專利名稱：作為細(xì)胞吸附抑制劑的單糖衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明主要涉及5，6-雙脫氧-β，L-艾杜呋喃糖、5，6-雙脫氧-β，L-塔羅呋喃糖、5，6-雙脫氧-β，L-塔羅呋喃糖苷、5-脫氧-α，D-來蘇呋喃糖苷、5-脫氧-α，D-木呋喃糖、5-脫氧-α，D-呋喃核糖或2，3-異亞丙基-α-L-木-2一己酮呋喃糖酸(furanosonic acid)的衍生物，及制備它們的方法。
本發(fā)明的化合物可特別用于抑制和防止細(xì)胞粘連和細(xì)胞粘連介導(dǎo)的病理，包括炎癥和自身免疫性疾病，如支氣管哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、I型糖尿病、多發(fā)性硬化、移植排斥和牛皮癬。
本發(fā)明還涉及含有本發(fā)明化合物的藥物組合物，和治療上述疾病的方法。
背景技術(shù)：
細(xì)胞粘連是一種細(xì)胞彼此結(jié)合，并朝細(xì)胞外基質(zhì)中的某一特定靶位遷移的過程。那些被稱為細(xì)胞粘連分子(CAMs)的特殊分子介導(dǎo)這些相互作用。已證明CAMs參與各種細(xì)胞-細(xì)胞、細(xì)胞-細(xì)胞外基質(zhì)和血小板-血小板的相互作用。CAMs對(duì)白血球粘連于血管內(nèi)皮、它們的透內(nèi)皮遷移、血管外位點(diǎn)的滯留和T細(xì)胞和噬酸細(xì)胞的活化都有影響。這些過程是炎癥和自身免疫性疾病的發(fā)病的中心。因此，CAMs被認(rèn)為是治療這些疾病的潛在靶位。
CAMs可分為3類整聯(lián)蛋白、選擇蛋白和免疫球蛋白總科。其中，整聯(lián)蛋白是造血細(xì)胞和它們微環(huán)境間粘連作用的關(guān)鍵介體。它們由α-β異源二聚體構(gòu)成，其整合從細(xì)胞外進(jìn)到細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)(反之亦然)。可按它們所含的β亞基將整聯(lián)蛋白分類。例如，β-1整聯(lián)蛋白包含β-1亞基，其非共價(jià)連接于10個(gè)不同α亞基中的一個(gè)。
α-4β-1整聯(lián)蛋白，也稱為VLA4(非常晚期活化的抗原4)是β-1整聯(lián)蛋白家族中的一員，含有α-4和β-1亞基。VLA4與兩種特異性配體-血管細(xì)胞粘連分子(VCAM-1)和蛋白質(zhì)纖維結(jié)合素的CS1區(qū)域相互作用。CLA4介導(dǎo)的粘連是白血球透內(nèi)皮遷移過程的中心。VLA4的連接伴隨著細(xì)胞骨架的大重排，使細(xì)胞沿著血管壁變得平坦，隨后表達(dá)了消化內(nèi)皮細(xì)胞壁的特異性分子并滲出血細(xì)胞。一旦在腔外區(qū)域，VLA4與細(xì)胞外纖維結(jié)合素的相互作用就對(duì)白血球遷移到炎癥位點(diǎn)、T細(xì)胞增殖、細(xì)胞因子的表達(dá)和炎癥的介體起決定性的作用。另外，VLA4的連接向白血球提供共同刺激信號(hào)，從而提高免疫反應(yīng)性。所以理論上，適當(dāng)?shù)腣LA4拮抗劑通過雙重作用-抑制炎癥位點(diǎn)T細(xì)胞的聚集和抑制免疫細(xì)胞共同刺激活化，來改進(jìn)免疫應(yīng)答。
在這方面，VLA4相互作用的抑制劑已顯示出對(duì)炎癥和變應(yīng)性疾病的一些動(dòng)物模型起有益的治療作用，包括羊變應(yīng)性哮喘(Abraham等人，J.Clin.Invest.199493776)、關(guān)節(jié)炎(Wahl等人，J.Clin.Invest.1994；946455)、實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎(YednOck等人，Nature(LOnd)1992；35663和BarOn等人，J.Exp.Med.1993；17757)、接觸性過敏(ChisOlm等人，Eur J.ImmunOl.1993；23682)、I型糖尿病(Yang等人，PrOc.Natl.Acad.Sci.(USA)1993；9010494)和炎癥性腸病(POdOlsky等人，J.Clin.Invest.1993；92372)。
已確定參與和VLA4相互作用的纖維結(jié)合素的CSI分子區(qū)域是三肽亮氨酰-天冬氨酰-纈氨酰(LDV)(KOmOriya等人，J.BiOl.Chem.1991；26615075)。合成了一些含有LDV序列的肽，這些肽也表現(xiàn)出抑制體內(nèi)VLA4與其配體的相互作用(FergusOn等人，Natl.Acad.Sci.，USA，1991；888072；Wahl等人，J.Clin.Invest.1994；94655；NOwlin等人，J.BiOl.Chem.1993；268(27)20352；和PCT申請(qǐng)PCT/U891/04862)。
盡管有這些進(jìn)展，還存在對(duì)VLA4依賴性細(xì)胞粘連分子的小的特異性抑制劑的需求。理想的是，這些抑制劑是水溶性的，且具有口服療效。這些化合物可提供用于治療、預(yù)防或抑制受VLA4結(jié)合介導(dǎo)的各種炎性病癥的藥劑。
通常已知異亞丙基和亞芐基是最常用于碳水化合物化學(xué)的保護(hù)基團(tuán)。雖然這兩種基團(tuán)在類似條件下引入分子，但它們保護(hù)的位點(diǎn)卻可大大不同。造成這種差異的原因與各被保護(hù)分子的穩(wěn)定性直接相關(guān)。因?yàn)檫@種保護(hù)通常是在可逆性條件下進(jìn)行的，所以反應(yīng)進(jìn)行到達(dá)平衡。平衡時(shí)的產(chǎn)物分配由它們相對(duì)的熱力學(xué)穩(wěn)定性確定。換而言之，這些反應(yīng)是熱力學(xué)控制的。亞芐基偏向形成6-元環(huán)醛縮醇部分，而丙酮化作用產(chǎn)生的酮縮醇通常是5-元環(huán)。這種差異是甲基和苯基對(duì)特定環(huán)系統(tǒng)穩(wěn)定性作用的結(jié)果。這些保護(hù)方法公開于美國專利NO.2,715,121、4,056,322、4,735,934、4,996,195和5,010,058，本文將它們?nèi)考{入作為參考。J.CarbOhydr.Chem.，1985；4277和1984；3331；MethOdsin CarbOhydr.Chem.1962；1191和1962；1107；Can J.Chem.1984；622728，1969；471195，1455和1970；481754還描述了其他保護(hù)方法，本文也納為參考。本領(lǐng)域已知D-葡萄糖在1，2；5，6-位由異亞丙基或環(huán)亞己基保護(hù)基團(tuán)保護(hù)留下3位可進(jìn)行衍生。且在本領(lǐng)域的某些文獻(xiàn)中也公開了己糖及其衍生物的治療活性。
篩選本發(fā)明的化合物對(duì)VLA4介導(dǎo)的細(xì)胞粘連試驗(yàn)和經(jīng)典鼠過敏性試驗(yàn)(小鼠)中的抑制活性。在這兩個(gè)測(cè)試中一些化合物表現(xiàn)出明顯的抑制活性。這些化合物的鹽可容易溶解于水，且可用于治療慢性、細(xì)胞粘連介導(dǎo)的、變應(yīng)性、自身免疫性和炎癥性疾病，如支氣管哮喘和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。本領(lǐng)域已有對(duì)開發(fā)肽衍生物作為治療這些疾病的細(xì)胞粘連拮抗劑的描述。但由于治療慢性疾病需要持續(xù)(中期或長(zhǎng)期)給藥，小分子(即特異性可口服的細(xì)胞粘連抑制劑)的開發(fā)是特別有益的。
本領(lǐng)域先前未有過如本發(fā)明的化合物的實(shí)例，本發(fā)明的化合物含有偶聯(lián)于脲部分的糖核，可用于治療、預(yù)防和抑制受VLA4介導(dǎo)的細(xì)胞粘連和與該粘連相關(guān)的病癥。
發(fā)明概述本發(fā)明的目的是提供一種表現(xiàn)出具有VLA4拮抗劑活性的新一類化合物。
美國專利NO.4，996,195、5,637,570、5,367,062、5,360,794、5,360,792、5,298,494和5,010,058所公開的中間體，用作核心，且與這些專利類似地進(jìn)行制備。但在本申請(qǐng)中發(fā)現(xiàn)在戊糖和己糖單糖的不同位點(diǎn)引入脲部分將引入VLA4拮抗活性。還發(fā)現(xiàn)對(duì)作為VLA4抑制劑的化合物活性而言，纖維結(jié)合素中存在的序列亮氨酰-天冬氨酰-纈氨酰-脯氨酰(LDVP)或任何其他氨基酸、二肽或三肽都不是必需的。
本發(fā)明的另一目的是提供新型的碳水化合物基的水溶性化合物，其表現(xiàn)出的明顯活性可用作細(xì)胞粘連拮抗劑。
本發(fā)明的其他目的和優(yōu)點(diǎn)在以下描述中列出，在描述中是部分易見的，或可由本發(fā)明的實(shí)踐了解。通過權(quán)利要求書中所指出的機(jī)制和聯(lián)合可理解和得到本發(fā)明的目的和優(yōu)點(diǎn)。
為了上述目的且與本發(fā)明的一方面相呼應(yīng)，提供了具有式I結(jié)構(gòu)的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映體、N-氧化物、酰胺、前體藥物或代謝產(chǎn)物 式I其中R是C1-C15烷基、鏈烯基、炔基(直鏈或支鏈)、芳基、取代的芳基、或烷基芳基，R’是SO2C6H5、SO2C6H4CH3-p、或SO2C6H4Cl-p、苯基或取代的苯基，表示為C6H4R-p，R是Cl、NO2、OCH3、CH3、CH2COOH、CH2COOCH3、CH2COLDVP、CH2CODVP、CH2COVP，其中LDVP、DVP和VP分別代表四肽(亮氨酰-天冬氨酰-纈氨酰-脯氨酰)、三肽(天冬氨酰-纈氨酰-脯氨酰)和二肽(纈氨酰-脯氨酰)，R”是H或CH3，和( )代表艾杜呋喃糖(idofuranose)、塔羅呋喃糖(talofuranose)、木呋喃糖(xylofuransoe)或呋喃核糖構(gòu)型，和制備這些化合物的方法。
本發(fā)明的第二方面是提供具有式II結(jié)構(gòu)且包含塔羅呋喃糖苷或來蘇呋喃糖苷衍生物的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映體、N-氧化物、酰胺、前體藥物或代謝產(chǎn)物 式II其中R是C1-C15烷基、鏈烯基、炔基(直鏈或支鏈)、芳基、取代的芳基、或烷基芳基，R’是SO2C6H5、SO2C6H4CH3-p、或SO2C6H4Cl-p、苯基或取代的苯基，表示為C6H4R-p，R是Cl、NO2、OCH3、CH3、CH2COOH、CH2COOCH3、CH2COLDVP、CH2CODVP、CH2COVP，其中LDVP、DVP和VP分別代表四肽(亮氨酰-天冬氨酰-纈氨酰-脯氨酰)、三肽(天冬氨酰-纈氨酰-脯氨酰)和二肽(纈氨酰-脯氨酰)，R”是H或CH3，和制備這些化合物的方法。
本發(fā)明的第三方面是提供具有式III結(jié)構(gòu)的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映體、N-氧化物、酰胺、前體藥物或代謝產(chǎn)物
式III其中R’是COLDVP、CODVP、COVP或CH2-NH-CO-NHR”，其中LDVP、DVP和VP分別代表四肽(亮氨酰-天冬氨酰-纈氨酰-脯氨酰)、三肽(天冬氨酰-纈氨酰-脯氨酰)和二肽(纈氨酰-脯氨酰)，R”是C6HR-p(R是Cl、NO2、OCH3、CH3、CH2COOH、CH2COLDVP、CH2CODVP或CH2COVP)，和制備這些化合物的方法。
本發(fā)明的第四方面提供了以下本發(fā)明說明書部分所列出的一系列化合物。
本發(fā)明的第五方面提供了預(yù)防、抑制或壓制動(dòng)物中細(xì)胞粘連的方法，本文的術(shù)語動(dòng)物包括人或哺乳動(dòng)物，所述的方法包括給予所述的動(dòng)物上述化合物。
本發(fā)明的第六方面提供了治療患支氣管哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、I型糖尿病、牛皮癬、移植排斥和其他炎癥和/或自身免疫性疾病動(dòng)物的方法，包括給予所述的動(dòng)物上述化合物。
本發(fā)明的第七方面提供了用上述化合物預(yù)防、抑制或壓制細(xì)胞粘連相關(guān)的炎癥、免疫或自身免疫應(yīng)答。
本發(fā)明的第八方面提供了用上述化合物治療或預(yù)防以下疾病的方法哮喘、關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、移植排斥、多發(fā)性硬化、糖尿病和炎癥性腸病。
本發(fā)明的第九方面提供了制備上述化合物的方法。
通過添加各種堿包括TRIS[三(羥基甲基氨基甲烷)]或堿金屬氫氧化物、碳酸鹽或重碳酸鹽等，可制得上述化合物的可溶性鹽，這也包括在本發(fā)明中。
本發(fā)明的化合物是新型的，且表現(xiàn)出明顯的活性，由體外VLA4-介導(dǎo)的細(xì)胞粘連試驗(yàn)和體內(nèi)小鼠耳膨脹測(cè)試確定。對(duì)于在體外試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)有活性的那些化合物進(jìn)行體內(nèi)測(cè)試。發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的一些化合物是強(qiáng)VLA4拮抗劑。所以，本發(fā)明提供了藥物組合物，可能可治療支氣管哮喘和自身免疫性疾病。另外，本發(fā)明的化合物可以口服或腸胃外給藥。
發(fā)明詳述可用本領(lǐng)域已知的及普通合成有機(jī)化學(xué)家熟悉的方法制備本發(fā)明的化合物。另外，本發(fā)明的化合物還可用以下的新的發(fā)明性反應(yīng)流程制備，同樣還顯示了優(yōu)選的R、R’、R”、R和()基團(tuán)。
流程1 式IV式V 式VI 式VII 式IX 式I 式VIII 式X 式V(R”＝H)其中R是C1-C15烷基、鏈烯基、炔基(直鏈或支鏈)、芳基、取代的芳基、或烷基芳基，和R’是SO2C6H5、SO2C6H4CH3-p、或SO2C6H4Cl-p、苯基或取代的下式苯基 其中R是Cl、NO2、OCH3、CH3、CH2COOH、CH2COOCH3、CH2COLDVP、CH2CODVP或CH2COVP，和( )代表艾杜呋喃糖、塔羅呋喃糖、木呋喃糖或呋喃核糖構(gòu)型。
在流程1中，按美國專利NO.5,010,058制備1，2-O-異亞丙基-6-脫氧-3-O-烷基、鏈烯基、炔基(直鏈或支鏈)、芳基、取代的芳基或烷基芳基呋喃型葡萄糖或阿洛呋喃糖(allofuranose)。0-10℃在吡啶中用對(duì)甲苯磺酰氯處理此化合物，產(chǎn)生相應(yīng)的式V的5-位對(duì)甲苯磺酰衍生物，用疊氮化鈉(NaN3)處理，進(jìn)行SN2置換，生成5，6-雙脫氧艾杜呋喃糖和5，6-雙脫氧塔羅呋喃糖衍生物。將此疊氮化物用氫化鋁鋰(LAH)還原，得到所需的式VI的胺，然后將該胺與所需的異氰酸酯反應(yīng)，得到式I的化合物(R”＝CH3)。
類似地，用過碘酸鈉(NaIO4)氧化式IV的1，2-O-異亞丙基-3-O-烷基、鏈烯基、炔基(直鏈或支鏈)、芳基、取代的芳基或烷基芳基α，D-呋喃型葡萄糖或α，D-阿洛呋喃糖，然后用硼氫化鈉(NaBH4)還原，得到相應(yīng)的式IX的α，D-木呋喃糖或α，D-呋喃核糖衍生物。將此中間體對(duì)甲苯磺酰化，然后與NaN3反應(yīng)，再用LAH還原，得到所需的胺。另外，通過式VII的1，2-O-異亞丙基-4-醛-α，D-呋喃型葡萄糖或阿洛呋喃糖與羥胺(NH2OH)反應(yīng)，然后用LAH還原。然后將式X的胺化合物與適當(dāng)?shù)漠惽杷狨シ磻?yīng)，生成所需的式I的化合物(R”＝H)。
類似地，將式X胺與適當(dāng)?shù)幕酋；惽杷狨シ磻?yīng)，得到相應(yīng)的式I的磺酰基脲基化合物(其中R’是SO2C6H5、SO2C6H4Cl-p、或SO2C6H4CH3-p)。當(dāng)R’是-C6H4-CH2-COOCH3時(shí)，通過用氫氧化鈉(NaOH)水溶液水解，然后用稀酸酸化至pH3，得到相應(yīng)的游離羧酸。
存在鹽酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(EDC)或1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)和適當(dāng)?shù)膲A時(shí)，將具有如下結(jié)構(gòu)的式I化合物 與四肽(亮氨酰-天冬氨酰(OBzl)-纈氨酰-脯氨酰(OBzl))或三肽(天冬氨酰-(OBzl)-纈氨酰-脯氨酰-(OBzl))和二肽(纈氨酰-脯氨酰(OBzl))偶聯(lián)，然后存在鈀/碳(Pd/C)時(shí)，用氫氣(H2)還原，以確定這些化合物的VLA4特性。此LDVP序列由纖維結(jié)合素選擇。
流程2 式XI 式XIII 式II 式XIII 式XIV 式II(R”＝H)其中R、R’和R”的定義如流程1。
類似地，用α，D-甘露糖替代葡萄糖，得到流程2所制備的化合物。由此，用對(duì)甲苯磺酰氯處理美國專利NO.5,360,794所述的式XI的2，3-O-異亞丙基-6-脫氧-1-O-烷基、鏈烯基、炔基(直鏈或支鏈)、芳基、取代的芳基、或烷基芳基甘露呋喃糖苷，然后與NaN3反應(yīng)，再用LAH還原，得到相應(yīng)的式XII的5-脫氧-5-氨基塔羅呋喃糖苷衍生物，將其與適當(dāng)?shù)耐榛蚍蓟蛉〈姆蓟惽杷狨シ磻?yīng)，得到式II的化合物，其中R、R’和R”的定義如上。當(dāng)R’是-C6H4-CH2-COOCH3時(shí)，通過用氫氧化鈉(NaOH)水溶液水解，得到相應(yīng)的游離羧酸。
類似地，將式XIII的2，3-O-異亞丙基-5-脫氧-1-O-(烷基、鏈烯基、炔基(直鏈或支鏈)、芳基、取代的芳基或烷基芳基)-5-對(duì)甲苯磺酰基-α，D-來蘇呋喃糖苷(類似于美國專利NO.5,367,062所述制備)，用NaN3處理，然后用LAH還原，得到所需的式XIV的胺，隨后用適當(dāng)?shù)漠惽杷狨ヌ幚碓摪?，得到所需的式II的脲基化合物(R”-H)。
類似地，將該胺與適當(dāng)?shù)幕酋；惽杷狨シ磻?yīng)，得到相應(yīng)的磺?；寤衔?，其中R是SO2C6H5、SO2C6H4Cl-p、或SO2C6H4CH3-p。當(dāng)R’是-C6H4-CH2-COOCH3時(shí)，通過用NaOH水溶液水解，得到相應(yīng)的游離羧酸。
流程3 其中R’的定義與流程1相同。
在流程3中，用對(duì)甲苯磺酰氯處理2，3，4，6-二異亞丙基-α，L-木-2-己酮呋喃糖，然后與疊氮化鈉和LAH反應(yīng)，得到相應(yīng)的式XIX的1-氨基衍生物。用適當(dāng)?shù)漠惽杷狨ヌ幚碓摶衔?，得到式XX的化合物，然后選擇性水解4，6-位，得到所需的式III的化合物。
將式XX的2，3；4，6-二-O-異亞丙基-α，L-木-2-己酮呋喃糖酸與LD(OBz1)VP(OBzl)反應(yīng)，然后氫化并用高氯酸選擇性水解，得到式III的化合物(R’＝COLDVP)。
存在EDC或DCC和適當(dāng)?shù)膲A時(shí)，將具有如下結(jié)構(gòu)的式XX的化合物 與四肽(亮氨酰-天冬氨酰(OBzl)-纈氨酰-脯氨酰(OBzl))或三肽(天冬氨酰(OBzl)-纈氨酰-脯氨酰(OBzl))或二肽(纈氨酰-脯氨酰(OBzl))偶聯(lián)，然后存在Pd/C時(shí)，用H2還原，以確定這些化合物的VLA4特性。
還制備適當(dāng)?shù)柠}如TRIS、鈉鹽、鉀鹽、銨鹽等，從而將化合物溶解于水性介質(zhì)中進(jìn)行生物學(xué)評(píng)估。
本發(fā)明的優(yōu)選的且可由流程1-3制備的化合物包括1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖(化合物1)1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖(化合物2)1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖(化合物3)1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖(化合物4)1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖(化合物5)1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖(化合物6)1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖(化合物7)1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖(化合物8)1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖(化合物9)1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖(化合物10)1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖(化合物11)1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖(化合物12)1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖(化合物13)1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖(化合物14)1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖(化合物15)1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖(化合物16)1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖(化合物17)1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖(化合物18)1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖(化合物19)1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖(化合物20)1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖(化合物21)1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖(化合物22)1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖(化合物23)1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖(化合物24)1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖(化合物25)1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖(化合物26)1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖(化合物27)1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖(化合物28)1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖(化合物29)
1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖(化合物30)1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖(化合物31)1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖(化合物32)2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖丁苷(化合物33)2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖己苷(化合物34)2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖庚苷(化合物35)2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖癸苷(化合物36)2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖十二烷苷(化合物37)2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖丁苷(化合物38)2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖己苷(化合物39)2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖庚苷(化合物40)2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖癸苷(化合物41)2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖十二烷苷(化合物42)2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖丁苷(化合物43)2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖己苷(化合物44)2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖庚苷(化合物45)2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖癸苷(化合物46)2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖十二烷苷(化合物47)2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖丁苷(化合物48)2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖己苷(化合物49)2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖庚苷(化合物50)2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖癸苷(化合物51)2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖十二烷苷(化合物52)1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖(化合物53)1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖(化合物54)1，2-O-異亞丙基-3-O-己基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖(化合物55)1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖(化合物56)1，2-O-異亞丙基-3-O-甲基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖(化合物57)1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖(化合物58)1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖(化合物59)1，2-O-異亞丙基-3-O-己基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖(化合物60)
1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖(化合物61)1，2-O-異亞丙基-3-O-甲基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖(化合物62)1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖(化合物63)1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖(化合物64)1，2-O-異亞丙基-3-O-己基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖(化合物65)1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖(化合物66)1，2-O-異亞丙基-3-O-甲基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖(化合物67)1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖(化合物68)1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖(化合物69)1，2-O-異亞丙基-3-O-己基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖(化合物70)1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖(化合物71)1，2-O-異亞丙基-3-O-甲基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖(化合物72)1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[氨基羰基氨基]苯基乙?；?L-亮氨酰-α，L-天冬氨酰-L-纈氨酰-L-脯氨酸}-α，D-木呋喃糖(化合物73)1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[氨基羰基氨基]苯基乙酰基-α，L-天冬氨酰-L-纈氨酰-L-脯氨酸}-α，D-木呋喃糖(化合物74)1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[氨基羰基氨基]苯基乙?；?L-纈氨酰-L-脯氨酸}-α，D-木呋喃糖(化合物75)1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖(化合物76)1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖(化合物77)1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖(化合物78)1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖(化合物79)1，2-O-異亞丙基-3-O-甲基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖(化合物80)1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖(化合物81)1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖(化合物82)1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖(化合物83)1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖(化合物84)1，2-O-異亞丙基-3-O-甲基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖(化合物85)1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖(化合物86)1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖(化合物87)1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖(化合物88)1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖(化合物89)1，2-O-異亞丙基-3-O-甲基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖(化合物90)1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖(化合物91)
1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖(化合物92)1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖(化合物93)1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖(化合物94)1，2-O-異亞丙基-3-O-甲基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖(化合物95)1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[氨基羰基氨基]苯基乙?；?L-亮氨酰-α，L-天冬氨酰-L-纈氨酰-L-脯氨酸}-α，D-呋喃核糖(化合物96)1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[氨基羰基氨基]苯基乙?；?α，L-天冬氨酰-L-纈氨酰-L-脯氨酸}-α，D-呋喃核糖(化合物97)1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[氨基羰基氨基]苯基乙?；?L-纈氨酰-L-脯氨酸}-α，D-呋喃核糖(化合物98)2，3-O-異亞丙基-1-O-甲基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物99)2，3-O-異亞丙基-1-O-丁基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物100)2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物101)2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物102)2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物103)2，3-O-異亞丙基-1-O-甲基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物104)2，3-O-異亞丙基-1-O-丁基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物105)2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物106)2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物107)2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物108)2，3-O-異亞丙基-1-O-甲基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物109)2，3-O-異亞丙基-1-O-丁基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物110)2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物111)2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物112)2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物113)2，3-O-異亞丙基-1-O-甲基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物114)2，3-O-異亞丙基-1-O-丁基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物115)2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物116)2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物117)2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物118)2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[氨基羰基氨基]苯基乙?；?L-亮氨酰-αα，L-天冬氨酰-L-纈氨酰-L-脯氨酸}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物119)2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[氨基羰基氨基]苯基乙?；?α，L-天冬氨酰-L-纈氨酰-L-脯氨酸}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物120)2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[氨基羰基氨基]苯基乙?；?L-纈氨酰-L-脯氨酸}-α，D-呋喃核糖(化合物121)2，3；4，6-二-O-異亞丙基-1-羰基-L-亮氨酰-α，L-天冬氨酰-L-纈氨酰-L-脯氨酸-α，L-木-2-己酮呋喃糖酸(化合物122)2，3；4，6-二-O-異亞丙基-1-羰基-α，L-天冬氨酰-L-纈氨酰-L-脯氨酸-α，L-木-2-己酮呋喃糖酸(化合物123)2，3-O-異亞丙基-1-羰基-L-亮氨酰-α，L-天冬氨酰-L-纈氨酰-L-脯氨酸-α，L-木-2-己酮呋喃糖酸(化合物124)2，3-O-異亞丙基-1-羰基-α，L-天冬氨酰-L-纈氨酰-L-脯氨酸-α，L-木-2-己酮呋喃糖酸(化合物125)2，3-O-異亞丙基-1-羰基-L-纈氨酰-L-脯氨酸-α，L-木-2-己酮呋喃糖酸(化合物126)2，3；4，6-二-O-異亞丙基-1-脫氧-1-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，L-木-2-己酮呋喃糖(化合物127)2，3；4，6-二-O-異亞丙基-1-脫氧-1-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，L-木-2-己酮呋喃糖(化合物128)2，3；4，6-二-O-異亞丙基-1-脫氧-1-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，L-木-2-己酮呋喃糖(化合物129)2，3-O-異亞丙基-1-脫氧-1-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，L-木-2-己酮呋喃糖(化合物130)2，3-O-異亞丙基-1-脫氧-1-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，L-木-2-己酮呋喃糖(化合物131)2，3-O-異亞丙基-1-脫氧-1-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，L-木-2-己酮呋喃糖(化合物132)2，3-O-異亞丙基-1-脫氧-1-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，L-木-2-己酮呋喃糖(化合物133)2，3-O-異亞丙基-1-脫氧-1-N-{[氨基羰基氨基苯基乙酰基-L-亮氨酰-α，L-天冬氨酰-L-纈氨酰-L-脯氨酸]}-α，L-木-2-己酮呋喃糖(化合物134)2，3-O-異亞丙基-1-脫氧-1-N-{[氨基羰基氨基苯基乙酰基-α，L-天冬氨酰-L-纈氨酰-L-脯氨酸]}-α，L-木-2-己酮呋喃糖(化合物135)2，3-O-異亞丙基-1-脫氧-1-N-{[氨基羰基氨基苯基乙?；?L-纈氨酰-L-脯氨酸]}-α，L-木-2-己酮呋喃糖(化合物136)本發(fā)明的糖衍生物表現(xiàn)出各種藥理特性，可用于治療患各種炎癥和自發(fā)性免疫疾病如支氣管哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、I型糖尿病、多發(fā)性硬化、移植排斥和牛皮癬的動(dòng)物。
某些本發(fā)明化合物中所含有的游離羧酸基團(tuán)是酸性的，且形成有機(jī)和無機(jī)堿鹽。這種鹽本身可以使用，而且也可用于治療性組合物。可按本領(lǐng)域已有方法制備這些鹽，如將該化合物懸浮于水中，然后加入一當(dāng)量的有機(jī)或無機(jī)堿。適合的堿的例子包括TRIS、鈉、鉀、銨等。
在減壓下，將該鹽的中性溶液進(jìn)行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，至一定體積確保冷卻后能沉淀下鹽，然后將該鹽過濾并干燥。也可在嚴(yán)格無水的條件下制備本發(fā)明的鹽。例如，在適合的有機(jī)溶劑中溶解游離酸，在同一溶劑中精確加入1當(dāng)量的所需的堿，0-5℃攪拌此溶液，使酸式鹽沉淀，然后將其過濾，用該溶劑洗滌并干燥。
另外，也可完全除去溶劑得到所需的鹽。通常優(yōu)選制備這些鹽用于配制本發(fā)明的治療性組合物，因?yàn)檫@些鹽是晶體且相對(duì)更穩(wěn)定和易溶于水。這些鹽比游離酸更適用于腸胃外給藥。
由于它們這些有價(jià)值的藥理特性，本發(fā)明的化合物可給予動(dòng)物來進(jìn)行口服、局部、直腸、鼻內(nèi)或腸胃道外治療。當(dāng)該治療性組合物是口服給藥時(shí)，較佳地，將本發(fā)明的化合物與填充劑和/或粘合劑(如淀粉和崩解劑)混合?？蓪⑦@種化合物壓片或方便于口服給藥的尺寸。也可用粉末狀治療性組合物填充膠囊來進(jìn)行口服給藥。另外，胺鹽的水溶液或治療性組合物的懸浮液也可與香味糖漿混合，進(jìn)行口服給藥。當(dāng)化合物是腸胃道外給藥時(shí)，通常游離酸的鹽是優(yōu)選的。
較佳地，本發(fā)明的藥物組合物以劑量單位制備并給予，每個(gè)單位含有一定量的至少一種本發(fā)明的化合物和/或至少一種生理可接受的堿鹽。該劑量可在大范圍中變化，因?yàn)檫@些化合物在極低的劑量水平就有效，且相對(duì)無毒。可給予低微摩爾濃度的這些化合物(已達(dá)到治療效力)，也可將劑量增加至患者可耐受的最大劑量。
本發(fā)明還包括式I、II和III化合物的前體藥物。通常，這些前體藥物是這些化合物的官能基衍生物，它們?cè)隗w內(nèi)易轉(zhuǎn)化成所定義的化合物。常規(guī)選擇和制備合適的前體藥物的方法是已知的。
本發(fā)明還包括這些化合物的對(duì)映體、非對(duì)映體、N-氧化物和藥學(xué)上可接受的鹽以及具有相同類型活性的代謝產(chǎn)物。本發(fā)明還包括藥物組合物，其包含式I、II和III的分子或前體藥物、代謝產(chǎn)物、對(duì)映體、非對(duì)映體、N-氧化物或其藥學(xué)上可接受的鹽，并混合有藥學(xué)上可接受的載體和任選含有的賦形劑。
在上述合成中，雖然提到了一些酸、堿、溶劑、催化劑、氧化劑、還原劑等，但可以看出其他酸、堿、溶劑、催化劑、氧化劑、還原劑等也是可使用的。類似地，也可按需要調(diào)節(jié)反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間。
以下提供的實(shí)施例說明了通用合成方法以及優(yōu)選化合物的制備方法。提供這些實(shí)施例僅是詳細(xì)說明本發(fā)明用的，對(duì)本發(fā)明的范圍無任何限制。
實(shí)施例詳述按文獻(xiàn)中所述的方法，用各種干燥劑干燥各種溶劑，如丙酮、甲醇、吡啶、乙醚、四氫呋喃、己烷和二氯甲烷。濕溶劑收獲產(chǎn)物和中間體的收率低。在Perkin Elmer ParagOn裝置上以石蠟糊或薄膜記錄IR光譜。用四甲基硅烷作為內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)，用Varian XL-300MHz裝置記錄核磁共振(NMR)數(shù)據(jù)(H，C)。用配有INCOS數(shù)據(jù)系統(tǒng)的Finnigan MAT-4510質(zhì)譜儀記錄化學(xué)電離質(zhì)譜(CIMS)。通常，使用直接暴露探頭和甲烷作為試劑氣體(0.33mm Hg，120℃源溫)。
實(shí)施例1制備1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖步驟11，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-6-脫氧-5-對(duì)-甲苯磺?；?α，D-呋喃型葡萄糖將1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-6-脫氧-α，D-呋喃型葡萄糖(11.0gm)(由美國專利NO.5,360,792公開的方法制備)溶解于吡啶(5ml)中，并冷卻至0-5℃。邊攪拌邊逐滴加入對(duì)-甲苯磺酰氯(6.5gm，60ml吡啶配)。7小時(shí)后，真空除去溶劑。得到的殘留物用乙酸乙酯提取，用飽和重碳酸鈉(NaHCO3)溶液和鹽水洗滌。然后無水硫酸鈉(Na2SO4)干燥，真空除去溶劑得到油體，柱層析純化，用乙酸乙酯-己烷混合物(10∶90)洗脫，收率為82％。
與步驟1所述類似地制備以下化合物1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-6-脫氧-5-對(duì)-甲苯磺?；?α，D-呋喃型葡萄糖1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-6-脫氧-5-對(duì)-甲苯磺酰基-α，D-呋喃型葡萄糖1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-6-脫氧-5-對(duì)-甲苯磺酰基-α，D-呋喃型葡萄糖
1，2-O-異亞丙基-3-O-甲基-6-脫氧-5-對(duì)-甲苯磺酰基-α，D-呋喃型葡萄糖步驟21，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5，6-雙脫氧-5-疊氮-β，L-艾杜呋喃糖將由步驟1制備的化合物(12.0gm)、NaN3(12.0gm)和N，N-二甲基甲酰胺(50ml)組成的混合物在100℃加熱48小時(shí)，然后真空蒸發(fā)溶劑。將得到的殘留物溶解于乙酸乙酯中，用水洗滌(2次，50m1)。無水Na2SO4干燥有機(jī)層，真空蒸發(fā)溶劑。在硅膠(100-200目)上進(jìn)行柱層析純化粗制產(chǎn)物，用乙酸乙酯-己烷混合物(2∶98)洗脫，以90％收率得到油體。
類似地制備以下混合物1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5，6-雙脫氧-5-疊氮-β，L-艾杜呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5，6-雙脫氧-5-疊氮-β，L-艾杜呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5，6-雙脫氧-5-疊氮-β，L-艾杜呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-甲基-5，6-雙脫氧-5-疊氮-β，L-艾杜呋喃糖步驟31，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5，6-雙脫氧-5-氨基-β，L-艾杜呋喃糖0-5℃，在干四氫呋喃(THF)(50m1)中的LAH(2.0gm)懸浮液中逐滴加入上述化合物(8.0g，20mlTHF配)。一旦添加完畢，在室溫?cái)嚢璐朔磻?yīng)物2小時(shí)。加入冰水混合物來分解過量的LAH。然后用硅藻土過濾反應(yīng)混合物，用100ml THF配的鹽洗滌，然后真空除去溶劑。將殘留物溶解在200ml乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌。無水Na2SO4干燥溶劑，真空除去溶劑，以91％收率得到油體。薄層層析(TLC)中該化合物具有單點(diǎn)，可直接用于下一步驟。
類似地制備以下化合物1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5，6-雙脫氧-5-氨基-β，L-艾杜呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5，6-雙脫氧-5-氨基-β，L-艾杜呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5，6-雙脫氧-5-氨基-β，L-艾杜呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-甲基-5，6-雙脫氧-5-氨基-β，L-艾杜呋喃糖步驟41，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5，6-雙脫氧-5N-{[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖0-5℃，在干二氯甲烷(CH2C12)(10m1)配的胺(1.0gm)溶液中，逐滴加入20ml干CH2C12配的對(duì)-異氰酸-4-苯基乙酸甲酯(0.56gm)溶液。在該溫度攪拌此反應(yīng)物3小時(shí)，然后在其中加入90mlCH2C12。隨后用水(2次，10ml)和鹽水(2次，10ml)洗滌，無水Na2SO4干燥，真空除去溶劑得到油體?？焖僦鶎游?230-400目)純化產(chǎn)物，用乙酸乙酯-己烷化合物(20∶80)洗脫，以77％收率得到呈白色固體的純產(chǎn)物。
與實(shí)施例1步驟4所述類似地制備以下化合物1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5，6-雙脫氧-5N-{[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5，6-雙脫氧-5N-{[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5，6-雙脫氧-5N-{[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-甲基-5，6-雙脫氧-5N-{[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖實(shí)施例2制備1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖將實(shí)施例1步驟4制備的酯(1.0gm)和NaOH水溶液(1N，30ml)的混合物在50℃加熱2小時(shí)。冰浴冷卻此反應(yīng)物，用3N鹽酸(HCl)酸化至pH3。分離出白色固體，其在室溫中變成油體。用乙酸乙酯提取該產(chǎn)物，用水洗滌，無水Na2SO4干燥，真空除去溶劑，得到油體?？焖僦鶎游黾兓种飘a(chǎn)物，用乙酸乙酯-己烷混合物(35∶65)洗脫，以92.5％收率得到油體。
類似地制備以下化合物1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-甲基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖實(shí)施例3制備1，2-O-異亞丙基-3-O-烷基或烷基芳基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(氯、甲基或甲氧基)-苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖用實(shí)施例1步驟4所述的相同方法，將類似于實(shí)施例1步驟3所制備的所需的胺與適當(dāng)?shù)漠惽杷狨シ磻?yīng)，得到所需的化合物。
類似地制備以下化合物1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，L-表呋喃型葡萄糖(epiglucofuranose)1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖實(shí)施例4制備1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖步驟11，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-6-脫氧-5-對(duì)-甲苯磺?；?α，D-阿洛呋喃糖用實(shí)施例1步驟1所述的方法，將1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-6-脫氧-α，D-阿洛呋喃糖(按美國專利NO.4,996,195公開的方法制備)與對(duì)-甲苯磺酰氯反應(yīng)，以86％收率得到所需的化合物。
類似地，按實(shí)施例4步驟1所述的方法制備以下化合物1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-6-脫氧-5-對(duì)-甲苯磺?；?α，D-阿洛呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-6-脫氧-5-對(duì)-甲苯磺?；?α，D-阿洛呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-6-脫氧-5-對(duì)-甲苯磺?；?α，D-阿洛呋喃糖步驟21，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5，6-雙脫氧-5-疊氮-β，L-塔羅呋喃糖用與實(shí)施例1步驟2所述相同的方法，將上述甲苯磺酸酯、NaN3、和DMF組成的混合物在100℃加熱，以82％收率得到所需的化合物。
類似地制備以下化合物1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5，6-雙脫氧-5-疊氮-β，L-塔羅呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5，6-雙脫氧-5-疊氮-β，L-塔羅呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5，6-雙脫氧-5-疊氮-β，L-塔羅呋喃糖步驟31，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5，6-雙脫氧-5-氨基-β，L-塔羅呋喃糖按實(shí)施例1步驟3所述的方法，通過用LAH氫化上述疊氮化物，制備標(biāo)題化合物(90％收率)。
類似地制備以下化合物1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5，6-雙脫氧-5-氨基-β，L-塔羅呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5，6-雙脫氧-5-氨基-β，L-塔羅呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5，6-雙脫氧-5-氨基-β，L-塔羅呋喃糖步驟41，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖按實(shí)施例1步驟4的流程，將步驟3得到的胺與對(duì)-異氰酸-4-苯基乙酸甲酯反應(yīng)，以79％收率得到所需的脲基化合物。
類似于實(shí)施例4步驟4所述的方法制備以下化合物1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖實(shí)施例5制備1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖用實(shí)施例2所述的方法，用NaOH(1N)水溶液水解實(shí)施例4步驟4得到的酯。純產(chǎn)物的收率為64％。
類似地制備以下化合物1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖實(shí)施例6制備1，2-O-異亞丙基-3-O-烷基或烷基芳基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(氯、甲基或甲氧基)-苯基]氨基羰基氨基}-β，D-塔羅呋喃糖用實(shí)施例1步驟4所述的方法，將類似于實(shí)施例4步驟3制備的所需的胺與適當(dāng)?shù)漠惽杷狨シ磻?yīng)，以81％收率得到所需的化合物。
類似地制備以下化合物
1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5，6-雙脫氧-5-N-([4-甲苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖實(shí)施例7制備2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖苷步驟12，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-6-脫氧-5-對(duì)-甲苯磺?；?α，D-甘露呋喃糖苷將2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-6-脫氧-α，D-甘露呋喃糖苷(6.0gm)(由美國專利NO.5,360,794公開的方法制備)溶解于吡啶(5ml)中，并冷卻至0-5℃。邊攪拌邊逐滴加入對(duì)-甲苯磺酰氯(5.3gm，60ml吡啶配)。7小時(shí)后，真空除去溶劑。得到的殘留物用乙酸乙酯提取，用飽和NaHCO3溶液(2次，10ml)和鹽水(2次，10ml)洗滌。然后無水Na2SO4干燥。真空除去溶劑得到油體，柱層析純化，用乙酸乙酯-己烷混合物(5∶95)洗脫，以82％收率得到所需的化合物。
類似地制備以下化合物2，3-O-異亞丙基-1-O-丁基-6-脫氧-5-對(duì)-甲苯磺酰基-α，D-甘露呋喃糖苷2，3-O-異亞丙基-1-O-己基-6-脫氧-5-對(duì)-甲苯磺?；?α，D-甘露呋喃糖苷2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-6-脫氧-5-對(duì)-甲苯磺酰基-α，D-甘露呋喃糖苷2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-6-脫氧-5-對(duì)-甲苯磺?；?α，D-甘露呋喃糖苷步驟22，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-5，6-雙脫氧-5-疊氮-β，D-塔羅呋喃糖苷將上述化合物(9.0gm)、NaN3(9.0gm)和DMF(50ml)組成的混合物在100℃加熱48小時(shí)。然后真空蒸發(fā)溶劑，將得到的殘留物溶解于乙酸乙酯中，用水洗滌(2次，50ml)。無水Na2SO4干燥有機(jī)層，真空蒸發(fā)溶劑。在硅膠(100-200目)上進(jìn)行柱層析純化粗制產(chǎn)物，用己烷配的2％乙酸乙酯洗脫，以42％收率得到油體。
類似地制備以下混合物2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-疊氮-β，L-塔羅呋喃糖丁苷2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-疊氮-β，L-塔羅呋喃糖己苷2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-疊氮-β，L-塔羅呋喃糖庚苷2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-疊氮-β，L-塔羅呋喃糖癸苷步驟32，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-氨基-β，L-塔羅呋喃糖十二烷苷0-5℃，在干THF(50ml)中的LAH(2.0gm)懸浮液中逐滴加入步驟3得到的化合物(3.0g，10mlTHF配)。一旦添加完畢，在室溫?cái)嚢璐朔磻?yīng)物2小時(shí)。加入冰水混合物來分解過量的LAH。然后用硅藻土過濾反應(yīng)混合物，用100ml THF洗滌，真空除去溶劑。將殘留物溶解在200ml乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌。無水Na2SO4干燥溶劑，真空除去溶劑。柱層析此粗制的產(chǎn)物，用乙酸乙酯-己烷混合物(50∶50)洗脫，以61％收率得到純產(chǎn)物。
類似地制備以下化合物2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-氨基-β，L-塔羅呋喃糖丁苷2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-氨基-β，L-塔羅呋喃糖己苷2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-氨基-β，L-塔羅呋喃糖庚苷2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-氨基-β，L-塔羅呋喃糖癸苷步驟42，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖十二烷苷0-5℃，在干CH2Cl2(10ml)配的胺(0.5gm)冷溶液中，逐滴加入5ml干CH2Cl2配的對(duì)-異氰酸-4-苯基乙酸甲酯(250mg)溶液。在該溫度攪拌此反應(yīng)物3小時(shí)，然后在其中加入90mlCH2Cl2。隨后用水(2次，10ml)和鹽水(2次，10ml)洗滌，無水Na2SO4干燥，真空除去溶劑得到油體。柱層析(230-400目)純化產(chǎn)物，用乙酸乙酯-己烷化合物(20∶80)洗脫，以80％收率得到呈白色固體的純產(chǎn)物。
類似地制備以下化合物2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖丁苷2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖己苷2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖庚苷2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖癸苷實(shí)施例8制備2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖十二烷苷將實(shí)施例7步驟4制備的酯(0.3gm)和10ml NaOH水溶液(1N)的混合物在50℃加熱2小時(shí)。冰浴冷卻此反應(yīng)物，用3N HCl酸化至pH3，分離出白色固體，其在室溫中變成油體。用乙酸乙酯提取該產(chǎn)物，用水洗滌，無水Na2SO4干燥，真空除去溶劑，得到油體?？焖僦鶎游黾兓种飘a(chǎn)物，用乙酸乙酯-己烷混合物(35∶65)洗脫，以71％收率得到低熔點(diǎn)固體。
類似地制備以下化合物2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖丁苷2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖己苷2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖庚苷2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖癸苷實(shí)施例9制備2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(氯、甲基或甲氧基)-苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖烷苷或烷基芳苷用實(shí)施例7步驟4所述的相同方法，將類似于實(shí)施例7步驟3所制備的所需的胺與適當(dāng)?shù)漠惽杷狨シ磻?yīng)，得到所需的化合物。
類似地制備以下化合物2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖丁苷2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖己苷2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖庚苷2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖癸苷2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖十二烷苷2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖丁苷2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖己苷2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖庚苷2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖癸苷2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖十二烷苷2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖丁苷2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖己苷2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖庚苷2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖癸苷2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖十二烷苷實(shí)施例10制備1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖步驟11，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-4-甲醛-α，D-呋喃型葡萄糖0-5℃，水(20ml)的1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-α，D-呋喃型葡萄糖(20.0gm)(由美國專利NO.5,360,792公開的方法制備)的懸浮液中，逐滴加入NaIO4(20.0gm，60ml水配)，然后室溫?cái)嚢?0小時(shí)。在此反應(yīng)混合物中加入250ml乙醇，分離出白色固體，將其濾出。從濾液中真空除去溶劑，在殘留物中加入乙酸乙酯。然后用水洗滌，無水Na2SO4干燥，真空除去溶劑，以81％收率得到油體。無需純化可將該產(chǎn)物用于下一步驟。
類似地制備以下化合物1，2-O-異亞丙基-3-O-甲基-4-甲醛-α，D-呋喃型葡萄糖1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-4-甲醛-α，D-呋喃型葡萄糖1，2-O-異亞丙基-3-O-己基-4-甲醛-α，D-呋喃型葡萄糖1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-4-甲醛-α，D-呋喃型葡萄糖步驟21，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-4-肟基-α，D-呋喃型葡萄糖室溫在吡啶(50ml)混合物中的鹽酸羥胺(12gm)溶液中加入醛溶液(步驟1得到的，15gm，以30ml乙醇配)，在75℃加熱24小時(shí)。用高真空泵除去吡啶，在其中加入水，用乙酸乙酯提取所需的化合物。用水洗滌乙酸乙酯層，無水Na2SO4干燥，真空除去溶劑。將得到的粗制產(chǎn)品用快速層析純化，以15∶85乙酸乙酯-己烷混合物洗脫，以90％收率得到純產(chǎn)物。
類似地制備以下化合物1，2-O-異亞丙基-3-O-甲基-4-肟基-α，D-呋喃型葡萄糖1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-4-肟基-α，D-呋喃型葡萄糖1，2-O-異亞丙基-3-O-己基-4-肟基-α，D-呋喃型葡萄糖1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-4-肟基-α，D-呋喃型葡萄糖步驟31，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-氨基-α，D-木呋喃糖0-5℃，在干THF(50ml)中的LAH(6.0gm)懸浮液中逐滴加入步驟2得到的肟溶液(16gm，溶解于80mlTHF中)。一旦添加完畢，在室溫?cái)嚢璐朔磻?yīng)物4小時(shí)。加入冰水混合物來分解過量的LAH。然后用硅藻土過濾反應(yīng)混合物，用100mlTHF洗滌，真空除去溶劑。將殘留物溶解在200ml乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌。無水Na2SO4干燥溶劑，真空除去溶劑，得到的油體進(jìn)行柱層析，用乙酸乙酯洗脫，以68％收率得到粘性油體。
類似地制備以下化合物1，2-O-異亞丙基-3-O-甲基-5-脫氧-5-氨基-α，D-木呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5-脫氧-5-氨基-α，D-木呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-己基-5-脫氧-5-氨基-α，D-木呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5-脫氧-5-氨基-α，D-木呋喃糖步驟41，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基氨基羰基氨基]-α，D-木呋喃糖0-5℃，在干CH2Cl2(10ml)配的胺(2.4gm)冷溶液中，加入5ml干CH2Cl2配的對(duì)-異氰酸-4-苯基乙酸甲酯(1.5gm，8.12mmOl)溶液，在該溫度攪拌此反應(yīng)物3小時(shí)。然后在其中加入90mlCH2Cl2，隨后用水(2次，10ml)和鹽水(2次，10ml)洗滌，無水Na2SO4干燥，真空除去溶劑得到油體?？焖僦鶎游鲈摦a(chǎn)物，用乙酸乙酯-己烷化合物(20∶80)洗脫，以63％收率得到白色固體，m.p.74-75℃。
與實(shí)施例10步驟4所述類似地制備以下化合物1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-己基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-甲基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖實(shí)施例11制備1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖將實(shí)施例10步驟4制備的酯(2.7gm)和NaOH水溶液(1N，30ml)的混合物在50℃加熱2小時(shí)。冰浴冷卻此反應(yīng)物，用3N HCl酸化至pH3，分離出白色固體，其在室溫中變成油體。用乙酸乙酯提取該產(chǎn)物，用水洗滌，無水Na2SO4干燥，真空除去溶劑，得到油體。快速柱層析純化粗制產(chǎn)物，用乙酸乙酯-己烷混合物(35∶65)洗脫，以87％收率得到白色固體，m.p.94-95℃。
類似地制備以下化合物1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-己基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-甲基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖實(shí)施例12制備1，2-O-異亞丙基-3-O-烷基或烷基芳基-5-脫氧-5-N-{[4-(氯、甲基或甲氧基)-苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖用實(shí)施例10步驟4所述的相同方法，將類似于實(shí)施例10步驟3所制備的所需的胺與適當(dāng)?shù)漠惽杷狨シ磻?yīng)，得到所需的化合物。
類似地制備以下化合物1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-己基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-甲基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-己基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-甲基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-己基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-甲基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖實(shí)施例13制備1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[氨基羰基氨基]苯基乙酰基-L-亮氨酰-α，L-天冬氨酰-L-纈氨酰-L-脯氨酸}-α，D-木呋喃糖室溫在DMF(60ml)中的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(EDC)(1.6gm)和1-羥基苯并三唑(HOBT)(1.1gm)的懸浮液中，加入三乙胺(1ml)，攪拌此反應(yīng)混合物30分鐘。然后在此反應(yīng)合物中同時(shí)加入實(shí)施例11得到的酸(3.5gm)和鹽酸亮氨酰-天冬氨酰(OBzl)-纈氨酰-脯氨酸(OBzl)(4.09gm)，并攪拌24小時(shí)。將此反應(yīng)混合物傾倒入水中，用CH2Cl2(2次，50ml)提取，然后用飽和NaHCO3溶液、水和鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥。減壓下除去溶劑，得到白色泡沫狀固體，其無需純化可用于下一步驟。
室溫在乙酸乙酯(70ml)配的上述芐酯(0.8gm)溶液中加入Pd/C(0.2gm)，用Parr振蕩器氫化5小時(shí)。濾掉催化劑，除去乙酸乙酯，以56％收率得到白色固體。
類似地制備以下化合物1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[氨基羰基氨基]苯基乙?；?α，L-天冬氨酰-L-纈氨酰-L-脯氨酸}-α，D-木呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[氨基羰基氨基]苯基乙?；?L-纈氨酰-L-脯氨酸}-α，D-木呋喃糖實(shí)施例14制備1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖步驟11，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-4-甲醛-α，D-阿洛呋喃糖用實(shí)施例10步驟1所述的方法，用NaIO4氧化1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-α，D-阿洛呋喃糖(按美國專利NO.4,996,195公開的方法制備)，有76％收率。
類似地制備以下化合物
1，2-O-異亞丙基-3-O-甲基-4-甲醛-α，D-阿洛呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-4-甲醛-α，D-阿洛呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-己基-4-甲醛-α，D-阿洛呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-4-甲醛-α，D-阿洛呋喃糖步驟21，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-4-肟基-α，D-阿洛呋喃糖按實(shí)施例10步驟2所述的方法，用鹽酸羥胺處理1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-4-甲醛-α，D-阿洛呋喃糖(步驟1制備)，有80％收率。
類似地制備以下化合物1，2-O-異亞丙基-3-O-甲基-4-肟基-α，D-阿洛呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-4-肟基-α，D-阿洛呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-己基-4-肟基-α，D-阿洛呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-4-肟基-α，D-阿洛呋喃糖步驟31，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-氨基-α，D-呋喃核糖用實(shí)施例10步驟3所述的方法，用LAH還原步驟2制備的肟，有79％收率。
類似地制備以下化合物1，2-O-異亞丙基-3-O-甲基-5-脫氧-5-氨基-α，D-呋喃核糖1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5-脫氧-5-氨基-α，D-呋喃核糖1，2-O-異亞丙基-3-O-己基-5-脫氧-5-氨基-α，D-呋喃核糖1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5-脫氧-5-氨基-α，D-呋喃核糖步驟41，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖用實(shí)施例10步驟4所述的方法，將步驟4得到的胺與對(duì)-異氰酸-4-苯基乙酸甲酯反應(yīng)，以68％收率得到所需的脲基化合物。
類似于實(shí)施例14步驟4所述的方法制備以下化合物1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖1，2-O-異亞丙基-3-O-己基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖
1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖1，2-O-異亞丙基-3-O-甲基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖實(shí)施例15制備1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖用實(shí)施例11的方法，用NaOH(1N)水溶液水解實(shí)施例14步驟4制備的酯，以70％收率得到所需的化合物。
類似地制備以下化合物1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖1，2-O-異亞丙基-3-O-己基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖1，2-O-異亞丙基-3-O-甲基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖實(shí)施例16制備1，2-O-異亞丙基-3-O-烷基或烷基芳基-5-脫氧-5-N-{[4-(氯、甲基或甲氧基)-苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖用實(shí)施例10步驟4所述的方法，將類似于實(shí)施例10步驟3所述的方法制備的所需的胺與適當(dāng)?shù)漠惽杷狨シ磻?yīng)，得到所需的化合物。
類似地制備以下化合物1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖1，2-O-異亞丙基-3-O-甲基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖1，2-O-異亞丙基-3-O-甲基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖1，2-O-異亞丙基-3-O-甲基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖實(shí)施例17制備1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[氨基羰基氨基]苯基乙?；?L-亮氨酰-α，L-天冬氨酰-L-纈氨酰-L-脯氨酸}-α，D-呋喃核糖用實(shí)施例13所述的方法，通過將實(shí)施例15制備的酸與鹽酸亮氨酰-天冬氨酰(OBz1)-纈氨酰-脯氨酸(OBzl)反應(yīng)，以74％收率制備上述化合物。
類似地制備以下化合物1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[氨基羰基氨基]苯基乙酰基-α，L-天冬氨酰-L-纈氨酰-L-脯氨酸}-α，D-呋喃核糖1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[氨基羰基氨基]苯基乙酰基-L-纈氨酰-L-脯氨酸}-α，D-呋喃核糖實(shí)施例18制備2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖苷步驟12，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-5-脫氧-5-疊氮-α，D-來蘇呋喃糖苷將2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-5-對(duì)-甲苯磺?；?α，D-來蘇呋喃糖苷(用美國專利No5,367,062公開的方法制備)(8gm)、NaN3(8gm)和DMF(80ml)組成的混合物在100℃加熱9小時(shí)。然后真空蒸發(fā)溶劑，將得到的殘留物溶解于乙酸乙酯中，用水洗滌(2次，50ml)。無水Na2SO4干燥有機(jī)層，過濾并真空蒸發(fā)干燥。在快速柱層析純化此粗制產(chǎn)物，用2％乙酸乙酯-己烷混合物洗脫，以83％收率得到純產(chǎn)品。
類似地制備以下混合物2，3-O-異亞丙基-1-O-甲基-5-脫氧-5-疊氮-α，D-來蘇呋喃糖苷2，3-O-異亞丙基-1-O-丁基-5-脫氧-5-疊氮-α，D-來蘇呋喃糖苷2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-5-脫氧-5-疊氮-α，D-來蘇呋喃糖苷2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-5-脫氧-5-疊氮-α，D-來蘇呋喃糖苷步驟22，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-5-脫氧-5-氨基-α，D-來蘇呋喃糖苷0-5℃，在干THF(100ml)中的LAH(5gm)溶液中逐滴加入上述化合物(3gm，10mlTHF中)。一旦添加完畢，在室溫?cái)嚢璐朔磻?yīng)物2小時(shí)。加入冰水混合物來分解過量的LAH。然后用硅藻土過濾反應(yīng)混合物，用100ml THF洗滌，真空除去溶劑。將殘留物溶解在200ml乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌。無水Na2SO4干燥溶劑，真空除去溶劑，以65％收率得到油體。
類似地制備以下化合物
2，3-0-異亞丙基-1-O-甲基-5-脫氧-5-氨基-α，D-來蘇呋喃糖苷2，3-O-異亞丙基-1-O-丁基-5-脫氧-5-氨基-α，D-來蘇呋喃糖苷2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-5-脫氧-5-氨基-α，D-來蘇呋喃糖苷2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-5-脫氧-5-氨基-α，D-來蘇呋喃糖苷步驟32，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖苷在干CH2Cl2(10ml)配的上述胺(0.5gm，1.4mmol)冷溶液(0-4℃)中，逐滴加入5ml干CH2Cl2配的對(duì)-異氰酸-4-苯基乙酸甲酯(260mg，1.4mmol)溶液。在該溫度攪拌此反應(yīng)物3小時(shí)，然后在其中加入90ml CH2Cl2。隨后用水(2次，10ml)和鹽水(2次，10ml)洗滌，無水Na2SO4干燥，真空除去溶劑得到油體?？焖僦鶎游黾兓水a(chǎn)物，用乙酸乙酯-己烷化合物(20∶80)洗脫，以80％收率得到純產(chǎn)物。
類似于實(shí)施例18步驟3所述制備以下化合物2，3-O-異亞丙基-1-O-甲基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖苷2，3-O-異亞丙基-1-O-丁基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖苷2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖苷2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖苷實(shí)施例19制備2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖苷將實(shí)施例18步驟3制備的酯(0.3gm)和10ml NaOH水溶液(1N)的混合物在50℃加熱2小時(shí)。冰浴冷卻此反應(yīng)物，用3N HCl酸化至pH3，分離出白色固體，其在室溫中變成油體。用乙酸乙酯提取該產(chǎn)物，用水洗滌，無水Na2SO4干燥，真空除去溶劑，得到油體?？焖僦鶎游黾兓舜种飘a(chǎn)物，用乙酸乙酯-己烷混合物(35∶65)洗脫，以71％收率得到油體。
類似地制備以下化合物2，3-O-異亞丙基-1-O-甲基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖苷2，3-O-異亞丙基-1-O-丁基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖苷2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖苷2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖苷實(shí)施例20制備2，3-O-異亞丙基-1-O-烷基或烷基芳基-5-脫氧-5-N-{[4-(氯、甲基或甲氧基)-苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖苷用實(shí)施例18步驟3所述的相同方法，將類似于實(shí)施例18步驟2所制備的所需的胺與適當(dāng)?shù)漠惽杷狨シ磻?yīng)，得到所需的化合物。
類似地制備以下化合物2，3-O-異亞丙基-1-O-甲基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖苷2，3-O-異亞丙基-1-O-丁基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖苷2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖苷2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖苷2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖苷2，3-O-異亞丙基-1-O-甲基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖苷2，3-O-異亞丙基-1-O-丁基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖苷2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖苷2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖苷2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖苷2，3-O-異亞丙基-1-O-甲基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖苷2，3-O-異亞丙基-1-O-丁基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖苷2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖苷2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖苷2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖苷實(shí)施例21制備2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[氨基羰基氨基]苯基乙酰基-L-亮氨酰-α，L-天冬氨酰-L-纈氨酰-L-脯氨酸}-α，D-來蘇呋喃糖苷室溫在乙酸乙酯(100ml)中的EDC(2.30gm)和HOBT(1.53gm)的懸浮液中加入三乙胺(1ml)。攪拌此反應(yīng)混合物30分鐘，然后在此反應(yīng)合物中同時(shí)加入實(shí)施例19得到的酸(5.3gm)和鹽酸亮氨酸-天冬氨酸(OBzl)-纈氨酸-脯氨酸(OBzl)(6.58gm)，并攪拌24小時(shí)。將此反應(yīng)混合物傾倒入水中，用CH2Cl2(2次，50ml)提取，然后用飽和NaHCO3溶液、水和鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，減壓下除去溶劑，得到白色泡沫狀固體，其無需純化可用于下一步驟。
室溫在乙酸乙酯(50ml)配的上述芐酯(2gm)溶液中加入Pd/C(10％w/w，0.2gm)，用Parr振蕩器氫化5小時(shí)。濾掉催化劑，除去乙酸乙酯，84％收率得到低熔點(diǎn)固體。一產(chǎn)物在TLC中表現(xiàn)出單均質(zhì)點(diǎn)。
類似地制備以下化合物2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[氨基羰基氨基]苯基乙酰基-α，L-天冬氨酰-L-纈氨酰-L-脯氨酸}-α，D-來蘇呋喃糖苷
2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[氨基羰基氨基]苯基乙酰基-L-纈氨酰-L-脯氨酸}-α，D-來蘇呋喃糖苷實(shí)施例22制備2，3-O-異亞丙基-1-羰基-L-亮氨酰-α，L-天冬氨酰-L-纈氨酰-L-脯氨酸-α，L-木-2-己酮呋喃糖酸步驟12，3；4，6-二-2-O-異亞丙基-1-羰基-L-亮氨酰-α，L-天冬氨酰-L-纈氨酰-L-脯氨酸-α，L-木-2-己酮呋喃糖酸室溫在DMF(10ml)中的EDC(1.15gm)和HOBT(0.76gm)的懸浮液中加入三乙胺(1.5gm)，攪拌此反應(yīng)混合物30分鐘。然后在此反應(yīng)合物中同時(shí)加入酸(1.46gm)和鹽酸亮氨酸-天冬氨酸(OBzl)-纈氨酸-脯氨酸(OBzl)，并攪拌24小時(shí)。將此反應(yīng)混合物傾倒入水中，用CH2Cl2(2次，50ml)提取，然后用飽和NaHCO3、水和鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，減壓下除去溶劑，得到白色泡沫狀固體(3.6gm)，其無需純化可用于下一步驟。
室溫在乙酸乙酯(70ml)配的上述溶液和芐酯(3.6gm)中加入Pd/C(2.0gm)，用Parr振蕩器氫化5小時(shí)。濾掉催化劑，除去乙酸乙酯，91％收率得到白色固體。產(chǎn)物從乙酸乙酯-己烷混合物中重結(jié)晶。
類似地制備以下化合物2，3；4，6-二-2-O-異亞丙基-1-羰基-α，L-天冬氨酰-L-纈氨酰-L-脯氨酸-α，L-木-2-己酮呋喃酸2，3；4，6-二-2-O-異亞丙基-1-羰基-L-纈氨酰-L-脯氨酸-α，L-木-2-己酮呋喃酸步驟22，3-O-異亞丙基-羰基-L-亮氨酰-α，L-天冬氨酰-L-纈氨酰-L-脯氨酸-α，L-木-2-己酮呋喃酸0-5℃，在THF(10m)中的步驟1制備的化合物(0.5gm)溶液中逐滴加入30％高氯酸溶液，在該溫度攪拌此反應(yīng)混合物4小時(shí)。用飽和碳酸鉀溶液淬滅反應(yīng)，將形成的固體鹽過濾，用20ml THF洗滌。在完全真空中蒸發(fā)掉濾液中的溶劑，將殘留物溶解于乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌。無水Na2SO4干燥有機(jī)層，除去溶劑以90％收率得到低熔點(diǎn)固體。
類似地制備以下化合物
2，3-O-異亞丙基-羰基-α，L-天冬氨酰-L-纈氨酰-L-脯氨酸-α，L-木-2-己酮呋喃糖酸2，3-O-異亞丙基-羰基-L-纈氨酰-L-脯氨酸-α，L-木-2-己酮呋喃糖酸實(shí)施例23制備2，3-O-異亞丙基-1-脫氧-1-N-{[4(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，L-木-2-己酮呋喃糖步驟12，3；4，6-二-O-異亞丙基-1-對(duì)-甲苯磺?；?α，L-木-2-己酮呋喃糖0-5℃，在干吡啶(50ml)中的2，3；4，6-二-O-異亞丙基-α，D-木-己酮呋喃糖(用美國專利No5,367,570公開的方法制備)(8.0gm，30.65mmol)溶液中逐滴加入對(duì)苯磺酰氯(p-Tscl)(6.4gm，33.71)。然后室溫?cái)嚢?2小時(shí)，真空除去吡啶，在此反應(yīng)混合物中加入水，用乙酸乙酯提取。用飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌乙酸乙酯層，無水Na2SO4干燥。真空除去溶劑得到油體，柱層析純化該油體，用5％乙酸乙酯(己烷配的)洗脫，以64％收率得到純產(chǎn)物。
步驟22，3；4，6-二-O-異亞丙基-1-脫氧-1-疊氮-α，L-木-2-己酮呋喃糖將甲苯磺酸酯(9.0gm)、NaN3(9.0gm)和DMF(100ml)組成的混合物在100℃加熱12小時(shí)。真空除去DMF，加入水，用乙酸乙酯提取。用水、鹽水洗滌混合的提取物，然后無水Na2SO4干燥，隨后真空除去溶劑，得到油體。柱層析純化此粗制產(chǎn)品，用5％乙酸乙酯(己烷配的)洗脫。純產(chǎn)物的收率為84％。
步驟32，3；4，6-二-O-異亞丙基-1-脫氧-1-氨基-α，L-木-2-己酮呋喃糖0-5℃，在干THF(50ml)中的NaN3(4.0gm)溶液中逐滴加入ALH(3.0gm)，并在該溫度攪拌4小時(shí)。加入冰水混合物來分解過量的LAH，然后過濾分離出的固體，用THF洗滌。真空除去溶劑，加入乙酸乙酯，用水和鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥。然后真空除去溶劑，得到的油體用柱層析純化，用10％乙酸乙酯(己烷配)洗脫。純產(chǎn)物的收率為86％。
步驟42，3；4，6-二-O-異亞丙基-1-脫氧-1-N-{[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，L-木-2-己酮呋喃糖
0-5℃，在干CH2Cl2(10ml)中的胺溶液(0.5gm，1.92mmol)中加入5ml干CH2Cl2配的對(duì)-異氰酸-4-苯基乙酸甲酯(1.92mmol)溶液。在該溫度攪拌此反應(yīng)物2小時(shí)。用水洗滌CH2Cl2層，無水Na2SO4干燥，真空除去溶劑，得到油體，用柱層析(100-200目)純化此油體，用乙酸乙酯配的30％己烷洗脫，收率為64％。
類似地制備以下化合物2，3；4，6-二-O-異亞丙基-1-脫氧-1-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，L-木-2-己酮呋喃糖2，3；4，6-二-O-異亞丙基-1-脫氧-1-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，L-木-2-己酮呋喃糖2，3；4，6-二-O-異亞丙基-1-脫氧-1-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，L-木-2-己酮呋喃糖步驟52，3-O-異亞丙基-1-脫氧-1-N-{[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，L-木-2-己酮呋喃糖0-5℃，在THF(10ml)中的步驟5得到的化合物(0.5gm)溶液中逐滴加入30％高氯酸溶液(0.5ml)。在該溫度攪拌此反應(yīng)物4小時(shí)。用飽和碳酸鉀溶液淬滅反應(yīng)，過濾形成的固體，用20ml THF洗滌。真空除去溶劑，將殘留物溶解于乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥有機(jī)層，真空除去溶劑，在柱層析純化，用己烷配的10％乙酸乙酯洗脫后，以52％收率得到油體。
類似地制備以下化合物2，3-O-異亞丙基-1-脫氧-1-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-脫氧-1-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-脫氧-1-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，L-木-2-己酮呋喃糖實(shí)施例24制備2，3-O-異亞丙基-1-脫氧-1-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，L-木-2-己酮呋喃糖將實(shí)施例23步驟5制備的酯(0.5g)和NaOH(10ml，1N)的混合物在50℃加熱2小時(shí)。在冰浴中冷卻此反應(yīng)物，用3N HCl酸化至pH3，此時(shí)分離出白色固體，其在室溫中變成油體。用乙酸乙酯提取產(chǎn)物，用水洗滌，無水Na2SO4干燥，真空蒸發(fā)溶劑，得到油體。快速柱層析純化此粗制產(chǎn)物，用乙酸乙酯-己烷混合物(35∶65)洗脫，以89％收率得到油體。
實(shí)施例25制備2，3-O-異亞丙基-1-脫氧-1-N-{[氨基羰基氨基]苯基乙?；?L-L-亮氨酰-α，L-天冬氨酰-L-纈氨酰-L-脯氨酸}-α，L-木-2-己酮呋喃糖室溫在DMF(60ml)中的EDC(0.23gm)、HOBT(0.153gm)的懸浮液中加入三乙胺(0.30ml)，攪拌此反應(yīng)混合物30分鐘。然后在此反應(yīng)合物中同時(shí)加入實(shí)施例24得到的酸(0.43gm)和鹽酸亮氨酰-天冬氨酰(OBzl)-纈氨酰-脯氨酸(OBzl)(0.65gm)，并攪拌24小時(shí)。將此反應(yīng)混合物傾倒入水中，用CH2Cl2(2次，50ml)提取，然后用飽和NaHCO3溶液、水和鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥。減壓下除去溶劑，得到白色泡沫狀固體(0.72gm)，其無需純化可用于下一步驟。
室溫在乙酸乙酯(15ml)配的上述芐酯(0.7gm)溶液中加入Pd/C(10％w/w，0.1gm)，用Parr振蕩器氫化5小時(shí)。濾掉催化劑，除去乙酸乙酯，得到白色固體。用乙酸乙酯-己烷混合物重結(jié)晶得粗制產(chǎn)物，純產(chǎn)物的收率為82％。
類似地制備以下化合物2，3-O-異亞丙基-1-脫氧-1-N-{[氨基羰基氨基]苯基乙酰基-α，L-天冬氨酰-L-纈氨酰-L-脯氨酸}-α，L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-脫氧-1-N-{[氨基羰基氨基]苯基乙?；?L-纈氨酰-L-脯氨酸}-α，L-木-2-己酮呋喃糖藥理活性已證明本發(fā)明的化合物在細(xì)胞粘連試驗(yàn)中的抑制活性和在生物試驗(yàn)中的抗炎癥作用。對(duì)本發(fā)明的大部分化合物進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)分析，評(píng)估它們的粘連抑制和抗炎癥活性。這些試驗(yàn)包括1)體外細(xì)胞粘連試驗(yàn)2)小鼠耳膨脹試驗(yàn)(MEST)用體外細(xì)胞粘連試驗(yàn)來測(cè)定測(cè)試化合物對(duì)人T細(xì)胞系(Jukat J6)粘連于涂有VCAM-1表面的作用。MEST試驗(yàn)評(píng)估了試驗(yàn)化合物對(duì)抑制敏感小鼠對(duì)強(qiáng)變應(yīng)原(1，4-二硝基氟苯)的遲發(fā)型過敏的能力。這兩種分析適用于篩選兩種不同活性的化合物。細(xì)胞粘連試驗(yàn)確定在Jurkat細(xì)胞表面表達(dá)的VLA4分子與其反受體VCAM-1(固定于微滴定板表面)間的相互作用。而MEST測(cè)定這些化合物抑制鼠類接觸性過敏應(yīng)答(通過將小鼠與強(qiáng)變應(yīng)原1，4-二硝基氟苯接觸引發(fā)的)的效力。在這方面使用了Chisolm等人的方法。
對(duì)VLA4-依賴性粘連于VCAM-1的抑制用本試驗(yàn)確定本發(fā)明的化合物抑制VLA4-VCAM-1的相互作用(使用重組人VCAM-1)。用MTT[3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑溴]染色還原方法，評(píng)估存在化合物時(shí)VLA4-陽性Jurkat細(xì)胞與重組VCAM-1的粘連。簡(jiǎn)單地說，使用以下流程1.制備VCAM-1涂層的微滴定板用溶解于0.05M NaHCO3(15mM NaHCO3和35mM Na2CO3；pH9.2)的0.5μg/ml重組人VCAM-1(R＆D Systems Inc，USA)涂布聚苯乙烯96孔Maxisorp微量滴定板(Nunc，USA)。一些孔不用VCAM-1涂布，以評(píng)估非特異性細(xì)胞結(jié)合。然后在4℃培育該平板過夜。
培育后，將板倒置并吸水，除去孔中的物質(zhì)。用磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)洗滌這些孔2次，然后用300μl 3％牛血清白蛋白(BSA)(PBS配)封阻，在37℃至少培育1小時(shí)。
2.制備Jurkat細(xì)胞由National Center for Cell Sciences，Pune，India購得Jurkat細(xì)胞系的J6克隆，并在含有5％胎牛血清的RPMI 1640培養(yǎng)基中維持。在進(jìn)行試驗(yàn)前，用Beckman GS15離心機(jī)200g離心10分鐘，收獲指數(shù)生長(zhǎng)期的細(xì)胞。洗滌這些細(xì)胞，懸浮于無血清的培養(yǎng)基中。將細(xì)胞數(shù)調(diào)節(jié)至2×106個(gè)細(xì)胞/ml。
3.分析將化合物溶解于二甲基亞砜(DMSO)中，用PBS進(jìn)一步稀釋成可用于本分析終濃度的2倍。所有化合物的測(cè)試濃度范圍為10ng/ml到1mg/ml。在進(jìn)行本反應(yīng)之前，從96孔除去BSA封阻溶液，用PBS洗滌各孔2次。將相同體積(各50μl)的化合物和細(xì)胞懸浮液(2×106個(gè)細(xì)胞/ml)加到VCAM-1涂層的孔中，在37℃用平板振蕩器培育15分鐘。然后將平板轉(zhuǎn)移到CO2培養(yǎng)箱中，37℃再培育1小時(shí)。
1小時(shí)后，輕拍平板除去未粘連的細(xì)胞，用PBS溫和地洗滌1次。
4.細(xì)胞定量用MTT染色還原方法(MTT Sigma)定量粘連的細(xì)胞。為該目的，在所有孔中加入RPMI 1640培養(yǎng)基(無胎牛血清)配的250μl新鮮制備的MTT溶液(0.2mg/ml)，37℃在CO2培養(yǎng)箱中培育4小時(shí)。
4小時(shí)后，緩慢抽出培養(yǎng)基的上清液，將藍(lán)色晶體溶解于100μl DMSO(Sigma)中。用Dynatech ELISA讀數(shù)儀在570nm讀取平板。
5.吸附百分比和IC50值的計(jì)算用以下公式計(jì)算吸附百分比
用Graph Pad Prizm軟件(Graph Pad Software，USA)將吸附百分比值與化合物的對(duì)數(shù)(濃度)作圖，用Sigmoid Dose Response曲線擬合分析，并確定IC50值。表1列出了細(xì)胞粘連試驗(yàn)的結(jié)果。
表1.體外細(xì)胞粘連試驗(yàn)的結(jié)果
*二tirs鹽，**二鈉鹽小鼠耳膨脹試驗(yàn)按以下流程我們測(cè)試了本發(fā)明合成的化合物抑制Swiss小鼠的鼠類接觸性敏感1.將小鼠敏感化用麻醉乙醚(Sisco Research Laboratories Ltd.，India)麻醉20-25gm雌性Swiss白化小鼠(從National Institute of Immunology，New Delhi，India購得這些單位，并在我們的試驗(yàn)動(dòng)物研究所(Experimental Animal Facility)喂養(yǎng))。用剪毛刀給2cm2補(bǔ)丁狀的背部皮膚剃毛。然后用No.100砂紙輕柔地摩擦暴露出的皮膚。然后將25μl新鮮制備的0.5％1，4-二硝基氟苯(用4∶1(v/v)丙酮∶橄欖油配的)溶液局部涂敷到摩擦過的皮膚上，引起中度炎癥反應(yīng)。第一次敏化后24小時(shí)，再用25μl新鮮制備的0.5％1，4-二硝基氟苯(用4∶1(v/v)丙酮∶橄欖油配的)在先前摩擦的同一位置將小鼠敏感化。第二次敏感化是在保持小鼠未麻醉、有知覺的情況下進(jìn)行的。
2.給予化合物第5天，將化合物溶解于水性溶劑(無熱源的水、堿性水或乙醇)中，然后用無熱源的水稀釋，以制備成適當(dāng)?shù)膭┝俊Ｍㄟ^靜脈內(nèi)、皮下或口服途徑給予這些溶液。
3.攻擊和耳厚度的測(cè)定給予這些化合物后2個(gè)小時(shí)，鉗制動(dòng)物，用25μl新鮮制備的0.5％DNFB(以4∶1(v/v)丙酮∶橄欖油配)溶液涂抹右耳。鉗制住未麻醉的小鼠，在攻擊時(shí)(0小時(shí))、攻擊后4小時(shí)和24小時(shí)，用300系列Odimeter(Dyer Gauge Inc.，USA)測(cè)定右耳的厚度。另一試驗(yàn)證明4∶1(v/v)丙酮∶橄欖油載體對(duì)耳的厚度沒有影響。
4.確定化合物的有效濃度將處理組與它們的陰性對(duì)照組比較來評(píng)估對(duì)耳膨脹的抑制。如下計(jì)算抑制百分比
抑制％＝100-膨脹％其中STEST＝攻擊后24小時(shí)測(cè)試組的平均耳厚度STEST-lero＝攻擊后0時(shí)測(cè)試組的平均耳厚度SNC＝攻擊后24小時(shí)陰性對(duì)照組的平均耳厚度SNC-lero＝攻擊后0時(shí)陰性對(duì)照組的平均耳厚度用Graph Pad Prizm軟件將上述計(jì)算得到的膨脹抑制百分比與劑量的對(duì)數(shù)作圖，并從該圖可看出，測(cè)得相應(yīng)于30％抑制的對(duì)數(shù)劑量(對(duì)數(shù)ED30)和40％(對(duì)數(shù)ED40)。表2列出了一些化合物的ED30和ED40值。
表2.小鼠耳膨脹測(cè)試的結(jié)果
*二tirs鹽，**二鈉鹽在攻擊前2小時(shí)，通過靜脈內(nèi)途徑給予適當(dāng)劑量(1μg/kg到100mg/kg)的水溶液，并測(cè)定它們對(duì)耳厚度的作用。測(cè)定抑制耳膨脹30％和40％的濃度，并以每Kg體重的量表達(dá)(ng、μg或mg)。
由上述對(duì)本發(fā)明的描述后，本領(lǐng)域技術(shù)人員易理解優(yōu)選實(shí)施例、及對(duì)本發(fā)明的某些改進(jìn)和相當(dāng)物，且這些都在本發(fā)明的范圍之中，僅受本發(fā)明的權(quán)利要求范圍的限制。
權(quán)利要求
1.一種具有式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映體、N-氧化物、酰胺、前體藥物或代謝產(chǎn)物 式I其中R是C1-C15烷基、鏈烯基、炔基(直鏈或支鏈)、芳基、取代的芳基、或烷基芳基，R’是SO2C6H5、SO2C6H4CH3-p、或SO2C6H4Cl-p、苯基或取代的苯基，表示為C6H4R-p，R是Cl、NO2、OCH3、CH3、CH2COOH、CH2COOCH3、CH2COLDVP、CH2CODVP、CH2COVP，其中LDVP、DVP和VP分別代表四肽(亮氨酰-天冬氨酰-纈氨酰-脯氨酰)、三肽(天冬氨酰-纈氨酰-脯氨酰)和二肽(纈氨酰-脯氨酰)，R”是H或CH3，和( )代表艾杜呋喃糖、塔羅呋喃糖、木呋喃糖或呋喃核糖構(gòu)型。
2.一種具有式II結(jié)構(gòu)且包含塔羅呋喃糖苷或來蘇呋喃糖苷衍生物的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映體、N-氧化物、酰胺、前體藥物或代謝產(chǎn)物 式II其中R是C1-C15烷基、鏈烯基、炔基(直鏈或支鏈)、芳基、取代的芳基、或烷基芳基，R’是SO2C6H5、SO2C6H4CH3-p、或SO2C6H4Cl-p、苯基或取代的苯基，表示為C6H4R-p，R是Cl、NO2、OCH3、CH3、CH2COOH、CH2COOCH3、CH2COLDVP、CH2CODVP、CH2COVP，其中LDVP、DVP和VP分別代表四肽(亮氨酰-天冬氨酰-纈氨酰-脯氨酰)、三肽(天冬氨酰-纈氨酰-脯氨酰)和二肽(纈氨酰-脯氨酰)，R”是H或CH3。
3.一種具有式III結(jié)構(gòu)的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映體、N-氧化物、酰胺、前體藥物或代謝產(chǎn)物 式III其中R’是COLDVP、CODVP、COVP或CH2-NH-CO-NHR”，其中LDVP、DVP和VP分別代表四肽(亮氨酰-天冬氨酰-纈氨酰-脯氨酰)、三肽(天冬氨酰-纈氨酰-脯氨酰)和二肽(纈氨酰-脯氨酰)，R”是C6HR-p(R是Cl、NO2、OCH3、CH3、CH2COOH、CH2COOCH3、CH2COLDVP、CH2CODVP或CH2COVP)。4.選自以下的化合物1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖(化合物1)1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖(化合物2)1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖(化合物3)1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖(化合物4)1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖(化合物5)1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖(化合物6)1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖(化合物7)1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖(化合物8)1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖(化合物9)1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖(化合物1O)1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖(化合物11)1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖(化合物12)1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖(化合物13)1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖(化合物14)1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖(化合物15)1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖(化合物16)1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖(化合物17)1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖(化合物18)1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖(化合物19)1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖(化合物2O)1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖(化合物21)1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖(化合物22)1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖(化合物23)1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖(化合物24)1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖(化合物25)1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖(化合物26)1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖(化合物27)1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖(化合物28)1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖(化合物29)1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖(化合物3O)1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖(化合物31)1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖(化合物32)2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖丁苷(化合物33)2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖己苷(化合物34)2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖庚苷(化合物35)2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖癸苷(化合物36)2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖十二烷苷(化合物37)2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖丁苷(化合物38)2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖己苷(化合物39)2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖庚苷(化合物4O)2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖癸苷(化合物41)2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖十二烷苷(化合物42)2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖丁苷(化合物43)2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖己苷(化合物44)2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖庚苷(化合物45)2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖癸苷(化合物46)2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖十二烷苷(化合物47)2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖丁苷(化合物48)2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖己苷(化合物49)2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖庚苷(化合物5O)2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖癸苷(化合物51)2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖十二烷苷(化合物52)1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖(化合物53)1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖(化合物54)1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖(化合物55)1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖(化合物56)1，2-O-異亞丙基-3-O-甲基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖(化合物57)1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖(化合物58)1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖(化合物59)1，2-O-異亞丙基-3-O-己基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖(化合物60)1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖(化合物61)1，2-O-異亞丙基-3-O-甲基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖(化合物62)1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖(化合物63)1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖(化合物64)1，2-O-異亞丙基-3-O-己基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖(化合物65)1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖(化合物66)1，2-O-異亞丙基-3-O-甲基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖(化合物67)1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖(化合物68)1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖(化合物69)1，2-O-異亞丙基-3-O-己基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖(化合物70)1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖(化合物71)1，2-O-異亞丙基-3-O-甲基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖(化合物72)1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[氨基羰基氨基]苯基乙?；?L-亮氨酰-α，L-天冬氨酰-L-纈氨酰-L-脯氨酸}-α，D-木呋喃糖(化合物73)1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[氨基羰基氨基]苯基乙?；?α，L-天冬氨酰-L-纈氨酰-L-脯氨酸}-α，D-木呋喃糖(化合物74)1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[氨基羰基氨基]苯基乙酰基-L-纈氨酰-L-脯氨酸}-α，D-木呋喃糖(化合物75)1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖(化合物76)1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖(化合物77)1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖(化合物78)1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖(化合物79)1，2-O-異亞丙基-3-O-甲基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖(化合物80)1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖(化合物81)1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖(化合物82)1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖(化合物83)1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖(化合物84)1，2-O-異亞丙基-3-O-甲基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖(化合物85)1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖(化合物86)1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖(化合物87)1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖(化合物88)1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖(化合物89)1，2-O-異亞丙基-3-O-甲基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖(化合物90)1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖(化合物91)1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖(化合物92)1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖(化合物93)1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖(化合物94)1，2-O-異亞丙基-3-O-甲基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖(化合物95)1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[氨基羰基氨基]苯基乙?；?L-亮氨酰-α，L-天冬氨酰-L-纈氨酰-L-脯氨酸}-α，D-呋喃核糖(化合物96)1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[氨基羰基氨基]苯基乙?；?α，L-天冬氨酰-L-纈氨酰-L-脯氨酸}-α，D-呋喃核糖(化合物97)1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[氨基羰基氨基]苯基乙酰基-L-纈氨酰-L-脯氨酸}-α，D-呋喃核糖(化合物98)2，3-O-異亞丙基-1-O-甲基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物99)2，3-O-異亞丙基-1-O-丁基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物100)2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物101)2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物102)2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物103)2，3-O-異亞丙基-1-O-甲基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物104)2，3-O-異亞丙基-1-O-丁基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物105)2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物106)2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物107)2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物108)2，3-O-異亞丙基-1-O-甲基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物109)2，3-O-異亞丙基-1-O-丁基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物110)2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物111)2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物112)2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物113)2，3-O-異亞丙基-1-O-甲基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物114)2，3-O-異亞丙基-1-O-丁基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物115)2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物116)2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物117)2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物118)2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[氨基羰基氨基]苯基乙酰基-L-亮氨酰-α，L-天冬氨酰-L-纈氨酰-L-脯氨酸}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物119)2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[氨基羰基氨基]苯基乙?；?α，L-天冬氨酰-L-纈氨酰-L-脯氨酸}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物120)2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[氨基羰基氨基]苯基乙酰基-L-纈氨酰-L-脯氨酸}-α，D-呋喃核糖(化合物121)2，3；4，6-二-O-異亞丙基-1-羰基-L-亮氨酰-α，L-天冬氨酰-L-纈氨酰-L-脯氨酸-α，L-木-2-己酮呋喃糖酸(化合物122)2，3；4，6-二-O-異亞丙基-1-羰基-α，L-天冬氨酰-L-纈氨酰-L-脯氨酸-α，L-木-2-己酮呋喃糖酸(化合物123)2，3-O-異亞丙基-1-羰基-L-亮氨酰-α，L-天冬氨酰-L-纈氨酰-L-脯氨酸-α，L-木-2-己酮呋喃糖酸(化合物124)2，3-O-異亞丙基-1-羰基-α，L-天冬氨酰-L-纈氨酰-L-脯氨酸-α，L-木-2-己酮呋喃糖酸(化合物125)2，3-O-異亞丙基-1-羰基-L-纈氨酰-L-脯氨酸-α，L-木-2-己酮呋喃糖酸(化合物126)2，3；4，6-二-O-異亞丙基-1-脫氧-1-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，L-木-2-己酮呋喃糖酸(化合物127)2，3；4，6-二-O-異亞丙基-1-脫氧-1-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，L-木-2-己酮呋喃糖(化合物128)2，3；4，6-二-O-異亞丙基-1-脫氧-1-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，L-木-2-己酮呋喃糖(化合物129)2，3-O-異亞丙基-1-脫氧-1-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，L-木-2-己酮呋喃糖(化合物130)2，3-O-異亞丙基-1-脫氧-1-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，L-木-2-己酮呋喃糖(化合物131)2，3-O-異亞丙基-1-脫氧-1-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，L-木-2-己酮呋喃糖(化合物132)2，3-O-異亞丙基-1-脫氧-1-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，L-木-2-己酮呋喃糖(化合物133)2，3-O-異亞丙基-1-脫氧-1-N-{[氨基羰基氨基苯基乙?；?L-亮氨酰-α，L-天冬氨酰-L-纈氨酰-L-脯氨酸]}-α，L-木-2-己酮呋喃糖(化合物134)2，3-O-異亞丙基-1-脫氧-1-N-{[氨基羰基氨基苯基乙?；?α，L-天冬氨酰-L-纈氨酰-L-脯氨酸]}-α，L-木-2-己酮呋喃糖(化合物135)2，3-O-異亞丙基-1-脫氧-1-N-{[氨基羰基氨基苯基乙?；?L-纈氨酰-L-脯氨酸]}-α，上木-2-己酮呋喃糖(化合物136)
5.一種藥物組合物，其含有藥用有效量的權(quán)利要求1、2、3或4所定義的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
6.一種預(yù)防、抑制或壓制動(dòng)物細(xì)胞粘連的方法，其特征在于，所述的方法包括給予所述的動(dòng)物具有式I結(jié)構(gòu)的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映體、N-氧化物、酰胺、前體藥物或代謝產(chǎn)物 式I其中R是C1-C15烷基、鏈烯基、炔基(直鏈或支鏈)、芳基、取代的芳基、或烷基芳基，R’是SO2C6H5、SO2C6H4CH3-p、或SO2C6H4Cl-p、苯基或取代的苯基，表示為C6H4R-p，R是Cl、NO2、OCH3、CH3、CH2COOH、CH2COOCH3、CH2COLDVP、CH2CODVP、CH2COVP，其中LDVP、DVP和VP分別代表四肽(亮氨酰-天冬氨酰-纈氨酰-脯氨酰)、三肽(天冬氨酰-纈氨酰-脯氨酰)和二肽(纈氨酰-脯氨酰)，R”是H或CH3，和( )代表艾杜呋喃糖、塔羅呋喃糖、木呋喃糖或呋喃核糖構(gòu)型。
7.一種預(yù)防、抑制或壓制動(dòng)物細(xì)胞粘連的方法，其特征在于，所述的方法包括給予所述的動(dòng)物具有式II結(jié)構(gòu)且包含塔羅呋喃糖苷或來蘇呋喃糖苷衍生物的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映體、N-氧化物、酰胺、前體藥物或代謝產(chǎn)物 式II其中R是C1-C15烷基、鏈烯基、炔基(直鏈或支鏈)、芳基、取代的芳基、或烷基芳基，R’是SO2C6H5、SO2C6H4CH3-p、或SO2C6H4Cl-p、苯基或取代的苯基，表示為C6H4R-p，R是Cl、NO2、OCH3、CH3、CH2COOH、CH2COOCH3、CH2COLDVP、CH2CODVP、CH2COVP，其中LDVP、DVP和VP分別代表四肽(亮氨酰-天冬氨酰-纈氨酰-脯氨酰)、三肽(天冬氨酰-纈氨酰-脯氨酰)和二肽(纈氨酰-脯氨酰)，R”是H或CH3。
8.一種預(yù)防、抑制或壓制動(dòng)物細(xì)胞粘連的方法，其特征在于，所述的方法包括給予所述的動(dòng)物具有式III結(jié)構(gòu)的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映體、N-氧化物、酰胺、前體藥物或代謝產(chǎn)物 式III其中R’是COLDVP、CODVP、COVP或CH2-NH-CO-NHR”，其中LDVP、DVP和VP分別代表四肽(亮氨酰-天冬氨酰-纈氨酰-脯氨酰)、三肽(天冬氨酰-纈氨酰-脯氨酰)和二肽(纈氨酰-脯氨酰)，R”是C6HR-p(R是Cl、NO2、OCH3、CH3、CH2COOH、CH2COOCH3、CH2COLDVP、CH2CODVP或CH2COVP)。
9.一種治療患支氣管哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、I型糖尿病、牛皮癬、移植排斥和其他炎癥和/或自身免疫性疾病患者的方法，其特征在于，所述的方法包括給予所述的動(dòng)物式I結(jié)構(gòu)的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映體、N-氧化物、酰胺、前體藥物或代謝產(chǎn)物 式I其中R是C1-C15烷基、鏈烯基、炔基(直鏈或支鏈)、芳基、取代的芳基、或烷基芳基，R’是SO2C6H5、SO2C6H4CH3-p、或SO2C6H4Cl-p、苯基或取代的苯基，表示為C6H4R-p，R是Cl、NO2、OCH3、CH3、CH2COOH、CH2COOCH3、CH2COLDVP、CH2CODVP、CH2COVP，其中LDVP、DVP和VP分別代表四肽(亮氨酰-天冬氨酰-纈氨酰-脯氨酰)、三肽(天冬氨酰-纈氨酰-脯氨酰)和二肽(纈氨酰-脯氨酰)，R”是H或CH3，和( )代表艾杜呋喃糖、塔羅呋喃糖、木呋喃糖或呋喃核糖構(gòu)型。
10.一種治療患支氣管哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、I型糖尿病、牛皮癬、移植排斥和其他炎癥和/或自身免疫性疾病患者的方法，其特征在于，所述的方法包括給予所述的動(dòng)物式II結(jié)構(gòu)且包含塔羅呋喃糖苷或來蘇呋喃糖苷衍生物的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映體、N-氧化物、酰胺、前體藥物或代謝產(chǎn)物 式II其中R是C1-C15烷基、鏈烯基、炔基(直鏈或支鏈)、芳基、取代的芳基、或烷基芳基，R’是SO2C6H5、SO2C6H4CH3-p、或SO2C6H4Cl-p、苯基或取代的苯基，表示為C6H4R-p，R是Cl、NO2、OCH3、CH3、CH2COOH、CH2COOCH3、CH2COLDVP、CH2CODVP、CH2COVP，其中LDVP、DVP和VP分別代表四肽(亮氨酰-天冬氨酰-纈氨酰-脯氨酰)、三肽(天冬氨酰-纈氨酰-脯氨酰)和二肽(纈氨酰-脯氨酰)，R”是H或CH3。
11.一種治療患支氣管哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、I型糖尿病、牛皮癬、移植排斥和其他炎癥和/或自身免疫性疾病患者的方法，其特征在于，所述的方法包括給予所述的動(dòng)物式III結(jié)構(gòu)的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映體、N-氧化物、酰胺、前體藥物或代謝產(chǎn)物 式III其中R’是COLDVP、CODVP、COVP或CH2-NH-CO-NHR”，其中LDVP、DVP和VP分別代表四肽(亮氨酰-天冬氨酰-纈氨酰-脯氨酰)、三肽(天冬氨酰-纈氨酰-脯氨酰)和二肽(纈氨酰-脯氨酰)，R”是C6HR-p(R是Cl、NO2、OCH3、CH3、CH2COOH、CH2COOCH3、CH2COLDVP、CH2CODVP或CH2COVP)。
12.一種預(yù)防、抑制或壓制動(dòng)物細(xì)胞粘連的方法，其特征在于，所述的方法包括給予所述的動(dòng)物權(quán)利要求5所述的藥物組合物。
13.如權(quán)利要求9、10或11任一所述的方法，其特征在于，所述的方法可預(yù)防、抑制或壓制與細(xì)胞粘連相關(guān)的炎癥。
14.如權(quán)利要求9、10或11任一所述的方法，其特征在于，所述的方法可預(yù)防、抑制或壓制與細(xì)胞粘連相關(guān)的免疫或自身免疫應(yīng)答。
15.如權(quán)利要求9、10和11所述的方法，其特征在于，所述的方法可治療或預(yù)防以下疾病哮喘、關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、移植排斥、多發(fā)性硬化、糖尿病和炎癥性腸病。
16.一種制備式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映體、N-氧化物、酰胺、前體藥物或代謝產(chǎn)物的方法 式I其中R是C1-C15烷基、鏈烯基、炔基(直鏈或支鏈)、芳基、取代的芳基、或烷基芳基，R’是SO2C6H5、SO2C6H4CH3-p、或SO2C6H4Cl-p、苯基或取代的苯基，表示為C6H4R-p，R是Cl、NO2、OCH3、CH3、CH2COOH、CH2COOCH3、CH2COLDVP、CH2CODVP、CH2COVP，其中LDVP、DVP和VP分別代表四肽(亮氨酰-天冬氨酰-纈氨酰-脯氨酰)、三肽(天冬氨酰-纈氨酰-脯氨酰)和二肽(纈氨酰-脯氨酰)，R”是CH3，和( )代表艾杜呋喃糖、塔羅呋喃糖、木呋喃糖或呋喃核糖構(gòu)型，其特征在于，所述的方法包括以下步驟(A)將式IV的化合物 式IV與對(duì)甲苯磺酰氯反應(yīng)，然后用氫化鋁鋰(LAH)還原，制得式V的化合物 式V(B)用對(duì)甲苯磺酰氯處理式V的化合物，然后用疊氮化鈉和氫化鋁鋰處理，制得式VI的化合物 式VI和(C)將式VI的化合物與適當(dāng)?shù)漠惽杷狨シ磻?yīng)，制得式I(R”＝CH3)的化合物。
17.一種制備式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映體、N-氧化物、酰胺、前體藥物或代謝產(chǎn)物的方法 式I其中R是C1-C15烷基、鏈烯基、炔基(直鏈或支鏈)、芳基、取代的芳基、或烷基芳基，R’是SO2C6H5、SO2C6H4CH3-p、或SO2C6H4Cl-p、苯基或取代的苯基，表示為C6H4R-p，R是Cl、NO2、OCH3、CH3、CH2COOH、CH2COOCH3、CH2COLDVP、CH2CODVP、CH2COVP，其中LDVP、DVP和VP分別代表四肽(亮氨酰-天冬氨酰-纈氨酰-脯氨酰)、三肽(天冬氨酰-纈氨酰-脯氨酰)和二肽(纈氨酰-脯氨酰)，R”是H或CH3，和( )代表艾杜呋喃糖、塔羅呋喃糖、木呋喃糖或呋喃核糖構(gòu)型，其特征在于，所述的方法包括以下步驟(A)氧化以式IV表示的1，2-O-異亞丙基-6-脫氧-3-O-烷基、鏈烯基、炔基(直鏈或支鏈)、芳基、取代的芳基或烷基芳基-α，D-塔羅呋喃糖或α，D-阿洛呋喃糖 式IV制得式VII的化合物 式VII(B)還原式VII的化合物，制得相應(yīng)的式IX的α，D-呋喃核糖或α，D-呋喃核糖衍生物 式IX(C)用對(duì)-甲苯磺酰氯甲苯磺酸化式IX的化合物；(D)將該反應(yīng)的產(chǎn)物與疊氮化鈉反應(yīng)；(E)用氫化鋁鋰還原步驟D的產(chǎn)物，制得所需的式X的胺 式X和(F)將式X的胺與適當(dāng)?shù)漠惽杷狨シ磻?yīng)，制得式I的化合物。
18.一種制備式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映體、N-氧化物、酰胺、前體藥物或代謝產(chǎn)物的方法 式I其中R是C1-C15烷基、鏈烯基、炔基(直鏈或支鏈)、芳基、取代的芳基、或烷基芳基，R’是SO2C6H5、SO2C6H4CH3-p、或SO2C6H4Cl-p、苯基或取代的苯基，表示為C6H4R-p，R是Cl、NO2、OCH3、CH3、CH2COOH、CH2COOCH3、CH2COLDVP、CH2CODVP、CH2COVP，其中LDVP、DVP和VP分別代表四肽(亮氨酰-天冬氨酰-纈氨酰-脯氨酰)、三肽(天冬氨酰-纈氨酰-脯氨酰)和二肽(纈氨酰-脯氨酰)，R”是H或CH3，和( )代表艾杜呋喃糖、塔羅呋喃糖、木呋喃糖或呋喃核糖構(gòu)型的方法，其特征在于，所述的方法包括以下步驟(A)氧化以式IV表示的1，2-O-異亞丙基-6-脫氧-3-O-烷基、鏈烯基、炔基(直鏈或支鏈)、芳基、取代的芳基或烷基芳基-α，D-塔羅呋喃糖或α，D-阿洛呋喃糖 式IV制得式VII的化合物 式VII(B)將式VII的化合物1，2-O-異亞丙基-4-甲醛-α，D-塔羅呋喃糖或阿洛呋喃糖與鹽酸羥胺反應(yīng)；(C)用氫化鋁鋰還原步驟(B)的產(chǎn)物，制得所需的式X的胺 式X(D)將式X的胺與適當(dāng)?shù)漠惽杷狨シ磻?yīng)，制得式I的化合物。
19.一種制備式II結(jié)構(gòu)且包含塔羅呋喃糖苷或來蘇呋喃糖苷衍生物的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映體、N-氧化物、酰胺、前體藥物或代謝產(chǎn)物的方法 式II其中R是C1-C15烷基、鏈烯基、炔基(直鏈或支鏈)、芳基、取代的芳基、或烷基芳基，R’是SO2C6H5、SO2C6H4CH3-p、或SO2C6H4Cl-p、苯基或取代的苯基，表示為C6H4R-p，R是Cl、NO2、OCH3、CH3、CH2COOH、CH2COOCH3、CH2COLDVP、CH2CODVP、CH2COVP，其中LDVP、DVP和VP分別代表四肽(亮氨酰-天冬氨酰-纈氨酰-脯氨酰)、三肽(天冬氨酰-纈氨酰-脯氨酰)和二肽(纈氨酰-脯氨酰)，R”是CH3，其特征在于，所述的方法包括以下步驟(A)將式XI的2，3-O-異亞丙基-6-脫氧-1-O-烷基、鏈烯基、炔基(直鏈或支鏈)、芳基、取代的芳基、烷基芳基甘露呋喃糖苷與對(duì)甲苯磺酰氯反應(yīng) 式XI(B)將步驟A的產(chǎn)物與疊氮化鈉反應(yīng)；(C)用氫化鋁鋰還原制備B的產(chǎn)物，制得相應(yīng)的式XII的5-脫氧-5-氨基塔羅呋喃糖苷 式XII和(D)將式XII的化合物與適當(dāng)?shù)耐榛蚍蓟蛉〈姆蓟惽杷狨シ磻?yīng)，制得式II的化合物。
20.一種制備式II結(jié)構(gòu)且包含塔羅呋喃糖苷或來蘇呋喃糖苷衍生物的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映體、N-氧化物、酰胺、前體藥物或代謝產(chǎn)物的方法 式II其中R是C1-C15烷基、鏈烯基、炔基(直鏈或支鏈)、芳基、取代的芳基、或烷基芳基，R’是SO2C6H5、SO2C6H4CH3-p、或SO2C6H4Cl-p、苯基或取代的苯基，表示為C6H4R-p，R是Cl、NO2、OCH3、CH3、CH2COOH、CH2COOCH3、CH2COLDVP、CH2CODVP、CH2COVP，其中LDVP、DVP和VP分別代表四肽(亮氨酰-天冬氨酰-纈氨酰-脯氨酰)、三肽(天冬氨酰-纈氨酰-脯氨酰)和二肽(纈氨酰-脯氨酰)，R”是H，其特征在于，所述的方法包括以下步驟(A)用疊氮化鈉處理式XIII的2，3-O-異亞丙基-5-脫氧-1-O-烷基、鏈烯基、炔基(直鏈或支鏈)、芳基、取代的芳基、或烷基芳基-5-對(duì)甲苯磺?；?α，D-來蘇呋喃糖苷 式XIII(B)用氫化鋁鋰還原式XIII的化合物，制得所需的式XIV的胺 式XIV和(C)用適當(dāng)?shù)漠惽杷狨ヌ幚硎絏IV的化合物，制得式II化合物。
21.一種制備式III結(jié)構(gòu)的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映體、N-氧化物、酰胺、前體藥物或代謝產(chǎn)物 式III其中R’是CH2-NH-CO-NHR”，其中R”是C6HR-p(R是Cl、NO2、OCH3、CH3、CH2COOH、CH2COLDVP、CH2CODVP或CH2COVP)，其特征在于，所述的方法包括以下步驟(A)用對(duì)甲苯草酰氯處理式XVI2，3；4，6-二-O-異亞丙基-α，L-木-2-己酮呋喃糖 式XVI制得式XVII的化合物 式XVII(B)將式XVII的化合物與疊氮化鈉和氫化鋁鋰反應(yīng)，制得相應(yīng)于的式XIX的1-氨基衍生物 式XIX(C)用適當(dāng)?shù)漠惽杷狨ヌ幚硎絏IX的化合物和(D)選擇性水解步驟C產(chǎn)物的4，6-位，制得式III的化合物。
22.一種制備式III結(jié)構(gòu)的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映體、N-氧化物、酰胺、前體藥物或代謝產(chǎn)物的方法 式III其中R’是COLDVP、CODVP、COVP，其中LDVP、DVP和VP分別代表四肽(亮氨酰-天冬氨酰-纈氨酰-脯氨酰)、三肽(天冬氨酰-纈氨酰-脯氨酰)和二肽(纈氨酰-脯氨酰)，R”是C6HR-p(R是Cl、NO2、OCH3、CH3、CH2COOH、CH2COLDVP、CH2CODVP或CH2COVP)的方法，其特征在于，所述的方法包括以下步驟(A)將式XV的2，3；4，6-二-O-異亞丙基-α，L-木-2-己酮呋喃糖酸與LD(OBzl)VP(OBzl)反應(yīng) 式XV(B)氫化式XV的化合物，制得式XXI的化合物 式XXI(C)用高氯酸選擇性水解式XXI的化合物，制得式III的化合物(R，＝COLDVP)。
全文摘要
本申請(qǐng)涉及一類先前未公開過的新型取代的戊糖和己糖單糖衍生物,它們表現(xiàn)出強(qiáng)的抗細(xì)胞粘連和抗炎癥活性。本申請(qǐng)還公開了制備含有這些化合物的藥物組合物的方法和治療、壓制和抑制細(xì)胞粘連介導(dǎo)的慢性炎癥性疾病的方法。
文檔編號(hào)C07H15/00GK1343212SQ00804842
公開日2002年4月3日 申請(qǐng)日期2000年1月10日 優(yōu)先權(quán)日1999年1月12日
發(fā)明者S·K·阿羅拉, M·P·坦沃, J·B·古普塔, G·沙爾馬 申請(qǐng)人:蘭貝克賽實(shí)驗(yàn)室有限公司