，J＝10.6Hz)，5.07，5.19，5.30，5.98和6.64(2H，brs)，5.49(1H，dd，J＝10.6，5.9Hz)，6.35和6.62(1H，d，J＝7.9Hz)，6.74(2/3H，dd，J＝7.9，1.7Hz)，6.95-7.11(19/3H，m)實施例2Phe(4-Cl)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(1)Boc-Phe(4-Cl)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的合成用冰冷卻下，向Boc-Phe(4-Cl)-OH(354mg，1.18mmol)、N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(0.33g，0.908mmol)和CMPI(301mg，1.18mmol)的THF(8ml)溶液中加入TEA(0.38ml，2.72mmol)然后室溫攪拌過夜。將反應(yīng)混合物與水混合并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑氯仿∶甲醇∶氨水＝40∶1∶0.05)得到Boc-Phe(4-Cl)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(0.45g，77％)。(2)Phe(4-Cl)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2向Boc-Phe(4-Cl)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(0.45g，0.697mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中加入TFA(3ml)，攪拌20分鐘然后減壓蒸除溶劑。將得到殘余物與飽和NaHCO3水溶液混合并用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥然后減壓蒸除溶劑；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑氯仿∶甲醇∶氨水＝30∶1∶0.1)得到Phe(4-Cl)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(355mg，93％)。EI-MS544和546(M+)1H-NMR(CDCl3)(兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ0.49，0.75，0.78和0.93(6H，d，J＝6.3-6.9Hz)，1.34和1.38(9H，s)，2.10-2.92(5H，m)，2.50和3.04(3H，s)，2.80和3.01(3H，s)，3.13and 3.33(1H，dd，J＝15.2，5.9和13.9，6.9Hz)，3.67和3.85(1H，dd，J＝8.9，5.0和8.6，5.0Hz)，4.90和5.06(1H，d，J＝10.6Hz)，5.33，5.41，5.99和6.61(2H，brs)，5.49(1H，dd，J＝10.6，5.9Hz)，6.37和6.63(1H，d，J＝7.9Hz)，6.72和6.98(1H，dd，J＝7.9，1.7Hz)，7.07-7.10(3H，m)，7.25-7.31(2H，m)實施例3Phe(3，4-F2)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(1)Fmoc-Phe(3，4-F2)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的合成用冰冷卻下，向Fmoc-Phe(3，4-F2)-OH(500mg，1.18mmol)、N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(0.33g，0.908mmol)和CMPI(301mg，1.18mmol)的THF(8ml)溶液中加入TEA(0.38ml，2.72mmol)然后室溫攪拌過夜。將反應(yīng)混合物與水混合并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑氯仿∶甲醇∶氨水＝60∶1∶0.05)得到Fmoc-Phe(3，4-F2)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(0.56g，80％)。(2)Phe(3，4-F2)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的合成向Fmoc-Phe(3，4-F2)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(0.55g，0.715mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入二乙胺(5ml)，攪拌4小時然后減壓蒸除溶劑。將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑氯仿∶乙醇∶氨水＝60∶1∶0.1)得到Phe(3，4-F2)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(381mg，97％)。EI-MS546(M+)1H-NMR(CDCl3)(兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ0.51，0.74，0.79和0.93(6H，d，J＝6.3-6.9Hz)，1.33和1.38(9H，s)，2.10-2.93(5H，m)，2.51和3.03(3H，s)，2.83和3.01(3H，s)，3.17和3.33(1H，dd，J＝14.8，5.9和13.9，6.6Hz)，3.66和3.84(1H，dd，J＝8.4，5.0和8.6，4.3Hz)，4.88和5.07(1H，d，J＝10.6Hz)，5.41，5.9(1H，brs)，5.41-5.51(1H，m)，6.43和6.64(1H，d，J＝7.9Hz)，6.75(2/5H，dd，J＝7.9，1.7Hz)，6.84-7.16(28/5H，m)實施例4Phe(3-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(1)Boc-Phe(3-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的合成用冰冷卻下，向Boc-Phe(3-F)-OH(0.20g，0.706mmol)、N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(0.21g，0.578mmol)和CMPI(0.20g，0.783mmol)的THF(6ml)溶液中加入TEA(0.30ml，2.15mmol)然后室溫攪拌過夜。將反應(yīng)混合物與水混合并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑氯仿∶甲醇∶氨水＝60∶1∶0.05)得到Boc-Phe(3-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(0.33g，91％)。(2)Phe(3-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的合成向Boc-Phe(3-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(0.33g，0.525mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入TFA(1.5ml)，攪拌15分鐘然后減壓蒸除溶劑。將殘余物與二氯甲烷混合，用飽和NaHCO3水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑。將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑氯仿∶甲醇∶氨水＝40∶1∶0.1)得到Phe(3-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(241mg，87％)。EI-MS528(M+)1H-NMR(CDCl3)(兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ0.51，0.73，0.78和0.93(6H，d，J＝6.3-6.6Hz)，1.33和1.38(9H，s)，2.10-2.96(5H，m)，2.46和3.03(3H，s)，2.78和3.01(3H，s)，3.16和3.35(1H，dd，J＝14.8，5.9和13.9，6.6Hz)，3.70和3.90(1H，dd，J＝8.3，5.6和8.6，5.0Hz)，4.89和5.06(1H，d，J＝10.6Hz)，5.42，5.99(1H，brs)，5.43-5.52(1H，m)，6.41和6.64(1H，d，J＝7.9Hz)，6.72(2/5H，dd，J＝7.9，1.7Hz)，6.83-6.99(18/5H，m)，7.10(2/5H，d，J＝1.7Hz)，7.22-7.33(1H，m)實施例5Phe(2-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(1)Boc-Phe(2-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的合成用冰冷卻下，向Boc-Phe(2-F)-OH(0.20g，0.706mmol)、N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(0.21g，0.578mmol)和CMPI(0.20g，0.783mmol)的THF(6ml)溶液中加入TEA(0.30ml，2.15mmol)然后室溫攪拌過夜。將反應(yīng)混合物與水混合并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑氯仿∶甲醇∶氨水＝60∶1∶0.05)得到Boc-Phe(2-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(0.33g，91％)。(2)Phe(2-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的合成向Boc-Phe(2-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(0.33g，0.525mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入TFA(1.5ml)，攪拌15分鐘然后減壓蒸除溶劑。將殘余物與二氯甲烷混合，用飽和NaHCO3水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑。將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑氯仿∶甲醇∶氨水＝40∶1∶0.1)得到Phe(2-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(235mg，85％)。EI-MS528(M+)1H-NMR(CDCl3)(兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ0.45，0.71，0.79和0.93(6H，d，J＝5.9-6.6Hz)，1.31和1.38(9H，s)，2.10-2.89(5H，m)，2.47和3.06(3H，s)，2.76和3.01(3H，s)，3.14和3.34(1H，dd，J＝14.3，5.9和13.9，6.6Hz)，3.79和3.95(1H，dd，J＝8.4，5.0和8.6，4.3Hz)，4.88和5.06(1H，d，J＝10.6Hz)，5.37，5.99(1H，brs)，5.41-5.51(1H，m)，6.43(3/5H，d，J＝7.9Hz)，6.56(2/5H，brs)，6.60-6.71(1H，m)，6.92-7.29(6H，m)實施例6Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHSO2Me的TFA鹽(1)Z-N-Me-Phe(3-tBu-4-芐氧基)-NHSO2Me的合成用冰冷卻下，向粗品Z-N-Me-Phe(3-tBu-4-芐氧基)-OH(0.95g，2.0mmol)、WSCI·HCl(0.77g，3.99mmol)和甲磺酰胺(0.29g，3.0mmol)的DMF(15ml)溶液中加入DMAP(0.49g，0.99mmol)然后室溫攪拌過夜。將混合物與水混合，然后與2N鹽酸混合，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑。將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)得到標(biāo)題化合物(0.83g，75％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.36(9H，s)，2.80(s，3H)，2.97-3.30(m，2H)，3.21(s，3H)，4.60-4.74(m，1H)，5.08(s，2H)，5.13(s，2H)，6.81(d，1H，J＝8.2Hz)，6.86-7.13(m，2H)，7.20-7.46(m，10H)，9.0(brs，1H)(2)Z-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-t-Bu)-NHSO2Me的合成將Z-N-Me-Tyr(3-tBu-4-芐氧基)-NHSO2Me(0.80g，1.45mmol)和20％氫氧化鈀/碳(0.09g)在甲醇(15ml)中的混合物在氫氣氛下室溫攪拌過夜。將反應(yīng)混合物過濾并將濾液減壓蒸除溶劑，得到粗品N-Me-Tyr(3-t-Bu)-NHSO2Me(0.53g)。
用冰冷卻下，向粗品N-Me-Tyr(3-t-Bu)-NHSO2Me(0.51g，1.43mmol)、Z-N-Me-Val-OH(0.49g，1.86mmol)和CMPI(0.51g，2.00mmol)的THF(10ml)溶液中加入TEA(0.60ml，4.29mmol)然后室溫攪拌過夜。將反應(yīng)混合物與水混合，加入2N鹽酸調(diào)至酸性并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑乙酸乙酯∶正己烷＝2∶3，含0.5％乙酸)得到標(biāo)題化合物(0.70g，2步，85％)。(3)Boc-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-t-Bu)-NHSO2Me的合成將Z-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-t-Bu)-NHSO2Me(0.65g，1.13mmol)和20％氫氧化鈀/碳(0.09g)在甲醇(10ml)中的混合物在氫氣氛下室溫攪拌2.5小時。將反應(yīng)混合物過濾并將濾液減壓蒸除溶劑得到粗品N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-t-Bu)-NHSO2Me(0.50g)。
用冰冷卻下，向上述粗品化合物(0.48g，1.09mmol)、Boc-Phe(4-F)-OH(0.40g，1.41mmol)和CMPI(0.39g，1.53mmol)的THF(8ml)溶液中加入TEA(0.46ml，3.27mmol)然后室溫攪拌22小時。將反應(yīng)混合物與水混合，加入10％檸檬酸水溶液調(diào)至酸性然后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑乙酸乙酯∶正己烷＝2∶3，含5％乙酸)得到標(biāo)題化合物(0.50g，2步，65％)。(4)Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-t-Bu)-NHSO2Me TFA鹽的合成向Boc-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-t-Bu)-NHSO2Me(208mg，0.294mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液中加入TFA(3ml)并攪拌1.5小時。將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)；將得到的殘余物溶于含有0.1％TFA的乙腈/水混合物(1∶10)(80ml)中然后冷凍干燥得到標(biāo)題化合物(0.20g，94％)。EI-MS606(M+)1H-NMR(DMSO-d6)(三種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ0.02(d，3/5H，J＝5.9Hz)，0.22(d，3/5H，J＝5.9Hz)，0.62(d，3/5H，J＝7.6Hz)，0.68(d，3/5H，J＝6.6Hz)，0.77(d，9/5H，J＝6.6Hz)，0.89(d，9/5H，J＝6.3Hz)，1.28(s，27/5H)，1.31(s，9/5H)，1.35(s，9/6H)，1.86-2.03(m，2/7H)，2.15-2.28(m，5/7H)，2.5-3.4(m，10H)，4.35-4.62(m，1H)，4.80-5.02(1H)，5.11-5.42(m，1H)，6.55-7.18(m，7H)，8.0-8.2(m，3H)，8.98-9.06(m，1H)，11.2(brs，1H)實施例7Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHOMe(1)Z-N-Me-Phe(4-芐氧基-3-tBu)-NHOMe的合成用冰冷卻下，向Z-N-Me-Phe(4-芐氧基-3-tBu)-OH(3.8g，7.99mmol)的THF(50ml)溶液中加入氯甲酸乙酯(0.85ml，8.78mmol)，然后緩慢滴加NMM(0.97ml，8.78mmol)。攪拌1小時后，向混合物中加入MeONH2(1.0g，12.0mmol)和TEA 2.23ml(16.0mmol)，然后室溫攪拌2小時。將混合物與水混合，然后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑。將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)得到標(biāo)題化合物(2.7g，67％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.39(9H，s)，2.95(3H，s)，2.99(1H，m)，3.24(1H，m)，3.64(3H，s)，4.7(1H，m)，5.1(4H，d)，6.8-7.5(13H，m)，9.06(1H，s)(2)N-Me-Tyr(3-tBu)-NHOMe的合成向Z-N-Me-Phe(4-芐氧基-3-tBu)-NHOMe(2.7g，5.36mmol)的MeOH(30ml)溶液中加入氫氧化鈀/碳(675mg)然后在氫氣氛下攪拌2小時。用硅藻土濾除不溶物并將濾液減壓濃縮。將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得到標(biāo)題化合物(1.24g，82％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.43(9H，s)，2.45(3H，s)，2.92(2H，m)，3.12(1H，m)，3.59(3H，s)，6.77(1H，d，J＝9.4Hz)，6.95(1H，dd，J＝2.8，3.4Hz)，7.13(1H，d，J＝3.15Hz)(3)Z-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHOMe的合成向N-Me-Tyr(3-tBu)-NHOMe(1.24g，4.42mmol)、Z-N-Me-Val-OH(1.76g，6.63mmol)和CMPI(1.7g，6.63mmol)的THF(30ml)溶液中加入TEA(1.23ml，8.84mmol)然后攪拌過夜。將混合物與水混合，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥然后減壓蒸除溶劑。將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)得到標(biāo)題化合物(1.32g，57％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.43(3H，m)，0.80(3H，m)，1.36(9H，s)，3.02(9H，m)，3.65(3H，s)，4.4(1H，m)，5.1(3H，m)，6.4-7.4(8H，m)(4)Boc-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHOMe的合成向Z-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHOMe(1.23g，2.33mmol)的MeOH(20ml)溶液中加入氫氧化鈀/碳(350mg)然后在氫氣氛下攪拌1小時。用硅藻土濾除不溶物并將濾液減壓濃縮得到粗品N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHOMe(0.91g)。
向得到的粗品化合物(0.98g，2.5mmol)、Boc-Phe(4-F)-OH(0.92g，3.25mmol)和CMPI(0.83g，3.25mmol)的THF(20ml)溶液中加入TEA(0.52ml，3.75mmol)然后攪拌過夜。將混合物與水混合，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥然后減壓蒸除溶劑。將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)得到標(biāo)題化合物(972mg，56％)。(6)Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHOMe的合成向Boc-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHOMe(972mg，1.508mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入TFA(7ml)并攪拌30分鐘。將混合物減壓濃縮并將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得到標(biāo)題化合物(288mg，34％)。EI-MS558(M+)1H-NMR(CDCl3)δ0.42(3H，d，J＝13.5Hz)，0.79(3H，d，J＝13.2Hz)，1.33(9H，s)，2.10(1H，m)，2.60(1H，m)，2.90(2H，m)，2.91(3H，s)，3.07(3H，s)，3.28(1H，m)，3.68(3H，s)，3.91(1H，m)，4.82(1H，d，J＝10.7Hz)，5.13(1H，m)，6.60(1H，d，J＝10.4Hz)，6.89(1H，m)，7.0-7.3(5H，m)，9.1(1H，m)實施例82-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-(2-吡啶基氨基甲?；?乙基酰胺(1)N-芐氧羰基-3-叔丁基-4-羥基苯丙氨酰(2-吡啶基)酰胺的合成用冰冷卻下，向Z-Tyr(3-tBu)-OH(3.04g，8.19mmol)的THF(8.2ml)溶液中加入N，N-羰基二咪唑(1.59g，9.83mmol)并攪拌1小時。然后向混合物中加入2-氨基吡啶(925mg，9.83mmol)并在用冰冷卻下攪拌2小時，然后室溫攪拌6.5小時。將混合物與水混合并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑。將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)得到標(biāo)題化合物(2.16g，59％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.24(9H，s)，2.95-3.20(2H，m)，4.45-4.60(1H，m)，5.11(2H，dd，J＝17.5，12.2Hz)，6.53(1H，d，J＝7.9Hz)，6.85(1H，d，J＝7.9Hz)，6.95-7.15(2H，m)，7.32(5H，brs)，7.67-7.73(1H，m)，8.15-8.25(2H，m)(2)3-叔丁基-4-羥基苯丙氨?；?2-吡啶基)酰胺的合成向N-芐氧羰基-3-叔丁基-4-羥基苯丙氨?；?2-吡啶基)酰胺(2.16g，4.83mmol)的甲醇(160ml)溶液中加入10％鈀/碳(400mg)然后在氫氣氛下室溫攪拌過夜。將反應(yīng)混合物過濾后，將濾液減壓蒸除溶劑并將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑甲醇∶氨水∶二氯甲烷＝10∶1∶100)得到標(biāo)題化合物(1.48g，98％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.36(9H，s)，2.72-3.23(2H，m)，3.67-3.72(1H，m)，6.62(1H，d，J＝7.9Hz)，6.85-6.88(1H，m)，6.95-7.20(2H，m)，7.70-7.77(1H，m)，8.29-8.39(2H，m)(3)2-(N-芐氧羰基-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-(2-吡啶基氨基甲?；?乙基酰胺的合成用冰冷卻下，向3-叔丁基-4-羥基苯丙氨?；?2-吡啶基)酰胺(1.48g，4.73mmol)、Z-N-Me-Val-OH(1.63g，6.15mmol)和CMPI(1.57g，6.15mmol)的THF(30ml)溶液中加入TEA(1.5ml，10.88mmol)并在用冰冷卻下攪拌3小時。將混合物與水混合并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)得到標(biāo)題化合物(1.74g，65％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.70-0.95(6H，m)，1.26(9H，s)，2.20-2.35(1H，m)，2.70-3.10(5H，m)，4.00-4.20(1H，m)，4.65-4.80(1H，m)，5.17(2H，brs)，6.44(1H，d，J＝7.6Hz)，6.60-6.85(1H，m)，6.95-7.10(2H，m)，7.36(5H，brs)，7.60-7.75(1H，m)，8.10-8.25(2H，m)(4)3-甲基-2-甲基氨基丁酸2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-(2-吡啶基氨基甲?；?乙基酰胺的合成向2-(N-芐氧羰基-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-(2-吡啶基氨基甲酰基)乙基酰胺(1.74g，3.10mmol)的甲醇(50ml)溶液中加入10％鈀碳(300mg)然后在氫氣氛下室溫攪拌過夜。將反應(yīng)混合物過濾并將濾液減壓濃縮。將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑甲醇∶氨水∶二氯甲烷＝5∶0.1∶100)得到標(biāo)題化合物(1.30g，98％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.69(3H，d，J＝6.9Hz)，0.85(3H，d，J＝6.9Hz)，1.31(9H，s)，1.95-2.11(1H，m)，2.36(3H，s)，2.81(1H，d，J＝4.6Hz)，2.99-3.18(2H，m)，4.73-4.81(1H，m)，6.59(1H，d，J＝7.9Hz)，6.94(1H，dd，J＝7.9，2.0Hz)，7.00-7.10(2H，m)，7.65-7.72(1H，m)，7.80(1H，d，J＝7.9Hz)，8.18(1H，d，J＝8.6Hz)，8.25(1H，d，J＝4.6Hz)，(5)2-((2-丁氧羰基氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-(2-吡啶基氨基甲?；?乙基酰胺的合成用冰冷卻下，向3-甲基-2-甲基氨基丁酸2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-(2-吡啶基氨基甲酰基)乙基酰胺(1.25g，2.93mmol)、Boc-Phe(4-F)-OH(1.08g，3.81mmol)和CMPI(973mg，3.81mmol)的THF(19ml)溶液中加入TEA(0.94ml，6.74mmol)并在用冰冷卻下攪拌4小時。將反應(yīng)混合物與水混合并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)得到標(biāo)題化合物(1.72g，85％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.65-1.02(6H，m)，1.26(9H，s)，1.34(9H，s)，2.20-2.40(1H，m)，2.75-3.15(4H，m)，2.89(3H，s)，4.20-4.35(1H，m)，4.70-5.00(2H，m)，6.61(1H，d，J＝7.9Hz)，6.75-7.20(7H，m)，7.60-7.80(1H，m)，8.20-8.30(2H，m)(6)2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-(2-吡啶基氨基甲?；?乙基酰胺向2-((2-丁氧羰基氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-(2-吡啶基氨基甲?；?乙基酰胺(1.67g，2.41mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入TFA(5ml)然后室溫攪拌1.5小時。將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)；將得到的殘余物與氯仿混合，用飽和NaHCO3水溶液和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑。將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑甲醇∶氨水∶二氯甲烷＝3∶0.1∶100)得到標(biāo)題化合物(370mg)。EI-MS591(M+)1H-NMR(CDCl3)δ0.74(2H，d，J＝6.9Hz)，0.77(1H，d，J＝6.9Hz)，0.88(1H，d，J＝6.3Hz)，0.95(2H，d，J＝6.3Hz)，1.25(9H，s)，2.24-2.44(1H，m)，2.50-3.25(4H，m)，2.78(2.4H，s)，2.85(0.6H，s)，3.55-3.65(0.8H，m)，3.80-3.90(0.2H，m)，4.00(0.8H，d，J＝10.9Hz)，4.36(0.2H，d，J＝10.9Hz)，4.65-4.80(0.2H，m)，4.90-5.00(0.8H，m)，6.55-7.20(8H，m)，7.65-7.75(1H，m)，8.15-8.25(2H，m)實施例9N-(2-(2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙?；?-N-甲基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羥基苯基)丙基)脲(1)Z-3-tBu-酪氨醇(tyrosinol)的合成用冰冷卻下，向Z-Tyr(3-tBu)-OMe(7.4g，19mmol)的THF(190ml)溶液中加入硼氫化鋰(1.25g，57.4mmol)并室溫攪拌1.5小時。將混合物與飽和氯化銨水溶液混合然后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)得到標(biāo)題化合物(6.8g，99％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.38(9H，s)，2.15(1H，m)，2.78(2H，brd，J＝6.9Hz)，3.5-3.8(2H，m)，3.8-4.0(1H，m)，4.86(1H，s)，4.9-5.0(1H，m)，5.09(2H，s)，6.58(1H，d，J＝7.9Hz)，6.88(1H，brd，J＝7.9Hz)，7.05(1H，brs)，7.34(5H，s)(2)2-(芐氧羰基氨基)-3-(3-tBu-4-羥基苯基)丙基胺的合成用冰冷卻下，向Z-3-tBu-酪氨醇(2g，5.6mmol)、三苯膦(1.76g，6.7mmol)、鄰苯二甲酰亞胺(0.99g，6.7mmol)的THF(50ml)溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)(1.05ml，6.7mmol)然后在該溫度下攪拌1小時。將混合物與水混合并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)得到(1-(1，3-二氫-1，3-二氧代-異吲哚-2-基)甲基-2-(3-tBu-4-羥基苯基)乙基)氨基甲酸芐酯(3.2g)。
于室溫下向上述化合物(3.2g)中加入40％甲胺的甲醇溶液(40ml)并在同樣的溫度下攪拌10小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶1∶0.1)得到標(biāo)題化合物(1.9g)。1H-NMR(CDCl3)δ1.37(9H，s)，2.6-2.9(4H，m)，3.7-3.9(4/5H，m)，3.9-4.1(1/5H，m)4.8-4.9(4/5H，m)，5.09(2H，s)，5.4-5.5(1/5H，m)，6.5-6.6(1H，m)，6.84(1H，d，J＝7.3Hz)，6.9-7.1(1H，m)，7.33(5H，s)(3)N-(2-(芐氧羰基氨基)-3-(3-tBu-4-羥基苯基)丙基)脲的合成將2-(芐氧羰基氨基)-3-(3-tBu-4-羥基苯基)丙基胺(1.0g，2.8mmol)、氰酸鉀(0.5g，5.5mmol)、乙酸(0.5ml)、二氧六環(huán)(10ml)和水(10ml)的混合物于60℃攪拌2小時。將混合物與飽和NaHCO3水溶液混合然后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑乙酸乙酯∶甲醇＝50∶1)得到標(biāo)題化合物(0.9g，80％)。1H-NMR(CD3OD)δ1.35(9H，s)，2.5-2.8(2H，m)，3.0-3.2(1H，m)，3.2-3.4(1H，m)，3.7-3.9(1H，m)，5.01(2H，d，J＝3.6Hz)，6.63(1H，d，7.9Hz)，6.84(1H，brd，J＝7.9Hz)，7.04(1H，brs)，7.2-7.4(5H，m)(4)N-(2-(2-(芐氧羰基-N-甲基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羥基苯基)丙基)脲的合成向N-(2-(芐氧羰基氨基)-3-(3-tBu-4-羥基苯基)丙基)脲(0.9g，2.26mmol)的甲醇(20ml)的溶液中加入10％鈀碳(100mg)然后在氫氣氛下室溫攪拌12小時。過濾后，將濾液減壓濃縮得到N-(2-氨基-3-(3-tBu-4-羥基苯基)丙基)脲(0.54g)。
用冰冷卻下，向上述化合物(0.53g，2mmol)、Z-N-Me-Val-OH(0.69g，2.6mmol)和CMPI(0.67g，2.6mmol)的THF(20ml)溶液中加入TEA(1ml，7.2mmol)然后室溫攪拌1.5小時。將反應(yīng)混合物與水混合并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥然后減壓蒸除溶劑；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶1∶0.1)得到標(biāo)題化合物(0.98g，98％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.82(3H，d，J＝6.3Hz)，0.88(3H，d，J＝6.3Hz)，1.35(9H，s)，2.1-2.3(1H，m)，2.6-2.8(2H，m)，2.76(3H，s)，3.0-3.4(2H，m)，3.9-4.1(1H，m)，4.7-5.0(2H，m)，5.0-5.1(2H，m)，5.5-5.6(1H，m)，6.4-7.0(5H，m)，7.34(5H，s)(5)N-(2-(2-((2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙?；?-N-甲基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羥基苯基)丙基)脲的合成向N-(2-(2-(芐氧羰基-N-甲基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羥基苯基)丙基)脲(0.97g，1.95mmol)的甲醇(20ml)溶液中加入10％鈀碳(100mg)然后在氫氣氛下室溫攪拌3小時。將反應(yīng)混合物過濾后，將濾液減壓蒸除溶劑得到N-(2-(2-氨基-3-甲基丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羥基苯基)丙基)脲(0.72g)。
用冰冷卻下，向上述粗品化合物(0.64g，1.85mmol)、Boc-Phe(4-F)-OH(0.63g，2.22mmol)和CMPI(0.57g，2.23mmol)的THF(18ml)溶液中加入TEA(0.93ml，6.67mmol)然后室溫攪拌8小時。將混合物與水混合并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥然后減壓蒸除溶劑；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶1∶0.1)得到標(biāo)題化合物(0.79g，66％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ0.70，0.75，0.85，和0.95(總共6H，d，J＝5.9-6.3Hz)，1.2-1.4(18H，m)，2.0-2.1(1H，m)，2.4-2.9(7H，m)，2.9-3.1(2H，m)，3.8-4.0(1H，m)，4.3-4.6(2H，m)，5.39，5.51(2H，brs)，5.74(1H，d，J＝1.3Hz)，5.9-6.0(1H，m)，6.6-6.9(2H，m)，6.9-7.1(2H，m)，7.1-7.3(3H，m)，7.60和7.73(總共1H，brd)，9.02(1H，s)(6)N-(2-(2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙?；?-N-甲基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羥基苯基)丙基)脲的合成用冰冷卻下，向N-(2-(2-((2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙?；?-N-甲基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羥基苯基)丙基)脲(0.75g)的二氯甲烷(6ml)溶液中加入TFA(6ml)，室溫攪拌1小時然后減壓蒸除溶劑。將得到的殘余物與二氯甲烷混合，用飽和NaHCO3水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑。將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶1∶0.1)得到標(biāo)題化合物(480mg，76％)。FAB-MS544(M++1)1H-NMR(DMSO-d6)δ0.49，0.73，和0.85(總共6H，d，J＝6.0-6.6Hz)，1.30和1.32(總共9H，s)，2.0-2.2(1H，m)，2.4-3.1(9H，m)，3.7-4.1(3H，m)，4.52和5.48(總共2H，m)，5.8-6.0(1H，m)，6.6-6.8(2H，m)，6.9-7.3(5H，m)，7.67和8.79(總共1H，d，J＝7.6-8.6Hz)，9.01和9.06(總共1H，s)實施例10N-(2-(2-((2-(氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羥基苯基)丙基)胍(1)N-(2-(芐氧羰基氨基)-3-(3-tBu-4-羥基苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的合成用冰冷卻下，向(2-(芐氧羰基氨基)-3-(3-tBu-4-羥基苯基)丙基)胺(1.46g，4.1mmol)的二氧六環(huán)(8ml)溶液中加入碳酸鈉水溶液(0.44g，4.1mmol)(8ml)和(Boc)2O(0.9g，4.1mmol)并在該溫度下攪拌2.5小時。將反應(yīng)混合物與水混合并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥然后減壓蒸除溶劑；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)得到標(biāo)題化合物(1.7g，91％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.38(9H，s)，1.42(9H，s)，2.6-2.9(2H，m)，3.1-3.3(2H，m)，3.8-4.0(1H，m)，4.7-4.8(1H，m)，5.08(2H，s)，6.58(1H，d，J＝8.9Hz)，6.85(1H，brd，J＝8.9Hz)，7.03(1H，brs)，7.2-7.5(5H，m)(2)N-(2-(2-(芐氧羰基-N-甲基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羥基苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的合成向N-(2-(芐氧羰基氨基)-3-(3-tBu-4-羥基苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.6 g，3.5mmol)的甲醇(35ml)溶液中加入10％鈀碳(160mg)然后在氫氣氛下室溫攪拌1.5小時。過濾后，將濾液減壓濃縮得到N-((2-氨基-3-(3-tBu-4-羥基苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.1g)。
用冰冷卻下，向所得到的粗品化合物(1.1g，3.42mmol)、Z-N-Me-Val-OH(1.08g，4.08mmol)和CMPI(1.04g，4.07mmol)的THF(35ml)溶液中加入TEA(1.7ml，12.2mmol)然后室溫攪拌1小時。將反應(yīng)混合物與水混合并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥然后減壓蒸除溶劑；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)得到標(biāo)題化合物(1.8g，93％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.82(3H，d，J＝6.6Hz)，0.90(3H，d，J＝6.2Hz)，1.37(9H，s)，1.42(9H，s)，2.1-2.3(1H，m)，2.5-2.8(5H，m)，3.0-3.3(2H，m)，3.9-4.3(2H，m)，5.13(2H，s)，6.44(1H，d，J＝7.9Hz)，6.75(1H，brd，J＝7.9Hz)，7.00(1H，brs)，7.36(5H，s)(3)N-(2-(2-((2-(芐氧羰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙?；?-N-甲基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羥基苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的合成向N-(2-(2-(芐氧羰基-N-甲基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羥基苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.8g，3.16mmol)的甲醇(35ml)溶液中加入10％鈀碳(180mg)然后在氫氣氛下室溫攪拌1小時。過濾后，將濾液減壓濃縮得到N-(2-(2-(N-甲基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羥基苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.33g)。
用冰冷卻下，向所得到的粗品化合物(1.33g，3.15mmol)、Z-Phe(4-F)-OH(1.2g，3.78mmol)和CMPI(0.97g，3.78mmol)的THF(35ml)溶液中加入TEA(1.6ml，11.5mmol)然后室溫攪拌10小時。將反應(yīng)混合物與水混合并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥然后減壓蒸除溶劑；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)得到標(biāo)題化合物(1.48g，53％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.68，0.75，0.91，和0.98(總共6H，d，J＝6.2-6.9Hz)，1.35，1.37，1.40，和1.42(總共18H，m)，2.1-3.4(10H，m)，4.0-4.5，4.7-5.1，和5.5-5.7(總共7H，m)，6.3-7.5(17H，m)(4)2-(2-((2-(芐氧羰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙?；?-N-甲基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羥基苯基)丙基胺的合成用冰冷卻下，向N-(2-(2-((2-(芐氧羰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙?；?-N-甲基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羥基苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.38g)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入TFA(5ml)，室溫攪拌30分鐘然后減壓蒸除溶劑。將得到的殘余物與二氯甲烷混合，用飽和NaHCO3水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶1∶0.1)得到標(biāo)題化合物(1.1g，92％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.67，0.76，0.92，和0.97(總共6H，d，J＝6.6-6.9Hz)，1.35和1.37(總共9H，s)，2.2-2.5(1H，m)，2.4-3.1(9H，m)，4.0-4.2和4.4-4.5(總共2H，m)，4.7-5.1(2H，m)，5.5-5.6和5.7-5.9(總共1H，brd，J＝7.6-8.1Hz)，6.2-6.4，6.5-6.7，和6.8-7.4(總13H，m)(5)N-(2-(2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙?；?-N-甲基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羥基苯基)丙基)胍的合成向2-(2-((2-(芐氧羰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙?；?-N-甲基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羥基苯基)丙基胺(580mg，091mmol)的DMF(4.5ml)溶液中于室溫下加入1H-吡唑-1-甲脒鹽酸鹽(161mg，1.09mmol)和DIEA(0.19ml，1.09mmol)然后在該溫度下攪拌18小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮并將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(氨基丙基化的硅膠(CHROMATOREX NH-DM1020，F(xiàn)UJI SILYSIACHEMICAL LTD.)，展開溶劑乙酸乙酯∶甲醇＝100∶1至10∶1)得到N-(2-(2-((2-(芐氧羰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙?；?-N-甲基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羥基苯基)丙基)胍(410mg)。
向上述化合物(410mg)的甲醇(20ml)溶液中加入10％鈀碳(40mg)然后在氫氣氛下室溫攪拌5小時。過濾后，將濾液減壓濃縮并將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(氨基丙基化的硅膠(CHROMATOREX NH-DM1020，F(xiàn)UJI SILYSIA CHEMICAL LTD.)，展開溶劑乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)得到標(biāo)題化合物(250mg，76％)。FAB-MS543(M++1)1H-NMR(CD3OD))δ0.47，0.53，0.80，0.90(6H，d，J＝6.3-6.9Hz)，1.31，1.37(9H，s)，2.0-2.3(1H，m)，2.41，2.46，和2.57(總共3H，s)，2.5-3.4(6H，m)，3.8-4.6(3H，m)，6.6-7.3(7H，m)實施例11N-(2-(2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙?；?-N-甲基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羥基苯基)丙基)-N’-氰基-N″-甲基胍的合成室溫下，向2-(2-((2-(芐氧羰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙?；?-N-甲基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羥基苯基)丙基胺(500mg，0.79mmol)的乙醇(4ml)溶液中加入N-氰基二硫代亞氨基碳酸二甲酯(127mg，0.87mmol)并在該溫度下攪拌16小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮；將得到的殘余物與40％甲胺的甲醇溶液(5ml)在室溫下混合并在該溫度下攪拌16小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮并將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶1∶0.1)得到N-(2-(2-((2-(芐氧羰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙?；?-N-甲基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羥基苯基)丙基)-N’-氰基-N″-甲基胍(450mg)。
向上述化合物(440mg)的甲醇(6ml)溶液中加入10％鈀碳(50mg)然后在氫氣氛下室溫攪拌15小時。過濾后，將濾液減壓濃縮并將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶1∶0.1)得到標(biāo)題化合物(280mg，78％)。FAB-MS582(M++1)1H-NMR(CDCl3)δ0.62，0.79，0.87，和0.91(總共6H，d，J＝6.3-6.6Hz)，1.37和1.40(總共9H，s)，2.1-2.4(1H，m)，2.5-3.0(10H，m)，3.1-3.4(2H，m)，3.6-4.4(3H，m)，5.8-6.1(1H，m)，6.6-7.2(7H，m)，8.68(1H，d，J＝6.6Hz)實施例122-(2-(2-氨基-3-(4-氟苯基丙?；?N-甲基氨基)-3-甲基)丁酰氨基)-3-(3-叔丁基-4-羥基苯基)丙基磺酰胺(1)2-(2-(2-芐氧羰基氨基-3-(4-氟苯基丙酰基-N-甲基氨基)-3-甲基)丁酰氨基)-3-(3-叔丁基-4-羥基苯基)丙基磺酰胺的合成向2-(2-(2-芐氧羰基氨基-3-(4-氟苯基丙?；?N-甲基氨基)-3-甲基)丁酰氨基)-3-(3-叔丁基-4-羥基苯基)丙基胺(514mg，0.811mmol)的1，4-二氧六環(huán)(8ml)溶液中加入磺酰胺(156mg，1.62mmol)然后于120℃攪拌5小時。將反應(yīng)混合物減壓蒸除溶劑；將得到的殘余物與水混合并用氯仿萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得到標(biāo)題化合物(397mg，69％)。1H-NMR(CDCl3)(兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ0.69，0.85和0.99(6H，d，J＝6.3-6.6Hz)，1.36和1.37(9H，s)，1.80-1.90(1H，m)，2.22-2.40(1H，m)，2.43和2.81(3H，s)，2.60-3.10(4H，m)，3.26-3.38(1H，m)，3.70-3.80(1H，m)，3.90-4.10(1H，m)，4.28-4.44(1H，m)，4.72-5.30(3H，m)，5.03(2H，s)，6.52-6.66(2H，m)，6.80-7.40(10H，m)(2)2-(2-(2-氨基-3-(4-氟苯基丙?；?N-甲基氨基)-3-甲基)丁酰氨基)-3-(3-叔丁基-4-羥基苯基)丙基磺酰胺的合成將2-(2-(2-芐氧羰基氨基-3-(4-氟苯基丙?；?N-甲基氨基)-3-甲基)丁酰氨基)-3-(3-叔丁基-4-羥基苯基)丙基磺酰胺(332mg，0.466mmol)和10％鈀碳(40mg)在甲醇(5ml)中的混合物在氫氣氛下室溫攪拌過夜。過濾后，將濾液減壓濃縮并將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑氯仿∶甲醇∶氨水＝200∶10∶1)得到標(biāo)題化合物(180mg，67％)。FAB-MS580(M+H+)1H-NMR(CDCl3)(兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ0.63，0.75，0.81和0.93(6H，d，J＝6.3-6.6Hz)，1.38和1.39(9H，s)，2.20-3.42(6H，m)，2.60和3.02(3H，s)，3.49(1H，s)，3.60-3.90(2H，m)，4.30-4.44(1H，m)，5.30-5.40(1H，m)，6.56-7.16(7H，m)，8.34-8.42(1H，m)實施例132-(2-(2-氨基-3-(4-氟苯基丙酰基-N-甲基氨基)-3-甲基)丁酰氨基)-3-(3-叔丁基-4-羥基苯基)丙基氨基乙酰胺(1)2-(2-(2-芐氧羰基氨基-3-(4-氟苯基丙?；?N-甲基氨基)-3-甲基)丁酰氨基)-3-(3-叔丁基-4-羥基苯基)丙基氨基乙酸乙酯的合成向2-(2-(2-芐氧羰基氨基-3-(4-氟苯基丙?；?N-甲基氨基)-3-甲基)丁酰氨基)-3-(3-叔丁基-4-羥基苯基)丙基胺(1.17g，1.84mmol)的乙醇(18ml)溶液中加入乙醛酸乙酯(0.7ml，2.76mmol)、乙酸(1.8ml)和氰基硼氫化鈉(173mg，2.76mmol)并攪拌1小時。將反應(yīng)混合物與飽和NaHCO3水溶液混合，用乙酸乙酯萃取并用飽和鹽水洗滌。將得到的物質(zhì)用無水硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑己烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝2∶3∶1)得到標(biāo)題化合物(900mg，68％)。1H-NMR(CDCl3)(兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ0.65，0.75，0.91和0.97(6H，d，J＝6.2-6.9Hz)，1.22和1.29(3H，t，J＝7.2Hz)，1.35和1.36(9H，s)，2.22-2.40(1H，m)，2.42和2.90(3H，s)，2.603.02(5H，m)，3.22-3.46(2H，m)，4.06-4.28(2H，m)，4.47(1H，d，J＝12.2Hz)，4.80-5.12(3H，m)，5.29(2H，s)，5.74(1H，d，J＝8.9Hz)，6.58-7.42(12H，m)(2)2-(2-(2-芐氧羰基氨基-3-(4-氟苯基丙?；?N-甲基氨基)-3-甲基)丁酰氨基)-3-(3-叔丁基-4-羥基苯基)丙基氨基乙酰胺的合成向2-(2-(2-芐氧羰基氨基-3-(4-氟苯基丙?；?N-甲基氨基)-3-甲基)丁酰氨基)-3-(3-叔丁基-4-羥基苯基)丙基氨基乙酸乙酯(889mg，1.23mmol)的甲醇(24ml)溶液中加入氨水(16ml)并室溫攪拌15小時。將反應(yīng)混合物減壓蒸除溶劑，用乙酸乙酯萃取并用飽和鹽水洗滌。將得到的物質(zhì)用無水硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑氯仿∶甲醇∶氨水＝110∶10∶1)得到標(biāo)題化合物(600mg，70％)。1H-NMR(CDCl3)(兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ0.65，0.75，0.90和0.96(6H，d，J＝6.0-6.6Hz)，1.36和1.37(9H，s)，2.22-2.40(1H，m)，2.47和2.82(3H，s)，2.60-3.02(4H，m)，3.24和3.26(2H，s)，4.02-4.38(2H，m)，4.76-5.08(3H，m)，5.40-5.90(3H，m)，6.56-7.38(12H，m)(3)2-(2-(2-氨基-3-(4-氟苯基丙?；?N-甲基氨基)-3-甲基)丁酰氨基)-3-(3-叔丁基-4-羥基苯基)丙基氨基乙酰胺的合成向2-(2-(2-芐氧羰基氨基-3-(4-氟苯基丙酰基-N-甲基氨基)-3-甲基)丁酰氨基)-3-(3-叔丁基-4-羥基苯基)丙基氨基乙酰胺(595mg，0.860mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入20％氫氧化鈀/碳(150 mg)然后在氫氣氛下室溫攪拌過夜。過濾后，將濾液減壓濃縮并將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑二氯甲烷∶甲醇∶己烷＝10∶1∶1)得到標(biāo)題化合物(333mg，70％)。FAB-MS558(M+H+)1H-NMR(CDCl3)(兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ0.66，0.79和0.92(6H，d，J＝6.3-6.6Hz)，1.36和1.39(9H，s)，2.22-2.38(1H，m)，2.63和2.91(3H，s)，2.50-2.82(4H，m)，3.12-3.28(2H，m)，3.58-3.88(2H，m)，4.18-4.40(2H，m)，5.50-5.70(1H，m)，6.58-7.14(8H，m)實施例14N-[2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-(甲磺?；被谆?乙基]-2-[N-(4-氟苯丙氨?；?甲基氨基]-3-甲基丁酰胺(1)N-Z-2-(4-芐氧基-3-叔丁基苯基)-1-羥基甲基乙基胺的合成向Z-Phe(4-芐氧基-3-tBu)-OMe(5.8g，12.2mmol)的甲醇/水(100ml/20ml)溶液中加入硼氫化鈉(1.5g，36.6mmol)然后室溫攪拌過夜。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，與飽和氯化銨水溶液混合然后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)得到標(biāo)題化合物(5.1g，94％)。(2)3-(4-芐氧基-3-叔丁基苯基)-2-芐氧羰基氨基丙基胺向N-Z-2-(4-芐氧基-3-叔丁基苯基)-1-羥基甲基乙基胺(5.09g，11.4mmol)、三苯膦(4.41g，17.1mmol)和鄰苯二甲酰亞胺(2.51g，17.1mmol)的THF(66ml)溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯(3.0ml，17.1mmol)并在用冰冷卻下攪拌4小時。將反應(yīng)混合物濃縮；將得到的殘余物的甲醇(70ml)溶液與肼(6ml)混合然后室溫攪拌4小時。將反應(yīng)混合物與水混合并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑。將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得到標(biāo)題化合物(2.45g，49％)。(3)N-[3-(4-芐氧基-3-叔丁基苯基)-2-芐氧羰基氨基丙基]甲磺酰胺用冰冷卻下，向3-(4-芐氧基-3-叔丁基苯基)-2-芐氧羰基氨基丙基胺(1.27g，2.84mmol)的二氯甲烷(29ml)溶液中加入TEA(0.6ml，4.26mmol)，然后緩慢加入甲磺酰氯(0.3ml，3.69mmol)。攪拌30分鐘后，將混合物與水混合并用氯仿萃取。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑二氯甲烷∶乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1∶2)得到標(biāo)題化合物(1.23g，83％)。(4)2-[N-(芐氧羰基)甲基氨基]-N-[2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-(甲磺?；被谆?乙基]-3-甲基丁酰胺的合成將N-[3-(4-芐氧基-3-叔丁基苯基)-2-芐氧羰基氨基丙基]甲磺酰胺(1.2g，2.29mmol)溶于甲醇(23ml)和二氯甲烷(5ml)的混合物中，與氫氧化鈀/碳(0.60g)混合然后在氫氣氛下攪拌12小時。用硅藻土濾除不溶物后，將濾液濃縮得到粗品N-[2-氨基-3-(4-芐氧基-3-叔丁基苯基)丙基]甲磺酰胺(0.68g)。1H-NMR(CDCl3)δ1.39(s，9H)，2.48(dd，1H，J＝8.2，13.9Hz)，2.73(dd，1H，J＝5.1，13.3Hz)，2.94(dd，1H，J＝7.9，11.9Hz)，2.96(s，3H)，3.10-3.22(m，1H)，3.24(dd，1H，J＝3.6，12.2Hz)，6.60(d，1H，J＝7.9Hz)，6.83(dd，1H，J＝2.0，7.9Hz)，7.03(d，1H，J＝2.0Hz)用冰冷卻下，向上述粗品化合物(0.66g)、Z-N-Me-Val-OH(758mg，2.86mmol)和CMPI(730mg，2.86mmol)的THF(22ml)溶液中加入TEA(0.91ml，6.59mmol)。將得到的物質(zhì)室溫攪拌過夜，與飽和碳酸氫鈉溶液混合并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑二氯甲烷∶乙酸乙酯∶正己烷＝1∶3∶2)得到標(biāo)題化合物(1.08g，90％)。(5)2-[N-(N-芐氧羰基-4-氟苯丙氨?；?甲基氨基]-N-[2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-(甲磺?；被谆?乙基]-3-甲基丁酰胺的合成向2-[N-(芐氧羰基)甲基氨基]-N-[2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-(甲磺?；被谆?乙基]-3-甲基丁酰胺(1.0g，1.83mmol)的甲醇(18ml)溶液中加入氫氧化鈀/碳(0.40g)然后在氫氣氛下攪拌1.5小時。用硅藻土濾除不溶物后，將濾液濃縮；用冰冷卻下，向所得到的殘余物(0.75g)、Z-Phe(4-F)-OH(748mg，2.66mmol)和CMPI(602mg，2.36mmol)的THF(18ml)溶液中加入TEA(0.82ml，5.44mmol)。將混合物室溫攪拌過夜，與飽和碳酸氫鈉水溶液混合然后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑二氯甲烷∶乙酸乙酯∶正己烷＝1∶3∶2)得到標(biāo)題化合物(827mg，64％)。(6)N-[2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-(甲磺?；被谆?乙基]-2-[N-(4-氟苯丙氨酰基)甲基氨基]-3-甲基丁酰胺的合成向2-[N-(N-芐氧羰基-4-氟苯丙氨?；?甲基氨基]-N-[2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-(甲磺?；被谆?乙基]-3-甲基丁酰胺(680mg，0.95mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入氫氧化鈀/碳(0.25g)然后在氫氣氛下攪拌1小時。用硅藻土濾除不溶物后，將濾液濃縮；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑氯仿∶甲醇∶濃氨水＝100∶10∶1)得到標(biāo)題化合物(494mg，89％)。EI-MS578(M+)1H-NMR(CDCl3)(兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ0.62(d，21/10H，J＝6.9Hz)，0.75(d，9/10H，J＝6.6Hz)，0.84(d，9/10H，J＝6.6Hz)，0.93(d，21/10H，J＝6.3Hz)，1.36(s，27/10H)，1.39(s，63/10H)，2.20-2.45(m，1H)，2.46-2.95(m，8H)，3.02-3.17(m，3H)，3.61-4.05(m，2H)，4.18-4.37(m，1H)，4.87-4.95(m，7/10H)，5.23-5.35(m，3/10H)，5.55-5.70(m，3/10H)，6.20-6.50(m，7/10H)，6.60-7.20(m.7H).8.01(d，1H，J＝7.6Hz)實施例152-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙?；?-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-脲基甲基乙基酰胺(1)2-(4-芐氧基-3-叔丁基苯基)-1-羥基甲基乙基氨基甲酸芐酯的合成用冰冷卻下，向Z-Phe(3-tBu-4-芐氧基)-OMe(2.46g，5.19mmol)的THF(50ml)溶液中加入硼氫化鋰(339mg，15.57mmol)然后室溫攪拌3小時。將反應(yīng)混合物與飽和氯化銨水溶液混合然后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)得到標(biāo)題化合物(2.30g，99％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.38(9H，s)，2.11(1H，brs)，2.80(2H，d，J＝6.9Hz)，3.54-3.77(2H，m)，3.83-3.97(1H，m)，4.88-4.97(1H，m)，5.09(4H，s)，6.85(1H，d，J＝8.3Hz)，6.97(1H，dd，J＝8.3，1.8Hz)，7.11(1H，d，J＝1.8Hz)，7.27-7.50(10H，m)(2)2-(4-芐氧基-3-叔丁基苯基)-1-甲磺酰氧基甲基乙基氨基甲酸芐酯的合成用冰冷卻下，向2-(4-芐氧基-3-叔丁基苯基)-1-羥基甲基乙基氨基甲酸芐酯(1.87g，4.18mmol)的吡啶(42ml)溶液中加入甲磺酰氯(0.36ml，4.60mmol)。攪拌1小時后，將混合物與水混合并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑得到標(biāo)題化合物(1.93g，88％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.38(9H，s)，2.76-2.92(2H，m)，2.96(3H，s)，4.10-4.21(2H，m)，4.21-4.32(1H，m)，4.88-5.00(1H，m)，5.09(4H，s)，6.86(1H，d，J＝8.6Hz)，6.98(1H，brd，J＝7.9Hz)，7.11(1H，brs)，7.30-7.48(10H，m)(3)2-(4-芐氧基-3-叔丁基苯基)-1-氰基甲基乙基氨基甲酸芐酯的合成向2-(4-芐氧基-3-叔丁基苯基)-1-甲磺酰氧基甲基乙基氨基甲酸芐酯(1.93g，4.23mmol)的DMSO(11ml)溶液中加入氰化鉀(827mg，12.7mmol)然后于70℃加熱。攪拌4小時后，將混合物與水混合并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)得到標(biāo)題化合物(1.42g，74％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.38(9H，s)，2.46(1H，dd，J＝16.8，4.0Hz)，2.74(1H，dd，J＝16.8，4.6Hz)，2.82(1H，dd，J＝13.8，8.4Hz)，2.96(1H，dd，J＝13.8，6.5Hz)，4.07-4.18(1H，m)，4.89-4.98(1H，m)，5.09(4H，s)，6.87(1H，d，J＝8.3Hz)，6.99(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，7.12(1H，d，J＝1.5Hz)，7.36-7.47(10H，m)(4)2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-脲基甲基乙基胺的合成用冰冷卻下，向2-(4-芐氧基-3-叔丁基苯基)-1-氰基甲基乙基氨基甲酸芐酯(1.38g，3.03mmol)的DMSO(24ml)溶液中加入碳酸鉀(1.59g)和30％過氧化氫(4.0ml)。室溫攪拌2小時后，將反應(yīng)混合物與水混合，過濾收集形成的沉淀得到2-(4-芐氧基-3-叔丁基苯基)-1-脲基甲基乙基氨基甲酸芐酯。
將上述粗品化合物、20％氫氧化鈀/碳(0.50g)和甲醇(30ml)的混合物在氫氣氛下室溫攪拌8小時。將反應(yīng)混合物過濾并將濾液減壓濃縮；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑氯仿∶甲醇∶氨水＝100∶10∶1)得到標(biāo)題化合物(639mg，84％)。1H-NMR(DMSO)δ1.33(9H，s)，1.96(1H，dd，J＝14.5，8.6Hz)，2.12(1H，dd，J＝14.5，4.0Hz)，2.37(1H，dd，J＝13.4，7.4Hz)，2.46-2.55(1H，m)，3.07-3.20(1H，m)，6.68(1H，d，J＝8.2Hz)，6.73(1H，brs)，6.79(1H，brd，J＝8.2Hz)，7.40(1H，brs)，9.05(1H，s)(5)2-(芐氧羰基)甲基氨基-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-脲基甲基乙基酰胺的合成用冰冷卻下，向Z-N-Me-Val-OH(736mg，2.78mmol)、2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-脲基甲基乙基胺(579mg，2.32mmol)和CMPI(710mg，2.78mmol)的THF(23ml)溶液中加入TEA(0.77ml)然后室溫攪拌4小時。將反應(yīng)混合物與水混合并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑乙酸乙酯)得到標(biāo)題化合物(1.09g，95％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.78-0.90(6H，m)，1.37(9H，s)，2.14-2.80(5H，m)，2.72(3H，s)，3.92-4.04(1H，m)，4.32-4.48(1H，m)，5.04，5.15(2H，brs)，5.27-5.37(1H，m)，5.78，6.03(1H，brs)，6.38-6.82(3H，m)，7.04(1H，brs)，7.30-7.41(5H，m).(6)3-甲基-2-甲基氨基丁酸2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-脲基甲基乙基酰胺的合成向2-(芐氧羰基)甲基氨基-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-脲基甲基乙基酰胺(1.04g，2.09mmol)的甲醇(20ml)溶液中加入10％鈀碳(100mg)然后在氫氣氛下室溫攪拌1小時。過濾后，將濾液減壓濃縮并將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑氯仿∶甲醇∶氨水＝100∶10∶1)得到標(biāo)題化合物(0.67g，88％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.68(3H，d，J＝6.9Hz)，0.83(3H，d，J＝6.9Hz)，1.38(9H，s)，1.82-1.97(1H，m)，2.27(3H，s)，2.45(1H，dd，J＝15.8，7.3Hz)，2.68(1H，d，J＝4.6Hz)，2.78-2.91(2H，m)，4.41-4.56(1H，m)，5.30(1H，brs)，5.58(1H，brs)，6.34(1H，brs)，6.62(1H，d，J＝8.0Hz)，6.92(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz)，7.04(1H，d，J＝2.0Hz)，7.63(1H，brd，J＝8.9Hz)(7)2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-脲基甲基乙基酰胺的合成用冰冷卻下，向Z-Phe(4-F)-OH(650mg，2.05mmol)、3-甲基-2-甲基氨基丁酸2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-脲基甲基乙基酰胺(0.62g，1.71mmol)和CMPI(524mg，2.05mmol)的THF(17ml)溶液中加入TEA(0.57ml，4.10mmol)然后室溫攪拌過夜。將反應(yīng)混合物與水混合并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑乙酸乙酯)得到2-((2-芐氧羰基氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-脲基甲基乙基酰胺(1.05g，93％)。
將上述化合物(1.16g，1.75mmol)和10％鈀碳(120mg)在甲醇(18ml)中的混合物在氫氣氛下室溫3小時。將反應(yīng)混合物過濾并將濾液減壓濃縮；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑氯仿∶甲醇∶氨水＝100∶10∶1)得到標(biāo)題化合物(761mg，82％)。EI-MS528(M+)1H-NMR(CDCl3)δ0.67，0.80，0.90，0.92(6H，d，J＝6.3-6.9Hz)，1.37，1.39(9H，s)，2.21-3.22(6H，m)，2.61，2.89(3H，s)，3.59-3.88，4.34-4.48(3H，m)，5.33，5.42(1H，brs)，5.90，6.07(1H，brs)，6.56-7.18(7H，m)，8.71(1H，brd，J＝8.3Hz)實施例162-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙?；?-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-甲磺?；谆一０?1)2-(4-芐氧基-3-叔丁基苯基)-1-甲苯磺酰氧基甲基乙基氨基甲酸芐酯的合成用冰冷卻下，向2-(4-芐氧基-3-叔丁基苯基)-1-羥基甲基乙基氨基甲酸芐酯(2.07g，4.63mmol)的吡啶(46ml)溶液中加入甲苯磺酰氯(6.79g，35.6mmol)。攪拌6.5小時，將混合物與水混合并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)得到標(biāo)題化合物(2.46g，88％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.36(9H，s)，2.42(3H，s)，2.72-2.86(2H，m)，3.92-4.09(3H，m)，4.84-4.95(1H，m)，5.04(2H，s)，5.07(2H，s)，6.79(1H，d，J＝8.0Hz)，6.87(1H，brd，J＝8.0Hz)，7.06(1H，brs)，7.26-7.48(12H，m)，7.76(2H，d，J＝8.3Hz)(2)2-(4-芐氧基-3-叔丁基苯基)-1-甲硫基甲基乙基氨基甲酸芐酯的合成向2-(4-芐氧基-3-叔丁基苯基)-1-甲苯磺酰氧基甲基乙基氨基甲酸芐酯(2.4g，3.99mmol)的乙醇(40ml)溶液中加入甲硫醇鈉(560mg，7.99mmol)的甲醇(4ml)溶液并于40℃攪拌3小時。將混合物減壓蒸除溶劑，與飽和氯化銨水溶液混合并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)得到標(biāo)題化合物(1.63g，86％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.38(9H，s)，2.12(3H，s)，2.61(2H，d，J＝5.6Hz)，2.85(2H，d，J＝6.3Hz)，3.99-4.12(1H，m)，4.80-4.91(1H，m)，5.09(4H，s)，6.85(1H，d，J＝8.3Hz)，6.96(1H，brd，J＝7.6Hz)，7.11(1H，brs)，7.27-7.50(10H，m)(3)2-(4-芐氧基-3-叔丁基苯基)-1-甲磺酰基甲基乙基氨基甲酸芐酯的合成室溫下，向2-(4-芐氧基-3-叔丁基苯基)-1-甲硫基甲基乙基氨基甲酸芐酯(1.54g，3.23mmol)的THF(75ml)和水(25ml)溶液中加入過硫酸氫鉀試劑(5.91g，6.46mmol)。攪拌1小時后，將混合物與水混合并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)得到標(biāo)題化合物(1.59g，97％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.38(9H，s)，2.88(3H，brs)，3.00(2H，brd，J＝6.9Hz)，3.17(1H，dd，J＝14.8，4.6Hz)，4.19-4.30(1H，m)，4.35-4.47(1H，m)，5.07-5.18(1H，m)，5.09(2H，s)，5.10(2H，s)，6.85(1H，d，J＝8.5Hz)，6.97(1H，dd，J＝8.5，1.7Hz)，7.10(1H，brs)，7.28-7.49(10H，m)(4)2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-甲磺酰基甲基乙基胺的合成將2-(4-芐氧基-3-叔丁基苯基)-1-甲磺?；谆一被姿崞S酯(1.0g，1.96mmol)和20％氫氧化鈀/碳(0.08g)在甲醇(16ml)中的混合物在氫氣氛下室溫攪拌過夜。將反應(yīng)混合物過濾并將濾液減壓濃縮；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑氯仿∶甲醇∶氨水＝100∶10∶1)得到標(biāo)題化合物(0.56g，99％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.40(9H，s)，2.64(1H，dd，J＝13.7，7.9Hz)，2.73(1H，dd，J＝13.7，5.9Hz)，2.93-3.03(1H，m)，2.98(3H，s)，3.13(1H，dd，J＝14.2，2.0)，3.61-3.74(1H，m)，6.62(1H，d，J＝7.9Hz)，6.88(1H，dd，J＝7.9，2.0)，7.05(1H，d，J＝2.0Hz)(5)2-(芐氧羰基)甲基氨基-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-甲磺?；谆一０返暮铣捎帽鋮s下，向Z-N-Me-Val-0H(518mg，1.96mmol)、2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-甲磺?；谆一?0.47g，1.63mmol)和CMPI(500mg，1.96mmol)的THF(16ml)溶液中加入TEA(0.55ml)然后室溫攪拌2小時。將反應(yīng)混合物與水混合并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)得到標(biāo)題化合物(0.70g，81％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.83(3H，d，J＝6.6Hz)，0.89(3H，d，J＝6.3Hz)，1.38(9H，s)，2.14-2.33(1H，m)，2.64-2.97(2H，m)，2.74(3H，s)，2.91(3H，s)，3.13(1H，dd，J＝14.6，4.6Hz)，3.29(1H.dd.J＝14.6.6.9Hz)，3.94(1H，d，J＝11.2Hz)，4.43-4.57(1H，m)，4.79(1H，brs)，5.14(2H，s)，6.40-6.84(3H，m)，7.06(1H，brs)，7.37(5H，brs).(6)2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙?；?-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-甲磺?；谆一０返暮铣上?-(芐氧羰基)甲基氨基-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-甲磺?；谆一０?0.65g，1.22mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入10％鈀碳(130mg)然后在氫氣氛下室溫攪拌30分鐘。過濾后，將濾液減壓濃縮。用冰冷卻下，向所得到的殘余物、Z-Phe(4-F)-OH(465mg，1.47mmol)和CMPI(375mg，1.47mmol)的THF(15ml)溶液中加入TEA(0.41ml，2.93mmol)然后室溫攪拌過夜。將反應(yīng)混合物與水混合然后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)得到2-((2-芐氧羰基氨基-3-(4-氟苯基)丙?；?-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-甲磺?；谆一０?484mg，57％)。將上述化合物(424mg，0.609mmol)和10％鈀碳(43mg)在甲醇(16ml)中的混合物在氫氣氛下室溫攪拌2小時。將反應(yīng)混合物過濾并將濾液減壓濃縮；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)得到標(biāo)題化合物(239mg，70％)。EI-MS563(M+)1H-NMR(CDCl3)δ0.65，0.78，0.91，0.93(6H，d，J＝6.6-7.3Hz)，1.38，1.39(9H，s)，2.22-2.40(1H，m)，2.46-3.40(6H，m)，2.66(3H，s)，2.93(3H，s)，3.60-3.83(1H，m)，3.87，4.26(1H，d，J＝10.8Hz)，4.38-4.67(1H，m)，6.57-7.17，8.88(8H，m)實施例172-(2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羥基苯基)丙醇的合成(1)3-tBu-酪氨醇的合成向Z-3-tBu-酪氨醇(8.2g，23mmol)的甲醇(250ml)溶液中加入10％鈀碳(800mg)然后在氫氣氛下室溫攪拌10小時。將反應(yīng)混合物過濾并將濾液減壓濃縮得到標(biāo)題化合物(5.1g，99％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.40(9H，s)，2.45(1H，dd，J＝8.6，13.5Hz)，2.71(1H，dd，5.3，13.5Hz)，3.0-3.2(1H，m)，3.38(1H，dd，J＝7.6，10.5Hz)，3.65(1H，dd，J＝3.6，10.5Hz)，6.61(1H，d，J＝7.9Hz)，6.88(1H，dd，J＝2.0，7.9Hz)，7.06(1H，d，J＝2.0Hz)(2)(2-(芐氧羰基-N-甲基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羥基苯基)丙醇的合成用冰冷卻下，向3-tBu-酪氨醇(1g，4.48mmol)、Z-N-Me-Val-OH(1.43g，5.4mmol)和CMPI(1.38g，5.4mmol)的THF(45ml)溶液中加入TEA(2.2ml，15.8mmol)然后室溫攪拌13小時。將反應(yīng)混合物與水混合并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥和減壓蒸除溶劑；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)得到標(biāo)題化合物(1.9g，90％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.84(3H，d，J＝6.6Hz)，0.92(3H，d，J＝6.3Hz)，2.1-2.3(1H，m)，2.5-2.8(5H，m)，3.5-3.7(2H，m)，3.9-4.2(2H，m)，5.13(2H，s)，6.2-6.4(1H，m)，6.45(1H，d，J＝7.6Hz)，6.80(1H，brd，J＝7.6Hz)，7.05(1H，brs)，7.36(5H，s)(3)2-(2-((2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙?；?-N-甲基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羥基苯基)丙醇的合成向(2-(芐氧羰基-N-甲基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羥基苯基)丙醇(1.9g，4mmol)的甲醇(40ml)溶液中加入10％鈀碳(190mg)然后在氫氣氛下室溫攪拌3小時。將反應(yīng)混合物過濾并將濾液減壓濃縮得到(2-(N-甲基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羥基苯基)丙醇(1.4g)。
用冰冷卻下，向上述粗品化合物(1.4g)、Boc-Phe(4-F)-OH(1.4g，4.94mmol)和CMPI(1.3g，5.09mmol)的THF(40ml)溶液中加入TEA(2ml，14.3mmol)然后室溫攪拌12小時。將反應(yīng)混合物與水混合并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥然后減壓蒸除溶劑；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)得到標(biāo)題化合物(1.9g，78％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.77，0.92，和1.02(總共6H，d)，1.2-1.5(18H，m)，2.2-3.1(8H，m)，3.5-3.8(2H，m)，4.0-4.3，4.4-4.5，4.7-4.9，和5.2-5.4(總共2H，m)，6.3-7.5(8H，m)(4)2-(2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙?；?-N-甲基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羥基苯基)丙醇的合成用冰冷卻下，向2-(2-((2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙?；?-N-甲基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羥基苯基)丙醇(0.5g)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入TFA(2ml)，室溫攪拌1小時然后減壓蒸除溶劑。將得到的殘余物與二氯甲烷混合，用飽和NaHCO3水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑。將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶1∶0.1)得到標(biāo)題化合物(250mg，60％)。EI-MS501(M+)1H-NMR(CDCl3)δ0.68，0.79，和0.93(總共6H，d，J＝6.3-6.9Hz)，1.36和1.39(總共9H，s)，2.2-2.4(1H，s)，2.5-3.2(4H.m)，2.68和2.84(總共3H，s)，3.5-3.9(3H，m)，3.89和4.43(總共1H，d，J＝10.9Hz)，4.0-4.4(1H，m)，6.5-7.1(7H，m)，6.58和8.41(總共1H，d，J＝6.9-7.6Hz)實施例18(2-(2-(2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羥基苯基)丙基)甲基砜(1)(2-(2-(芐氧羰基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羥基苯基)丙基)甲基砜的合成向(2-(芐氧羰基氨基)-3-(3-tBu-4-羥基苯基)丙基)甲基砜(797mg，1.56mmol)的甲醇(15ml)溶液中加入10％氫氧化鈀(80mg)然后在氫氣氛下室溫攪拌12小時。將反應(yīng)混合物過濾并將濾液減壓濃縮得到(2-氨基-3-(3-tBu-4-羥基苯基)丙基)甲基砜(400mg，90％)。
用冰冷卻下，向上述粗品化合物(400mg，1.4mmol)、Z-Val-OH(528mg，2.1mmol)和CMPI(539mg，2.1mmol)的THF(10ml)溶液中加入TEA(0.58ml，4.2mmol)然后室溫攪拌2小時。將反應(yīng)混合物與水混合并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥然后減壓蒸除溶劑；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)得到標(biāo)題化合物(504mg，69％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.79(3H，d，J＝6.9Hz)，0.91(3H，d，J＝6.6Hz)，1.38(9H，s)，2.0-2.2(1H，m)，2.89(3H，s)，2.97(2H，d，J＝6.9Hz)，3.1-3.4(2H，m)，3.94(1H，dd，J＝5.6，7.9Hz)，4.4-4.6(1H，m)，5.10(2H，s)，5.1-5.2(1H，m)，5.35(1H，brs)，6.59(1H，d，J＝8.3Hz)，6.5-6.7(1H，m)，6.88(1H，brd，J＝8.3Hz)，7.05(1H，brs)，7.34(5H，s)(2)(1-甲酰基-2-(4-氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成用冰冷卻下，向Boc-Phe(4-F)-OH(1g，3.53mmol)和O，N-二甲基羥基胺鹽酸鹽(0.38g，3.9mmol)的二氯甲烷(17ml)溶液中加入TEA(1.1ml，7.9mmol)和BOP(1.64g，3.7mmol)然后室溫攪拌1.5小時。將反應(yīng)混合物與水混合并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥然后減壓蒸除溶劑；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑己烷∶乙酸乙酯-1∶1)得到N-甲氧基-N-甲基-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙基酰胺(1.08g，94％)。
于-10℃下向上述化合物(1g，3.07mmol)和乙醚(30ml)溶液中加入氫化鋰鋁(120mg，3.16mmol)并在該溫度下攪拌10分鐘。將反應(yīng)混合物與15ml硫酸氫鉀(630mg，4.63mmol)溶液混合。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥然后減壓蒸除溶劑；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)得到標(biāo)題化合物(0.8g，98％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.44(9H，s)，3.0-3.2(2H，m)，4.3-4.5(1H，m)，5.02(1H，brs)，7.00(2H，t，J＝8.6Hz)，7.13(2H，dd，J＝5.4，8.6Hz)，9.63(1H，s)(3)(2-(2-(2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羥基苯基)丙基)甲基砜的合成向(2-(2-(芐氧羰基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羥基苯基)丙基)甲基砜(500mg，0.96mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入10％鈀碳(50mg)然后在氫氣氛下室溫攪拌12小時。將反應(yīng)混合物過濾并將濾液減壓濃縮得到(2-(2-氨基-3-甲基-丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羥基苯基)丙基)甲基砜(330mg)。
用冰冷卻下，向上述粗品化合物(330mg，0.86mmol)和(1-甲?；?2-(4-氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(275mg，1.03mmol)的甲醇(8ml)溶液中依次加入乙酸(0.07ml，1.22mmol)和氰基硼氫化鈉(85mg，1.29mmol)然后室溫攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物與二氯甲烷混合，用飽和NaHCO3水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑。將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑氯仿∶甲醇∶氨水＝40∶1∶0.1)得到標(biāo)題化合物(520mg，95％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.68(3H，d，J＝5.6Hz)，0.85(3H，d，J＝6.9Hz)，1.38(9H，s)，1.41(9H，s)，1.9-2.1(1H，m)，2.4-2.9(5H，m)，2.9-3.1(2H，m)，2.99(3H，s)，3.1-3.3(2H，m)，3.8-4.0(1H，m)，4.47(1H，d，J＝8.9Hz)，4.5-4.8(1H，m)，5.56(1H，brs)，6.64(1H，d，J＝7.9Hz)，6.9-7.2(6H，m)，7.7-7.9(1H，m)(4)(2-(2-(2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羥基苯基)丙基)甲基砜的合成用冰冷卻下，向(2-(2-(2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羥基苯基)丙基)甲基砜(520mg)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入TFA(2ml)，室溫攪拌30分鐘然后減壓蒸除溶劑。將得到的殘余物與二氯甲烷混合，用飽和NaHCO3水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑。將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶1∶0.1)得到標(biāo)題化合物(400mg，91％)。EI-MS535(M+)1H-NMR(CDCl3)δ0.75(3H，d，J＝6.9Hz)，0.89(3H，d，J＝6.9Hz)，1.39(9H，s)，2.0-2.1(1H，m)，2.3-2.5(2H，m)，2.53(1H，dd，J＝3.6，11.6Hz)，2.72(1H，dd，J＝4.6，13.2Hz)，2.80(1H，d，J＝4.6Hz)，2.8-3.1(5H，m)，3.19(2H，d，J＝5.9Hz)，4.5-4.7(1H，m)，6.62(1H，d，J＝7.9Hz)，6.93(1H，dd，J＝2.0，7.9Hz)，6.99(2H，t，J＝8.8Hz)，7.0-7.2(3H，m)，7.80(1H，d，J＝8.6Hz)實施例192-(1-(2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙?；?-N-甲基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)乙基)-6-甲基-4-嘧啶酮(1)3-(4-芐氧基-3-叔丁基苯基)-2-芐氧羰基氨基丙腈的合成用冰冷卻下，向Z-Phe(4-芐氧基-3-tBu)-NH2(4.6g，10mmol)的THF(20ml)溶液中加入吡啶(1.6ml，20mmol)和三氟乙酸酐(1.55ml，11mmol)然后室溫攪拌4.5天。將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)并將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑乙酸乙酯∶正己烷＝1∶4)得到標(biāo)題化合物(3.35g，99％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.37(9H，s)，3.0(2H，m)，4.85(1H，brd)，5.03(1H，brd)，5.10(2H，s)，5.14(2H，s)，6.69(1H，d，J＝8.58Hz)，7.05(1H，d，J＝8.58Hz)7.2(1H，s)，7.3-7.5(10H，m)(2)2-[2-(4-芐氧基-3-叔丁基苯基)-1-芐氧羰基氨基乙基]-6-甲基-4-嘧啶酮的合成將3-(4-芐氧基-3-叔丁基苯基)-2-芐氧羰基氨基丙腈(3.48g，7.85mmol)在飽和鹽酸/乙醇(50ml)中的溶液室溫攪拌1.5天。將反應(yīng)混合物減壓濃縮并將得到的殘余物溶于乙醇(70ml)；用冰冷卻下，向所形成的溶液中通入氨氣，然后室溫攪拌17小時。將形成的物質(zhì)減壓濃縮；將得到的殘余物溶于甲醇(50ml)，與乙酰乙酸甲酯(0.640ml)和氫氧化鉀(562mg)混合然后室溫攪拌4.5天。將混合物與飽和氯化銨水溶液混合物并用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)得到標(biāo)題化合物(1.76g，67％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.39(9H，s)，2.25(3H，s)，3.09(2H，brd)，4.89(1H，brd)，5.03(2H，s)，5.07(2H，s)，5.80(1H，brd)，6.14(1H，s)，6.79(1H，d，J＝8.24Hz)，6.92(1H，d，J＝8.24Hz)，6.96(1H，s)，7.25-7.43(10H，m)(3)2-[1-氨基-2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)乙基]-6-甲基-4-嘧啶酮的合成將2-[2-(4-芐氧基-3-叔丁基苯基)-1-芐氧羰基氨基乙基]-6-甲基-4-嘧啶酮(1.76g，3.35mmol)和20％氫氧化鈀/碳(0.15g)在甲醇(30ml)中的懸浮液在氫氣氛下攪拌16小時。將反應(yīng)混合物過濾并將濾液減壓濃縮；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得到標(biāo)題化合物(824mg，82％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.37(9H，s)，2.32(3H，s)，2.74(1H，dd，J＝8.90，9.24Hz)，3.15(1H，dd，J＝4.28，4.29Hz)，4.09(1H，m)，6.16(1H，s)，6.59(1H，d，J＝7.92Hz)，6.83(1H，d，J＝7.92Hz)，6.99(1H，s).(4)2-(1-(2-(芐氧羰基甲基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)乙基)-6-甲基-4-嘧啶酮的合成用冰冷卻下，向Z-N-Me-Val-OH(678mg，2.55mmol)、2-[1-氨基-2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)乙基]-6-甲基-4-嘧啶酮(700mg，2.32mmol)和CMPI(653mg，2.55mmol)的THF(20ml)溶液中加入TEA(0.97ml)然后室溫攪拌過夜。將反應(yīng)混合物與水混合并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥然后減壓蒸除溶劑；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)得到標(biāo)題化合物(0.77g，61％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.79-0.90(6H，m)，1.30(9H，m)，2.2(4H，m)，2.8-3.1(5H，m)，4.3(1H，d，J＝7.3)，4.97(1H，m)，5.1-5.25(2H，m)，6.18(1H，d，J＝8.58)，6.41(1H，d，J＝8.58Hz)，6.5-6.85(2H，m)，7.3(5H，m)(5)2-[2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-(3-甲基-2-甲基氨基丁酰氨基)乙基]-6-甲基-4-嘧啶酮的合成將2-(1-(2-(芐氧羰基甲基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)乙基)-6-甲基-4-嘧啶酮(0.71g，1.294mmol)、20％氫氧化鈀/碳(0.15g)在甲醇(20ml)中的混合物在氫氣氛下攪拌4小時。將反應(yīng)混合物過濾并將濾液減壓濃縮；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)得到標(biāo)題化合物的兩種非對映體A和B，A(296mg，38％)首先被洗脫，然后是B(77mg，9.4％)。(A)1H-NMR(CDCl3)δ0.72(3H，d，J＝6.93Hz)，0.83(3H，d，J＝6.93Hz)，1.34(9H，s)，1.94(1H，m)，2.28(3H，s)，2.30(3H，s)，2.77(1H，d，J＝4.62Hz)，3.11(2H，m)，5.04(1H，d，J＝7.59Hz)，6.14(1H，s)，6.61(1H，d，J＝7.92Hz)，6.81(1H，dd，J＝7.92Hz)，6.99(1H，s)，7.84(1H，d，J＝6.92Hz)(B)1H-NMR(CDCl3)δ0.84(3H，d，J＝6.93Hz)，0.89(3H，d，J＝6.93Hz)，1.33(9H，s)，2.00(1H，m)，2.14(3H，s)，2.18(3H，s)，2.78(1H，d，J＝4.95Hz)，3.11(2H，m)，5.10(1H，d，J＝6.60Hz)，6.14(1H，s)，6.63(1H，d，J＝7.92Hz)，6.75(1H，dd，J＝7.92Hz)，6.97(1H，s)，7.81(1H，d，J＝7.26Hz)(6)2-(1-(2-((2-丁氧羰基氨基-3-(4-氟苯基)丙?；?-N-甲基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)乙基)-6-甲基-4-嘧啶酮(A)的合成用冰冷卻下，向Boc-Phe(4-F)-OH(200mg，0.707mmol)、2-[2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-(3-甲基-2-甲基氨基丁酰氨基)乙基]-6-甲基-4-嘧啶酮(A)(244mg，0.589mmol)和CMPI(180mg，0.706mmol)的THF(8ml)溶液中加入TEA(0.25ml，4.7mmol)然后室溫攪拌過夜。將反應(yīng)混合物與水混合并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑丙酮∶正己烷＝1∶2)得到標(biāo)題化合物(0.33g，82％)。1H-NMR(CDCl3)(兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ0.75，0.80和0.98(6H，d，J＝6.6，6.9Hz)，1.34和1.38(9H，s)，1.4(9H，s)，2.10(1H，m)，2.3和2.4(3H，s)，2.7(3H，s)，2.85(2H，m)，3.04(2H，d，J＝7.01Hz)，4.12和4.58(1H，d，J＝9.6Hz)，4.75(1H，m)，5.05(1H，m)，4.83和5.2(1H，brd)，5.45和5.6(1H，dd，J＝7.4Hz)，6.2(1H，s)，6.6(1H，m)，6.77(1H，m)，7.0(5H，m)。(7)2-(1-(2-((2-丁氧羰基氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)乙基)-6-甲基-4-嘧啶酮(B)的合成用冰冷卻下，向Boc-Phe(4-F)-OH(63mg，0.222mmol)、2-[2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-(3-甲基-2-甲基氨基丁酰氨基)乙基]-6-甲基-4-嘧啶酮(B)(77mg，0.185mmol)和CMPI(57mg，0.222mmol)的THF(5ml)溶液中加入TEA(0.08ml，0.573mmol)然后室溫攪拌過夜。將反應(yīng)混合物與水混合并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑丙酮∶正己烷＝1∶2)得到標(biāo)題化合物(0.098g，74％)。1H-NMR(CDCl3)(兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ0.78(6H，brd)，1.3-1.4(18H，s)，1.8(2H，brd)，2.25(3H，brd)，2.8和3.20(7H，brd)，4.1(2H，m)，4.4和4.5(1H，d，J＝9.89Hz)，4.7和5.17(1H，brd)，5.3和5.58(1H，d，J＝9.89Hz)，6.0和6.17(1H，s)，6.6(1H，brd)，6.7-7.2(8H，m)(8)2-(1-(2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙?；?-N-甲基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)乙基)-6-甲基-4-嘧啶酮(A)的合成用冰冷卻下，向2-(1-(2-((2-丁氧羰基氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)乙基)-6-甲基-4-嘧啶酮(A)(279mg)的二氯甲烷(8ml)溶液中加入TFA(1.3ml)。將形成的混合物室溫攪拌1小時然后減壓蒸除溶劑；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)得到標(biāo)題化合物(225mg，95％)。1H-NMR(CDCl3)(兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ0.7和0.8(6H，dd，J＝6.6和6.59Hz)，1.29(9H，s)，2.14和2.275(3H，s)，2.1-2.2(1H，m)，2.67和2.78(3H，s)，2.6-2.8(2H，m)，3.07(2H，m)，3.7-3.83(1H，m)，4.15和4.62(1H，d，J＝9.87Hz)，4.985.18(1H，dd，J＝6.5和7.6Hz)，6.02和6.11(1H，s)，6.55和6.8(2H，m)，6.92(1H，d，J＝6.92Hz)，6.93-7.15(4H，m)(9)2-(1-(2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙?；?-N-甲基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)乙基)-6-甲基-4-嘧啶酮(B)的合成用冰冷卻下，向2-(1-(2-((2-丁氧羰基氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)乙基)-6-甲基-4-嘧啶酮(B)(93mg)的二氯甲烷(5m1)溶液中加入TFA(1ml)。將形成的混合物室溫攪拌1.5小時然后減壓蒸除溶劑；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)得到標(biāo)題化合物(70mg，91.8％)。1H-NMR(CDCl3)(兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ0.68，0.78和0.86(6H，dd，J＝6.6 and 6.27Hz)，1.3和1.32(9H，s)，2.21和2.23(3H，s)，2.2-2.4(1H，brd)，2.6和2.8(1H，m)，2.71-2.91(3H，s)，3.00(3H，m)，3.77和3.9(1H，m)，3.97和4.52(1H，d，J＝9.37Hz)，4.97和5.18(1H，m)，6.12(1H，d，J＝3.3Hz)，6.5-7.2(8H，m)實施例205-(1-(2-(2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮(1)Z-Tyr(3-tBu)-H的合成于-78℃下向Z-Tyr(3-tBu)-OMe(3.30g，8.57mmol)的THF(200ml)溶液中于15分鐘內(nèi)滴加二異丁基氫化鋁(1.0M甲苯溶液)(42.9ml，42.9mmol)。攪拌1小時后，將混合物與甲醇和飽和NaHCO3水溶液混合然后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層依次用水和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)得到標(biāo)題化合物(2.18g，72％)。NMR(CDCl3)δ1.37(9H，s)，3.00-3.14(2H，m)，4.40-4.52(1H，m)，4.89(1H，brs)，5.12(2H，s)，5.22-5.32(1H，m)，6.57(1H，d，J＝8.2Hz)，6.82(1H，d，J＝8.2Hz)，7.00(1H，s)，7.30-7.42(5H，m)，9.64(1H，s)(2)5-(1-(芐氧羰基氨基)-2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮的合成向Z-Tyr(3-tBu)-H(2.18g，6.14mmol)的乙醇(25ml)溶液中加入氰化鉀(480mg，7.37mmol)、30％碳酸銨(1.77g，18.4mmol)和水(25ml)，然后于60℃攪拌8小時。將混合物冷卻然后與飽和NaHCO3水溶液混合。將有機(jī)層用乙酸乙酯萃取，然后依次用水和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)得到標(biāo)題化合物(1.38g，53％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.37(9H，s)，2.90-3.00(2H，m)，3.10-3.22(1H，m)，4.27(1H，brs)，5.06(2H，s)，5.02-5.12(1H，m)，6.07(1H，brs)，6.57(1H，d，J＝8.2Hz)，6.88(1H，dd，J＝2.0，8.2Hz)，7.10(1H，d，J＝2.0Hz)，7.22-7.40(5H，m)(3)5-(1-(2-(芐氧羰基-N-甲基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮的合成向5-(1-(芐氧羰基氨基)-2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮(543mg，1.28mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入10％鈀碳(55mg)然后在氫氣氛下室溫攪拌3小時。將反應(yīng)混合物過濾并將濾液減壓濃縮；用冰冷卻下，向所得到的殘余物的THF(13ml)溶液中加入Z-N-Me-Val-OH(509mg，1.92mmol)、CMPI(491mg，1.92mmol)和TEA(0.535ml，3.84mmol)然后室溫攪拌3小時。將反應(yīng)混合物與水混合并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)得到標(biāo)題化合物(365mg，53％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.79和0.85(6H，d，J＝6.6Hz)，2.14-2.26(1H，m)，2.60(3H，s)，2.70-2.92(2H，m)，3.89(1H，d，J＝10.8Hz)，4.27(1H，brs)，4.62-4.74(2H，m)，5.14(2H，s)，6.28(1H，d，J＝7.9Hz)，6.56-7.10(3H，m)，7.30-7.42(5H，m)(4)5-(1-(3-甲基-2-甲基氨基丁酰氨基)-2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮的合成向5-(1-(2-(芐氧羰基-N-甲基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮(363mg，0.675mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入10％鈀碳(50mg)然后室溫攪拌過夜。將反應(yīng)混合物過濾并將濾液減壓濃縮得到標(biāo)題化合物(261mg，96％)。EI-MS404(M+)1H-NMR(DMSO-d6)δ0.79和0.82(6H，d，J＝6.3-6.6Hz)，1.31(9H，s)，1.90(3H，s)，2.74-2.84(2H，m)，4.02-4.14(1H，m)，4.17(1H，brs)，4.38-4.48(1H，m)，6.64(1H，d，J＝8.2Hz)，6.82(1H，d，J＝8.2Hz)，6.99(1H，s)，7.85(1H，brs)(5)5-(1-(2-(2-(芐氧羰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙?；?-N-甲基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮的合成用冰冷卻下，向5-(1-(3-甲基-2-甲基氨基丁酰氨基)-2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮(254mg，0.629mmol)的THF(6ml)溶液中加入Z-Phe(4-F)-OH(239mg，0.755mmol)、CMPI(193mg，0.755mmol)和TEA(0.219ml，1.57mmol)然后室溫攪拌4小時。將反應(yīng)混合物與水混合并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)得到標(biāo)題化合物(168mg，38％)。1H-NMR(CDCl3)(兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ0.62，0.71，0.94和0.98(6H，d，J＝6.0-6.6Hz)，1.34和1.37(9H，s)，2.26和2.92(3H，s)，2.24-2.42(1H，m)，2.64-3.12(4H，m)，3.84-4.32(2H，m)，4.50-4.82(2H，m)，5.02-5.12(2H，m)，5.20-5.64(1H，m)，6.21(1H，brs)，6.31(1H，brs)，6.50-6.60(2H，m)，6.86-7.14(5H，m)，7.24-7.40(5H，m)，7.50-8.00(1H，m)(6)5-(1-(2-(2-氨基-3-(4-氟苯基)丙?；?-N-甲基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮的合成向5-(1-(2-(2-(芐氧羰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙?；?-N-甲基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮(157mg，0.223mmol)的甲醇(5ml)溶液中加入10％鈀碳(50mg)然后在氫氣氛下室溫攪拌過夜。將反應(yīng)混合物過濾并將濾液減壓濃縮；將得到的殘余物進(jìn)行制備型TLC(展開溶劑氯仿∶甲醇∶氨水＝100∶10∶1)得到標(biāo)題化合物(83.0mg，65％)。FAB-MS570(M+H+)1H-NMR(DMSO-d6)(兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ 0.48-0.84(6H，m)，1.28，1.32和1.33(9H，s)，2.00-2.12(1H，m)，2.28，2.42 和 2.62(3H，s)，2.40-3.10(4H，m)，3.82-4.08(2H，m)，4.24-4.50(2H，m)，6.58-7.30(7H，m)，7.66-8.30(2H，m)，8.92-9.24(2H，m)實施例212-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙?；?-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-(1，3，4-噁二唑-2-基)乙基酰胺(1)2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-(1，3，4-噁二唑-2-基)乙基氨基甲酸芐酯的合成向Z-Tyr(3-tBu)-OMe(4.0g，10.39mmol)的乙醇(100ml)溶液中于室溫下加入一水合肼(6.4ml，103.9mmol)。將混合物攪拌過夜然后減壓蒸除溶劑。將得到的殘余物與原甲酸乙酯(100ml)和對甲苯磺酸一水合物(198mg，1.04mmol)在室溫下混合。將混合物攪拌1.5小時然后與1N HCl(100ml)混合。將混合物攪拌20分鐘然后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)得到標(biāo)題化合物(1.34g，33％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.32(9H，s)，3.19(2H，brs)，5.02(1H，brs)，5.05-5.16(2H，m)，5.35(2H，brs)，6.53(1H，d，J＝7.9Hz)，6.75(1H，dd，J＝7.9，2.0Hz)，6.85(1H，d，J＝2.0Hz)，8.34(1H，s)(2)2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-(1，3，4-噁二唑-2-基)乙基胺的合成向2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-(1，3，4-噁二唑-2-基)乙基氨基甲酸芐酯(1.25g，3.16mmol)的甲醇(30ml)溶液中加入10％鈀碳(130mg)然后在氫氣氛下室溫攪拌1天。將反應(yīng)混合物過濾并將濾液減壓濃縮；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑氯仿∶甲醇∶氨水＝100∶10∶1)得到標(biāo)題化合物(0.80g，97％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.36(9H，s)，3.02(1H，dd，J＝13.8，7.9Hz)，3.18(1H，dd，J＝13.8，5.6Hz)，4.47(1H，dd，J＝7.9，5.6Hz)，6.57(1H，d，J＝7.9Hz)，6.84(1H，dd，J＝7.9，2.0Hz)，6.97(1H，d，J＝2.0Hz)，8.40(1H，s)(3)3-甲基-2-甲基氨基丁酸2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-(1，3，4-噁二唑-2-基)乙基酰胺的合成用冰冷卻下，向Z-N-Me-Val-OH(914mg，3.45mmol)、2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-(1，3，4-噁二唑-2-基)乙基胺(0.75g，2.87mmol)和CMPI(881mg，3.45mmol)的THF(30ml)溶液中加入TEA(0.96ml)然后室溫攪拌2小時。將反應(yīng)混合物與水混合并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)得到2-芐氧羰基氨基-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-(1，3，4-噁二唑-2-基)乙基酰胺(1.28g，88％)。
向上述化合物(1.23g)的甲醇(24ml)溶液中加入10％鈀碳(120mg)然后在氫氣氛下室溫攪拌1小時。將反應(yīng)混合物過濾并將濾液減壓濃縮；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑氯仿∶甲醇∶氨水＝100∶10∶1)得到標(biāo)題化合物(0.87g，96％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.70(3H，d，J＝6.9Hz)，0.85(3H，d，J＝6.9Hz)，1.35(9H，s)，1.88-2.03(1H，m)，2.34(3H，s)，2.77(1H，d，J＝4.6Hz)，3.12(1H，dd，J＝14.0，8.4Hz)，3.28(1H，dd，J＝14.0，5.9Hz)，5.45(1H，brs)，5.61-5.71(1H，m)，6.58(1H，d，J＝8.0Hz)，6.68(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz)，6.96(1H，d，J＝2.0Hz)，7.84(1H，brd，J＝8.9Hz)，8.35(1H，s)(4)2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙?；?-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-(1，3，4-噁二唑-2-基)乙基酰胺的合成用冰冷卻下，向Z-Phe(4-F)-OH(835mg，2.63mmol)、3-甲基-2-甲基氨基丁酸2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-(1，3，4-噁二唑-2-基)乙基酰胺(0.82g，2.19mmol)和CMPI(672mg，2.63mmol)的THF(22ml)溶液中加入TEA(0.74ml，5.26mmol)然后室溫攪拌過夜。將反應(yīng)混合物與水混合并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)得到2-(2-芐氧羰基氨基-3-(4-氟苯基)丙?；?氨基-N，3-二甲基丁酸1-(1，3，4-噁二唑-2-基)-2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)乙基酰胺(1.31g，89％)。
將上述化合物(1.31g，1.95mmol)和10％鈀碳(130mg)在甲醇(20ml)中的混合物在氫氣氛下室溫攪拌4小時。將反應(yīng)混合物過濾并將濾液減壓濃縮；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑氯仿∶甲醇∶氨水＝100∶10∶1)得到標(biāo)題化合物(752mg，72％)。EI-MS539(M+)1H-NMR(CDCl3)(兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ0.75，0.78，0.89，0.92(6H，d，J＝6.3-6.6Hz)，1.29，1.34(9H，s)，2.24-2.45(1H，m)，2.50-2.85(2H，m)，2.82(3H，s)，3.04-3.20(3H，m)，3.52-3.60，3.72-3.85(1H，m)，3.99，4.43(1H，d，J＝10.9Hz)，5.42-5.53，5.64-5.73(1H，m)，6.42-7.18(7H，m)，8.33，8.42(1H，s)，9.62(1H，brd，J＝9.2Hz)實施例222-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙?；?-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-(1，2，4-噁二唑-5-基)乙基酰胺(1)N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2的合成向Tyr(3-tBu)-OCH3(1.5g，5.97mmol)的MeOH(10ml)溶液中加入氨水(10ml)然后室溫攪拌過夜。將混合物減壓蒸除溶劑并將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得到Tyr(3-tBu)-NH2(1.4g，99％)。
用冰冷卻下，向所得到的Tyr(3-tBu)-NH2(1g，4.23mmol)、Z-N-Me-Val-OH(1.23g，4.63mmol)和CMPI(1.2g，4.69mmol)的THF(20ml)溶液中加入TEA(1.8ml)然后室溫攪拌4小時。將反應(yīng)混合物與水混合并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥然后減壓蒸除溶劑；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)得到Z-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2(1.7g，83％)。
將所得到的Z-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2(1.7g)、20％氫氧化鈀/碳(0.15g)和甲醇(30ml)的混合物在氫氣氛下室溫攪拌小時。將反應(yīng)混合物過濾并將濾液減壓濃縮；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得到標(biāo)題化合物(1.07g，88％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.67(3H，d，J＝6.27Hz)，0.80(3H，d，J＝6.6Hz)，1.35(9H，s)，1.91(1H，m)，2.25(3H，s)，2.76(1H，d，J＝4.62Hz)，3.00(2H，m)，4.75(1H，q，J＝6.6Hz)，6.13(1H，s)，6.55(1H，s)，6.66(1H，d，J＝7.92Hz)，6.89(1H，d，J＝7.59Hz)，7.02(1H，s)，7.84(1H，d，J＝7.91Hz)(2)Boc-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2的合成用冰冷卻下，向Boc-Phe(4-F)-OH(890mg，3.14mmol)、N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2(1g，2.86mmol)和CMPI(804mg，3.15mmol)的THF(20ml)溶液中加入TEA(1.2ml，7.16mmol)然后室溫攪拌過夜。將反應(yīng)混合物與水混合并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑丙酮∶正己烷＝1∶2)得到Boc-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2(1.5g，85％)。(3)2-((2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氟苯基)丙?；?-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-(1，2，4-噁二唑-5-基)乙基酰胺將Boc-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2(600mg，0.976mmol)和N，N-二甲基乙酰胺(0.2ml，1.5mmol)的二氧六環(huán)(3ml)溶液室溫攪拌1小時然后與氫氧化鈉(108mg)和鹽酸羥胺(190mg)的乙酸/水(7ml/3ml)溶液混合。將混合物室溫攪拌10分鐘，與水混合然后過濾；將形成的溶液在乙酸/二氧六環(huán)(10ml/10ml)中沉淀然后于60℃攪拌過夜。將反應(yīng)混合物與水混合并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)得到標(biāo)題化合物(474mg，76％)。1H-NMR(CDCl3)(兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ0.76，0.8，0.86和0.98(6H，d，J＝6.59，6.93，6.27，和6.26Hz)，1.28和1.32(9H，s)，1.25和1.37(9H，s)，2.15(1H，m)，2.35和2.92(3H，s)，2.9(3H，m)，3.15(1H，d，J＝6.93Hz)，4.12和4.49(1H，d，J＝6.92Hz)，4.8(1H，m)，5.38和5.5(2H，m)，6.65(1H，brd)，6.9-7.2(7H，m)，8.37(1H，brd)(4)2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙?；?-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-(1，2，4-噁二唑-5-基)乙基酰胺的合成用冰冷卻下，向2-((2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氟苯基)丙?；?-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-(1，2，4-噁二唑-5-基)乙基酰胺(440mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入TFA(1ml)。將混合物室溫攪拌1小時然后減壓蒸除溶劑；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)得到標(biāo)題化合物(370mg，99％)。1H-NMR(CDCl3)(兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ0.75和0.87(總共6H，d和dd，J＝6.59和6.92Hz)，1.27(9H，s)，2.17(1H，m)，2.77(2H，m)，2.83(3H，s)，3.1(2H，m)，3.55(1H，m)，3.96(1H，d，J＝10.89Hz)，5.7(1H，m)，6.45(1H，s)，6.59(1H，d，J＝5.94Hz)，6.9(1H.brd)，8.35(1H，s)，9.5(1H，d，J＝8.91Hz)，6.95(2H，t，J＝8.25Hz)，7.06(2H，t，J＝8.25Hz)實施例232-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙?；?-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基酰胺(1)N-芐氧羰基-3-tBu酪氨?；虼０返暮铣上騔-Tyr(3-tBu)-NH2(2.08g，5.62mmol)的二氧六環(huán)(70ml)溶液中加入Lawesson’s試劑(1.36g，3.37mmol)然后于80℃攪拌1小時。將反應(yīng)混合物減壓蒸除溶劑并將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑乙酸乙酯∶正己烷＝1∶3)得到標(biāo)題化合物(1.66g，77％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.37(9H，s)，3.01-3.14(2H，m)，4.56-4.65(1H，m)，5.08(2H，s)，6.58(1H，d，J＝7.9Hz)，6.90(1H，dd，J＝7.9，1.7Hz)，7.09(1H，d，J＝1.7Hz)，7.20-7.40(5H，m)(2)N-芐氧羰基-2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基胺的合成向N-芐氧羰基-3-tBu酪氨?；虼０?21.49g，55.67mmol)的乙醇(300ml)溶液中加入溴乙醛二乙縮醛(43ml，278mmol)，于80℃攪拌2小時，補加溴乙醛二乙縮醛(43ml，278mmol)，于80℃攪拌4小時，再次補加溴乙醛二乙縮醛(43ml，278mmol)并于80℃攪拌3小時。將混合物減壓蒸除溶劑并將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑乙酸乙酯∶正己烷＝1∶3)得到標(biāo)題化合物(15.32g，67％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.29(9H，s)，3.10-3.30(2H，m)，5.10(2H，s)，5.20-5.40(1H，m)，6.51(1H，d，J＝8.3Hz)，6.74-6.78(2H，m)，7.22(1H，d，J＝3.3Hz)，7.20-7.40(5H，brs)，7.76(1H，d，J＝3.3Hz)(3)2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基胺的合成向N-芐氧羰基-2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基胺(15.28g，37.27mmol)的二氯甲烷(1.1升)溶液中加入茴香硫醚(8.75ml，74.54mmol)。用冰冷卻下，向混合物中滴加1.0M三溴化硼的二氯甲烷溶液(186ml，186.34mmol)并攪拌1小時。將反應(yīng)混合物與水混合并用2N氫氧化鈉堿化，然后用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥和減壓蒸除溶劑得到標(biāo)題化合物(9.46g，90％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.36(9H，s)，2.82-3.27(2H，m)，4.51-4.56(1H，m)，6.57(1H，d，J＝7.9Hz)，6.89(1H，dd，J＝7.9，2.0Hz)，6.99(1H，d，J＝2.0Hz)，7.27(1H，d，J＝3.3Hz)，7.76(1H，d，J＝3.3Hz)(4)2-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基酰胺的合成用冰冷卻下，向2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基胺(4.67g，16.64mmol)、Boc-N-Me-Val-OH(5.0g，21.63mmol)和CMPI(5.53g，21.63mmol)的THF(110ml)溶液中加入TEA(5.33ml，38.27mmol)然后室溫攪拌過夜。將反應(yīng)混合物與水混合并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑甲醇∶氨水∶二氯甲烷＝3∶0.1∶100)得到標(biāo)題化合物(8.10g，100％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.75-0.97(6H，m)，1.29(6H，s)，1.31(3H，s)，1.41(3H，s)，1.48(6H，s)，2.10-2.35(1H，m)，2.71(1.5H，s)，2.73(1.5H，s)，3.10-3.30(2H，m)，3.90-4.10(1H，m)，5.50-5.70(1H，m)，6.58(1H，d，J＝7.9Hz)，6.70-6.90(2H，m)，7.20(1H，d，J＝3.0Hz)，7.74-7.76(1H，m)(5)3-甲基-2-甲基氨基丁酸2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基酰胺的合成向2-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基酰胺(8.03g，16.42mmol)的二氯甲烷(80ml)溶液中加入TFA(40ml)然后室溫攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物減壓蒸除溶劑；將得到的殘余物與二氯甲烷混合，用2N氫氧化鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑。將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑丙酮∶己烷＝1∶2)得到標(biāo)題化合物的兩種非對映體A和B，A(2.37g，37％)首先被洗脫，然后是B(2.17g，34％)。(A)1H-NMR(CDCl3)δ0.65(3H，d，J＝6.9Hz)，0.82(3H，d，J＝6.9Hz)，1.33(9H，s)，1.85-2.00(1H，m)，2.32(3H，s)，2.75(1H，d，J＝4.6Hz)，3.09-3.37(2H，m)，5.63-5.71(1H，m)，6.61(1H，d，J＝7.9Hz)，6.87-6.92(2H，m)，7.22(1H，d，J＝3.0Hz)，7.77(1H，d，J＝3.3Hz)(B)1H-NMR(CDCl3)δ0.84(3H，d，J＝6.9Hz)，0.92(3H，d，J＝6.9Hz)，1.33(9H，s)，1.95-2.15(1H，m)，2.11(3H，s)，2.68(1H，d，J＝5.0Hz)，3.12-3.39(2H，m)，5.60-5.69(1H，m)，6.59(1H，d，J＝8.2Hz)，6.87(1H，dd，J＝7.9，2.0Hz)，6.93(1H，d，J＝2.0Hz)，7.22(1H，d，J＝3.3Hz)，7.77(1H，d，J＝3.3Hz)(6)2-((2-丁氧羰基氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基酰胺(A)的合成用冰冷卻下，向3-甲基-2-甲基氨基丁酸2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基酰胺(A)(1.00g，2.57mmol)、Boc-Phe(4-F)-OH(947mg，3.34mmol)和CMPI(853mg，3.34mmol)的THF(17ml)溶液中加入TEA(0.82ml，5.91mmol)然后室溫攪拌過夜。將反應(yīng)混合物與水混合并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)得到標(biāo)題化合物(1.55g，92％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.76(3H，d，J＝6.6Hz)，0.86(2H，d，J＝6.6Hz)，0.97(1H，d，J＝6.6Hz)，1.26(3H，s)，1.29(6H，s)，1.37(6H，s)，1.40(3H，s)，2.15-2.40(1H，m)，2.70-3.50(4H，m)，2.78(3H，s)，4.17(0.3H，d，J＝10.2Hz)，4.49(0.7H，d，J＝11.2Hz)，4.70-4.85(1H，m)，5.25-5.80(1H，m)，6.58(1H，d，J＝7.9Hz)，6.75-7.30(6H，m)，7.21(0.7H，d，J＝3.3Hz)，7.23(0.3H，d，J＝3.3Hz)，7.74(0.3H，d，J＝3.3Hz)，7.77(0.7H，d，J＝3.3Hz)(7)2-((2-丁氧羰基氨基-3-(4-氟苯基)丙?；?-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基酰胺(B)的合成用冰冷卻下，向3-甲基-2-甲基氨基丁酸2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基酰胺(B)(1.00g，2.57mmol)、Boc-Phe(4-F)-OH(947mg，3.34mmol)和CMPI(853mg，3.34mmol)的THF(17ml)溶液中加入TEA(0.82ml，5.91mmol)然后室溫攪拌過夜。將反應(yīng)混合物與水混合并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)得到標(biāo)題化合物(1.54g，92％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.57(1H，d，J＝6.6Hz)，0.62(1H，d，J＝6.9Hz)，0.78(4H，d，J＝6.3Hz)，1.33(9H，s)，1.36(9H，s)，2.10-2.30(1H，m)，2.60-3.70(4H，m)，2.82(1.8H，s)，2.85(1.2H，s)，3.99(0.3H，d，J＝10.6Hz)，4.51(0.7H，d，J＝10.9Hz)，4.70-4.90(1H，m)，5.20-5.60(1H，m)，6.59-7.21(7H，m)，7.20(1H.d.J＝3.3Hz).7.71(1H.d.J＝3.3Hz)(8)2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基酰胺(A)的合成向2-((2-丁氧羰基氨基-3-(4-氟苯基)丙?；?-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基酰胺(A)(1.49g，2.28mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入TFA(10ml)然后室溫攪拌1.5小時。將反應(yīng)混合物減壓蒸除溶劑；將得到的殘余物與二氯甲烷混合，用2N氫氧化鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑。將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑甲醇∶氨水∶二氯甲烷＝3∶0.1∶100)得到標(biāo)題化合物(430mg)。EI-MS554(M+)1H-NMR(CDCl3)δ0.75(2.3H，d，J＝6.9Hz)，0.80(0.7H，d，J＝6.6Hz)，0.90-0.92(0.7H，m)，0.93(2.3H，d，J＝6.6Hz)，1.24(7H，s)，1.30(2H，s)，2.25-2.65(1H，m)，2.70-3.40(4H，m)，2.79(2.4H，s)，2.85(0.6H，s)，3.50-3.60(0.8H，m)，3.75-3.90(0.2H，m)，3.97(0.8H，d，J＝10.9Hz)，4.51(0.2H，d，J＝10.6Hz)，5.45-5.60(0.2H，m)，5.65-5.80(0.8H，m)，6.55-7.20(7H，m)，7.23(1H，d，J＝3.3Hz)，7.76(1H，d，J＝3.3Hz)(9)2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙?；?-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基酰胺(B)的合成向2-((2-丁氧羰基氨基-3-(4-氟苯基)丙?；?-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基酰胺(B)(1.48g，2.26mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入TFA(10ml)然后室溫攪拌1.5小時。將反應(yīng)混合物減壓蒸除溶劑；將得到殘余物與二氯甲烷混合，用2N氫氧化鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑。將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑甲醇∶氨水∶二氯甲烷＝3∶0.1∶100)得到標(biāo)題化合物(587mg)。EI-MS554(M+)1H-NMR(CDCl3)δ0.72(1.5H，d，J＝6.9Hz)，0.786(1.5H，d，J＝6.3Hz)，0.793(1.5H，d，J＝6.6Hz)，0.88(1.5H，d，J＝6.3Hz)，1.24(5.4H，s)，1.33(3.6H，s)，2.15-2.40(1H，m)，2.40-3.35(4H，m)，2.75(1.8H，s)，2.87(1.2H，s)，3.55-3.85(1H，m)，3.86(0.6H，d，J＝10.9Hz)，4.56(0.4H，d，J＝10.9Hz)，5.50-5.65(1H，m)，6.45-7.15(7H，m)，7.17-7.20(1H，m)，7.23(1H，d，J＝3.3Hz)，7.76(1H，d，J＝3.0Hz)實施例242-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙?；?-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-(1，3，4-三唑-2-基)乙基酰胺的合成向Boc-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2(400mg，0.651mmol)的二氯甲烷(6.5ml)溶液中于室溫下加入二甲基甲酰胺二甲縮醛(0.26ml，1.954mmol)。將混合物攪拌30分鐘然后減壓蒸除溶劑。向所得到的殘余物的二氧六環(huán)(6.5ml)溶液中于室溫下加入乙酸(2ml)一水合肼(48μl，0.977mmol)。將混合物攪拌40分鐘，與水混合然后過濾收集析出的固體。將得到的固體進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑乙酸乙酯)得到2-((2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氟苯基)丙?；?-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-(1，3，4-三唑-2-基)乙基酰胺(384mg，93％)。
用冰冷卻下，向上述化合物(421mg)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入TFA(1ml)。將混合物室溫攪拌30分鐘，與飽和碳酸氫鈉水溶液混合并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑氯仿∶甲醇∶氨水＝100∶10∶1)得到標(biāo)題化合物(175mg，49％)。EI-MS538(M+)1H-NMR(CDCl3)δ0.72，0.87，0.73-0.80(6H，d，J＝6.3-6.6Hz)，1.22，1.25(9H，s)，2.24-2.41(1H，m)，2.50-3.30(4H，m)，2.78，2.87(3H，s)，3.47-3.58，3.79-3.88(1H，m)，4.00，4.39(1H，brd，J＝10.6Hz)，5.29-5.38，5.40-5.50(1H，m)，6.41-7.11(7H，m)，7.52，9.33(1H.brd，J＝8.3Hz)，8.02.8.10(1H，s)實施例252-[2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基]氨基-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基酰胺(1)2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基酰胺的合成用冰冷卻下，向Boc-Val-OH(890mg，4.09mmol)、2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基胺(1.03g，3.73mmol)和CMPI(653mg，1.05mmol)的THF(10ml)溶液中加入TEA(1ml)然后室溫攪拌過夜。將反應(yīng)混合物與水混合并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥然后減壓蒸除溶劑；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑乙酸乙酯∶正己烷＝1∶l)得到標(biāo)題化合物(1.88g，99％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.79和0.89(6H，d，J＝6.93Hz)，1.29和1.31(9H，s)，1.42和1.44(9H，s)，2.15(1H，brd)，3.23(2H，m)，3.89(1H，m)，5.0(1H，brd)，5.4(0.7H，brd)，5.57(1H，q，J＝6.93和5.92Hz)，6.56(1H，q，J＝4.62和4.29Hz)，6.8(3H，brd)，7.21(1H，m)，7.75(1H，t，J＝2.07和3.3Hz)(2)2-氨基-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基酰胺的合成用冰冷卻下，向2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基胺(1.7g)的二氯甲烷(14ml)溶液中加入TFA(6ml)然后室溫攪拌2小時。將混合物減壓蒸除溶劑；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑二氯甲烷∶甲醇∶乙酸乙酯＝20∶1∶2)得到標(biāo)題化合物的兩種非對映體A和B，A(700mg)首先被洗脫，然后是B(650mg，99％)。(A)1H-NMR(CDCl3-CD3OD)δ0.89(6H，brd)，1.28(9H，s)，2.15(1H，m)，3.18-3.7(3H，m)，5.48(1H，brd)，6.6(1H，brd)，6.8(2H，brd)，7.27(1H，s)，7.7(1H，s)(B)1H-NMR(CDCl3-CD3OD)δ0.72(6H，d，J＝6.27Hz)，1.31(9H，s)，1.92(1H，brd)，3.04(2H，brd)，3.28(1H，dd，J＝5.28和5.6Hz)，5.55(1H，m)，6.62(1H，d，J＝7.92Hz)，6.86(1H，brd)，6.97(1H，s)，7.28(1H，s)，7.68(1H，d，J＝2.64Hz)(3)2-[2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氟苯基)丙基]氨基-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基酰胺(A)的合成用冰冷卻下，向2-氨基-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基酰胺(A)(600mg，1.59mmol)和(1-甲?；?2-(4-氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(640mg，2.39mmol)的MeOH(10ml)溶液中加入NaBH3CN(200mg，3.1mmol)然后室溫攪拌1小時。將混合物減壓蒸發(fā)，與水混合物并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥然后減壓蒸除溶劑；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)得到標(biāo)題化合物(935mg，93％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.75和0.83(6H，d，J＝6.93和6.59Hz)，1.36(9H，s)，1.42(9H，s)，2.46(2H，brd)，2.66(2H，brd)，2.73(1H，d，J＝4.61Hz)，2.81(1H，d，J＝7.26Hz)，3.20(2H，d，J＝6.26Hz)，3.6(2H，m)，3.8(1H，brd)，4.7(1H，brd)，5.6(1H，q，J＝6.93 and 5.94Hz)，6.61(1H，d，J＝7.92Hz)，6.77(1H，s)，6.85(1H，d，J＝7.92Hz)，6.9-7.21(8H，m)，7.66(1H，d，J＝2.97Hz)(4)2-[2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氟苯基)丙基]氨基-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基酰胺(B)的合成用冰冷卻下，向2-氨基-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基酰胺(B)(600mg，1.59mmol)和1-甲酰基-2-(4-氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(640mg，2.39mmol)的MeOH(10ml)溶液中加入NaBH3CN(200mg，3.1mmol)然后室溫攪拌1小時。將混合物減壓蒸發(fā)，與水混合并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥然后減壓蒸除溶劑；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)得到標(biāo)題化合物(950mg，95％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.83和0.87(6H，d，J＝6.93和6.92Hz)，1.34(9H，s)，1.41(9H，s)，2.00(1H，brd)，2.31(2H，brd)，2.6-2.81(3H，brd)，2.81(1H，d，J＝7.26Hz)，3.20(2H，m)，3.6(2H，m)，3.8(1H，brd)，4.58(1H，brd)，4.83(1H，brd)，5.59(2H，q，J＝6.93Hz)，6.60(1H，d，J＝7.92Hz)，6.81(1H，d，J＝7.91Hz)，6.88(1H，s)，6.9-7.21(8H，m)，7.74(1H，d，J＝2.29Hz)(5)2-[2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基]氨基-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基酰胺(A)的合成用冰冷卻下，向2-[2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氟苯基)丙基]氨基-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基酰胺(A)(300 mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入TFA(1ml)。將混合物室溫攪拌1小時然后減壓蒸發(fā)；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)得到標(biāo)題化合物(180mg，71％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ0.78和0.88(6H，d，J＝3.3和5.6Hz)，1.28(9H，s)，1.90(1H，brd)，2.6(1H，m)，2.7-3.0(3H，brd)，3.1(2H，m)，3.4(1H，brd)，5.29(1H，q，J＝5.93和8.58Hz)，6.69(1H，d，J＝7.92Hz)，6.86(1H，d，J＝7.59Hz)，6.95(1H，s)，7.2(4H，m)，7.62(1H，d，J＝2.97Hz)，7.77(1H，d，J＝3.3Hz)(6)2-[2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基]氨基-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基酰胺(B)的合成用冰冷卻下，向2-[2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氟苯基)丙基]氨基-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基酰胺(B)(300mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入TFA(1ml)。將混合物室溫攪拌1小時然后減壓蒸發(fā)；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)得到標(biāo)題化合物(193mg，76％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ0.61(6H，q，J＝6.6和12.54Hz)，1.3(9H，s)，1.72(1H，s)，2.7-3.0(4H，brd)，3.16(1H，s)，3.28(1H，m)，3.5(1H，brd)，5.37(1H，m)，6.65(1H，d，J＝8.25Hz)，6.85(1H，d，J＝10.89Hz)，7.0(1H，s)，7.2(4H，m)，7.68(1H，d，J＝2.97Hz)，7.81(1H，d，J＝3.3Hz)實施例26 Tyr(2-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(1)Boc-Tyr(2-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的合成用冰冷卻下，向Tyr(2-F)-OH(0.60g，3.01mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.69g，3.16mmol)的二氧六環(huán)/水(5ml/5ml)溶液中加入TEA(0.84ml，6.02mmol)然后攪拌2小時。將反應(yīng)混合物濃縮至約原體積的一半，與飽和NaHCO3水溶液混合并用乙醚洗滌。用冰冷卻下加入2N鹽酸將水層調(diào)至酸性，然后用氯仿萃取。將有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑得到粗品Boc-Tyr(2-F)-OH(0.85g)。
用冰冷卻下，向上述的粗品Boc-Tyr(2-F)-OH(0.82g)、N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(0.77g，2.11mmol)和CMPI(0.81g，3.17mmol)的THF(5ml)溶液中加入TEA(1.18ml，8.44mmol)然后室溫攪拌23小時。將反應(yīng)混合物與水混合然后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑氯仿∶甲醇∶濃氨水＝30∶1∶0.05)得到標(biāo)題化合物(0.21g，15％)。(2)Tyr(2-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的合成向Boc-Tyr(2-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(0.21g，0.326mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入TFA(1.5ml)并攪拌15分鐘。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，與飽和NaHCO3水溶液混合并用氯仿萃取。將有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥。將得到的物質(zhì)減壓蒸除溶劑得到標(biāo)題化合物(173mg，82％)。EI-MS(M+)5441H-NMR(DMSO-d6-CDCl3)δ0.21(6/5H，d，J＝6.3Hz)，0.59(6/5H，d，J＝6.6Hz)，0.71(9/5H，d，J＝6.6Hz)，0.84-0.98(9/5H，m)，1.30(27/5H，s)，1.37(18/5H，s)，2.00-2.22(1H，m)，2.10(6/5H，s)，2.3-2.8(2H，m)，2.44(9/5H，s)，2.85(9/5H，d，J＝5.9Hz)，3.1-3.8(2H，m)，3.24(6/5H，d，J＝5.0Hz)，3.94-4.20(1H，m)，4.51(2/5H，d，J＝10.2Hz)，4.78(2/5H，dd，J＝3.9，11.2Hz)，4.88(3/5H，d，J＝10.2Hz)，5.41(3/5H，dd，J＝3.9，10.2Hz)，6.48-7.21(7.7H，m)，7.60-7.75(0.3H，m)，8.88(1H，d，J＝7.3Hz)，9.47(1H，brs)實施例27Tyr(3-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(1)Boc-Tyr(3-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的合成用冰冷卻下，向Tyr(3-F)-OH(0.80g，4.02mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.92g，4.22mmol)的二氧六環(huán)/水(7ml/7ml)溶液中加入TEA(1.12ml，8.04mmol)然后攪拌2.5小時。將反應(yīng)混合物濃縮至約原體積的一半，與飽和NaHCO3水溶液混合并用乙醚洗滌。用冰冷卻下加入2N鹽酸將水層調(diào)至酸性，然后用氯仿萃取。將有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑得到粗品Boc-Tyr(3-F)-OH(1.18g)。
用冰冷卻下，向上述粗品Boc-Tyr(3-F)-OH(1.18g)、N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(1.10g，3.03mmol)和CMPI(1.16g，4.55mmol)的THF(6ml)溶液中加入TEA(1.27ml，12.1mmol)然后室溫攪拌27小時。將反應(yīng)混合物與水混合然后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑氯仿∶甲醇∶濃氨水＝30∶1∶0.05)得到標(biāo)題化合物(0.19g，10％)。(2)Tyr(3-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的合成向Boc-Tyr(3-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(0.19g，0.294mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入TFA(1.5ml)并攪拌15分鐘。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，與飽和NaHCO3水溶液混合并用氯仿萃取。將有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥。將得到的物質(zhì)減壓蒸除溶劑得到標(biāo)題化合物(136mg，85％)。EI-MS(M+)5441H-NMR(DMSO-d6-CDCl3)δ0.18(6/5H，d，J＝6.3Hz)，0.58(6/5H，d，J＝6.6Hz)，0.68(9/5H，d，J＝6.6Hz)，0.85(9/5H，d，J＝6.3Hz)，1.29(27/5H，s)，1.37(18/5H，s)，1.95-2.21(1H，m)，2.04(6/5H，s)，2.30-3.00(2H，m)，2.41(9/5H，s)，2.81(9/5H，s)，3.10-3.60(16/5H，m)，3.55-6.64(3/5H，m)，4.00-4.10(2/5H，m)，4.45(2/5H，d，J＝10.2Hz)，4.70(2/5H，dd，J＝3.9，11.2Hz)，4.85(3/5H，d，J＝10.2Hz)，5.38(3/5H，dd，J＝3.9，10.2Hz)，6.51-7.31(8H，m)，8.98(1H，d，J＝2.6Hz)，9.50(1H，brs)實施例28-64按照反應(yīng)方案1來進(jìn)行，實施例65-78按照反應(yīng)方案2來進(jìn)行。以下參考實施例說明了反應(yīng)方案1和2的中間體的制備方法。表C-1給出了實施例28-64的中間體的結(jié)構(gòu)式。表C-1實施例28-78的中間體 T1R33＝R34＝H V1R32-Me(商購)P1PG＝Boc R31＝H(商購)T2R33＝H，R34＝Me V2R2＝Et P2PG＝Boc，R31＝MeT4R33＝Me，R34＝H(實施例1(5)P3PG＝Z，R31＝EtT5R33＝R34＝Me P10PG＝Boc，R31＝EtT7R33＝Et，R34＝HT8R33＝Et，R34＝MeT17R33＝Me，R34＝CH2SO2CH3T18R33＝H，R34＝tBu T19R33＝H，R35＝OH(實施例17) V4(商購) P11T20R33＝Me，R35＝HT21R33＝R35＝HT22R33＝H，R35＝NHBoc(實施例10)T23R33＝Me，R35＝OH在表C-1中，“(實施例1(5))”、“(實施例17)”和“(實施例10)”是指該化合物的制備方法分別記載于相應(yīng)的實施例1(5)、17和10中?！吧藤彙笔侵冈摶衔锟少徺I到。參考實施例1中間體T1的合成將Tyr(3-tBu)-OMe(12.4g，49mmol)和濃氨水(240ml)的混合物室溫攪拌18小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮并將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(CHCl3∶MeOH＝10∶1)得到Tyr(3-tBu)-NH2(T1)(10g，80％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.40(9H，s)，2.63(1H，dd，J＝9.6，13.9Hz)，3.19(1H，dd，J＝4.0，13.9Hz)，3.58(1H，dd，J＝4.0，9.6Hz)，5.11(1H，brs)，5.38(1H，brs)，6.64(1H，d，J＝7.9Hz)，6.92(1H，dd，J＝2.0，7.9Hz)，7.11(1H，d，J＝2.0Hz).參考實施例2中間體T2的合成將Tyr(3-tBu)-OMe(12g，48mmol)和40％甲胺的甲醇溶液(80ml)的混合物室溫攪拌14小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮得到Tyr(3-tBu)-NHMe(T2)粗產(chǎn)物(12g)。1H-NMR(CDCl3)δ1.39(9H，s)，2.60(1H，dd，J＝9.6，13.9Hz)，2.83(3H，d，J＝5.0Hz)，3.18(1H，dd，J＝4.0，13.9Hz)，3.57(1H，dd，J＝4.0，9.6Hz)，6.67(1H，d，J＝7.9Hz)，6.88(1H，dd，J＝1.8，7.9Hz)，7.07(1H，d，J＝1.8Hz).參考實施例3中間體T5的合成(1)N-甲?；?Tyr(3-tBu)-OMe的合成用冰冷卻下，向乙酰氯(22.6ml，299mmol)的乙醚(1升)溶液中加入甲酸鈉(30.6g，450mmol)然后室溫攪拌23小時。將反應(yīng)混合物過濾然后蒸除溶劑。用冰冷卻下，將得到的殘余物滴加到H-Tyr(3-tBu)-OMe(22.2g，83.8mmol)的二氯甲烷(500ml)溶液中，與TEA(46.7ml，335mmol)混合然后室溫攪拌2小時。將反應(yīng)混合物與飽和NaHCO3水溶液混合并用氯仿萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑。將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)得到N-甲?；?Tyr(3-tBu)-OMe(23.8g，100％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.38(9H，s)，3.09(2H，d，J＝5.3Hz)，3.76(3H，s)，4.93(1H，dd，J＝5.3，13.5Hz)，5.23(1H，s)，6.02(1H，d，J＝13.5Hz)，6.55(1H，d，J＝7.9Hz)，6.80(1H，dd，J＝2.0，7.9Hz)，6.95(1H，d，J＝2.0Hz)，8.18(1H，s).(2)N-Me-Tyr(3-tBu)-OMe的合成用冰冷卻下，向N-甲?；?Tyr(3-tBu)-OMe(23.8g，85.3mmol)的THF(400ml)溶液中于30分鐘內(nèi)滴加1.0M硼烷-THF復(fù)合物(170ml)。將混合物攪拌20分鐘，與甲醇(50ml)混合然后繼續(xù)攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物與33％氫溴酸/乙酸(31ml)混合然后攪拌2小時。用飽和NaHCO3水溶液在用冰冷卻下將混合物中和然后用氯仿萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑。將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑氯仿∶甲醇＝20∶1)得到N-Me-Tyr(3-tBu)-OMe(20.3g，90％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.38(9H，s)，2.37(3H，s)，2.89(2H，d，J＝6.6Hz)，3.42(1H，t，J＝6.6Hz)，3.68(3H，s)，6.55(1H，d，J＝7.9Hz)，6.86(1H，dd，J＝2.0，7.9Hz)，7.02(1H，d，J＝2.0Hz)(3)N-Me-Tyr(3-tBu)-NHMe的合成向N-Me-Tyr(3-tBu)-OMe(8.20g，31.1mmol)的甲醇(20ml)溶液中加入30％甲胺的甲醇(200ml)溶液然后室溫攪拌16小時。將反應(yīng)混合物減壓蒸除溶劑；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑氯仿∶甲醇＝20∶1)得到N-Me-Tyr(3-tBu)-NHMe(T5)(6.27g，76％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.39(9H，s)，2.26(3H，s)，2.58(1H，dd，J＝10.5，14.8Hz)，2.84(2H，d，J＝4.9Hz)，3.06-3.18(2H，m)，5.00(1H，brs)，6.62(1H，d，J＝7.9Hz)，6.89(1H，dd，J＝1.7，7.9Hz)，7.08(1H，d，J＝1.7Hz)，7.15(1H，brs).參考實施例4中間體T7的合成將Tyr(3-tBu)-NH2(1.6g，6.8mmol)和乙醛(7.6ml，0.14mmol)的混合物在用冰冷卻下攪拌10分鐘。將反應(yīng)混合物在用冰冷卻下減壓濃縮；將得到殘余物與甲醇(34ml)混合然后在用冰冷卻下與硼氫化鈉(0.28g，7.4mmol)混合并在該溫度下攪拌15分鐘。將得到的物質(zhì)與水混合并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水洗滌，干燥然后減壓濃縮；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(CHCl3∶MeOH＝20∶1)得到N-Et-Tyr(3-tBu)-NH2(T7)(1.3g，73％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.96(3H，t，J＝7.3Hz)，1.40(9H，s)，2.4-2.7(3H，m)，3.14(1H，dd，J＝4.0，13.9Hz)，3.26(1H，dd，J＝4.0，9.6Hz)，5.25(1H，s)，5.38(1H，brs)，6.63(1H，d，J＝7.9Hz)，6.91(1H，dd，J＝2.0，7.9Hz)，7.10(1H，d，J＝2.0Hz)，7.18(1H，brs).參考實施例5中間體T8的合成將Tyr(3-tBu)-NHMe(1.7g，6.8mmol)、乙醛(0.76ml，13.6mmol)和二氯甲烷(10ml)的混合物在用冰冷卻下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物在用冰冷卻下減壓濃縮；將得到的殘余物與甲醇(20ml)混合，然后在用冰冷卻下與硼氫化鈉(0.28g，7.4mmol)混合并在該溫度下攪拌15分鐘。將得到的物質(zhì)與水混合并用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用水洗滌，干燥，然后在用冰冷卻下減壓濃縮；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(CHCl3∶MeOH＝20∶1)得到N-Et-Tyr(3-tBu)-NHMe(T8)(1.7g，90％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.94(3H，t，J＝7.3Hz)，1.39(9H，s)，2.4-2.6(2H，m)，2.60(1H，dd，J＝9.6，13.8Hz)，2.83(3H，d，J＝4.9Hz)，3.13(1H，dd，J＝4.0，13.8Hz)，3.25(1H，dd，J＝4.0，9.6Hz)，5.44(1H，brs)，6.64(1H，d，J＝7.9Hz)，6.88(1H，dd，J＝2.0，7.9Hz)，7.07(1H，d，J＝2.0Hz)，7.27(1H，brs)參考實施例6中間體V2的合成用冰冷卻下，向Z-Val-OH(50g)的THF(500ml)溶液中加入碘乙烷(127.3ml，1592mmol)，然后緩慢加入氫化鈉(60％油分散液)(23.88g，597mmol)，然后于60℃攪拌12小時。將反應(yīng)混合物與水混合然后用乙醚洗滌。加入稀鹽酸將得到的水層調(diào)至酸性，然后用乙酸乙酯萃取。將得到的物質(zhì)用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑。將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(H∶EA∶AcOH＝100∶50∶1)得到Z-N-Et-Val-OH(V2)(29.29g，53％)。1NMR(CDCl3)δ0.92(3H，d，J＝6.3Hz)，1.03(3H，d，J＝6.6Hz)，1.16(3H，t，J＝6.9Hz)，2.40-2.60(1H，m)，3.15-3.58(2H，m)，3.73(1H，brd，J＝10.9Hz)，5.20(2H，brs)，7.36(5H，brs)參考實施例7中間體P2的合成用冰冷卻下，向Boc-Phe(4-F)-OH(13.4g，47.3mmol)的THF(100ml)溶液中依次加入60％氫化鈉(5.7g，142mmol)和碘甲烷(23.6ml，378mmol)。將混合物室溫攪拌38小時，用冰冷卻下與水混合并用正己烷洗滌。用冰冷卻下，用1N鹽酸將水層調(diào)至酸性然后用乙酸乙酯萃取。將萃取液用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑。將得到的殘余物與乙醚和正己烷混合，然后過濾收集形成的沉淀得到Boc-N-Me-Phe(4-F)-OH(P2)(11.4g，81％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.32和1.39(9H，s)，2.67和2.75(3H，s)，2.94-3.11(1H，m)，3.20-3.35(1H，m)，4.53-4.62(1H，brd)，4.97(1H，brs)，6.90-7.20(4H，m)參考實施例8中間體P3的合成用冰冷卻下，向Z-Phe(4-F)-OH(13.9g，44.0mmol)的THF/DMF(73ml/37ml)溶液中加入碘乙烷(28.1ml，352mmol)和60％氫化鈉(5.28g，132mmol)然后室溫攪拌5.5小時。向反應(yīng)混合物中緩慢地加入水，然后用乙醚洗滌。加入稀鹽酸將水層調(diào)至pH 3然后用乙酸乙酯萃取。將萃取液用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后減壓濃縮。將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(正己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝100∶50∶1)得到Z-N-Et-Phe(4-F)-OH(P3)(10.9g，72％)。參考實施例9中間體P10的合成用冰冷卻下，向Boc-Phe(4-F)-OH(1.Og，3.53mmol)的THF/DMF(6ml/1.5ml)溶液中加入碘乙烷(2.24ml，20.8mmol)和60％氫化鈉(422mg，10.6mmol)然后室溫攪拌19小時。將反應(yīng)混合物緩慢地與水混合，然后與飽和氯化銨水溶液混合并用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后減壓濃縮。將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(正己烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝1∶1∶15)得到Boc-N-Et-Phe(4-F)-OH(P10)(593mg，54％)。參考實施例10中間體T17的合成將Z-N-Me-Phe-(3-tBu-4-芐氧基)-NH2(2.5g，5.27mmol)、35％甲醛水溶液(10ml)和碳酸鉀(2.19g，15.8mmol)在乙腈中的懸浮液攪拌2小時。將混合物與水混合然后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層依次用飽和氯化銨水溶液和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后減壓濃縮；將得到殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(正己烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝1∶1∶1)得到Z-N-Me-Phe-(3-tBu-4-芐氧基)-NHCH2OH(2.0g)。
向上述化合物(2.0g，3.97mmol)的85％甲酸(30ml)溶液中加入甲基亞磺酸鈉(1.5g，15.3mmol)然后于50℃攪拌1小時。將反應(yīng)混合物與水混合然后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后減壓濃縮；向所得到的殘余物(1.8g)的甲醇(20ml)溶液中加入20％氫氧化鈀/碳(0.50g)然后在氫氣氛下攪拌2天。將反應(yīng)混合物過濾除去催化劑并將濾液濃縮；將得到殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(正己烷∶甲醇∶二氯甲烷＝1∶1∶15)得到N-Me-Phe(3-tBu-4-芐氧基)-NHCH2SO2CH3(T17)(890mg)。參考實施例11中間體T18的合成向Z-Tyr(3-tBu)-OMe(1.01g，2.62mmol)的甲醇/水(12ml/3ml)溶液中加入氫氧化鋰一水合物(0.17g，3.93mmol)然后室溫攪拌2小時。將反應(yīng)混合物用乙醚洗滌，用2N鹽酸調(diào)至酸性并用二氯甲烷萃取。將萃取液用無水硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑得到粗品Z-Tyr(3-tBu)-OH(0.98g)。
用冰冷卻下，向上述粗品化合物(0.92g，2.48mmol)、WSCI(0.52g，2.73mmol)HOBT(0.37g，2.73mmol)的DMF(15ml)溶液中依次加入叔丁胺(0.31ml，2.48mmol)和NMM(0.29ml，2.73mmol)，然后室溫攪拌2小時。將反應(yīng)混合物與水混合，然后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層依次用2N鹽酸、飽和NaHCO3水溶液和飽和鹽水洗滌。將萃取液用無水硫酸鎂干燥然后減壓濃縮；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)得到Z-Tyr(3-tBu)-NHtBu(1.05g，99％)。
向上述化合物(1.0g，2.34mmol)的甲醇(20ml)溶液中加入20％氫氧化鈀/碳(0.16g)然后在氫氣氛下攪拌2小時。將反應(yīng)混合物用硅藻土過濾并將濾液減壓蒸除溶劑得到粗品Tyr(3-tBu)-NHtBu(T18)(0.60g，88％)。參考實施例12中間體T20的合成(1)2-(4-芐氧基-3-叔丁基苯基)-N-芐氧羰基-N-甲基-1-甲基乙基胺的合成用冰冷卻下，向Z-N-Me-Phe(3-tBu-4-芐氧基)-OH(27.8g，58.5mmol)的THF(290ml)溶液中加入氯甲酸乙酯(6.2ml，64.3mmol)和N-甲基嗎啉(7.7ml，70.2mmol)并攪拌。2小時后，將反應(yīng)混合物與硼氫化鈉(6.7g，175mmol)、水(100ml)和甲醇(100ml)混合然后室溫攪拌6小時。將反應(yīng)混合物減壓蒸除溶劑然后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑。將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑∶二氯甲烷∶乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1∶2)得到2-(4-芐氧基-3-叔丁基苯基)-N-芐氧羰基-1-羥基甲基-N-甲基乙基胺(12.4g，46％)。
用冰冷卻下，向上述化合物(5.21g，11.2mmol)的二氯甲烷(55ml)溶液中加入TEA(2.34ml，16.8mmol)和甲磺酰氯(0.954ml，12.3mmol)然后攪拌30分鐘。用冰冷卻下，將反應(yīng)混合物與飽和NaHCO3水溶液混合并用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用水和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑得到甲磺酸酯。向甲磺酸酯的THF(30ml)溶液中加入1M三乙基硼氫化鋰/THF溶液(22.4ml，22.4mmol)。1小時后，補加1M三乙基硼氫化鋰/THF溶液(22.4ml，22.4mmol)。30分鐘后，將混合物與水在用冰冷卻下混合然后用氯仿萃取。將有機(jī)層用水和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑乙酸乙酯∶正己烷＝1∶5)得到2-(4-芐氧基-3-叔丁基苯基)-N-芐氧羰基-N-甲基-1-甲基乙基胺(3.42g，68％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.14(3H，d，J＝6.9Hz)，1.36(9H，s)，2.50-2.80(2H，m)，2.76和2.83(總共3H，s)，4.30-4.58(1H，m)，4.88-5.10(4H，m)，6.74-7.14(3H，m)，7.20-7.50(10H，m)(2)2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-N-甲基-1-甲基乙基胺(T20)的合成將2-(4-芐氧基-3-叔丁基苯基)-N-芐氧羰基-N-甲基-1-甲基乙基胺(3.30g，7.35mmol)和20％氫氧化鈀/碳催化劑(350mg)的甲醇(100ml)懸浮液在氫氣氛下攪拌1.5小時。將混合物過濾除去催化劑并將濾液減壓蒸除溶劑得到2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-N-甲基-1-甲基乙基胺(T20)(1.62g，100％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.12(3H，d，J＝6.3Hz)，1.38(9H，s)，2.42(3H，s)，2.64(2H，d，J＝6.6Hz)，2.75-2.90(1H，m)，6.55(1H，d，J＝7.9Hz)，6.84(1H，dd，J＝1.6，7.9Hz)，7.04(1H，d，J＝1.6Hz).參考實施例13中間體T21的合成(1)Z-N，O-二芐基-Tyr(3-tBu)-OMe的合成用冰冷卻下，向Z-Tyr(3-tBu)-OMe(3.0g，7.78mmol)的DMF(20ml)溶液中加入氫化鈉(0.68g，17.1mmol)并攪拌15分鐘，然后加入芐基溴(2.3ml，19.5mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌3小時，與飽和NaHCO3水溶液混合然后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑乙酸乙酯∶正己烷＝1∶5)得到標(biāo)題化合物(4.14g，94％)。(2)N-芐基-2-(4-芐氧基-3-叔丁基苯基)-1-甲基-N-(芐氧羰基)乙基胺的合成用冰冷卻下，向Z-N，O-二芐基-Tyr(3-tBu)-OMe(4.14g，7.32mmol)的乙醇/THF(36ml/6ml)溶液中加入2M硼氫化鋰/THF溶液(11.0ml，22.0mmol)然后室溫攪拌過夜。將混合物與水混合，然后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑。將得到的殘余物溶于二氯甲烷(50ml)并在用冰冷卻下依次與三乙胺(2.0ml，14.4ml)和甲磺酰氯(0.72ml，9.36mmol)混合，然后攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3水溶液洗滌。將有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑。將得到的殘余物溶于THF(10ml)然后與1M三乙基硼氫化鋰/THF溶液(28.0ml，28.0mmol)混合。將混合物攪拌3小時，在用冰冷卻下與水混合然后用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑乙酸乙酯∶正己烷＝1∶5)得到標(biāo)題化合物(2.35g，61％)。(3)2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-甲基乙基胺的合成將N-芐基-2-(4-芐氧基-3-叔丁基苯基)-1-甲基-N-(芐氧羰基)-乙基胺(2.35g，4.50mmol)和20％氫氧化鈀/碳催化劑(0.50g)的甲醇(30ml)懸浮液在氫氣氛下攪拌過夜。將混合物過濾除去催化劑然后將濾液減壓蒸除溶劑得到2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-甲基乙基胺(T21)(0.90g，96％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.16(3H，d，J＝6.6Hz)，1.39(9H，s)，2.45(1H，dd，J＝4.9，13.3Hz)，2.69(1H，dd，J＝4.9，13.3Hz)，3.15(1H，m)，3.52H，brs)，6.58(1H，d，J＝7.9Hz)，6.83(1H，dd，J＝1.6，7.9Hz)，7.03(1H，d，J＝1.6Hz).參考實施例14中間體T23的合成用冰冷卻下，向Tyr(3-tBu)-OMe(3.0g，11.9mmol)的1，4-二氧六環(huán)/水(12ml/12ml)溶液中依次加入碳酸鈉(1.9g，17.9mmol)和氯碳酸乙酯(1.26ml，13.1mmol)并攪拌2小時。將反應(yīng)混合物與水混合，用氯仿萃取，用無水硫酸鎂干燥和減壓蒸除溶劑。向所得到的殘余物(3.85g)的THF(120ml)溶液中緩慢加入氫化鋰鋁(2.83g，59.7mmol)然后于60℃攪拌5小時。將反應(yīng)混合物倒入冰水中，攪拌然后用硅藻土濾除不溶物。將濾液用乙酸乙酯萃取，用無水硫酸鎂干燥然后減壓濃縮。將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(二氯甲烷∶甲醇＝3∶1)得到3-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-2-甲基氨基丙醇(T23)(1.9g，67％，兩步)。參考實施例15中間體P11的合成(1)2-(4-氟苯基)-1-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲?；?乙基氨基甲酸叔丁酯的合成用冰冷卻下，向Boc-Phe(4-F)-OH(5.0g，17.7mmol)的二氯甲烷(89ml)溶液中加入BOP試劑(9.39g，21.2mmol)、N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(2.07g，21.2mmol)和TEA(5.92ml，42.5mmol)然后攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物與水混合然后用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑。將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)得到標(biāo)題化合物(5.76g，100％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.39(9H，s)，2.84(1H，dd，J＝6.9，13.8Hz)，3.02(1H，dd，J＝5.9，13.8Hz)，3.16(3H，s)，3.68(3H，s)，4.86-4.96(1H，m)，5.10-5.24(1H，m)，6.95(1H，d，J＝8.9Hz)，6.98(1H，d，J＝8.9Hz)，7.11(1H，d，J＝8.2Hz)，7.13(1H，d，J＝8.2Hz).(2)2-(4-氟苯基)-1-甲?；一被姿崾宥□?P11)的合成用冰冷卻下，向上述化合物(3.30g，10.1mmol)的乙醚(150ml)溶液中加入氫化鋰鋁(498mg，13.1mmol)并攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物與硫酸氫鉀(2.75g，20.2mmol)的水(20ml)溶液混合并攪拌1小時。將反應(yīng)混合物過濾然后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑。將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(展開溶劑乙酸乙酯∶正己烷＝1∶5)得到標(biāo)題化合物(2.37g，88％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.44(9H，s)，3.00-3.20(2H，m)，4.34-4.46(1H，m)，4.98-5.06(1H，m)，6.98(1H，d，J＝8.6Hz)，7.01(1H，d，J＝8.6Hz)，7.12(1H，d，J＝8.3Hz)，7.14(1H，d，J＝8.3Hz)，9.63(1H，s).
反應(yīng)方案1顯示了實施例28-64的合成方案。反應(yīng)方案1實施例28-64的合成方案 以下將說明反應(yīng)方案1中所示的合成過程反應(yīng)步驟1用冰冷卻下，向化合物T和V以及CMPI的THF溶液中加入TEA然后室溫攪拌。將反應(yīng)混合物與水混合然后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然減壓蒸除溶劑。將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜得到化合物I-a。反應(yīng)步驟2向化合物I-a的甲醇溶液中加入鈀催化劑然后在氫氣氛下室溫攪拌。將混合物過濾除去鈀/碳并將濾液減壓蒸除溶劑。將得到殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜得到化合物I-b。反應(yīng)步驟3用冰冷卻下，向化合物I-b和P以及CMPI的THF溶液中加入TEA然后室溫攪拌。將反應(yīng)混合物與水混合并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑。將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜得到化合物I-c。反應(yīng)步驟4a(PG＝Boc)向化合物I-c的二氯甲烷溶液中加入TFA然后室溫攪拌。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，飽和NaHCO3水溶液進(jìn)行堿化并用二氯甲烷萃取。將得到的物質(zhì)用無水硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜得到標(biāo)題化合物。反應(yīng)步驟4b(PGZ)向化合物I-c的甲醇溶液中加入鈀催化劑然后在氫氣氛下室溫攪拌。將混合物過濾除去鈀/碳，然后將濾液減壓蒸除溶劑。將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜得到標(biāo)題化合物。
反應(yīng)方案2顯示了實施例65-78的合成方案。反應(yīng)方案2實施例65-78的合成方案 以下將說明反應(yīng)方案2中所示的合成過程反應(yīng)步驟1用冰冷卻下，向化合物T和V4以及CMPI的THF溶液中加入TEA然后室溫攪拌。將反應(yīng)混合物與水混合然后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然減壓蒸除溶劑。將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜得到化合物I-d。反應(yīng)步驟2向化合物I-d的甲醇溶液中加入鈀催化劑然后在氫氣氛下室溫攪拌。將混合物過濾除去鈀催化劑并將濾液減壓蒸除溶劑。將得到殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜得到化合物I-e。反應(yīng)步驟3用冰冷卻下，向化合物P11和I-4的甲醇溶液中加入乙酸和氰基硼氫化鈉然后室溫攪拌。將反應(yīng)混合物與飽和碳酸氫鈉水溶液混合然后用氯仿萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥和減壓蒸除溶劑。將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜得到化合物I-f。反應(yīng)步驟4用冰冷卻下，向化合物I-f的甲醇溶液中加入35％甲醛水溶液、乙酸和氰基硼氫化鈉然后室溫攪拌。將反應(yīng)混合物與飽和NaHCO3水溶液混合然后用氯仿萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑。將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜得到化合物I-g。反應(yīng)步驟5用冰冷卻下，向化合物I-f的吡啶溶液中加入乙酸酐和4-二甲氨基吡啶然后室溫攪拌。將反應(yīng)混合物與水混合然后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和硫酸銅水溶液、水和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑。將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜得到化合物I-h。反應(yīng)步驟6向化合物I-h的甲醇溶液中加入2N氫氧化鈉水溶液然后室溫攪拌。將反應(yīng)混合物與飽和NH4Cl水溶液混合然后用氯仿萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑。將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜得到化合物I-i。反應(yīng)步驟7向化合物I-f、I-g或I-i的二氯甲烷溶液中加入TFA然后室溫攪拌。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，加入飽和NaHCO3水溶液進(jìn)行堿化，然后用二氯甲烷萃取。將得到的物質(zhì)用無水硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑；將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜得到標(biāo)題化合物。
在表D-1至D-43中顯示了按照反應(yīng)方案1進(jìn)行的實施例。
表D-1實施例28-64的化合物的結(jié)構(gòu)式

實施例28Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2的合成

表D-2實施例28(續(xù)表D-1)Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2的合成

表D-3實施例29N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2的合成

表D-4實施例30N-Et-Phe(4-F)-N-Et-Val-Tyr(3-tBu)-NH2的合成

表D-5實施例31Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHMe的合成

表D-6實施例31(續(xù)表D-5)Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHMe的合成

表D-7實施例32N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHMe的合成

表D-8實施例33N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHMe的合成

表D-9實施例34N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的合成

表D-10實施例35N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的合成

表D-11實施例36Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH-Me的合成

表D-12實施例37N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH-Me的合成

表D-13實施例38N-Et-phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHMe的合成

表D-14實施例39Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NH2的合成

表D-15實施例40N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NH2的合成

表D-16實施例41N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NH2的合成

表D-17實施例42Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHMe的合成

表D-18實施例42(續(xù)表D-17)Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHMe的合成

表D-19實施列43N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHMe的合成

表D-20實施例44N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHMe的合成

表D-21實施例45Phe(4-F)-N-Et-Val-Tyr(3-tBu)-NH2的合成

表D-22實施例45(續(xù)表D-5)Phe(4-F)-N-Et-Val-Tyr(3-tBu)-NH2的合成

表D-23實施例46N-Me-Phe(4-F)-N-Et-Val-Tyr(3-tBu)-NH2的合成

表D-24實施例47N-Et-Phe(4-F)-N-Et-Val-Tyr(3-tBu)-NH2的合成

表D-25實施例48Phe(4-F)-N-Et-Val-Tyr(3-tBu)-NHMe的合成

表D-26實施例48(續(xù)表D-25)Phe(4-F)-N-Et-Val-Tyr(3-tBu)-NHMe的合成

表D-27實施例49N-Me-Phe(4-F)-N-Et-Val-Tyr(3-tBu)-NHMe的合成

表D-28實施例50N-Et-Phe(4-F)-N-Et-Val-Tyr(3-tBu)-NHMe的合成

表D-29實施例51Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的合成

表D-30實施例52N-Me-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的合成

表D-31實施例53N-Et-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的合成

表D-32實施例54Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHMe的合成

表D-33實施例54(續(xù)表D-32)Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHMe的合成

表D-34實施例55N-Me-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHMe的合成

表D-35實施例56N-Et-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHMe的合成

表D-36實施例57Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NH2的合成

表D-37實施例58N-Me-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NH2的合成

表D-38實施例59N-Et-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NH2的合成

表D-39實施例60Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHMe的合成

表D-40實施例61N-Me-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHMe的合成

表D-41實施例62N-Et-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHMe的合成

表D-42實施例63Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHtBu的合成

表D-43實施例64Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHCH2SO2CH3的合成

在表D-44至表D-66中顯示了按照反應(yīng)方案2合成的化合物的實施例表D-44實施例652-(2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基氨基)-N-(2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-氨基甲酰基乙基)-N-甲基-3-甲基丁酰胺的合成實施例65-78的化合物的結(jié)構(gòu)式


表D-45實施例65(續(xù)表D-44)2-(2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基氨基)-N-(2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-氨基甲?；一?-N-甲基-3-甲基丁酰胺的合成

表D-46實施例662-(2-氨基-3-(4-氟苯基)-N-甲基丙基氨基)-N-(2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-氨基甲酰基乙基)-N-甲基-3-甲基丁酰胺的合成

表D-47實施例672-(N-乙?；?2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基氨基)-N-(2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-氨基甲酰基乙基)-N-甲基-3-甲基丁酰胺的合成

表D-48實施例67(續(xù)表D-47)2-(N-乙?；?2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基氨基)-N-(2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-氨基甲酰基乙基)-N-甲基-3-甲基丁酰胺的合成

表D-49實施例682-(2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基氨基)-N-(2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-氨基甲?；一?-N-乙基-3-甲基丁酰胺的合成

表D-50實施例68(續(xù)表D-49)2-(2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基氨基)-N-(2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-氨基甲?；一?-N-乙基-3-甲基丁酰胺的合成

表D-51實施例692-(2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基氨基)-N-(2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-羥基甲基乙基)-3-甲基丁酰胺的合成

表D-52實施例69(續(xù)表D-51)2-(2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基氨基)-N-(2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-羥基甲基乙基)-3-甲基丁酰胺的合成

表D-53實施例702-(2-氨基-3-(4-氟苯基)-N-甲基丙基氨基)-N-(2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-羥基甲基乙基)-3-甲基丁酰胺的合成

表D-54實施例712-(2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基氨基)-N-(2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-甲基乙基)-N-甲基-3-甲基丁酰胺的合成

表D-55實施例71(續(xù)表D-54)2-(2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基氨基)-N-(2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-甲基乙基)-N-甲基-3-甲基丁酰胺的合成

表D-56實施例722-(2-氨基-3-(4-氟苯基)-N-甲基丙基氨基)-N-(2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-甲基乙基)-N-甲基-3-甲基丁酰胺的合成

表D-57實施例732-(N-乙?；?2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基氨基)-N-(2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-甲基乙基)-N-甲基-3-甲基丁酰胺的合成

表D-58實施例73(續(xù)表D-57)2-(N-乙酰基-2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基氨基)-N-(2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-甲基乙基)-N-甲基-3-甲基丁酰胺的合成

表D-59實施例742-(2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基氨基)-N-(2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-甲基乙基)-3-甲基丁酰胺的合成

表D-60實施例74(續(xù)表D-59)2-(2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基氨基)-N-(2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-甲基乙基)-3-甲基丁酰胺的合成

表D-61實施例752-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基)-N-甲基氨基)-N-(2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-甲基乙基)-3-甲基丁酰胺的合成

表D-62實施例76(2-(N-乙?；?2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基氨基)-N-(2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-甲基乙基)-3-甲基丁酰胺的合成

表D-63實施例772-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基)-N-甲基氨基)-N-(2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-羥基甲基乙基)-N，3-二甲基丁酰胺的合成

表D-64實施例782-(2-氨基-3-(4-氟苯基)-N-甲基丙基氨基)-N-(1-氨基甲基-2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)乙基)-3-甲基丁酰胺的合成

表D-65實施例78(續(xù)表D-64)2-(2-氨基-3-(4-氟苯基)-N-甲基丙基氨基)-N-(1-氨基甲基-2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)乙基)-3-甲基丁酰胺的合成

表D-66實施例78(續(xù)表D-65)2-(2-氨基-3-(4-氟苯基)-N-甲基丙基氨基)-N-(1-氨基甲基-2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)乙基)-3-甲基丁酰胺的合成

實施例101-121按照反應(yīng)方案3進(jìn)行，實施例121-131按照反應(yīng)方案4進(jìn)行，實施例132按照反應(yīng)方案5進(jìn)行，實施例133-135按照反應(yīng)方案6進(jìn)行，實施例136按照反應(yīng)方案7進(jìn)行，實施例137按照反應(yīng)方案8進(jìn)行，實施例138-165按照反應(yīng)方案9進(jìn)行，實施例166和176按照反應(yīng)方案10進(jìn)行，實施例167-171按照反應(yīng)方案11進(jìn)行，實施例172和173按照反應(yīng)方案12進(jìn)行，實施例174按照反應(yīng)方案13進(jìn)行，實施例175按照反應(yīng)方案14進(jìn)行，實施例177-179按照反應(yīng)方案15進(jìn)行，實施例180按照反應(yīng)方案16進(jìn)行，實施例181和182按照反應(yīng)方案17進(jìn)行，實施例183按照反應(yīng)方案18進(jìn)行。
反應(yīng)方案3-8中的中間體的合成方法如以下參考實施例中所示。此外，實施例101-137的中間體的結(jié)構(gòu)式如表C-2中所示。表C-2實施例101-137的中間體 T1R33＝H，R34＝HV1R32＝Me P1PG＝Boc，R31＝HT3R33＝H，R34＝Et V2R32＝Et P2PG＝Boc，R31＝MeT6R33＝Me，R34＝EtP3PG＝Z，R31＝EtT9R33＝Et，R34＝EtP4PG＝Z，R31＝HT10R33＝H，R34＝n-PrT11R33＝H，R34＝i-Pr P5PG＝Z，R31＝MeT12R33＝Me，R34＝c-Pr V3T16R33＝n-Pr，R34＝H 參考實施例16中間體T3和T9的合成合成方案如下所示。中間體T3和T9的合成 以下將說明中間體T3和T9的合成過程。反應(yīng)步驟1)中間體T3的合成向Tyr(3-tBu)-OMe的甲醇溶液中加入70％乙胺水溶液然后室溫攪拌。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，用二氯甲烷萃取，用無水硫酸鎂干燥然后過濾。將濾液減壓濃縮并將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜得到化合物T3。反應(yīng)步驟2)T9的合成向化合物T3和乙醛的甲醇溶液中緩慢滴加NaBH3CN。通過加入NaHC03水溶液終止反應(yīng)并將反應(yīng)混合物減壓濃縮。將得到的物質(zhì)用二氯甲烷萃取，用無水硫酸鎂干燥然后過濾。將濾液減壓濃縮并將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜得到化合物T9。
結(jié)果如表E-1所示。在表E-1中，“反應(yīng)1”和“反應(yīng)2”是指反應(yīng)步驟1和反應(yīng)步驟2，“反應(yīng)時間”是指攪拌時間，“柱溶劑”是指硅膠柱色譜的洗脫溶劑，“產(chǎn)物”是指得到的產(chǎn)物，“量”是指產(chǎn)物的產(chǎn)量。這些內(nèi)容也適用于隨后的表中。表E-1中間體T3(Tyr(3-tBu)-NHEt)和T9(N-Et-Tyr(3-tBu)-NHEt)

參考實施例17中間體T6、T10、T11、T12和T13的合成合成方案如下所示。中間體T6、T10、T11、T12和T13的合成方案

在上述反應(yīng)方案中，R33和R34是指表E-2至E-6中所示的取代基。
以下將說明中間體的合成過程。反應(yīng)步驟1)向Z-N-Me-Tyr(O-Bn，3-tBu)-OH和氯甲酸乙酯的THF溶液中加入NMM。將混合物室溫攪拌然后與烷基胺的THF溶液混合。將混合物與水混合，用乙酸乙酯萃取，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后過濾。將濾液減壓濃縮并將所得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜得到化合物I-a(2)至I-a(6)。反應(yīng)步驟2)向化合物I-a(2)至I-a(6)的甲醇溶液中加入氫氧化鈀/碳然后在氫氣氛下室溫攪拌。將反應(yīng)混合物過濾后，將濾液減壓濃縮并將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜得到化合物T6、T10、T11、T12和T13。結(jié)果如表E-2至E-6所示。表E-2中間體T6N-Me-Tyr(3-tBu)-NHEt

表E-3中間體T10Tyr(3-tBu)-NH-n-Pr

表E-4中間體T11Tyr(3-tBu)-NH-i-Pr

表E-5中間體T12N-Me-Tyr(3-tBu)-NH-c-Pr

中間體P5按照與參考實施例7所述類似的方法合成。
表E-6中間體T13(2S)-3-[3-(叔丁基)-4-羥基苯基]-2-(甲氨基)-1-嗎啉-4-基丙-1-酮

參考實施例18中間體T14的合成合成方案如下所示。中間體T14的合成方案 以下將說明中間體T14的合成過程。反應(yīng)步驟1)化合物I-a(7)按照參考實施例17的反應(yīng)步驟1所述的方法制得。反應(yīng)步驟2)向化合物I-a(7)的二氯甲烷溶液中于冷卻下加入TFA然后室溫攪拌。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，用二氯甲烷萃取，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后過濾。將濾液減壓濃縮并將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜得到化合物I-b(7)。反應(yīng)步驟3)向化合物I-b(7)和ClSO2Me的二氯甲烷溶液中于冷卻下加入TEA然后室溫攪拌。將反應(yīng)混合物與水混合，用乙酸乙酯萃取，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后過濾。將濾液減壓濃縮并將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜得到化合物I-c(7)。反應(yīng)步驟4)化合物T14按照參考實施例17的反應(yīng)步驟2中所述的方法制得。結(jié)果如表E-7所示。表E-7中間體T14(2S)-3-[3-(叔丁基)-4-羥基苯基]-2-(甲氨基)-1-[4-(甲磺?；?哌嗪基]丙-1-酮

參考實施例19中間體T15的合成合成方案如下所示。中間體T15的合成方案 以下將說明中間體T15的合成過程。反應(yīng)步驟1)向化合物I-b(7)和2-溴乙酸乙酯的二氯甲烷溶液中于冷卻下加入TEA然后室溫攪拌。將反應(yīng)混合物與水混合，用乙酸乙酯萃取，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后過濾。將濾液減壓濃縮并將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜得到化合物I-a(8)。反應(yīng)步驟2)化合物T15按照參考實施例17的反應(yīng)步驟2中所述的方法制得。結(jié)果如表E-8所示。表E-8中間體T152-(4-{(2S)-3-[3-(叔丁基)-4-羥基苯基]-2-(甲氨基)丙?；鶀哌嗪基)乙酸乙酯

參考實施例20中間體T16的合成合成方案如下所示。中間體T16的合成方案

以下將說明中間體T16的合成過程。
向化合物T1的甲醇溶液中加入丙醛然后于室溫下攪拌30分鐘，與NaBH3CN混合然后攪拌2小時。將反應(yīng)混合物與飽和氯化銨水溶液混合，用乙酸乙酯萃取，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后過濾。將濾液減壓濃縮并將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜得到化合物T16。結(jié)果如表E-9所示。表E-9中間體T16N-Pr-Tyr(3-tBu)-NH2

實施例101-121的合成方法如反應(yīng)方案3所示。反應(yīng)方案3實施例101-121的合成方法 在上述反應(yīng)方案中，R31、R32、R33和R34表示表D-101至D-121中所示的取代基。
以下將說明反應(yīng)方案3中的合成方法。反應(yīng)步驟1)向化合物T、化合物V和CMPI的THF溶液中于冷卻下加入TEA然后室溫攪拌。將混合物與水混合，用乙酸乙酯萃取，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后過濾。將濾液減壓濃縮并將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜得到化合物I-a101至I-a121。反應(yīng)步驟2)向化合物I-a101至I-a121的甲醇溶液中加入Pd/C然后在氫氣氛下室溫攪拌。濾除Pd/C后，將濾液減壓濃縮并將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜得到化合物I-b101至I-b121。反應(yīng)步驟3)向化合物I-b101至I-b121、P1至P5和CMPI的THF溶液中于冷卻下加入TEA然后室溫攪拌。將混合物與水混合，用乙酸乙酯萃取，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后過濾。將濾液減壓濃縮并將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜得到化合物I-c101至I-c121。反應(yīng)步驟4-a)向化合物I-c101至I-c121的二氯甲烷溶液中于冷卻下加入TFA然后室溫攪拌。加入飽和碳酸氫鈉水溶液將反應(yīng)混合物中和，用二氯甲烷萃取，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后過濾。將濾液減壓濃縮并將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜得到標(biāo)題化合物。反應(yīng)步驟4-b)向化合物I-c101至I-c121的甲醇溶液中加入Pd/C或Pd(0H)2然后在氫氣氛下室溫攪拌。濾除Pd/C或Pd(OH)2后，將濾液減壓濃縮并將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜得到標(biāo)題化合物。
按照反應(yīng)方案3進(jìn)行的實施例如表D-101至D-121所示。
表D-101實施例101Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHEt的合成

表D-102實施例102N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHEt

表D-103實施例103N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHEt

表D-104實施例104Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHEt

表D-105實施例105N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHEt

表D-106實施例106N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHEt

表D-107實施例107Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHEt

表D-108實施例108N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHEt

表D-109實施例109N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHEt

表D-110實施例110Phe(4-F)-N-Et-Val-Tyr(3-tBu)-NHEt

表D-111實施例111N-Me-Phe(4-F)-N-Et-Val-Tyr(3-tBu)-NHEt

表D-112實施例112N-Et-Phe(4-F)-N-Et-Val-Tyr(3-tBu)-NHEt

表D-113實施例113Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHEt

表D-114實施例114N-Me-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHEt

表D-115實施例115N-Et-Phe(4-F)-N-Et-Val-Me-Tyr(3-tBu)-NHEt

表D-116實施例116Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHEt

表D-17實施例117N-Me-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHEt

表D-118實施例118N-Et-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHEt

表D-119實施例119Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-t Bu)-NH-n-Pr

表D-120實施例120Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH-i-Pr

表D-121實施例121Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-t Bu)-NH-c-Pr

實施例122-131的合成方法如反應(yīng)方案4所示。反應(yīng)方案4實施例122-131的合成方法 在上述反應(yīng)方案中，R31、R32和R33表示表D-122至D-131中所示的取代基。
以下將說明反應(yīng)方案4中的合成方法。反應(yīng)步驟1)向化合物I-b1、I-b3、I-b5、I-b11、化合物P3至P5和CMPI的THF溶液中于冷卻下加入TEA然后室溫攪拌。將反應(yīng)混合物與水混合，用乙酸乙酯萃取，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后過濾。將濾液減壓濃縮并將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜得到化合物I-a122至I-a131。反應(yīng)步驟2)向化合物I-a122至I-a131的乙腈溶液中加入38％甲醛和碳酸鉀水溶液然后室溫攪拌。將反應(yīng)混合物與飽和氯化銨水溶液混合，用乙酸乙酯萃取，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后過濾。將濾液減壓濃縮并將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜得到化合物I-b122至I-b131。反應(yīng)步驟3)向化合物I-b122至I-b131的甲醇溶液中加入Pd/C然后在氫氣氛下室溫攪拌。濾除Pd/C后，將濾液減壓濃縮并將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜得到標(biāo)題化合物。
按照反應(yīng)方案4進(jìn)行的實施例如表D-122至D-131所示。
表D-122實施例122Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH

表D-123實施例123N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH

表D-124實施例124N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH

表D-125實施例125N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH

表D-126實施例126N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH

表D-127實施例127Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH

表D-128實施例128N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH

表D-129實施例129N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH

表D-130實施例130Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH

表D-131實施例131N-Me-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH

實施例132的合成方法如反應(yīng)方案5所示。反應(yīng)方案5實施例132的合成方法 以下將說明反應(yīng)方案5中的合成方法。反應(yīng)步驟1)向Z-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的乙腈溶液中加入38％甲醛和碳酸鉀然后室溫攪拌。將反應(yīng)混合物與飽和氯化銨水溶液混合，用乙酸乙酯萃取，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后過濾。將濾液減壓濃縮；將得到的殘余物通過硅膠柱色譜純化得到化合物I-a132。反應(yīng)步驟2)向化合物I-a132的甲醇溶液中加入Pd/C然后在氫氣氛下室溫攪拌。濾除Pd/C后，將濾液減壓濃縮；將得到的殘余物通過硅膠柱色譜純化得到化合物I-b132。反應(yīng)步驟3)向化合物I-b132、化合物P4和CMPI的THF溶液中于冷卻下加入TEA然后室溫攪拌。將反應(yīng)混合物與水混合，用乙酸乙酯萃取，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后過濾。將濾液減壓濃縮；將得到的殘余物通過硅膠柱色譜純化得到化合物I-c132。反應(yīng)步驟4)向化合物I-c132的甲醇溶液中加入Pd/C然后在氫氣氛下室溫攪拌。濾除Pd/C后，將濾液減壓濃縮；將得到的殘余物通過硅膠柱色譜純化得到標(biāo)題化合物。
按照反應(yīng)方案5進(jìn)行的實施例如表D-132所示。
表D-132實施例132Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH

實施例133-135的合成方法如反應(yīng)方案6所示。反應(yīng)方案6實施例133-135的合成方法 在以上反應(yīng)方案中的Rc表示表D-133至D-135中所示的取代基。
以下將說明反應(yīng)方案6中的合成方法。反應(yīng)步驟1)向化合物T13至T15、化合物V1和CMPI的THF溶液中于冷卻下加入TEA然后室溫攪拌。將反應(yīng)混合物與水混合，用乙酸乙酯萃取，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后過濾。將濾液減壓濃縮；將得到的殘余物通過硅膠柱色譜純化得到化合物I-a133至I-a135。反應(yīng)步驟2)向化合物I-a133至I-a135的甲醇溶液中加入氫氧化鈀/碳然后在氫氣氛下室溫攪拌。將反應(yīng)混合物過濾并將濾液減壓濃縮；將得到的殘余物通過硅膠柱色譜純化得到化合物I-b133至I-b135。反應(yīng)步驟3)向化合物I-b133至I-b135、化合物P1和CMPI的THF溶液中于冷卻下加入TEA然后室溫攪拌。將反應(yīng)混合物與水混合，用乙酸乙酯萃取，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后過濾。將濾液減壓濃縮；將得到的殘余物通過硅膠柱色譜純化得到化合物I-c133至I-c135。反應(yīng)步驟4)向化合物I-c133至I-c135的二氯甲烷溶液中于冷卻下加入TFA然后室溫攪拌。加入飽和碳酸氫鈉水溶液將反應(yīng)混合物中和，用二氯甲烷萃取，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后過濾。將濾液減壓濃縮；將得到的殘余物通過硅膠柱色譜純化得到標(biāo)題化合物。
按照反應(yīng)方案6進(jìn)行的實施例如表D-133至D-135所示。
表D-133實施例133(2S)-2-[(2S)-2-氨基-3-(4-氟苯基)-N-甲基丙酰氨基]-N-((1S)-1-{[3-(叔丁基)-4-羥基苯基]甲基}-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)-3-甲基-N-甲基丁酰胺

表D-134實施例134(2S)-2-[(2S)-2-氨基-3-(4-氟苯基)-N-甲基丙酰氨基]-N-((1S)-1-{[3-(叔丁基)-4-羥基苯基]甲基}-2-[4-(甲基磺?；?哌嗪基]-2-氧代乙基)-3-甲基-N-甲基丁酰胺

表D-135實施例1352-[4-((2S)-2-{(2S)-2-[(2S)-2-氨基-3-(4-氟苯基)-N-甲基丙酰氨基]-3，N-二甲基丁酰氨基}-3-[3-(叔丁基)-4-羥基苯基]丙?；?哌嗪基]乙酸乙酯

實施例136的合成方法如反應(yīng)方案7所示。反應(yīng)方案7實施例136的合成方法 反應(yīng)步驟1)將實施例135的化合物加入到二氧六環(huán)溶液中，與2N氫氧化鈉溶液混合然后室溫攪拌。將反應(yīng)混合物與水混合，用乙酸乙酯萃取，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后過濾。將濾液減壓濃縮；將得到的殘余物通過硅膠柱色譜純化得到標(biāo)題化合物。
按照反應(yīng)方案7進(jìn)行的實施例如表D-136所示。
表D-136實施例1362-[4-((2S)-2-{(2S)-2-[(2S)-2-氨基-3-(4-氟苯基)-N-甲基丙酰氨基]-3，N-二甲基丁酰氨基)-3-[3-(叔丁基)-4-羥基苯基]丙?；?哌嗪基]乙酸

實施例137的合成方法如反應(yīng)方案8所示。反應(yīng)方案8實施例137的合成方法 以下將說明反應(yīng)方案8中的合成方法。反應(yīng)步驟1)向化合物V3、化合物P4和CMPI的THF溶液中于冷卻下加入TEA然后室溫攪拌。將反應(yīng)混合物與水混合，用乙酸乙酯萃取，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后過濾。將濾液減壓濃縮；將得到的殘余物通過硅膠柱色譜純化得到化合物I-a137。反應(yīng)步驟2)向化合物I-a137的甲醇溶液中加入氫氧化鈉和水然后室溫攪拌。將反應(yīng)混合物與飽和氯化銨水溶液混合，減壓濃縮，用乙酸乙酯萃取，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后過濾。將濾液減壓濃縮；將得到的殘余物通過硅膠柱色譜純化得到化合物I-b137。反應(yīng)步驟3)向化合物I-b137、化合物T16和CMPI的THF溶液中于冷卻下加入TEA然后室溫攪拌。將反應(yīng)混合物與水混合，用乙酸乙酯萃取，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后過濾。將濾液減壓濃縮；將得到的殘余物通過硅膠柱色譜純化得到化合物I-c137。反應(yīng)步驟4)向化合物I-c137的甲醇溶液中加入Pd/C然后在氫氣氛下室溫攪拌。濾除Pd/C后，將濾液減壓濃縮；將得到的殘余物通過硅膠柱色譜純化得到標(biāo)題化合物。
按照反應(yīng)方案8進(jìn)行的實施例如表D-137所示。
表D-125實施例125N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH

<p>表C-3實施例138-176的中間體 I1R＝Et，I2R＝Et(D) T1R33＝HP1PG＝Z或BocI3R＝n-Pr，I4R＝n-Pr(D) T4R33＝Me P4PG＝Z或BocI5R＝s-Bu(商購)， I6R＝s-Bu(D)I7R＝i-Bu(商購)， I8R＝i-Bu(D)I9R＝烯丙基，I10R＝烯丙基(L，D-混合物 )I11R＝新戊基 I12R＝新戊基 (D)I13R＝CH2CF3(L，D-混合物I14R＝c-Hex， I15R＝c-Hex(D)I16R＝CH2c-Hex， I17R＝CH2c-Hex(D)I18R＝CH2Ph， I19R＝CH2Ph(D)I20R＝CH2Ph(4-F)， I21R＝CH2Ph(4-F)(D)I22R＝CH2Ph(4-Cl)， I23R＝CH2Ph(4-Cl)(D)I24R＝CH2Ph(4-OBn)，I25R＝CH2Ph(4-OBn)(D)I26R＝CH2(2-噻吩基)，I27R＝CH2(2-噻吩基)(D)I28R＝CH2c-PrI38R＝tBuI29N-Me-Phq-OMe，I30N-Me-D-Phg-OMe
表C-4實施例138-176的中間體(續(xù)) I31R＝CH2Ph，I32R＝CH2Ph(D)I33R＝i-BuI34R＝Et(D)I35R＝i-Pr(D) 在表C-3和C-4中，“商購”是指該化合物可購買到，“(D)”表示立體化學(xué)上的D-氨基酸，那些未指定為(D)的是L-氨基酸。中間體(I)中的PG是指Z或Boc。參考實施例21中間體I1至I28的合成合成方案如下所示。中間體I1至I28的合成方案
以下將說明中間體I1至I28的合成方法。反應(yīng)步驟1)向Z-和Boc-保護(hù)的氨基酸的THF溶液中于冷卻下加入氫化鈉和碘甲烷然后室溫攪拌。將反應(yīng)混合物與水混合，加入1N鹽酸調(diào)至pH 3-4，用乙酸乙酯萃取，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后過濾。將濾液減壓濃縮；將得到的殘余物通過硅膠柱色譜純化得到化合物I1至I28。
結(jié)果如表E-10至E-35所示。
表E-10中間體I1Z-N-Me-Abu-OH

表E-11中間體I2Boc-N-Me-D-Abu-OH

表E-12中間體I3Z-N-Me-Nva-OH

表E-13中間體I4BOC-N-Me-D-Nva-OH

表E-14中間體I6Boc-N-Me-D-Ile-OH

表E-15中間體I8Boc-N-Me-D-Leu-OH

表E-16中間體I9(2S)-2-[N-(叔丁氧羰基)-甲氨基]戊-4-烯酸

表E-17中間體I102-[N-(叔丁氧羰基)-甲氨基]戊-4-烯酸

表E-18中間體I11BOC-N-Me-Leu(γ-Me)-OH

表E-19中間體I12BOC-N-Me-D-Leu(γ-Me)-OH

表E-20中間體I132-[N-(戊基甲氧基)羰基-甲氨基]-4，4，4-三氟丁酸

表E-21中間體I14BOc-N-Me-Chg-OH

表E-22中間體I15Boc-N-Me-D-Chg-OH

表E-23中間體I16Boc-N-Me-Cha-OH

表E-24中間體I17Boc-N-Me-D-Cha-OH

表E-25中間體I18Boc-N-Me-Phe-OH

表E-26中間體I19Boc-N-Me-D-Phe-OH

表E-27中間體I20Boc-N-Me-Phe(4-F)-OH

表E-28中間體I21Boc-N-Me-D-Phe(4-F)-OH

表E-29中間體I22Boc-N-Me-Phe(4-Cl)-OH

表E-30中間體I23Boc-N-Me-D-Phe(4-Cl)-OH

表E-31中間體I24Boc-N-Me-Phe(4-OBn)-OH

表E-32中間體I25Z-N-Me-D-Phe(4-OBn)-OH

表E-33中間體I26Boc-N-Me-Ala(β-2-噻吩基)-OH

表E-34中間體I27Boc-N-Me-D-Ala(β-2-噻吩基)-OH

表E-35中間體I28Z-N-Me-Ala(β-c-Pr)-OH

參考實施例22中間體I29的合成合成方案如下所示。中間體I29的合成方案

以下將說明中間體I29的合成方法。反應(yīng)步驟1)向N-Me-Phg-OH的甲醇溶液中于冷卻下緩慢滴加SOCl2然后在回流下攪拌。將反應(yīng)混合物減壓濃縮得到粗品化合物I29。
結(jié)果如表E-36所示。表E-36中間體I29N-Me-Phg-OMe

參考實施例23中間體I30的合成合成方案如下所示。中間體I30的合成方案 以下將說明中間體I30的合成方法。反應(yīng)步驟1)向Z-D-Phg-OH和CH3I的THF和DMF溶液中緩慢滴加氫化鈉然后室溫攪拌。將反應(yīng)混合物與水混合，用乙酸乙酯萃取，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后過濾。將濾液減壓濃縮；將得到的殘余物通過硅膠柱色譜純化得到Z-N-Me-D-Phg-OMe。反應(yīng)步驟2)向Z-D-Phg-OMe的甲醇溶液中加入氫氧化鈀/碳然后在氫氣氛下室溫攪拌。將反應(yīng)混合物過濾并將濾液減壓濃縮；將得到的殘余物通過硅膠柱色譜純化得到化合物I30。
結(jié)果如表E-37所示。表E-37中間體I30N-Me-D-Phg-OMe

參考實施例24中間體I31-I35的合成合成方案如下所示。中間體I31-I35的合成方案

以下將說明中間體I31-I35的合成方法。反應(yīng)步驟1)在冷卻和攪拌下，向α-Me-氨基酸和碳酸鈉的二氧六環(huán)/水溶液中緩慢滴加Z-Cl。將反應(yīng)混合物與水混合，用乙酸乙酯萃取，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后過濾。將濾液減壓濃縮；將得到的殘余物通過硅膠柱色譜純化得到Z-α-Me-氨基酸。反應(yīng)步驟2)向Z-α-Me-氨基酸和CH3I的THF溶液中于冷卻下緩慢滴加氫化鈉。加入1N鹽酸將反應(yīng)混合物調(diào)至pH 3-4，用乙酸乙酯萃取，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后過濾。將濾液減壓濃縮；將得到的殘余物通過硅膠柱色譜純化得到化合物I31至I35。
結(jié)果如表E-38至E-42所示。
表E-38中間體I31Z-N-Me-α-Me-Phe-OH

表E-39中間體I32Z-N-Me-α-Me-D-Phe-OH

表E-40中間體I33Z-N-Me-α-Me-Leu-OH

表E-41中間體I34Z-N-Me-α-Me-D-Abu-OH

表E-42中間體I35Z-N-Me-α-Me-D-Val-OH

參考實施例25中間體I36、I37的合成合成方案如下所示。中間體I36和I37的合成方案 以下將說明中間體I36和I37的合成方法。反應(yīng)步驟1)向螺-環(huán)-氨基酸和CH3I的THF溶液中于冷卻下緩慢滴加氫化鈉。加入1N鹽酸將反應(yīng)混合物調(diào)至pH 3-4，用乙酸乙酯萃取，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后過濾。將濾液減壓濃縮；將得到的殘余物通過硅膠柱色譜純化得到化合物I36和I37。
結(jié)果如表E-43和E-44所示。
表E-43中間體I361-[N-甲基(苯基甲氧基)羰基氨基]環(huán)戊烷甲酸

表E-44中間體I371-[N-甲基(苯基甲氧基)羰基氨基]環(huán)己烷甲酸

參考實施例26中間體I38的合成合成方案如下所示。中間體I38的合成方案

以下將說明中間體I38的合成方法。反應(yīng)步驟1)向Boc-Tle-OH的DMF溶液中于冷卻下加入氫化鈉和碘甲烷然后室溫攪拌。將反應(yīng)混合物與1N鹽酸混合，用乙酸乙酯萃取，用無水硫酸鎂干燥然后過濾。將濾液減壓濃縮得到Boc-N-Me-Tle-OMe。反應(yīng)步驟2)向Boc-N-Me-Tle-OMe的甲醇/水溶液中加入氫氧化鈉然后室溫攪拌。加入1N鹽酸將反應(yīng)混合物調(diào)至pH 3-4，用乙酸乙酯萃取，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后過濾。將濾液減壓濃縮；將得到的殘余物通過硅膠柱色譜純化得到中間體I38。
結(jié)果如表E-45所示。
表E-45中間體I38Boc-N-Me-Tle-OH

實施例138-165的合成方法如反應(yīng)方案9所示。反應(yīng)方案9實施例138-165的合成方法

以下將說明反應(yīng)方案9中的合成方法。反應(yīng)步驟1)向化合物T4、化合物I1至I28和CMPI的THF溶液中于冷卻下加入TEA然后室溫攪拌。將反應(yīng)混合物與水混合，用乙酸乙酯萃取，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后過濾。將濾液減壓濃縮；將得到的殘余物通過硅膠柱色譜純化得到化合物I-a138至I-a165。反應(yīng)步驟2-a)向化合物I-a的二氯甲烷溶液中于冷卻下加入TFA然后室溫攪拌。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，加入飽和碳酸氫鈉水溶液進(jìn)行中和，用乙酸乙酯萃取，用無水硫酸鎂干燥然后過濾。將濾液減壓濃縮；將得到的殘余物通過硅膠柱色譜純化得到化合物I-b。反應(yīng)步驟2-b)向化合物I-a的甲醇溶液中加入Pd/C然后在氫氣氛下室溫攪拌。濾除Pd/C后，將濾液減壓濃縮；將得到的殘余物通過硅膠柱色譜純化得到化合物I-b。反應(yīng)步驟3)向化合物I-b138至I-b165、化合物P1或P4和CMPI的THF溶液中于冷卻下加入TEA然后室溫攪拌。將反應(yīng)混合物與水混合，用乙酸乙酯萃取，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后過濾。將濾液減壓濃縮；將得到的殘余物通過硅膠柱色譜純化得到化合物I-c138至I-c165。反應(yīng)步驟4-a)向化合物I-c的二氯甲烷溶液中于冷卻下加入TFA然后室溫攪拌。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，加入飽和碳酸氫鈉水溶液進(jìn)行中和，用乙酸乙酯萃取，用無水硫酸鎂干燥然后過濾。將濾液減壓濃縮；將得到的殘余物通過硅膠柱色譜純化得到標(biāo)題化合物。反應(yīng)步驟4-b)向化合物I-c的甲醇溶液中加入Pd/C然后在氫氣氛下室溫攪拌。濾除Pd/C后，將濾液減壓濃縮；將得到的殘余物通過硅膠柱色譜純化得到標(biāo)題化合物。
反應(yīng)方案9的實施例中所合成的化合物如表D-138至D-165所示。表中，實施例編號之后的“A”表示“極性較低的異構(gòu)體”，“B”表示“極性較高的異構(gòu)體”。例如，實施例150A的化合物是Phe(4-F)-N-Me-Ala(β-CF3)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的“極性較低的異構(gòu)體”，實施例150B的化合物是Phe(4-F)-N-Me-Ala(β-CF3)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的“極性較高的異構(gòu)體”。
表D-138實施例138Phe(4-F)-N-Me-Abu-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2

表D-139實施例139Phe(4-F)-N-Me-D-Abu-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2

表D-140實施例140Phe(4-F)-N-Me-Nva-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2

表D-141實施例141Phe(4-F)-N-Me-D-Nva-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2

表D-142實施例142Phe(4-F)-N-Me-Ile-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2

表D-143實施例143Phe(4-F)-N-Me-D-Ile-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2

表D-144實施例144Phe(4-F)-N-Me-Leu-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2

表D-145實施例145Phe(4-F)-N-Me-D-Leu-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2

表D-146實施例146(2S)-2-[(2S)-2-氨基-3-(4-氟苯基)-N-甲基丙酰氨基]-N-{(1S)-2-[3-(叔丁基)-4-羥基苯基]-1-氨基甲酰基乙基]-N-甲基戊-4-烯酰胺

表D-147實施例147(2R)-2-[(2S)-2-氨基-3-(4-氟苯基)-N-甲基丙酰氨基]-N-{(1S)-2-[3-(叔丁基)-4-羥基苯基]-1-氨基甲?；一鶀-N-甲基戊-4-烯酰胺

表D-148實施例148Phe(4-F)-N-Me-Leu(γ-Me)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2

表D-149實施例149Phe(4-F)-N-Me-D-Leu(γ-Me)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2

表D-150A實施例150A(極性較弱)Phe(4-F)-N-Me-Ala(β-CF3)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2

表D-150B實施例150B(極性較強(qiáng))Phe(4-F)-N-Me-Ala(β-CF3)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2

表D-151實施例151Phe(4-F)-N-Me-Chg-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2

表D-152實施例152Phe(4-F)-N-Me-D-Chg-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2

表D-153實施例153Phe(4-F)-N-Me-Cha-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2

表D-154實施例154Phe(4-F)-N-Me-D-Cha-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2

表D-155實施例155Phe(4-F)-N-Me-Phe-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2

表D-156實施例156Phe(4-F)-N-Me-D-Phe-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2

表D-157實施例157Phe(4-F)-N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2

表D-158實施例158Phe(4-F)-N-Me-D-Phe(4-F)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2

表D-159實施例159Phe(4-F)-N-Me-Phe(4-C1)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2

表D-160實施例160Phe(4-F)-N-Me-D-Phe(4-Cl)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2

表D-161實施例161Phe(4-F)-N-Me-Tyr-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2

表D-162實施例162Phe(4-F)-N-Me-D-Tyr-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2

表D-163實施例163Phe(4-F)-N-Me-Ala(β-2-噻吩基)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2

表D-164實施例164Phe(4-F)-N-Me-D-Ala(β-2-噻吩基)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2

表D-165實施例165Phe(4-F)-N-Me-Ala(β-c-Pr)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2

實施例166和176的合成方法如反應(yīng)方案10所示。反應(yīng)方案10實施例166和176的合成方法 以下將說明反應(yīng)方案10中的合成方法。反應(yīng)步驟1)向化合物P4、化合物I29和I30以及CMPI的THF溶液中于冷卻下加入TEA然后室溫攪拌。將反應(yīng)混合物與水混合，用乙酸乙酯萃取，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后過濾。將濾液減壓濃縮；將得到的殘余物通過硅膠柱色譜純化得到化合物I-a166和I-a176。反應(yīng)步驟2)向化合物I-a166和I-a176的二氧六環(huán)溶液中加入2N氫氧化鈉然后室溫攪拌。加入1N鹽酸將反應(yīng)混合物調(diào)至pH 3至4，用乙酸乙酯萃取，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后過濾。將濾液減壓濃縮；將得到的殘余物通過硅膠柱色譜純化得到化合物I-b166和I-b176。反應(yīng)步驟3)向化合物I-b166和I-b176、化合物T4和CMPI的THF溶液中于冷卻下加入TEA然后室溫攪拌。將反應(yīng)混合物與水混合，用乙酸乙酯萃取，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后過濾。將濾液減壓濃縮；將得到的殘余物通過硅膠柱色譜純化得到化合物I-c166和I-c176。反應(yīng)步驟4)向化合物I-c166和I-c176的甲醇溶液中加入Pd(OH)2然后在氫氣氛下室溫攪拌。濾除Pd(OH)2后，將濾液減壓濃縮；將得到的殘余物通過硅膠柱色譜純化得到標(biāo)題化合物。
按照反應(yīng)方案10進(jìn)行的實施例如表D-166和D-176所示。
表D-166實施例166Phe(4-F)-N-Me-Phg-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2

表D-176實施例176Phe(4-F)-N-Me-D-Phg-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2

實施例167-171的合成方法如反應(yīng)方案11所示。反應(yīng)方案11實施例167-171的合成方法 以下將說明反應(yīng)方案11中的合成方法。反應(yīng)步驟1)向化合物T1、化合物I31至I35以及CMPI的THF溶液中于冷卻下加入TEA然后室溫攪拌。將反應(yīng)混合物與水混合，用乙酸乙酯萃取，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后過濾。將濾液減壓濃縮；將得到的殘余物通過硅膠柱色譜純化得到化合物I-a167至I-a171。反應(yīng)步驟2)向化合物I-a167至I-a171的甲醇溶液中加入Pd/C然后在氫氣氛下室溫攪拌。濾除Pd/C后，將濾液減壓濃縮；將得到的殘余物通過硅膠柱色譜純化得到化合物I-b167至I-b171。反應(yīng)步驟3)向化合物I-b167至I-b171、化合物P1和CMPI的THF溶液中于冷卻下加入TEA然后室溫攪拌。將反應(yīng)混合物與水混合，用乙酸乙酯萃取，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后過濾。將濾液減壓濃縮；將得到的殘余物通過硅膠柱色譜純化得到化合物I-c167至I-c171。反應(yīng)步驟4)向化合物I-c167至I-c171的二氯甲烷溶液中于冷卻下加入TFA然后室溫攪拌。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，加入飽和碳酸氫鈉水溶液進(jìn)行中和，用乙酸乙酯萃取，用無水硫酸鎂干燥然后過濾。將濾液減壓濃縮；將得到的殘余物通過硅膠柱色譜純化得到標(biāo)題化合物。
按照反應(yīng)方案11進(jìn)行的實施例如表D-167至D-171所示。
表D-167實施例167Phe(4-F)-N-Me-α-Me-Phe-Tyr(3-tBu)-NH2

表D-168實施例168Phe(4-F)-N-Me-α-Me-Phe-Tyr(3-tBu)-NH2非對映異構(gòu)體混合物

表D-169實施例169Phe(4-F)-N-Me-α-Me-Leu-Tyr(3-tBu)-NH2

表D-170實施例170Phe(4-F)-N-Me-α-Me-D-Abu-Tyr(3-tBu)-NH2

表D-171實施例171Phe(4-F)-N-Me-α-Me-D-Val-Tyr(3-tBu)-NH2

實施例172和173的合成方法如反應(yīng)方案12所示。反應(yīng)方案12實施例172和173的合成方案 以下將說明反應(yīng)方案12中的合成方法。反應(yīng)步驟1)向化合物T1、化合物I36和I37以及CMPI的THF溶液中于冷卻下加入TEA然后室溫攪拌。將反應(yīng)混合物與水混合，用乙酸乙酯萃取，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后過濾。將濾液減壓濃縮；將得到的殘余物通過硅膠柱色譜純化得到化合物I-a172和I-a173。反應(yīng)步驟2)向化合物I-a172和I-a173的甲醇溶液中加入Pd(OH)2然后在氫氣氛下室溫攪拌。濾除Pd(OH)2后，將濾液減壓濃縮；將得到的殘余物通過硅膠柱色譜純化得到化合物I-b172和I-b173。反應(yīng)步驟3)向化合物I-b172和I-b173、化合物P1和CMPI的THF溶液中于冷卻下加入TEA然后室溫攪拌。將反應(yīng)混合物與水混合，用乙酸乙酯萃取，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后過濾。將濾液減壓濃縮；將得到的殘余物通過硅膠柱色譜純化得到化合物I-c172和I-c173。反應(yīng)步驟4)向化合物I-c172和I-c173的二氯甲烷溶液中于冷卻下加入TFA然后室溫攪拌。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，加入飽和碳酸氫鈉水溶液進(jìn)行中和，用乙酸乙酯萃取，用無水硫酸鎂干燥然后過濾。將濾液減壓濃縮；將得到的殘余物通過硅膠柱色譜純化得到標(biāo)題化合物。
按照反應(yīng)方案12進(jìn)行的實施例如表D-172和D-173所示。
表D-172實施例172(2S)-N-[(N-{(1S)-2-[3-(叔丁基)-4-羥基苯基]-1-氨基甲?；一鶀氨基甲?；?環(huán)戊基]-2-氨基-3-(4-氟苯基)-N-甲基丙酰胺

表D-173實施例173(2S)-N-[(N-{(1S)-2-[3-(叔丁基)-4-羥基苯基]-1-氨基甲?；一鶀氨基甲?；?環(huán)己基]-2-氨基-3-(4-氟苯基)-N-甲基丙酰胺

實施例174的合成方法如反應(yīng)方案13所示。反應(yīng)方案13實施例174的合成方案 以下將說明反應(yīng)方案13中的合成方法。反應(yīng)步驟1)向化合物T1、化合物I38和CMPI的THF溶液中于冷卻下加入TEA然后室溫攪拌。將反應(yīng)混合物與水混合，用乙酸乙酯萃取，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后過濾。將濾液減壓濃縮；將得到的殘余物通過硅膠柱色譜純化得到化合物I-a174。
反應(yīng)步驟2)向化合物I-a174的二氯甲烷溶液中于冷卻下加入TFA然后室溫攪拌。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，加入飽和碳酸氫鈉水溶液進(jìn)行中和，用乙酸乙酯萃取，用無水硫酸鎂干燥然后過濾。將濾液減壓濃縮；將得到的殘余物通過硅膠柱色譜純化得到化合物I-b174。反應(yīng)步驟3)向化合物I-b174、化合物P1和CMPI的THF溶液中于冷卻下加入TEA然后室溫攪拌。將反應(yīng)混合物與水混合，用乙酸乙酯萃取，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后過濾。將濾液減壓濃縮；將得到的殘余物通過硅膠柱色譜純化得到化合物I-c174。反應(yīng)步驟4)向化合物I-c174的二氯甲烷溶液中于冷卻下加入TFA然后室溫攪拌。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，加入飽和碳酸氫鈉水溶液進(jìn)行中和，用乙酸乙酯萃取，用無水硫酸鎂干燥然后過濾。將濾液減壓濃縮；將得到的殘余物通過硅膠柱色譜純化得到標(biāo)題化合物。
按照反應(yīng)方案13進(jìn)行的實施例如表D-174所示。表D-174實施例174Phe(4-F)-N-Me-Tle-Tyr(3-tBu)-NH2

實施例175的合成方法如反應(yīng)方案14所示。反應(yīng)方案14實施例175的合成方案 以下將說明反應(yīng)方案14中的合成方法。反應(yīng)步驟1)向Tyr(O-Bn，3-tBu)-OMe、化合物Boc-Tle-OH和CMPI的THF溶液中于冷卻下加入TEA然后室溫攪拌。將反應(yīng)混合物與水混合，用乙酸乙酯萃取，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后過濾。將濾液減壓濃縮；將得到的殘余物通過硅膠柱色譜純化得到化合物I-a175。反應(yīng)步驟2)向化合物I-a175的DMF溶液中于冷卻下加入氫化鈉和碘甲烷然后室溫攪拌。將反應(yīng)混合物在冷卻下與水混合，加入1N鹽酸進(jìn)行中和然后用EA/nHx(1/2)萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌3次，用無水硫酸鎂干燥然后過濾。將濾液減壓濃縮；將得到的殘余物通過硅膠柱色譜純化得到化合物I-b175。反應(yīng)步驟3)向化合物I-b175的甲醇溶液中加入28％氨水然后室溫攪拌。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，用乙酸乙酯萃取，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后過濾。將濾液減壓濃縮；將得到的殘余物通過硅膠柱色譜純化得到化合物I-c175。反應(yīng)步驟4)向化合物I-c175的二氯甲烷溶液中于冷卻下加入TFA然后室溫攪拌。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，加入飽和碳酸氫鈉水溶液進(jìn)行中和，用乙酸乙酯萃取，用無水硫酸鎂干燥然后過濾。將濾液減壓濃縮；將得到的殘余物通過硅膠柱色譜純化得到化合物I-d175。反應(yīng)步驟5)向化合物I-d175、化合物P4和CMPI的THF溶液中于冷卻下加入TEA然后室溫攪拌。將反應(yīng)混合物與水混合，用乙酸乙酯萃取，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后過濾。將濾液減壓濃縮；將得到的殘余物通過硅膠柱色譜純化得到化合物I-e175。反應(yīng)步驟6)向化合物I-e175的甲醇溶液中加入Pd(OH)2然后在氫氣氛下室溫攪拌。濾除Pd(OH)2后，將濾液減壓濃縮；將得到的殘余物通過硅膠柱色譜純化得到標(biāo)題化合物。
按照反應(yīng)方案14進(jìn)行的實施例如表D-175所示。
表D-175實施例175Phe(4-F)-N-Me-Tle-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2

反應(yīng)方案15中的中間體的制備方法如以下參考實施例中所示。實施例177-180的中間體的結(jié)構(gòu)式如表C-5所示。表C-5實施例177-180的中間體 參考實施例27中間體P6-P8的合成合成方案如下所示。中間體P6-P8的合成方案 以下將說明中間體P6-P8的合成方法。
F-吡啶基碘化物[2-氟-4-(碘甲基)吡啶和2-氟-5-(碘甲基)吡啶]參照J(rèn).Med.Chem.，1998，41(23)，4615進(jìn)行合成。P7和P8按照與合成P6類似的方法用上述2-氟-5-(碘甲基)吡啶和4-(碘甲基)-1-(三氟甲基)苯合成。反應(yīng)步驟1)向甘氨酸乙酯鹽酸鹽、CS2和水的THF溶液中滴加碳酸鉀和碘甲烷然后室溫攪拌。反應(yīng)完全后，將反應(yīng)混合物與水混合，用乙酸乙酯萃取，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后過濾。將濾液減壓濃縮；向所得到的殘余物在DMSO/水混合物的溶液中逐漸滴加碳酸鉀，然后在用冰冷卻下逐漸滴加碘甲烷，然后于室溫下攪拌。將反應(yīng)混合物與水混合，用乙醚萃取，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后過濾。將濾液減壓濃縮；將得到的殘余物通過硅膠柱色譜純化得到化合物I-a177-I。反應(yīng)步驟2)向化合物I-a177-I和叔丁醇鉀的THF溶液中，在攪拌的同時于-78℃下逐漸滴加F-吡啶基碘化物。將反應(yīng)混合物與水混合，用乙醚萃取，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后過濾。將濾液減壓濃縮；將得到的殘余物通過硅膠柱色譜純化得到化合物I-b177-I。反應(yīng)步驟3)向化合物I-b177-I在乙醇/水/二氧六環(huán)混合物的溶液中加入飽和氯化氫/乙醇溶液然后室溫攪拌。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，用二氯甲烷萃取，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后過濾。將濾液減壓濃縮；將得到的殘余物通過硅膠柱色譜純化得到化合物I-c177-I。反應(yīng)步驟4)向化合物I-c177-I和碳酸鈉的二氧六環(huán)/水溶液中于冷卻下逐漸滴加Z-Cl然后室溫攪拌。將反應(yīng)混合物與水混合，用乙醚萃取，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后過濾。將濾液減壓濃縮；將得到的殘余物通過硅膠柱色譜純化得到化合物I-d177-I。反應(yīng)步驟5)向化合物I-d177-I的二氧六環(huán)溶液中加入2N氫氧化鈉然后室溫攪拌。加入1N鹽酸將反應(yīng)混合物調(diào)至pH 3-4，用乙酸乙酯萃取，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后過濾。將濾液減壓濃縮；將得到的殘余物通過硅膠柱色譜純化得到中間體P6。
結(jié)果如表E-46至E-48所示。
表E-46中間體P63-(2-氟-4-吡啶基)-2-[(苯基甲氧基)羰基氨基]丙酸

表E-47中間體P73-(2-氟-5-吡啶基)-2-[(苯基甲氧基)羰基氨基]丙酸

表E-48中間體P82-[(苯基甲氧基)羰基氨基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酸

(參考實施例28)中間體P9的合成合成方案如下所示。中間體P9的合成方案 以下將說明中間體P9的合成方法。反應(yīng)步驟1)向金屬鈉的乙醇溶液中滴加丙二酸二乙酯和4-(氯甲基)-1-氟苯然后室溫攪拌。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，與水混合，用乙醚萃取，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后過濾。將濾液減壓濃縮得到粗品形式的化合物I-a180-I。反應(yīng)步驟2)向化合物I-a180-I的乙醇溶液中加入氫氧化鉀然后室溫攪拌。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，與水混合并用乙醚洗滌。加入1N鹽酸將水層調(diào)至pH 3-4，用乙酸乙酯萃取，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后過濾。將濾液減壓濃縮；將得到的殘余物通過硅膠柱色譜純化得到中間體P9。
結(jié)果如表E-49所示。
表E-49中間體P92-(乙氧羰基)-3-(4-氟苯基)丙酸

實施例177A至179B的合成方案如反應(yīng)方案15所示。反應(yīng)方案15實施例177A至179B的合成方案 N-Me-Val-N-Me-Tyr I-a177A(極性較弱) 實施例177A(極性較弱)(3-tBu)-NH2I-a177B(極性較強(qiáng)) 實施例177B(極性較強(qiáng))以下將參照實施例177A和177B說明反應(yīng)方案15中的合成方法反應(yīng)步驟1)向化合物P6、N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2和CMPI的THF溶液中于冷卻下加入TEA然后室溫攪拌。將反應(yīng)混合物與水混合，用乙酸乙酯萃取，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后過濾。將濾液減壓濃縮；將得到的殘余物通過硅膠柱色譜純化得到化合物I-a177A(極性較弱)和化合物I-a177B(極性較強(qiáng))。反應(yīng)步驟2)向化合物I-a177A(極性較弱)和化合物I-a177B(極性較強(qiáng))的甲醇溶液中加入Pd(OH)2然后在氫氣氛下室溫攪拌。濾除Pd(OH)2后，將濾液減壓濃縮；將得到的殘余物通過硅膠柱色譜純化得到標(biāo)題化合物。
實施例178(178A和178B)和實施例179(179A和179B)按照與以上類似的方法進(jìn)行，所不同的是分別用P7和P8代替P6。
按照反應(yīng)方案15進(jìn)行的實施例如表D-177A至D-179B所示。
表D-177A實施例177A極性較弱(2S)-N-{(1S)-2-[3-(叔丁基)-4-羥基苯基]-1-氨基甲酰基乙基}-2-[2-氨基-3-(2-氟-4-吡啶基)-N-甲基丙酰氨基]-3-甲基-N-甲基丁酰胺

表D-177B實施例177B極性較強(qiáng)(2S)-N-{(1S)-2-[3-(叔丁基)-4-羥基苯基]-1-氨基甲?；一鶀-2-[2-氨基-3-(2-氟-4-吡啶基)-N-甲基丙酰氨基]-3-甲基-N-甲基丁酰胺

表D-178A實施例178A極性較弱(2S)-N-{(1S)-2-[3-(叔丁基)-4-羥基苯基]-1-氨基甲?；一鶀-2-[2-氨基-3-(2-氟-5-吡啶基)-N-甲基丙酰氨基]-3-甲基-N-甲基丁酰胺

表D-178B實施例178B極性較強(qiáng)(2S)-N-{(1S)-2-[3-(叔丁基)-4-羥基苯基]-1-氨基甲酰基乙基}-2-[2-氨基-3-(2-氟-5-吡啶基)-N-甲基丙酰氨基]-3-甲基-N-甲基丁酰胺

表D-179A實施例179A極性較弱(2S)-N-{(1S)-2-[3-(叔丁基)-4-羥基苯基]-1-氨基甲?；一鶀-2-{2-氨基-N-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酰氨基}-3-甲基-N-甲基丁酰胺

表D-179B實施例179B極性較強(qiáng)(2S)-N-{(1S)-2-[3-(叔丁基)-4-羥基苯基]-1-氨基甲?；一鶀-2-{2-氨基-N-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酰氨基}-3-甲基-N-甲基丁酰胺

實施例180A和B的合成方法如反應(yīng)方案16所示。反應(yīng)方案16實施例180A和B的合成方法

N-Me-Val-N-Me-TyrI-a180A(極性較弱 )實施例180A(極性較弱)(3-tBu)-NH2I-a180B(極性較強(qiáng)) 實施例180B(極性較強(qiáng))以下將說明反應(yīng)方案16中的合成方法反應(yīng)步驟1)向化合物P9、N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2、EDCL和HOBT的DMF溶液中于冷卻下加入TEA然后室溫攪拌。將反應(yīng)混合物與水混合，用乙醚萃取，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后過濾。將濾液減壓濃縮然后通過硅膠柱色譜純化得到化合物I-a180A(極性較弱)和化合物I-a180B(極性較強(qiáng))。反應(yīng)步驟2)向化合物I-a180A(極性較弱)和化合物I-a180B(極性較強(qiáng))的乙醇溶液中于冷卻下加入硼氫化鈉然后室溫攪拌。將反應(yīng)混合物與1N鹽酸混合，用乙醚萃取，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后過濾。將濾液減壓濃縮；將得到的殘余物通過硅膠柱色譜純化得到標(biāo)題化合物(極性較弱的化合物和極性較強(qiáng)的化合物)。
按照反應(yīng)方案16進(jìn)行的實施例如表D-180A和B所示。
表D-180A實施例180A極性較弱(2S)-N-{(1S)-2-[3-(叔丁基)-4-羥基苯基]-1-氨基甲?；一鵠-2-{2-[(4-氟苯基)甲基]-3-羥基-N-甲基丙酰氨基}-3-甲基-N-甲基丁酰胺

表D-180B實施例180B極性較強(qiáng)(2S)-N-{(1S)-2-[3-(叔丁基)-4-羥基苯基]-1-氨基甲?；一鶀-2-{2-[(4-氟苯基)甲基]-3-羥基-N-甲基丙酰氨基}-3-甲基-N-甲基丁酰胺

實施例181和182的合成方法如反應(yīng)方案17所示。反應(yīng)方案17實施例181和182的合成方案 N-Me-Val-N-Me-TyrI-a181實施例181(3-tBu)-NH2以下將參照實施例181說明反應(yīng)方案17中的合成方法反應(yīng)步驟1)向化合物Boc-Ala(β-4-吡啶基)-OH、N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2和CMPI的THF溶液中于冷卻下加入TEA然后室溫攪拌。將反應(yīng)混合物與水混合，用乙酸乙酯萃取，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后過濾。將濾液減壓濃縮；將得到的殘余物通過硅膠柱色譜純化得到化合物I-a181。反應(yīng)步驟2)向化合物I-a181的二氯甲烷溶液中于冷卻下加入TEA然后室溫攪拌。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，用二氯甲烷萃取，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后過濾。將濾液減壓濃縮；將得到的殘余物通過硅膠柱色譜純化得到標(biāo)題化合物。
實施例182的化合物按照與實施例181類似的方法用Boc-Ala(β-4-吡啶基)-OH制得。
按照反應(yīng)方案17進(jìn)行的實施例如表D-181和D-182所示。
表D-181實施例181Ala(β-4-吡啶基)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2

表D-182實施例182Phe(4-CN)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2

實施例183的合成方法如反應(yīng)方案18所示。反應(yīng)方案18實施例183的合成方案 以下將說明反應(yīng)方案18中的合成方法反應(yīng)步驟1)向Z-Trp-OH、N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2和CMPI的THF溶液中于冷卻下加入TEA然后室溫攪拌。將反應(yīng)混合物與水混合，用乙酸乙酯萃取，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后過濾。將濾液減壓濃縮；將得到的殘余物通過硅膠柱色譜純化得到化合物I-a183。反應(yīng)步驟2)向化合物I-a183的甲醇溶液中加入Pd(OH)2然后在氫氣氛下室溫攪拌。濾除Pd(OH)2后，將濾液減壓濃縮；將得到的殘余物通過硅膠柱色譜純化得到標(biāo)題化合物。
按照反應(yīng)方案18進(jìn)行的實施例如表D-183所示。
表D-183實施例183Trp-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2

試驗實施例1胃動素受體結(jié)合試驗胃動素受體結(jié)合試驗以如下方式進(jìn)行[Vantrappen等，Regul.Peptides，15，143(1986)]。從屠宰的兔子獲取十二指腸，分離出粘膜并在50mM Tris緩沖液中勻漿以制備蛋白樣品。將蛋白樣品與125I胃動素25 pM一起保溫，然后測定與蛋白結(jié)合的放射性。將加入大大過量的胃動素(10-7M)和不加胃動素時放射性之間的差異定義為特異性結(jié)合?；衔锏幕钚杂肐C50(nM)表達(dá)，其為足夠使特異性結(jié)合降低50％的濃度。結(jié)果如表F-1至F-3所示。試驗實施例2對來自兔子的十二指腸縱肌樣品收縮的作用通過如下方法研究對于胃動素引起的來自兔子的十二指腸縱肌樣品收縮的作用。將來自屠宰的兔子的十二指腸樣品(5×15mm)懸浮在器官浴(10ml)中使縱肌可以垂直運動；器官浴中填充有28℃的Krebs溶液。向Krebs溶液中連續(xù)通入混合氣體(95％O2和5％CO2)并通過等張傳感器(ME-3407，ME Commercial，日本，東京)等張地記錄十二指腸樣品的收縮。收縮程度以相對值來表達(dá)，將劑量為10-4M的乙酰膽堿所引起的收縮記為100％。化合物的活性以pA2值來計算，該值表示化合物對于加入到器官浴中的胃動素所引起的劑量依賴型肌肉收縮的影響。結(jié)果如表F-1至F-3所示。
表F-1

表F-2

表F-3

表F-4

工業(yè)實用性本發(fā)明的化合物具有胃動素受體拮抗劑的功能并且可以用作藥物，包括過敏性腸綜合征的治療劑。
權(quán)利要求
1.式(1)化合物 其中Cy是式(2)的基團(tuán) 選擇性取代的雜環(huán)、C3-7環(huán)烷基或x基；R1、R2、R3、R4和R5是氫、鹵素、羥基、氨基、三氟甲基或腈，并且R1、R2、R3、R4和R5中至少有一個是鹵素、三氟甲基或腈；R6是氫、選擇性取代的直鏈或支鏈C1-3烷基、氨基或羥基；R7是氫、選擇性取代的直鏈或支鏈C1-3烷基、選擇性取代的氨基或羥基；R8是氫、甲基或乙基；R9是選擇性取代的直鏈或支鏈C1-6烷基、選擇性取代的直鏈或支鏈C2-6鏈烯基、選擇性取代的直鏈或支鏈C2-6鏈炔基、C3-7環(huán)烷基或選擇性取代的苯基；R20是氫或直鏈或支鏈的C1-3烷基，或者R9和R20可以合在一起形成C3-7環(huán)烷基；R10是氫或直鏈或支鏈的C1-3烷基；R11是氫、選擇性取代的直鏈或支鏈C1-3烷基、-CO-N(R14)R15、羧基或選擇性取代的雜環(huán)；R12是羥基或-OR16；R13是氫、直鏈或支鏈的C1-6烷基、直鏈或支鏈的C2-6鏈烯基，直鏈或支鏈的C2-6鏈炔基或式(3)的基團(tuán) R14和R15可以相同或不同，是氫、選擇性取代的直鏈或支鏈C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、直鏈或支鏈的C1-4烷氧基、直鏈或支鏈的C1-4烷基磺?；螂s環(huán)，或者R14和R15作為-N(R14)R15形成選擇性取代的3-至7-元環(huán)狀的胺；R16是直鏈的C1-4烷基；R17是氫或甲基；R18和R19合在一起形成環(huán)烷基或C3-7環(huán)烯基；X是羰基或亞甲基；Y是羰基或亞甲基；條件是當(dāng)Cy是3-吲哚基時，(i)R11是選擇性取代的雜環(huán)；或者(ii)R6是氫、R7是氨基、R8是甲基、R9是異丙基、R20是氫、R10是甲基、R11是氨基甲?；?、R12是羥基、R13是叔丁基、X是羰基并且Y是羰基，以及當(dāng)Cy是環(huán)己基或苯基時，R11是選擇性取代的雜環(huán)，或其水合物或可藥用鹽。
2.權(quán)利要求1的化合物或其水合物或可藥用鹽，其中式(1)中的Cy是式(2)的基團(tuán)。
3.權(quán)利要求1的化合物或其水合物或可藥用鹽，其中式(1)中的Cy是式(2)的基團(tuán)，其中R1、R2、R3、R4和R5中至少有一個是鹵素，其余的是氫或羥基。
4.權(quán)利要求1的化合物或其水合物或可藥用鹽，其中式(1)中的Cy是式(2)的基團(tuán)，其中R3是鹵素或者R2和R3是相同類型的鹵素。
5.權(quán)利要求1的化合物或其水合物或可藥用鹽，其中式(1)中的Cy是式(2)的基團(tuán)，其中R3是鹵素并且R1、R2、R4和R5是氫，或者R2和R3是相同類型的鹵素并且R1、R4和R5是氫。
6.權(quán)利要求1的化合物或其水合物或可藥用鹽，其中式(1)中的Cy是式(2)的基團(tuán)，其中R1、R2、R3、R4和R5中至少有一個是三氟甲基，其余的是氫、鹵素或羥基。
7.權(quán)利要求1的化合物或其水合物或可藥用鹽，其中式(1)中的Cy是式(2)的基團(tuán)，其中R1、R2、R3、R4和R5中至少有一個是腈，其余的是氫、鹵素或羥基。
8.權(quán)利要求1的化合物或其水合物或可藥用鹽，其中式(1)中的Cy是式(2)的基團(tuán)，其中R3是三氟甲基。
9.權(quán)利要求1的化合物或其水合物或可藥用鹽，其中式(1)中的Cy是式(2)的基團(tuán)，其中R3是腈。
10.權(quán)利要求1的化合物或其水合物或可藥用鹽，其中式(1)中的Cy是選擇性取代的雜環(huán)，條件是當(dāng)Cy是3-吲哚基時，(i)R11是選擇性取代的雜環(huán)；或者(ii)R6是氫、R7是氨基、R8是甲基、R9是異丙基、R20是氫、R10是甲基、R11是氨基甲?；?、R12是羥基、R13是叔丁基、X是羰基并且Y是羰基。
11.權(quán)利要求1的化合物或其水合物或可藥用鹽，其中，在式(1)中，Cy是C3-7環(huán)烷基，條件是，當(dāng)Cy是環(huán)己基時，R11是選擇性取代的雜環(huán)。
12.權(quán)利要求1的化合物或其水合物或可藥用鹽，其中，在式(1)中，Cy是苯基并且R11是選擇性取代的雜環(huán)。
13.權(quán)利要求1至12中任意一項所述的化合物或其水合物或可藥用鹽，其中，式(1)中的R6是氫或甲基。
14.權(quán)利要求1至13中任意一項所述的化合物或其水合物或可藥用鹽，其中，式(1)中的R7是氫或選擇性取代的氨基。
15.權(quán)利要求1至14中任意一項所述的化合物或其水合物或可藥用鹽，其中，式(1)中的R8是氫或甲基。
16.權(quán)利要求1至15中任意一項所述的化合物或其水合物或可藥用鹽，其中，式(1)中的R9是甲基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、3-戊基、新戊基、環(huán)己基、苯基、芐基、對羥基芐基、環(huán)己基甲基或?qū)ΨS基。
17.權(quán)利要求1至16中任意一項所述的化合物或其水合物或可藥用鹽，其中，式(1)中的R20是氫或甲基。
18.權(quán)利要求1至17中任意一項所述的化合物或其水合物或可藥用鹽，其中，式(1)中的R10是氫或甲基。
19.權(quán)利要求1至18中任意一項所述的化合物或其水合物或可藥用鹽，其中，式(1)中的R11是甲基、羥基甲基、氨基甲酰基甲基、甲磺?；谆?、酰脲甲基、氨磺酰基氨基甲基、甲磺酰基氨基甲基、氨基甲?；⒁一被柞；?、正丙基氨基甲酰基、異丙基氨基甲?；?、環(huán)丙基氨基甲?；?、叔丁基氨基甲?；?、2-吡啶基氨基甲?；?、甲氧基氨基甲酰基、2-噻唑基、1，3，4-噁二唑-2-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，3，4-三唑-2-基、6-甲基-4-嘧啶酮-2-基、甲基氨基甲?；?、甲磺?；谆被柞；?、甲氧基甲基氨基甲?；?-嗎啉基羰基、4-羧基甲基-1-哌嗪羰基、4-乙氧羰基甲基-1-哌嗪羰基或4-甲基磺?；?1-哌嗪羰基。
20.權(quán)利要求1至19中任意一項所述的化合物或其水合物或可藥用鹽，其中，式(1)中的R12是羥基。
21.權(quán)利要求1至20中任意一項所述的化合物或其水合物或可藥用鹽，其中，式(1)中的R13是異丙基、叔丁基(tBu)、1，1-二甲基丙基和1，1-二甲基-2-丙烯基。
22.權(quán)利要求1的化合物或其水合物或可藥用鹽，其中，在式(1)中Cy是式(2)的基團(tuán)，其中R1、R2、R3、R4和R5中至少有一個是鹵素并且其余的是氫或羥基；R6是氫或甲基；R7是氫或選擇性取代的氨基；R8是氫或甲基；R9是甲基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、3-戊基、新戊基、環(huán)己基、苯基、芐基、對羥基芐基、對氟芐基或環(huán)己基甲基；R20是氫；R10是氫或甲基；R11是甲基、羥基甲基、氨基甲?；谆?、甲磺酰基甲基、酰脲甲基、氨磺酰基氨基甲基、甲磺?；被谆?、氨基甲?；⒓谆被柞；⒁一被柞；?、正丙基氨基甲?；?、異丙基氨基甲酰基、環(huán)丙基氨基甲?；⑹宥』被柞；?-吡啶基氨基甲?；?、甲磺酰基甲基氨基甲?；⒓籽趸谆被柞；?、甲氧基氨基甲酰基、1-嗎啉基羰基、4-羧基甲基-1-哌嗪羰基、4-乙氧羰基甲基-1-哌嗪羰基、4-甲基磺?；?1-哌嗪羰基、2-噻唑基、1，3，4-噁二唑-2-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，3，4-三唑-2-基或6-甲基-4-嘧啶酮-2-基；R12是羥基；R13是異丙基、叔丁基(tBu)、1，1-二甲基丙基或1，1-二甲基-2-丙烯基。
23.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe(4-Cl)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe(3，4-F2)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe(3-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHOMe、2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙?；?-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-(2-吡啶基氨基甲?；?乙基酰胺、N-(2-(2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙?；?-N-甲基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羥基苯基)丙基)脲、N-(2-(2-(2-氨基-3-(4-氟苯基丙?；?N-甲基氨基)-3-甲基)丁酰氨基)-3-(3-叔丁基-4-羥基苯基)丙基)磺酰胺、N-[2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-(甲磺?；被谆?乙基]-2-[N-(4-氟苯基丙氨酰)甲基氨基]-3-甲基丁酰胺、2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙?；?-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-脲基甲基乙基酰胺、2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙?；?-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-甲磺?；谆一０?、2-(2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羥基苯基)丙醇、2-(1-(2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙?；?-N-甲基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)乙基)-6-甲基-4-嘧啶酮、2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙?；?-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-(1，3，4-噁二唑-2-基)乙基酰胺、2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙?；?-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-(1，2，4-噁二唑-5-基)乙基酰胺、2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙?；?-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基酰胺、2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙?；?-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-(1，3，4-三唑-2-基)乙基酰胺、Tyr(2-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2，Tyr(3-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2，Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2，N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2，N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2，Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHMe，N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHMe，N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHMe，N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2，N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2，Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHMe，N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHMe，N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHMe，Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NH2，N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NH2，N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NH2，Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHMe，N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHMe，N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHMe，Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHtBu，Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHCH2SO2CH3，Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHEt，N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHEt，N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHEt，Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH，N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH，N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH，Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHEt，N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHEt，N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHEt，Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH，N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH，N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH，Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHEt，N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHEt，N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHEt，Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH，N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH，N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH，Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHcPr，and Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHnPr Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHiPr。
24.含有權(quán)利要求1至23中任意一項所述的化合物作為活性成分的藥物。
25.含有權(quán)利要求1至23中任意一項所述的化合物作為活性成分的胃動素受體拮抗劑。
26.含有權(quán)利要求1至23中任意一項所述的化合物作為活性成分的胃腸動力抑制劑。
27.含有權(quán)利要求1至23中任意一項所述的化合物作為活性成分的高胃動素血癥治療劑。
28.式(4)的化合物 其中Cy、R6、R8、R9、R20、R10、R12、R13、X和Y如權(quán)利要求1所定義；R7’是氫、選擇性帶有至少一個保護(hù)了的取代基的直鏈或支鏈C1-3烷基、選擇性帶有至少一個保護(hù)了的取代基的氨基或保護(hù)了的羥基；R11″是氫、選擇性取代的直鏈或支鏈C1-3烷基、-CO-N(R14)R15，其中R14和R15如權(quán)利要求1所定義、羧基、帶有保護(hù)了的氨基的直鏈或支鏈C1-3烷基或選擇性取代的雜環(huán)；或其水合物或可藥用鹽。
29.式(5)的化合物 其中Cy、R6、R8、R9、R20、R10、R12、R13、X和Y如權(quán)利要求1所定義；R7″是氫、選擇性帶有至少一個選擇性保護(hù)的取代基的直鏈或支鏈C1-3烷基、選擇性帶有至少一個選擇性保護(hù)的取代基的氨基或選擇性保護(hù)的羥基；R11’是氫、選擇性帶有至少一個保護(hù)了的取代基的直鏈或支鏈C1-3烷基、-CO-N(R14)R15，其中R14和R15如權(quán)利要求1所定義、羧基或選擇性取代的雜環(huán)；或其水合物或可藥用鹽。
30.式(6)的化合物 其中R8、R9、R20、R10、R12、R13和Y如權(quán)利要求1所定義；P1是氫或胺的保護(hù)基；R11″’是氫、選擇性取代的直鏈或支鏈C1-3烷基、-CO-N(R14)R15，其中R14和R15如權(quán)利要求1所定義，羧基、帶有保護(hù)了的氨基的直鏈或支鏈C1-3烷基或選擇性取代的雜環(huán)；或其水合物或可藥用鹽。
31.式(7)的化合物 其中Cy、R6、R8、R9、R20和X如權(quán)利要求1所定義；R7″是氫、選擇性帶有至少一個選擇性保護(hù)了的取代基的直鏈或支鏈C1-3烷基、選擇性帶有至少一個選擇性保護(hù)了的取代基的氨基或選擇性保護(hù)了的羥基；P2是選擇性保護(hù)了的羧基、甲?；驇в须x去基的甲基；或其水合物或可藥用鹽。
32.式(8)的化合物 其中R10和R13如權(quán)利要求1所定義；P3是氫或胺的保護(hù)基；R11″″是氫、選擇性取代的直鏈或支鏈C1-3烷基、-CO-N(R14)R15，其中R14和R15如權(quán)利要求1所定義，羧基、帶有保護(hù)了的氨基的直鏈或支鏈C1-3烷基或選擇性取代的雜環(huán)；R12’是羥基或-OR16，其中R16是如權(quán)利要求1所定義；或其水合物或可藥用鹽。
33.式(9)的化合物 其中Cy和R6如權(quán)利要求1所定義；R7″是氫、選擇性帶有至少一個選擇性保護(hù)了的取代基的直鏈或支鏈C1-3烷基、選擇性帶有至少一個選擇性保護(hù)了的取代基的氨基或選擇性保護(hù)了的羥基；P4是選擇性保護(hù)了的羧基、甲?；驇в须x去基的甲基；或其水合物或可藥用鹽。
34.式(10)的化合物 其中R8、R9和R20如權(quán)利要求1所定義；P5是氫或胺的保護(hù)基；P6是選擇性保護(hù)了的羧基、甲酰基或帶有離去基的甲基；或其水合物或可藥用鹽。
全文摘要
本發(fā)明公開了具有胃動素受體拮抗劑作用并且可以用作藥物的通式(1)所示的取代的苯乙基胺衍生物、其水合物或可藥用鹽,其中Cy是通式(2)所示的基團(tuán);選擇性取代的雜環(huán)、C
文檔編號C07C229/12GK1343219SQ00804822
公開日2002年4月3日 申請日期2000年1月28日 優(yōu)先權(quán)日1999年1月28日
發(fā)明者松岡宏治, 佐藤勉, 高橋忠勝, 金東益, 鄭敬允, 樸瓚熙 申請人:中外制藥株式會社