專利名稱：制備雙環(huán)化合物的方法以及該方法在制備ice抑制劑化合物中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的一個(gè)主題是一種制備雙環(huán)化合物的方法以及該方法作為中間步驟在制備白介素-1β轉(zhuǎn)變酶(ICE)抑制化合物中的用途。
在專利EP94095中描述了下式(I)的化合物，其中R代表叔丁基，而胺則以鄰苯二甲酰亞胺基的形式被保護(hù)起來(lái)。這種式(I)的化合物也用于制備國(guó)際專利申請(qǐng)WO97/22619中描述的對(duì)白介素-1β轉(zhuǎn)變酶有抑制作用的式(V)化合物。
本發(fā)明的一個(gè)目的是發(fā)現(xiàn)一種得到式(I)化合物的新方法。
因此，本發(fā)明的一個(gè)主題是一種以式(IA)的化合物為原料 其中R與下述定義相同，胺官能團(tuán)可以是游離的或被保護(hù)的，制備式(I)化合物的方法 其中R代表H、最多含有18個(gè)碳原子的烷基、芳基或芳烷基，而氨官能團(tuán)可以是游離的或被保護(hù)的，其特征在于在一種堿性介質(zhì)中，在下列物質(zhì)存在下進(jìn)行環(huán)化- 式(P1)的膦酸衍生物
P(＝Z)(X1)(X2)(X3)其中Z是硫(S)或氧(O)原子，X1代表鹵原子，X2和X3相同或不同地代表鹵原子、含1-6個(gè)碳原子的烷氧基、含有6-12個(gè)碳原子的芳基氧基或含有7-15個(gè)碳原子的芳烷基氧基；- 或式(P2)的三聚體 其中R優(yōu)選代表H、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、芐基、苯基或萘基，非常特別地優(yōu)選甲基、乙基和叔丁基。
當(dāng)氨基被保護(hù)時(shí)，可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行保護(hù)。
氨官能團(tuán)可以以一種-NR1R2基的形式被保護(hù)起來(lái)，其中- 或者R1代表下列基團(tuán) 或 Ra、Rb、Rc和Rd代表最多含有18個(gè)碳原子的烷基或芳基或含有一個(gè)或多個(gè)雜原子的單環(huán)或多環(huán)基團(tuán)，X代表H、最多含有8個(gè)碳原子的烷基或最多含有14個(gè)碳原子的芳基，而R2代表H；- 或者R1和R2一起形成一個(gè)含有一個(gè)或多個(gè)雜原子的單環(huán)或多環(huán)基團(tuán)。因此，胺可以以鄰苯二甲酰亞胺基的形式被保護(hù)起來(lái) 或者以下列基團(tuán)的形式 被保護(hù)起來(lái)。
優(yōu)選胺以鄰苯二甲酰亞胺基的形式被保護(hù)起來(lái)。
在式P(＝Z)(X1)(X2)(X3)的膦酸衍生物中，特別優(yōu)選下列衍生物(Cl)P(O)(Ph)2，(Cl)2P(O)(OPh)2，(Cl)P(O)(OEt)2，(Cl)2P(O)(OEt)2，POCl3，POBr3或P(S)Cl3。
環(huán)化反應(yīng)優(yōu)選在POCl3或POBr3和堿存在下進(jìn)行，堿特別優(yōu)選為有機(jī)堿例如三乙胺、吡啶或2，6-二甲基吡啶。
本發(fā)明的一個(gè)更特別的主題是其中三鹵膦酸是POCl3的前述制備方法。
本發(fā)明的一個(gè)更特別的主題是其中三鹵膦酸是POBr3的前述制備方法。
本發(fā)明的一個(gè)更特別的主題是其中堿選自吡啶或2，6-二甲基吡啶的前述制備方法。
本發(fā)明的一個(gè)更特別的主題是前面定義的方法，其特征在于環(huán)化溫度介于70至80℃之間。
本發(fā)明的一個(gè)更特別的主題是前面定義的方法，其特征在于溶劑是二氯甲烷。
式(IA)的化合物以SS和SR非對(duì)映異構(gòu)體的混合物或SR非對(duì)映異構(gòu)體的形式存在。
式(I)的化合物以SS和SR非對(duì)映異構(gòu)體的混合物或SR非對(duì)映異構(gòu)體的形式存在。
本發(fā)明的又一個(gè)主題是制備外消旋體或旋光活性體(Iopt)形式的式(I)化合物，其包括上述的環(huán)化方法，其特征在于它包括下列幾個(gè)連續(xù)的步驟a) 使式(II)的化合物 其中R如前面所定義，而Hal代表鹵原子，與式(III)的化合物作用 其中Aryl代表最多含有14個(gè)碳原子的芳基，得到以S和R立體異構(gòu)體的混合物形式存在的式(IV)的化合物 b) 使式(IV)的化合物與一種式(F)的酸酐作用 其中氨官能團(tuán)以被保護(hù)或未被保護(hù)的形式存在，同時(shí)通過(guò)氫解實(shí)現(xiàn)脫保護(hù)，得到如上所定義的式(IA)化合物 c) 使式(IA)的化合物與如上所定義的膦酸衍生物(P1)或(P2)在一種堿存在下作用，得到如上所定義的式(I)化合物 d) 如果合適的話，把氨官能團(tuán)脫保護(hù)，得到其中氨官能團(tuán)未被保護(hù)的式(I)化合物，e) 如果合適的話，使以SS+SR或SR形式存在的式(I)化合物與去消旋化試劑和/或差向異構(gòu)化試劑作用，得到對(duì)應(yīng)于SS非對(duì)映異構(gòu)體的式(Iopt)的化合物， f) 如果合適的話，使氨官能團(tuán)脫保護(hù)，得到其中氨官能團(tuán)未被保護(hù)的式(Iopt)的化合物。
在一種優(yōu)選的實(shí)施方式中- Hal代表氯原子；- R代表含有1-4個(gè)碳原子的烷基；- Aryl代表苯基或萘基；- 化合物(F)是N-鄰苯二甲?；?L-谷氨酸酐 - 式(IA)、(I)或(Iopt)化合物的氨官能團(tuán)以被保護(hù)的形式特別是以鄰苯二甲酰亞胺基形式存在；- 式(II)化合物與式(III)化合物之間的反應(yīng)在一種堿存在下例如在一種堿金屬碳酸鹽如碳酸鉀存在下進(jìn)行；- 通過(guò)氫解進(jìn)行的脫保護(hù)按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)條件進(jìn)行，例如氫解試劑是氫氣+鈀/炭；- 去消旋化試劑和/或差向異構(gòu)化試劑是一種堿，更特別地是一種強(qiáng)堿，例如堿金屬或堿土金屬醇化物如甲醇鈉或甲醇鉀、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀或一種胺的鋰化物例如LDA；- 胺的脫保護(hù)試劑的作用可以，特別是通過(guò)用一種肼作用來(lái)進(jìn)行。
本發(fā)明的一個(gè)非常特別的主題是其中(F)為鄰苯二甲?；劝彼狒那懊嫠龅姆椒ā?br> 本發(fā)明的一個(gè)非常特別的主題是其中式(IA)、(I)或(Iopt)化合物的氨官能團(tuán)以鄰苯二甲酰亞胺基的形式被保護(hù)起來(lái)的前面所述的方法。
本發(fā)明的一個(gè)非常特別的主題是前面所述的方法，其中在式(II)、(IV)、(IA)、(I)和(Iopt)的化合物中，R是甲基、乙基或叔丁基。
本發(fā)明的一個(gè)非常特別的主題是前面所述的方法，其中式(I)的化合物是9-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)-3，4，7，8，9，10-六氫-6，10-二氧代-6H-噠嗪并-[1，2-a][1，2]二氮雜-1-甲酸乙酯 本發(fā)明的-個(gè)非常特別的主題是前面所述的方法，其中式(Iopt)的化合物是(1S-順)-9-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)-(3，4，7，8，9，10-六氫-6，10-二氧代-六氫-噠嗪并-[1，2-a]二氮雜-1-甲酸乙酯 式(I)的化合物一般可用于合成專利EP94095中所述的藥物。式(II)和(III)及(F)的化合物是已知的，并且可以按照下述的試驗(yàn)方法制備。
本發(fā)明的另一個(gè)主題是上述的方法作為中間步驟，用于通過(guò)前面所述的式(Iopt)化合物而制備式(V)的化合物 其特征在于該方法包括以前面所述的式(II)化合物為原料制備式(Iopt)化合物的方法步驟。
本發(fā)明的另一個(gè)主題是前面所述的用途，其特征在于式(Iopt)的化合物是(1S-順)-9-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)-3，4，7，8，9，10-六氫-6，10-二氧代-6H-噠嗪并[1，2-a][1，2]二氮雜-1-甲酸乙酯 本發(fā)明的另一個(gè)主題是上述方法作為制備式(I)和(Iopt)化合物的總制備方法的中間步驟的用途。
最后，本發(fā)明的一個(gè)主題是前面所述的式(IA)化合物作為中間體化合物。
下列實(shí)施例詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明，然而不是用來(lái)限制本發(fā)明的。制備11，2-肼甲酸雙(苯基甲基)酯把1.5升甲醇和25g 80％的肼一水合物置于氮?dú)鈿夥障拢瑢⑵淅鋮s到0℃，然后加入75g氯代甲酸芐基酯以及93g碳酸鈉在100ml去離子水中的溶液，反應(yīng)混合物在0℃維持1小時(shí)，然后通過(guò)在0℃下用100ml甲醇和100ml水的混合物進(jìn)行置換而分離和洗滌，然后通過(guò)用500ml水置換來(lái)進(jìn)行洗滌。干燥后，得到107.6g所要的產(chǎn)物。制備2N-鄰苯二甲?；?L-谷氨酸酐D(+)的制備2-四氫-2，6-二氧代-2H-吡喃-3-基-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(R)步驟aN-鄰苯二甲?；?L-谷氨酸2-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)-戊二酸(2S)把10g L-谷氨酸和16g N-乙氧羰基鄰苯二甲酰亞胺基(Nefkens試劑，商品)依次加入到14.4g碳酸鈉在180ml水中的溶液中。在室溫下攪拌2小時(shí)，然后用乙酸乙酯萃取。在減壓下蒸發(fā)有機(jī)相直到得到干的萃取物，得到2.74g粗產(chǎn)物。用碳酸氫鈉洗滌，然后在恢復(fù)到酸并用乙酸乙酯萃取后，分離出370mg預(yù)期的產(chǎn)物和H2N-CO2Et。進(jìn)一步在低于5℃的溫度下用36％的鹽酸把水相調(diào)節(jié)到pH＝2，然后用乙酸乙酯萃取，用飽和的氯化鈉溶液洗滌，干燥，過(guò)濾，在減壓下濃縮，得到22.7g油狀的預(yù)期化合物。質(zhì)譜(M-H)-＝276紅外(液體石蠟)1775cm-1(m)，1720cm-1(F，配合物)CO1611cm-1芳香烴步驟b向步驟a)中得到的產(chǎn)物中加入160ml四氫呋喃，用30分鐘的時(shí)間滴加18.6g DCC(1，3-二環(huán)己基碳酰二亞胺)在55ml四氫呋喃中的溶液。在15-17℃下攪拌1小時(shí)，然后過(guò)濾，用四氫呋喃沖洗，在減壓下蒸發(fā)直到得到干的萃取物，用異丙基氧化物浸取該產(chǎn)物，攪拌30分鐘后，過(guò)濾，洗滌并干燥，得到14.98g預(yù)期的化合物。αD＝-52.631H RMN(DMSO)2，12(m，1H)；2，61(m，1H)；2，98(dm，1H)；3，16(ddd，1H)；5，48(dd，1H)；7，82(m，＞4H)實(shí)施例1(1S-順)-9-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)-3，4，7，8，9，10-六氫-6，10-二氧代-6H-噠嗪并-[1，2-a][1，2]二氮雜-1-甲酸乙酯步驟a2，5-二溴戊酸的制備把39ml溴加入到106g 5-溴戊酸和1ml三溴化磷的混合物中，把反應(yīng)混合物加熱到70-80℃維持16小時(shí)30分鐘，將反應(yīng)介質(zhì)加熱到100℃維持15分鐘，然后恢復(fù)到室溫，得到147g所要的產(chǎn)物。步驟b.2，5-二溴戊酸乙酯的制備把24.37g草酰氯加入含有50g前一步驟中制備的酸、15滴二甲基甲酰胺和300ml二氯甲烷的混合物中，在室溫下保持?jǐn)嚢璺磻?yīng)混合物直到反應(yīng)完全。把反應(yīng)混合物冷卻到10℃，加入50ml乙醇。在10℃攪拌30分鐘，讓反應(yīng)介質(zhì)恢復(fù)到室溫，在室溫下攪拌3小時(shí)，然后弄干，得到所要的產(chǎn)物。步驟c環(huán)化(S)-四氫-1，2，3-噠嗪三甲酸(3-乙基-1，2-雙(苯基甲基))酯和(R)-四氫-1，2，3-噠嗪三甲酸(3-乙基-1，2-雙(苯基甲基))酯的制備在20-25℃下，把12.1g 2，5-二溴戊酸乙酯(步驟b)在50ml二甘醇二甲醚中的懸浮液加入含有10.42g 1，2-肼甲酸雙(苯基甲基)酯(制備1)、65ml二甘醇二甲醚和8.26g碳酸鉀的懸浮液中，在90℃下加熱所得的懸浮液并保持?jǐn)嚢?8小時(shí)，然后冷卻到20℃，倒入含有50ml 2N鹽酸和150ml冰水混合物的溶液中，用乙酸乙酯萃取，然后用水洗滌并干燥，過(guò)濾，用乙酸乙酯沖洗，干燥。最后，粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜純化，用40/20的庚烷/乙酸乙酯混合物洗脫，得到10.71g所要的產(chǎn)物。步驟d.?；蜌浣?1S)-[3-氧代-3-(四氫-3-乙氧基羰基-1(2H)-噠嗪基)丙基]-1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-α乙酸的制備把由15g步驟c中制備的以R+S混合物形式存在的四氫-1，2，3-噠嗪三甲酸(3-乙基-1，2-雙(苯基甲基))酯、150ml四氫呋喃、2.5g鈀/炭(10％)和9.08g按照制備2制得的鄰苯二甲酰基谷氨酸酐構(gòu)成的混合物置于氫氣壓(1.3巴)下達(dá)24小時(shí)。過(guò)濾后，在減壓下蒸發(fā)直到得到干的萃取物，用100ml乙酸乙酯和150ml飽和的碳酸氫鈉溶液提取該萃取物。萃取3次，用36％鹽酸把碳酸氫鈉溶液酸化到pH＝3。用二氯甲烷萃取3次，然后用水洗滌，得到13.16g粗產(chǎn)物，該產(chǎn)物在硅膠色譜上純化，用20/80/1.5的甲苯/乙酸乙酯/乙酸混合物洗脫，得到12.7g預(yù)期的產(chǎn)物。
RMN(250MHz，CDCl3)1，24(d，3H，OCH2CH3)；4，12(q，2H，OCH2CH3)；4，36-4，40(m，1H，H1 α或β位)；4，69-4，92(m，1H，H9 α位)；7，70-7，86芳烴的H。步驟e1用POCl3進(jìn)行環(huán)化(1S-順)-9-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)-3，4，7，8，9，10-六氫-6，10-二氧代-6H-噠嗪并-[1，2-a][1，2]二氮雜-1-甲酸乙酯；(1R-反)-9-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)-3，4，7，8，9，10-六氫-6，10-二氧代-6H-噠嗪并-[1，2-a][1，2]二氮雜-1-甲酸乙酯。
向已事先加熱到75℃的20ml二氯乙烷的-種溶液中用3小時(shí)且同時(shí)加入下列溶液A和BA向417mg步驟d中制備的酯在4ml二氯乙烷中的溶液中加入1.2ml2，6-二甲基吡啶溶于5ml二氯乙烷而得的溶液1ml，B1.9ml POCl3在10ml二氯乙烷中形成的溶液1ml然后在該溫度下攪拌1小時(shí)。冷卻到10℃，加入去離子水，然后用二氯甲烷萃取，在減壓下蒸餾，得到粗產(chǎn)物(0.415g)，通過(guò)硅膠色譜純化該粗產(chǎn)物，用1/1/1的庚烷/二氯甲烷/乙酸酯混合物洗脫，分離出161.8mg的SS非對(duì)映異構(gòu)體、126.7mg的SR非對(duì)映異構(gòu)體和5.8mg的SS+SR混合物。步驟e2.用POBr3進(jìn)行環(huán)化(1S-順)-9-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)-3，4，7，8，9，10-六氫-6，10-二氧代-6H-噠嗪并-[1，2-a][1，2]二氮雜-1-甲酸乙酯；(1R-反)-9-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)-3，4，7，8，9，10-六氫-6，10-二氧代-6H-噠嗪并-[1，2-a][1，2]二氮雜-1-甲酸乙酯。
向已事先加熱到80℃的20ml二氯乙烷的一種溶液中用3小時(shí)且同時(shí)加入下列溶液A和BA向417mg步驟d中制備的酯在4ml二氯乙烷中的溶液中加入2.4ml2，6-二甲基吡啶溶于10ml二氯乙烷而得的溶液1ml。B5.85g POBr3在10ml二氯乙烷中形成的溶液1ml然后在該溫度下攪拌1小時(shí)。冷卻到10℃，加入去離子水，然后用二氯甲烷萃取，在減壓下蒸餾，得到粗產(chǎn)物(0.419g)，通過(guò)硅膠色譜純化該粗產(chǎn)物，用1/1/1的庚烷/二氯甲烷/乙酸乙酯混合物洗脫，分離出163mg的SS非對(duì)映異構(gòu)體、143mg的SR非對(duì)映異構(gòu)體和6.2mg的SS+SR混合物。步驟f去消旋化/差向異構(gòu)化(1S-順)-9-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)-3，4，7，8，9，10-六氫-6，10-二氧代-6H-噠嗪并-[1，2-a][1，2]二氮雜-1-甲酸乙酯在-45℃至-48℃的溫度下，用1小時(shí)30分鐘把含有0.029g叔丁醇鉀和0.3ml二甲基甲酰胺的溶液加入到含有0.194g步驟d中制備的SS+SR混合物、1.5ml二甲基甲酰胺和0.75ml叔丁醇的混合物中。攪拌混合物1小時(shí)，然后在冷卻到-50℃后，加入0.4g粉末狀的氯化銨，在-45℃下攪拌10分鐘，在20℃下加入1ml氯化銨，再攪拌10分鐘。5分鐘后，加入2ml去離子水，然后用乙酸乙酯萃取，用去離子水洗滌，傾潷，濃縮和干燥，得到0.166g所要的SS非對(duì)映異構(gòu)體。αD＝-75.3°(1％的甲醇溶液)RMN(250MHz，CDCl3)1，73(m，3H，H-2α H-3α H-3β；1，24(d，3H，OCH2CH3)；2，38(m，3H，H2-β，H7-α，H8-α)；2，92(m，1H，H4-α)；3，39-3，44(m，1H，H8-β)；3，62(m，1H，H7-β)；4，23(m，2H，OCH2CH3)；4，66-4，71(m，1H，H4 β位)；5，26-5，41(m，2H，H1和H9α位)；7，72-7，88芳烴的H。
權(quán)利要求
1.一種以式(IA)的化合物為原料 其中R與下述定義相同，氨官能團(tuán)可以是游離的或被保護(hù)的，制備式(I)化合物的方法 其中R代表氫原子、最多含有18個(gè)碳原子的烷基、芳基或芳烷基，而氨官能團(tuán)可以是游離的或被保護(hù)的，特征在于在一種堿性介質(zhì)中，在下列物質(zhì)存在下進(jìn)行環(huán)化- 式(P1)的膦酸衍生物P(＝Z)(X1)(X2)(X3)其中Z是硫或氧原子，X1代表鹵原子，X2和X3相同或不同地代表鹵原子、含有1-6個(gè)碳原子的烷氧基、含有6-12個(gè)碳原子的芳基氧基或含有7-15個(gè)碳原子的芳烷基氧基；- 式(P2)的三聚體
2.權(quán)利要求1中所定義的方法，其中(P1)是POCl3。
3.權(quán)利要求1中所定義的方法，其中(P1)是POBr3。
4.權(quán)利要求1-3的任意一項(xiàng)所定義的方法，其中堿選自吡啶或2，6-二甲基吡啶。
5.權(quán)利要求1-4的任意一項(xiàng)所定義的方法，其特征在于環(huán)化溫度是70℃至80℃。
6.權(quán)利要求1-4的任意一項(xiàng)所定義的方法，其特征在于溶劑是二氯乙烷。
7.一種制備外消旋或旋光活性(Iopt)的式(I)化合物的方法，包括按照權(quán)利要求1中所述的環(huán)化方法，其特征在于它包括下列幾個(gè)連續(xù)的步驟a) 使式(II)的化合物 其中R如權(quán)利要求1所定義，而Hal代表鹵原子，與式(III)的化合物作用 其中Aryl代表最多含有14個(gè)碳原子的芳基，得到以S和R立體異構(gòu)體的混合物形式存在的式(IV)的化合物 b) 使式(IV)的化合物與一種式(F)的酸酐作用 其中氨官能團(tuán)以被保護(hù)或未被保護(hù)的形式存在，同時(shí)通過(guò)氫解實(shí)現(xiàn)脫保護(hù)，得到如權(quán)利要求1所定義的式(IA)化合物 c) 使權(quán)利要求1的式(IA)的化合物與權(quán)利要求1-3的膦酸衍生物(P1)或(P2)在一種權(quán)利要求4的堿存在下作用，得到如權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物 d) 如果合適的話，把氨官能團(tuán)脫保護(hù)，得到其中氨官能團(tuán)未被保護(hù)的式(I)化合物，e) 如果合適的話，使以SS+SR或SR形式存在的式(I)化合物與去消旋化試劑和/或差向異構(gòu)化試劑作用，得到對(duì)應(yīng)于SS非對(duì)映異構(gòu)體的式(Iopt)化合物， f) 如果合適的話，使氨官能團(tuán)脫保護(hù)，得到其中氨官能團(tuán)未被保護(hù)的式(Iopt)化合物。
8.權(quán)利要求7中所定義的方法，其中F是N-鄰苯二甲?；?L-谷氨酸酐
9.權(quán)利要求1-8的任意一項(xiàng)中所定義的方法，其中式(IA)、(I)和(Iopt)化合物的氨官能團(tuán)以鄰苯二甲酰亞胺基的形式被保護(hù)起來(lái)。
10.權(quán)利要求1-8的任意一項(xiàng)中所定義的方法，其中在式(II)、(IV)、(IA)、(I)和(Iopt)的化合物中，R是甲基、乙基或叔丁基。
11.權(quán)利要求1-8的任意一項(xiàng)中所定義的方法，其中式(I)的化合物是9-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)-3，4，7，8，9，10-六氫-6，10-二氧代-6H-噠嗪并-[1，2-a][1，2]二氮雜-1-甲酸乙酯
12.權(quán)利要求1-8的任意一項(xiàng)中所定義的方法，其中式(Iopt)的化合物是(1S-順)-9-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)-3，4，7，8，9，10-六氫-6，10-二氧代-6H-噠嗪并-[1，2-a][1，2]二氮雜-1-甲酸乙酯
13.權(quán)利要求1-12的任意一項(xiàng)中所定義的方法作為中間步驟，用于通過(guò)權(quán)利要求7中所定義的式(Iopt)化合物而制備式(V)的化合物。
14.權(quán)利要求13的用途，其特征在于式(Iopt)的化合物是(1S-順)-9-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)-3，4，7，8，9，10-六氫-6，10-二氧代-6H-噠嗪并-[1，2-a][1，2]二氮雜-1-甲酸乙酯
15.權(quán)利要求1-6的任意一項(xiàng)中所定義的方法作為制備 7-14的任意一項(xiàng)中所定義的式(I)和(Iopt)化合物的總制備方法的中間步驟中的用途。
16.權(quán)利要求1中所定義的式(IA)化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種從式(IA)化合物制備式(I)化合物的方法,其中:R=H、最多含有18個(gè)碳原子的烷基、芳基或芳烷基,氨基官能團(tuán)可以是游離的或者是被保護(hù)的。本發(fā)明的特征在于:在一種堿性介質(zhì)中在一種膦酸衍生物特別是POCl
文檔編號(hào)C07K5/078GK1343218SQ0080483
公開(kāi)日2002年4月3日 申請(qǐng)日期2000年1月11日 優(yōu)先權(quán)日1999年1月12日
發(fā)明者V·克羅克, P·魯塞爾 申請(qǐng)人:艾文蒂斯藥品公司