專利名稱：二環(huán)雜環(huán),含這些化合物的藥物組合物,及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有下列通式I的二環(huán)雜環(huán)、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體及其鹽， 尤其是涉及其具有有價(jià)值的藥理學(xué)特性的無機(jī)酸或有機(jī)酸或堿的生理上可接受的鹽，該藥理學(xué)特性特別是指對酪氨酸激酶所介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制作用；涉及它們用于治療疾病的用途，尤其是腫瘤疾病、肺和呼吸道疾病；以及涉及其制備方法。
在上述通式I中Ra表示氫原子或C1-4-烷基，Rb表示苯基、芐基或1-苯乙基，其中在每種情況下苯核可以被R1-R3基團(tuán)取代，其中R1和R2，可以相同或不同，分別代表H、F、Cl、Br或I原子，C1-4-烷基、羥基、C1-4-烷氧基、C3-6-環(huán)烷基、C4-6-環(huán)烷氧基、 C2-5-鏈烯基、或C2-5炔基，芳香基、芳氧基、芳甲基、或芳甲氧基，C3-5-鏈烯氧基、C3-5-炔氧基，其中不飽和部分可以不與氧原子相連，C1-4-烷基氧硫基、C1-4-烷基亞硫?；?、C1-4-烷基磺酰基、C1-4-烷基磺酰氧基、三氟甲基氧硫基、三氟甲基亞硫?；蛉谆酋；?，被1-3個(gè)氟原子取代的甲基或甲氧基，被1-5個(gè)氟原子取代的乙基或乙氧基，可被或不被一個(gè)或兩個(gè)C1-4-烷基取代的氰基或硝基或氨基，其中取代基可以相同或不同，或如果R1與R2其中與相鄰的碳原子結(jié)合，則它們均表示-CH＝CH-CH＝CH、-CH＝CH-NH、或-CH＝N-NH基團(tuán)，以及
R3表示H、F、Cl、或Br原子，C1-4-烷基、三氟甲基或C1-4-烷氧基，Rc和Rd，可以相同或不同，它們分別表示H、F或Cl、原子，可甲氧基或者可被或不被甲氧基、二甲基氨基、二乙基氨基、吡咯烷基、哌啶子基或嗎啉代基團(tuán)取代的甲基，X表示被氰基或氮原子取代的次甲基，A表示-O-C1-6-亞烷基、-O-C4-7-環(huán)亞烷基、-O-C1-3-亞烷基-C3-7-環(huán)亞烷基、-O-C4-7-環(huán)亞烷基-C1-3-亞烷基或-O-C1-3-亞烷基-C3-7-環(huán)亞烷基-C1-3-亞烷基，其中每一情況中的上述基團(tuán)的氧原子與二環(huán)雜芳環(huán)相連，被R6O-CO-或R6O-CO-C1-4烷基取代的-O-C1-6-烷基，其中R6如下所述，且每一情況中的上述-O-C1-6-亞烷基與二環(huán)雜芳環(huán)相連，從2位起被羥基、C1-4-烷氧基、氨基、C1-4-烷基氨基、二(C1-4-烷基)-氨基、吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪基或4-(C1-4-烷基)-哌嗪基取代的-O-C2-6-烷基，且每一情況中的上述-O-C2-6-亞烷基的氧原子與二環(huán)雜芳環(huán)相連，-C1-6-亞烷基，-NR4-C1-6-亞烷基、-NR4-C3-7-環(huán)亞烷基、-NR4-C1-3-亞烷基-C3-7-環(huán)亞烷基、-NR4-C3-7-環(huán)亞烷基-C1-3-亞烷基或-NR4-C1-3-亞烷基-C3-7-環(huán)亞烷基-C1-3-亞烷基，其中每一情況中的上述基團(tuán)的-NR4-部分與二環(huán)雜芳環(huán)相連，和R4表示氫原子或C1-4-烷基，氧原子，它與基團(tuán)B的碳原子相連，或NR4基團(tuán)，后者與基團(tuán)B的碳原子相連，R4如下所述，B表示R6O-CO-亞烷基-NR5、(R7O-PO-OR8)-亞烷基-NR5或(R7O-PO-R9)-亞烷基-NR5基團(tuán)，其中每一情況中亞烷基部分，為直鏈且含1-6個(gè)碳原子，它另外可被一個(gè)或兩個(gè)C1-2-烷基或R6O-CO-或R6O-CO-C1-2-烷基取代，其中R5表示H原子，可被R6O-CO、(R7O-PO-OR8)或(R7O-PO-R9)基團(tuán)取代的C1-4-烷基，從2位起被羥基、C1-4-烷氧基、氨基、C1-4-烷基氨基或二-(C1-4-烷基)-氨基基團(tuán)或者被4-7-元的亞烷基氨基基團(tuán)取代的C2-4-烷基，其中每一情況中的上述6-7-元的亞烷基氨基基團(tuán)中，4位的亞甲基可被氧原子或硫原子、亞硫?；?、磺酰基、亞氨基或N-(C1-4-烷基)-亞氨基替代，
C3-7-環(huán)烷基或C3-7-環(huán)烷基-C1-3-烷基，R6、R7和R8，可以相同或不同，每一情況中表示H原子，從2位起被羥基、C1-4-烷氧基、氨基、C1-4-烷基氨基或二-(C1-4-烷基)-氨基基團(tuán)或者被4-7-元的亞烷基氨基基團(tuán)取代的C1-8-烷基，其中每一情況中的上述6-7-元的亞烷基氨基基團(tuán)中，4位的亞甲基可被氧原子或硫原子、亞硫?；⒒酋；啺被騈-(C1-4-烷基)-亞氨基替代，可被或不被1個(gè)或2個(gè)甲基取代的C4-7-環(huán)烷基，C3-5-鏈烯基或C3-5-炔基，其中不飽和部分不可與氧原子相連，C3-7-環(huán)烷基-C1-4-烷基、芳基、芳基-C1-4-烷基或RgCO-O-(ReCRf)基團(tuán)，其中Re和Rf，可以相同或不同，每一情況中表示H原子或C1-4-烷基，和Rg表示C1-4-烷基、C3-7-環(huán)烷基、C1-4-烷氧基、或C5-7-環(huán)烷氧基、以及R9表示C1-4烷基、芳基或芳基-C1-4-烷基，被R6O-CO-、(R7O-PO-OR8)、(R7O-PO-R9)、R6O-CO-C1-4-烷基、二-(R6O-CO)-C1-4-烷基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-烷基或(R7O-PO-R9)-C1-4-烷基取代的4-7-元亞烷基氨基，其中R6-R9如前所述，被二個(gè)R6O-CO-或R6O-CO-C1-4-烷基或被R6OCO基團(tuán)和R6O-CO-C1-4-烷基取代的4-7-元亞烷基氨基，其中R6如前所述，哌嗪基或高哌嗪基，其在4位被R10取代且另外在環(huán)碳原子上被R6O-CO-、(R7O-PO-OR8)、(R7O-PO-R9)、R6O-CO-C1-4-烷基、二-(R6O-CO)-C1-4-烷基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-烷基或(R7O-PO-R9)-C1-4-烷基取代，其中R6-R9如前所述，和R10表示H原子、C1-4-烷基、甲?；?、C1-4-烷基羰基或C1-4-烷基磺酰基，哌嗪基或高哌嗪基，其在4位被R10取代且另外在環(huán)碳原子上被兩個(gè)R6O-CO-或R6O-CO-C1-4-烷基或者被R6O-CO基團(tuán)和R6O-CO-C1-4-烷基取代，其中R6和R10如前所述，哌嗪基或高哌嗪基，每一情況中其在4位被R6O-CO-C1-4-烷基、二-(R6O-CO)-C1-4-烷基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-烷基或(R7O-PO-R9)-C1-4-烷基取代，其中R6-R9如前所述，哌嗪基或高哌嗪基，其在4位被R6O-CO-C1-4-烷基、二-(R6O-CO)-C1-4-烷基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-烷基或(R7O-PO-R9)-C1-4-烷基取代，且另外在環(huán)碳原子上被一個(gè)或兩個(gè)R6O-CO或R6O-CO-C1-4-烷基、或者被R6O-CO基團(tuán)和R6O-CO-C1-4-烷基取代，其中R6-R9如前所述，嗎啉代或高嗎啉代，每一情況中它在4位被R6O-CO-、(R7O-PO-OR8)、(R7O-PO-R9)、R6O-CO-C1-4-烷基、二-(R6O-CO)-C1-4-烷基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-烷基或(R7O-PO-R9)-C1-4-烷基取代，其中R6-R9如前所述，嗎啉代或高嗎啉代，它被兩個(gè)R6O-CO-或R6O-CO-C1-4-烷基或者被R6O-CO基團(tuán)和R6O-CO-C1-4-烷基取代，其中R6如前所述，在1位被R10基團(tuán)取代的吡咯烷基、哌啶基或六氫氮雜基，其中上述5-7-元的環(huán)在每一情況中在碳原子上另外被R6O-CO-、(R7O-PO-OR8)、(R7O-PO-R9)、R6O-CO-C1-4-烷基、二-(R6O-CO)-C1-4-烷基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-烷基或(R7O-PO-R9)-C1-4-烷基取代，其中R6-R10如前所述，在1位被R10基團(tuán)取代的吡咯烷基、哌啶基或六氫氮雜基，其中在每一情況中的上述5-7-元的環(huán)在碳原子上另外被兩個(gè)R6O-CO-或R6O-CO-C1-4-烷基或者被R6O-CO基團(tuán)和R6O-CO-C1-4-烷基取代，其中R6和R10如前所述，在1位被R6O-CO-C1-4-烷基、二-(R6O-CO)-C1-4-烷基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-烷基或(R7O-PO-R9)-C1-4-烷基取代的吡咯烷基、哌啶基或六氫氮雜基，其中R6-R9如前所述，在1位被R6O-CO-C1-4-烷基、二-(R6O-CO)-C1-4-烷基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-烷基或(R7O-PO-R9)-C1-4-烷基取代的吡咯烷基、哌啶基或六氫氮雜基，其中每一情況中的上述5-7-元的環(huán)在碳原子上另外被一個(gè)或兩個(gè)R6O-CO-或R6O-CO-C1-4-烷基或者被R6O-CO基團(tuán)和R6O-CO-C1-4-烷基取代，其中R6-R9如前所述，可被1-4個(gè)C1-2-烷基取代的2-氧代-嗎啉代基團(tuán)，在4位被H原子、C1-4-烷基、R6O-CO-C1-4-烷基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-烷基或(R7O-PO-R9)-C1-4-烷基取代的2-氧代-嗎啉基，其中R6-R9如前所述，且每一情況中的上述2-氧代-嗎啉基與基團(tuán)A的碳原子相連，R11NR5基團(tuán)，其中R5如前所述，且R11表示可被或不被一個(gè)或兩個(gè)甲基取代的2-氧代-四氫呋喃-3-基、2-氧代-四氫呋喃-4-基、2-氧代-四氫吡喃-3-基、2-氧代-四氫吡喃-4-基或2-氧代-四氫吡喃-5-基，
或者A和B都表示H、F或Cl原子，C1-6-烷氧基，從2位起被羥基、C1-4-烷氧基、氨基、C1-4-烷基氨基、二(C1-4-烷基)-氨基、吡咯烷基、哌啶子基、六氫1-氮雜基、嗎啉代、高嗎啉代、哌嗪基、4-(C1-4-烷基)-哌嗪基、高哌嗪基、4-(C1-4-烷基)-高哌嗪基或1-咪唑基取代的C2-6-烷氧基，被吡咯烷基、哌啶基或六氫氮雜基取代的C1-4-烷氧基，在1位被R10取代，其中R10如前所述，被R6O-CO、(R7O-PO-OR8)或(R7O-PO-R9)基團(tuán)取代的C1-6-烷氧基，其中R6-R9如前所述，C3-7-環(huán)烷氧基或C3-7-環(huán)烷基-C1-4-烷氧基，氨基、C1-4-烷基氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基、吡咯烷基、哌啶子基、六氫1-氮雜基、嗎啉代、高嗎啉代、哌嗪基、4-(C1-4-烷基)-哌嗪基、高哌嗪基或4-(C1-4-烷基)-高哌嗪基基團(tuán)，可被一個(gè)或兩個(gè)甲基取代的2-氧代-嗎啉代基團(tuán)，C表示-O-C1-6-亞烷基、-O-C4-7-環(huán)亞烷基、-O-C1-3-亞烷基-C3-7-環(huán)亞烷基、-O-C4-7-環(huán)亞烷基-C1-3-亞烷基或-O-C1-3-亞烷基-C3-7-環(huán)亞烷基-C1-3-亞烷基，其中每一情況中的上述基團(tuán)中的氧原子與二環(huán)雜芳環(huán)相連，-O-C1-6-亞烷基，它被R6O-CO或R6O-CO-C1-4-烷基取代，其中R6如前所述，且每一情況中的上述-O-C1-6亞烷基基團(tuán)中的氧原子與二環(huán)雜芳環(huán)相連，-O-C2-6-亞烷基，它從2位被羥基、C1-4-烷氧基、氨基、C1-4-烷基氨基、二(C1-4-烷基)-氨基、吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪基或4-(C1-4-烷基)-哌嗪基基團(tuán)取代，且每一情況中的上述-O-C2-6-亞-烷基基團(tuán)中的氧原子與二環(huán)雜芳環(huán)相連，-C1-6-亞烷基，-NR4-C1-6-亞烷基、-NR4-C3-7-環(huán)亞烷基、-NR4-C1-3-亞烷基-C3-7-環(huán)亞烷基、-NR4-C3-7-環(huán)亞烷基-C1-3-亞烷基或-NR4-C1-3-亞烷基-C3-7-環(huán)亞烷基-C1-3-亞烷基，其中每一情況中的上述基團(tuán)中的NR4部分與二環(huán)雜芳環(huán)相連，R4如前所述，氧原子，它與基團(tuán)D的碳原子相連，
NR4基團(tuán)，后者與基團(tuán)D的碳原子相連，R4如前所定義，D表示R6O-CO-亞烷基-NR5、(R7O-PO-OR8)-亞烷基-NR5或(R7O-PO-R9)-亞烷基-NR5，其中每一情況中，呈直鏈且含1-6個(gè)碳原子的亞烷基部分可另外被一個(gè)或兩個(gè)C1-2烷基或者被R6O-CO或R6O-CO-C1-2-烷基取代，其中R5-R9如前所述，4-7-元的亞烷基亞氨基，它被R6O-CO、(R7O-PO-OR8)、(R7O-PO-R9)、R6O-CO-C1-4-烷基、二-(R6O-CO)-C1-4-烷基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-烷基或(R7O-PO-R9)-C1-4-烷基取代，其中R6-R9如前所述，4-7-元的亞烷基亞氨基，它被兩個(gè)R6O-CO或R6O-CO-C1-4-烷基或者被R6OCO和R6O-CO-C1-4-烷基取代，其中R6如前所述，哌嗪基或高哌嗪基基團(tuán)，它在4位被R10基團(tuán)取代，且在環(huán)碳原子上另外被R6O-CO、(R7O-PO-OR8)、(R7O-PO-R9)、R6O-CO-C1-4-烷基、二-(R6O-CO)-C1-4-烷基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-烷基或(R7O-PO-R9)-C1-4-烷基取代，其中R6-R10如前所述，哌嗪基或高哌嗪基基團(tuán)，它在4位被R10基團(tuán)取代，且在環(huán)碳原子上另外被兩個(gè)R6O-CO或R6O-CO-C1-4-烷基或者被R6O-CO和R6O-CO-C1-4-烷基取代，其中R6和R10如前所述，哌嗪基或高哌嗪基基團(tuán)，每一情況中它在4位被R6O-CO-C1-4-烷基、二-(R6O-CO)-C1-4-烷基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-烷基或(R7O-PO-R9)-C1-4-烷基取代，其中R6-R9如前所述，在4位被R6O-CO-C1-4-烷基、二-(R6O-CO)-C1-4烷基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-烷基或(R7O-PO-R9)-C1-4-烷基取代的哌嗪基或高哌嗪基基團(tuán)，且在環(huán)碳原子上另外被一個(gè)或兩個(gè)R6O-CO-或R6O-CO-C1-4-烷基或者被R6O-CO基團(tuán)和R6O-CO-C1-4-烷基取代，其中R6-R9如前所述，嗎啉代或高嗎啉代基團(tuán)，每一情況中它被R6O-CO、(R7O-PO-OR8)、(R7O-PO-R9)、R6O-CO-C1-4-烷基、二-(R6O-CO)-C1-4-烷基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-烷基或(R7O-PO-R9)-C1-4-烷基取代，其中R6-R9如前所述，嗎啉代或高嗎啉代基團(tuán)，它被兩個(gè)R6O-CO或R6O-CO-C1-4-烷基或者被R6OCO和R6O-CO-C1-4-烷基取代，其中R6如前所述，在1位被R10基團(tuán)取代的吡咯烷基、哌啶基或六氫氮雜基，其中每一情況中的上述5-7-元的環(huán)在碳原子上另外被R6O-CO-、(R7O-PO-OR8)、(R7O-PO-R9)、R6O-CO-C1-4-烷基、二-(R6O-CO)-C1-4-烷基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-烷基或(R7O-PO-R9)-C1-4-烷基取代，其中R6-R10如前所述，在1位被R10基團(tuán)取代的吡咯烷基、哌啶基或六氫氮雜基，其中上述5-7-元的環(huán)在每一情況中在碳原子上另外被兩個(gè)R6O-CO-或R6O-CO-C1-4-烷基或者被R6O-CO基團(tuán)和R6O-CO-C1-4-烷基取代，其中R6和R10如前所述，在1位被R6O-CO-C1-4-烷基、二-(R6O-CO)-C1-4-烷基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-烷基或(R7O-PO-R9)-C1-4-烷基取代的吡咯烷基、哌啶基或六氫氮雜基，其中R6-R9如前所述，在1位被R6O-CO-C1-4-烷基、二-(R6O-CO)-C1-4-烷基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-烷基或(R7O-PO-R9)-C1-4-烷基取代的吡咯烷基、哌啶基或六氫氮雜基，其中上述5-7-元的環(huán)在每一情況中在碳原子上另外被一個(gè)或兩個(gè)R6O-CO-或R6O-CO-C1-4-烷基或者被R6O-CO基團(tuán)和R6O-CO-C1-4-烷基取代，其中R6-R9如前所述，可被1-4個(gè)C1-2-烷基取代的2-氧代-嗎啉代基團(tuán)，在4位被H原子、C1-4-烷基、R6O-CO-C1-4-烷基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-烷基或(R7O-PO-R9)-C1-4-烷基取代的2-氧代-嗎啉基，其中R6-R9如前所述，且每一情況中的上述2-氧代-嗎啉基與基團(tuán)C的碳原子相連，R11NR5基團(tuán)，其中R5和R11如前所述，或C和D都表示H、F或Cl原子，C1-6-烷氧基，從2位起被羥基、C1-4-烷氧基、氨基、C1-4-烷基氨基、二(C1-4-烷基)-氨基、吡咯烷基、哌啶子基、六氫1-氮雜基、嗎啉代、高嗎啉代、哌嗪基、4-(C1-4-烷基)-哌嗪基、高哌嗪基、4-(C1-4-烷基)-高哌嗪基或1-咪唑基取代的C2-6-烷氧基，被吡咯烷基、哌啶基或六氫氮雜基取代的C1-4-烷氧基，在1位被R10取代，其中R10如前所述，被R6O-CO、(R7O-PO-OR8)或(R7O-PO-R9)基團(tuán)取代的C1-6-烷氧基，其中R6-R9如前所述，C3-7-環(huán)烷氧基或C3-7-環(huán)烷基-C1-4-烷氧基，氨基、C1-4烷基氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基、吡咯烷基、哌啶子基、六氫氮雜基、嗎啉代、高嗎啉代、哌嗪基、4-(C1-4-烷基)-哌嗪基、高哌嗪基或4-(C1-4-烷基)-高哌嗪基基團(tuán)，可被一個(gè)或兩個(gè)甲基取代的2-氧代-嗎啉代基團(tuán)，條件是基團(tuán)B或D或A與B一起或C與D一起的至少一種含有取代的或不取代的2-氧代-嗎啉基、(R7O-PO-OR8)或(R7O-PO-R9)基團(tuán)，或者基團(tuán)B或D的至少一種含有取代的或不取代的2-氧代-四氫呋喃-3-基、2-氧代-四氫呋喃-4-基、2-氧代-四氫吡喃-3-基、2-氧代-四氫吡喃-4-基或2-氧代-四氫吡喃-5-基，或者基團(tuán)A、B、C或D或A與B一起或C與D一起的至少一種含有R6O-CO基團(tuán)，且基團(tuán)A、B、C或D或A與B一起或C與D一起的至少一種含有伯、仲或叔氨基官能團(tuán)，其中這種氨基官能團(tuán)的氮原子不與芳族基的碳原子相連，而對于上述基團(tuán)定義中所述的芳基部分是指苯基，該苯基在每一情況中可被R12單取代，被R13單、雙或三取代，或被R12單取代，以及另外被R12單或雙取代，其中取代基可以相同或不同，和R12表示氰基、羧基、C1-4-烷氧基羰基、氨基羰基、C1-4-烷基氨基羰基、二-(C1-4-烷基)-氨基羰基、C1-4-烷基氧硫基、C1-4-烷基亞硫?；?、C1-4-烷基磺?；?、羥基、C1-4-烷基磺酰氧基、三氟甲氧基、硝基、氨基、C1-4-烷基氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基、C1-4-烷基羰基氨基、N-(C1-4-烷基)-C1-4-烷基羰基氨基、C1-4-烷基磺?；被-(C1-4-烷基)-C1-4-烷基磺?；被?、氨基磺酰基、C1- 4-烷基氨基磺?；蚨?(C1-4烷基)-氨基磺?；虮?-7-元的亞烷基氨基取代的羰基，其中在每一情況中的上述6-7-元的亞烷基亞氨基中、4位的亞甲基可被氧原子或硫原子、亞硫?；?、磺?；?、亞氨基或N-(C1-4-烷基)-亞氨基替代，并且R13表示F、Cl、Br或I原子，C1-4-烷基，三氟甲基或C1-4-烷氧基，或兩個(gè)R13基團(tuán)，如果它們與相鄰的碳原子結(jié)合，則都表示C3-5-亞烷基、亞甲二氧基、或1，3-丁間二烯亞-1，4-基。
上述化合物中優(yōu)選的是那些化合物，其中Ra-Rd、A和X如前所定義，B表示R6O-CO-亞烷基-NR5、(R7O-PO-OR8)-亞烷基-NR5或(R7O-PO-R9)-亞烷基-NR5基團(tuán)，其中每一情況中亞烷基部分，為直鏈且含1-6個(gè)碳原子，它另外可被一個(gè)或兩個(gè)C1-2-烷基或R6O-CO-或R6O-CO-C1-2-烷基取代，
4-7-元的亞烷基亞氨基，它被R6O-CO、(R7O-PO-OR8)、(R7O-PO-R9)、R6O-CO-C1-4-烷基、二-(R6O-CO)-C1-4-烷基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-烷基或(R7O-PO-R9)-C1-4-烷基取代，哌嗪基或高哌嗪基基團(tuán)，它在4位被R10基團(tuán)取代，且在環(huán)碳原子上另外被R6O-CO、(R7O-PO-OR8)、(R7O-PO-R9)、R6O-CO-C1-4-烷基、二-(R6O-CO)-C1-4-烷基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-烷基或(R7O-PO-R9)-C1-4-烷基取代，哌嗪基或高哌嗪基基團(tuán)，每一情況中它在4位被R6O-CO-C1-4-烷基、二-(R6O-CO)-C1-4-烷基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-烷基或(R7O-PO-R9)-C1-4-烷基取代，在1位被R10基團(tuán)取代的吡咯烷基、哌啶基或六氫氮雜基，其中每一情況中的上述5-7-元的環(huán)在碳原子上另外被R6O-CO-、(R7O-PO-OR8)、(R7O-PO-R9)、R6O-CO-C1-4-烷基、二-(R6O-CO)-C1-4-烷基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-烷基或(R7O-PO-R9)-C1-4-烷基取代，在1位被R6O-CO-C1-4-烷基、二-(R6O-CO)-C1-4-烷基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-烷基或(R7O-PO-R9)-C1-4-烷基取代的吡咯烷基、哌啶基或六氫氮雜基，可被1或2個(gè)甲基取代的2-氧代-嗎啉代基團(tuán)，在4位被H原子、C1-4-烷基、R6O-CO-C1-4-烷基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-烷基或(R7O-PO-R9)-C1-4-烷基取代的2-氧代-嗎啉基，其中R6-R9如前所述，且每一情況中的上述2-氧代-嗎啉基與基團(tuán)A的碳原子相連，或A和B都表示H、F或Cl原子，C1-6-烷氧基，從2位起被羥基、C1-4-烷氧基、氨基、C1-4-烷基氨基、二(C1-4-烷基)-氨基、吡咯烷基、哌啶子基、六氫1-氮雜基、嗎啉代、高嗎啉代、哌嗪基、4-(C1-4-烷基)-哌嗪基、高哌嗪基、4-(C1-4-烷基)-高哌嗪基或1-咪唑基取代的C2-6-烷氧基，被R6O-CO、(R7O-PO-OR8)或(R7O-PO-R9)基團(tuán)取代的C1-6-烷氧基，C4-7環(huán)烷氧基或C3-7-環(huán)烷基-C1-4-烷氧基，氨基、C1-4-烷基氨基、二-(C1-4烷基)-氨基、吡咯烷基、哌啶子基、六氫1-氮雜基、嗎啉代、高嗎啉代、哌嗪基、4-(C1-4-烷基)-哌嗪基、高哌嗪基或4-(C1-4烷基)-高哌嗪基基團(tuán)，可被一個(gè)或兩個(gè)甲基取代的2-氧代-嗎啉代基團(tuán)，C表示-O-C1-6-亞烷基、-O-C4-7-環(huán)亞烷基、-O-C1-3-亞烷基-C3-7-環(huán)亞烷基、-O-C4-7-環(huán)亞烷基-C1-3-亞烷基或-O-C1-3-亞烷基-C3-7-環(huán)亞烷基-C1-3-亞烷基，其中每一情況中的上述基團(tuán)中的氧原子與二環(huán)雜芳環(huán)相連，-O-C1-6-亞烷基，它被R6O-CO或R6O-CO-C1-4-烷基取代，其中R6如前所述，-O-C2-6-亞烷基，它從2位被羥基、C1-4-烷氧基、氨基、C1-4-烷基氨基、二(C1-4-烷基)-氨基、吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪基或4-(C1-4-烷基)-哌嗪基基團(tuán)取代，-C1-6-亞烷基，-NR4-C1-6-亞烷基、-NR4-C3-7-環(huán)亞烷基、-NR4-C1-3-亞烷基-C3-7-環(huán)亞烷基、-NR4-C3-7-環(huán)亞烷基-C1-3-亞烷基或-NR4-C1-3-亞烷基-C3-7-環(huán)亞烷基-C1-3-亞烷基，其中每一情況中的上述基團(tuán)中的NR4部分與二環(huán)雜芳環(huán)相連，氧原子，它與基團(tuán)D的碳原子相連，NR4基團(tuán)，后者與基團(tuán)D的碳原子相連，D表示R6O-CO-亞烷基-NR5、(R7O-PO-OR8)-亞烷基-NR5或(R7O-PO-R9)-亞烷基-NR5，其中每一情況中，呈直鏈且含1-6個(gè)碳原子的亞烷基部分可另外被一個(gè)或兩個(gè)C1-2-烷基或者被R6O-CO或R6O-CO-C1-2烷基取代，4-7-元的亞烷基亞氨基，它被R6O-CO、(R7O-PO-OR8)、(R7O-PO-R9)、R6O-CO-C1-4-烷基、二-(R6O-CO)-C1-4-烷基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-烷基或(R7O-PO-R9)-C1-4烷基取代，哌嗪基或高哌嗪基基團(tuán)，它在4位被R10基團(tuán)取代，且在環(huán)碳原子上另外被R6O-CO、(R7O-PO-OR8)、(R7O-PO-R9)、R6O-CO-C1-4-烷基、二-(R6O-CO)-C1-4-烷基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-烷基或(R7O-PO-R9)-C1-4-烷基取代，哌嗪基或高哌嗪基基團(tuán)，每一情況中它在4位被R6O-CO-C1-4-烷基、二-(R6O-CO)-C1-4烷基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-烷基或(R7O-PO-R9)-C1-4-烷基取代，在4位被R6O-CO-C1-4-烷基、二-(R6O-CO)-C1-4-烷基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-烷基或(R7O-PO-R9)-C1-4-烷基取代的哌嗪基或高哌嗪基基團(tuán)，在1位被R10基團(tuán)取代的吡咯烷基、哌啶基或六氫氮雜基，其中每一情況中的上述5-7-元的環(huán)在碳原子上另外被R6O-CO-、(R7O-PO-OR8)、(R7O-PO-R9)、R6O-CO-C1-4-烷基、二-(R6O-CO)-C1-4-烷基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-烷基或(R7O-PO-R9)-C1-4-烷基取代，在1位被R6O-CO-C1-4-烷基、二-(R6O-CO)-C1-4-烷基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-烷基或(R7O-PO-R9)-C1-4-烷基取代的吡咯烷基、哌啶基或六氫氮雜基，可被1或2個(gè)甲基取代的2-氧代-嗎啉代基團(tuán)，在4位被H原子、C1-4-烷基、R6O-CO-C1-4-烷基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-烷基或(R7O-PO-R9)-C1-4-烷基取代的2-氧代-嗎啉基，其中R6-R9如前所述，且每一情況中的上述2-氧代-嗎啉基與基團(tuán)C的碳原子相連，C和D都表示H、F或Cl原子，C1-6-烷氧基，從2位起被羥基、C1-4-烷氧基、氨基、C1-4-烷基氨基、二(C1-4-烷基)-氨基、1-吡咯烷基、哌啶子基、六氫1-氮雜基、嗎啉代、高嗎啉代、哌嗪基、4-(C1-4-烷基)-哌嗪基、高哌嗪基、或4-(C1-4-烷基)-高哌嗪基取代的C2-6-烷氧基，被R6O-CO、(R7O-PO-OR8)或(R7O-PO-R9)基團(tuán)取代的C1-6-烷氧基，C4-7環(huán)烷氧基或C3-2環(huán)烷基-C1-4-烷氧基，氨基、C1-4-烷基氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基、吡咯烷基、哌啶子基、六氫氮雜基、嗎啉代、高嗎啉代、哌嗪基、4-(C1-4-烷基)-哌嗪基、高哌嗪基或4-(C1-4-烷基)-高哌嗪基基團(tuán)，可被一個(gè)或兩個(gè)甲基取代的2-氧代-嗎啉代基團(tuán)，條件是基團(tuán)B或D或A與B一起或C與D一起的至少一種含有取代的或不取代的2-氧代-嗎啉基、(R7O-PO-OR8)或(R7O-PO-R9)基團(tuán)，或者基團(tuán)A、B、C或D或A與B一起或C與D一起的至少一種含有R6O-CO基團(tuán)，且基團(tuán)A、B、C或D或A與B一起或C與D一起的至少一種含有伯、仲或叔氨基官能團(tuán)，其中這種氨基官能團(tuán)的氮原子不與芳族基的碳原子相連，其中上述A-D、R4-R10如前所定義，尤其是那些化合物，其中Ra表示氫原子，Rb表示苯基、芐基或1-苯乙基，其中在每種情況下苯核可以被R1-R3基團(tuán)取代，其中R1和R2，可以相同或不同，分別代表H、F、Cl、Br或I原子，甲基、乙基、羥基、甲氧基、乙氧基、氨基、氰基、乙烯基或乙炔基，芳基、芳氧基、芳甲基、或芳甲氧基，
被1-3個(gè)氟原子取代的甲基或甲氧基，或如果R1與R2其中與相鄰的碳原子結(jié)合，則它們均表示-CH＝CH-CH＝CH、-CH＝CH-NH、或-CH＝N-NH基團(tuán)，以及R3表示H、F、Cl、或Br原子，Rc和Rd每種情況均表示H原子，X表示氮原子，A表示-O-C1-4-亞烷基、-O-C4-7-環(huán)亞烷基、-O-C1-3-亞烷基-C3-7-環(huán)亞烷基、-O-C4-7-環(huán)亞烷基-C1-3-亞烷基或-O-C1-3-亞烷基-C3-7-環(huán)亞烷基-C1-3-亞烷基，其中每一情況中的上述基團(tuán)的氧原子與二環(huán)雜芳環(huán)相連，從2位起被羥基取代的-O-C2-4-亞烷基，而每一情況中的上述-O-C2-4-亞烷基的氧原子與二環(huán)雜芳環(huán)相連，或氧原子，它與基團(tuán)B的碳原子相連，B表示R6O-CO-亞-烷基-NR5、(R7O-PO-OR8)-亞烷基-NR5或(R7O-PO-R9)-亞烷基-NR5基團(tuán)，其中每一情況中亞烷基部分，為直鏈且含1-6個(gè)碳原子，它另外可被一個(gè)或兩個(gè)C1-2-烷基或R6O-CO-或R6O-CO-C1-2-烷基取代，其中R5表示H原子，可被R6O-CO取代的C1-4-烷基，從2位起被羥基、C1-4-烷氧基取代的C2-4-烷基，C3-6-環(huán)烷基或C3-6-環(huán)烷基-C1-3-烷基，R6、R7和R8，可以相同或不同，每一情況中表示H原子，從2位起被羥基、C1-4-烷氧基或二-(C1-4-烷基)-氨基基團(tuán)或者被4-7-元的亞烷基亞氨基基團(tuán)取代的C1-8-烷基，其中每一情況中的上述6-7-元的亞烷基亞氨基基團(tuán)中，4位的亞烷基可被氧原子或N-(C1-2-烷基)-亞氨基替代，C4-6-環(huán)烷基，C3-5-鏈烯基或C3-5-炔基，其中不飽和部分不可與氧原子相連，C3-6-環(huán)烷基-C1-4-烷基、芳基、芳基-C1-4-烷基或RgCO-O-(ReCRf)基團(tuán)，其中Re和Rf，可以相同或不同，每一情況中表示H原子或C1-4-烷基，和Rg表示C1-4-烷基、C3-6-環(huán)烷基、C1-4-烷氧基、或C5-6-環(huán)烷氧基，以及R9表示C1-4烷基，
被R6O-CO-、R6O-CO-C1-4-烷基或二-(R6O-CO)-C1-4-烷基取代的4-7-元的亞烷基亞氨基，其中R6如前所述，被R6O-CO-或R6O-CO-C1-4-烷基取代的4-7-元的亞烷基亞氨基，其中R6如前所述，哌嗪基或高哌嗪基，其在4位被R10取代且另外在環(huán)碳原子上被R6O-CO、R6O-CO-C1-4-烷基、二-(R6O-CO)-C1-4-烷基取代，其中R6如前所述，和R10表示H原子、甲基或乙基，哌嗪基或高哌嗪基，其在4位被R10取代且另外在環(huán)碳原子上被兩個(gè)R6O-CO-或R6O-CO-C1-4-烷基取代，其中R6和R10如前所述，哌嗪基或高哌嗪基，每一情況中其在4位被R6O-CO-C1-4-烷基或二-(R6O-CO)-C1-4-烷基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-烷基或(R7O-PO-R9)-C1-4-烷基取代，其中R6-R9如前所述，哌嗪基或高哌嗪基，其在4位被R6O-CO-C1-4-烷基或二-(R6O-CO)-C1-4-烷基取代，且另外在環(huán)碳原子上被一個(gè)或兩個(gè)R6O-CO或R6O-CO-C1-4-烷基取代，其中R6如前所述，嗎啉代或高嗎啉代，每一情況中它被R6O-CO-、R6O-CO-C1-4-烷基、或二-(R6O-CO)-C1-4-烷基取代，其中R6如前所述，嗎啉代或高嗎啉代，它被兩個(gè)R6O-CO-或R6O-CO-C1-4-烷基取代，其中R6如前所述，在1位被R10基團(tuán)取代的吡咯烷基、哌啶基或六氫氮雜基，其中上述5-7-元的環(huán)在每一情況中在碳原子上另外被R6O-CO-、R6O-CO-C1-4-烷基或二-(R6O-CO)-C1-4-烷基取代，其中R6和R10如前所述，在1位被R10基團(tuán)取代的吡咯烷基、哌啶基或六氫氮雜基，其中在每一情況中的上述5-7-元的環(huán)在碳原子上另外被兩個(gè)R6O-CO-或R6O-CO-C1-4-烷基取代，其中R6和R10如前所述，在1位被R6O-CO-C1-4-烷基、二-(R6O-CO)-C1-4-烷基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-烷基或(R7O-PO-R9)-C1-4-烷基取代的吡咯烷基、哌啶基或六氫氮雜基，其中R6-R9如前所述，在1位被R6O-CO-C1-4-烷基或二-(R6O-CO)-C1-4-烷基取代的吡咯烷基、哌啶基或六氫氮雜基，其中上述5-7-元的環(huán)在每一情況中在碳原子上另外被一個(gè)或兩個(gè)R6O-CO-或R6O-CO-C1-4-烷基取代，其中R6如前所述，
可被1-4個(gè)C1-2-烷基取代的2-氧代-嗎啉代基團(tuán)，在4位被H原子、C1-4-烷基或R6O-CO-C1-4-烷基取代的2-氧代-嗎啉基，其中R6如前所述，且每一情況中的上述2-氧代-嗎啉基與基團(tuán)A的碳原子相連，R11NR5基團(tuán)，其中R5如前所述，且R11表示可被或不被一個(gè)或兩個(gè)甲基取代的2-氧代-四氫呋喃-3-基、2-氧代-四氫呋喃-4-基、2-氧代-四氫吡喃-3-基、2-氧代-四氫吡喃-4-基或2-氧代-四氫吡喃-5-基，或者A和B其中表示H原子，C1-4-烷氧基，從2位起被羥基、C1-4-烷氧基、氨基、C1-4-烷基氨基、二(C1-4-烷基)-氨基、吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪基或4-(C1-4-烷基)-哌嗪基取代的C2-4-烷氧基，被吡咯烷基或哌啶基取代的C1-4-烷氧基，在1位被R10取代，其中R10如前所述，被R6O-CO基團(tuán)取代的C1-4-烷氧基，其中R6如前所述，C4-7-環(huán)烷氧基或C3-7-環(huán)烷基-C1-4-烷氧基，C表示-O-C1-4-亞烷基、-O-C4-7-環(huán)亞烷基、-O-C1-3-亞烷基-C3-7-環(huán)亞烷基、-O-C4-7-環(huán)亞烷基-C1-3-亞烷基或-O-C1-3-亞烷基-C3-7-環(huán)亞烷基-C1-3-亞烷基，其中每一情況中的上述基團(tuán)中的氧原子與二環(huán)雜芳環(huán)相連，-O-C2-4-亞烷基，它從2位被羥基取代，且每一情況中的上述-O-C2-4-亞烷基基團(tuán)中的氧原子與二環(huán)雜芳環(huán)相連，氧原子，它與基團(tuán)D的碳原子相連，D表示R6O-CO-亞烷基-NR5、(R7O-PO-OR8)-亞烷基-NR5或(R7O-PO-R9)-亞烷基-NR5，其中每一情況中，呈直鏈且含1-6個(gè)碳原子的亞烷基部分可另外被一個(gè)或兩個(gè)C1-2烷基或者被R6O-CO或R6O-CO-C1-2-烷基取代，其中R5-R9如前所述，4-7-元的亞烷基亞氨基，它被R6O-CO、R6O-CO-C1-4-烷基或二-(R6O-CO)-C1-4-烷基取代，其中R6如前所述，4-7-元的亞烷基亞氨基，它被兩個(gè)R6O-CO或R6O-CO-C1-4-烷基取代，其中R6如前所述，
哌嗪基或高哌嗪基基團(tuán)，它在4位被R10基團(tuán)取代，且在環(huán)碳原子上另外被R6O-CO、R6O-CO-C1-4-烷基或二-(R6O-CO)-C1-4-烷基取代，其中R6和R10如前所述，哌嗪基或高哌嗪基基團(tuán)，它在4位被R10基團(tuán)取代，且在環(huán)碳原子上另外被兩個(gè)R6O-CO或R6O-CO-C1-4-烷基取代，其中R6和R10如前所述，哌嗪基或高哌嗪基基團(tuán)，每一情況中它在4位被R6O-CO-C1-4-烷基、二-(R6O-CO)-C1-4-烷基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-烷基或(R7O-PO-R9)-C1-4-烷基取代，其中R6-R9如前所述，在4位被R6O-CO-C1-4-烷基或二-(R6O-CO)-C1-4-烷基取代的哌嗪基或高哌嗪基基團(tuán)，且在環(huán)碳原子上另外被一個(gè)或兩個(gè)R6O-CO-或R6O-CO-C1-4-烷基取代，其中R6如前所述，嗎啉代或高嗎啉代基團(tuán)，每一情況中它被R6O-CO、R6O-CO-C1-4-烷基或二-(R6O-CO)-C1-4-烷基取代，其中R6如前所述，嗎啉代或高嗎啉代基團(tuán)，它被兩個(gè)R6O-CO或R6O-CO-C1-4-烷基取代，其中R6如前所述，在1位被R10基團(tuán)取代的吡咯烷基、哌啶基或六氫氮雜基，其中每一情況中的上述5-7-元的環(huán)在碳原子上另外被R6O-CO-、R6O-CO-C1-4-烷基或二-(R6O-CO)-C1-4-烷基取代，其中R6和R10如前所述，在1位被R10基團(tuán)取代的吡咯烷基、哌啶基或六氫氮雜基，其中上述5-7-元的環(huán)在每一情況中在碳原子上另外被兩個(gè)R6O-CO-或R6O-CO-C1-4-烷基取代，其中R6和R10如前所述，在1位被R6O-CO-C1-4-烷基、-二-(R6O-CO)-C1-4-烷基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-烷基或(R7O-PO-R9)-C1-4-烷基取代的吡咯烷基、哌啶基或六氫氮雜基，其中R6-R9如前所述，在1位被R6O-CO-C1-4-烷基或二-(R6O-CO)-C1-4-烷基取代的吡咯烷基、哌啶基或六氫氮雜基，其中上述5-7-元的環(huán)在每一情況中在碳原子上另外被一個(gè)或兩個(gè)R6O-CO-或R6O-CO-C1-4-烷基取代，其中R6如前所述，可被1-4個(gè)C1-2-烷基取代的2-氧代-嗎啉代基團(tuán)，在4位被H原子、C1-4-烷基或R6O-CO-C1-4-烷基取代的2-氧代-嗎啉基，其中R6如前所述，且每一情況中的上述2-氧代-嗎啉基與基團(tuán)C的碳原子相連，
R11NR5基團(tuán)，其中R5和R11如前所述，或C和D其中表示H原子，C1-4-烷氧基，從2位起被羥基、C1-4-烷氧基、氨基、C1-4-烷基氨基、二(C1-4-烷基)-氨基、吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪基或4-(C1-4-烷基)-哌嗪基取代的C2-4-烷氧基，被吡咯烷基或哌啶基取代的C1-4-烷氧基，在1位被R10取代，其中R10如前所述，被R6O-CO取代的C1-4-烷氧基，其中R6如前所述，C4-7-環(huán)烷氧基或C3-7-環(huán)烷基-C1-4-烷氧基，條件是基團(tuán)B或D或A與B一起或C與D一起的至少一種含有取代的或不取代的2-氧代-嗎啉基、(R7O-PO-OR8)或(R7O-PO-R9)基團(tuán)，或者基團(tuán)B或D的至少一種含有取代的或不取代的2-氧代-四氫呋喃-3-基、2-氧代-四氫呋喃-4-基、2-氧代-四氫吡喃-3-基、2-氧代-四氫吡喃-4-基或2-氧代-四氫吡喃-5-基，或者基團(tuán)A、B、C或D或A與B一起或C與D一起的至少一種含有R6O-CO基團(tuán)，且基團(tuán)A、B、C或D或A與B一起或C與D一起的至少一種含有伯、仲或叔氨基官能團(tuán)，其中這種氨基官能團(tuán)的氮原子不與芳族基的碳原子相連，其中對于上述基團(tuán)定義中所述的芳基部分是指苯基，該苯基在每一情況中可被R12單取代，被R13單或雙取代，或被R12單取代，以及另外被R12單或雙取代，其中取代基可以相同或不同，和R12表示氰基、C1-2-烷氧基羰基、氨基羰基、C1-2-烷基氨基羰基、二-(C1-2-烷基)-氨基羰基、C1-2-烷基氧硫基、C1-2-烷基亞硫?；1-2-烷基磺?；⒘u基、硝基、氨基、C1-4-烷基氨基或二-(C1-4-烷基)-氨基，和R13表示F、Cl、Br或I原子，C1-2-烷基，三氟甲基或C1-2-烷氧基，或兩個(gè)R13基團(tuán)，如果它們與相鄰的碳原子結(jié)合，則都表示C3-5-亞烷基、亞甲二氧基、或1，3-丁間二烯亞-1，4-基。
互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體及其鹽，最優(yōu)選的具有通式I的化合物是那些其中Ra表示氫原子，
Rb表示苯基、芐基或1-苯乙基，其中在每種情況下苯核可以被R1-R3基團(tuán)取代，其中R1和R2，可以相同或不同，分別代表H、F、Cl、Br或I原子，甲基、三氟甲基、甲氧基、乙炔基或氰基，R3表示H原子，Rc和Rd每一情況均表示H原子，X表示氮原子，A表示-O-C1-4-亞烷基或-O-CH2-CH(OH)-CH2，其中每一情況中的上述基團(tuán)的氧原子與二環(huán)雜芳環(huán)相連，B表示R6O-CO-亞烷基-NR5，其中亞烷基部分，為直鏈且含1或2個(gè)碳原子，它另外可被R6O-CO-或R6O-CO-甲基取代，其中R5表示H原子，可被R6O-CO取代的C1-2-烷基，從2位起被羥基取代的C2-4-烷基，C3-6-環(huán)烷基或C3-6-環(huán)烷基甲基，和R6表示H原子，C1-6-烷基、環(huán)戊基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、苯基、芐基、5-2，3-二-氫化茚基、或RgCO-O-(ReCRf)基團(tuán)，其中Re表示H原子或C1-4烷基，Rf表示H原子，以及Rg表示C1-4-烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基、C1-4-烷氧基、環(huán)戊氧基或環(huán)己氧基，被R6O-CO或R6O-CO-C1-2-烷基取代的吡咯烷基或哌啶子基，其中R6如前所述，被兩個(gè)R6O-CO或R6O-CO-C1-2-烷基取代的1-吡咯烷基或哌啶子基，其中R6如前所述，哌嗪基，其在4位被R10取代，且另外在環(huán)碳原子上被R6O-CO或R6O-CO-C1-2烷基取代，其中R6如前所述，R10表示H原子、甲基或乙基，哌嗪基，其在4位被R6O-CO-C1-2-烷基、二-(R6O-CO)-C1-4-烷基、(R7O-PO-OR8)-甲基或(R7O-PO-R9)-甲基取代，其中R6如前所述，
R7和R8，可以相同或不同，在每一情況中表示H原子、甲基、乙基、苯基、芐基、5-2，3-二氫化茚基、或RgCO-O-(ReCRf)基團(tuán)，其中Re-Rg如前所述，以及R9表示甲基或乙基，哌嗪基，其在4位被R6O-CO-C1-2烷基取代，且另外在環(huán)碳原子上被R6O-CO或R6O-CO-C1-2-烷基取代，其中R6如前所述，被R6O-CO-或R6O-CO-C1-2-烷基取代的嗎啉代，而R6如前所述，在1位被R6O-CO-C1-4-烷基、二-(R6O-CO)-C1-4-烷基、(R7O-PO-OR8)-甲基或(R7O-PO-R9)-甲基取代的吡咯烷基或哌啶基，其中R6-R9如前所述，可被1或2個(gè)甲基取代的2-氧代-嗎啉代基團(tuán)，在4位被甲基、乙基或R6O-CO-C1-2-烷基取代的2-氧代-嗎啉基，其中R6如前所述，且每一情況中的上述2-氧代-嗎啉基與基團(tuán)A的碳原子相連，R11N(C1-2-烷基)基團(tuán)，其中R11表示2-氧代-四氫呋喃-3-基或2-氧代-四氫呋喃-4-基，或者A和B其中表示H原子、甲氧基、乙氧基或2-甲氧基-乙氧基，被R6O-CO基團(tuán)取代的C1-2-烷氧基，其中R6如前所述，C4-6-環(huán)烷氧基或C3-6-環(huán)烷基-C1-3-烷氧基，C表示-O-C1-4-亞烷基或-O-CH2-CH(CH)-CH2基團(tuán)，其中每一情況中的上述基團(tuán)中的氧原子與二環(huán)雜芳環(huán)相連，D表示R6O-CO-亞-烷基-NR5基團(tuán)，其中呈直鏈且含1或2個(gè)碳原子的亞烷基部分可另外被R6O-CO或R6O-CO-甲基取代，其中R5和R6如前所述，吡咯烷基或哌啶子基，它被一個(gè)R6O-CO或R6O-CO-C1-2-烷基取代，其中R6如前所述，吡咯烷基或哌啶子基，它被兩個(gè)R6O-CO或R6O-CO-C1-2-烷基取代，其中R6如前所述，哌嗪基團(tuán)，它在4位被R10基團(tuán)取代，且在環(huán)碳原子上另外被R6O-CO或R6O-CO-C1-2-烷基取代，其中R6和R10如前所述，哌嗪基團(tuán)，它在4位被R6O-CO-C1-4-烷基、二-(R6O-CO)-C1-4-烷基、(R7O-PO-OR8)-甲基或(R7O-PO-R9)-甲基取代，其中R6-R9如前所述，在4位被R6O-CO-C1-2-烷基取代的哌嗪基團(tuán)，且在環(huán)碳原子上另外被R6O-CO-或R6O-CO-C1-2-烷基取代，其中R6如前所述，
嗎啉代基團(tuán)，它被R6O-CO或R6O-CO-C1-2-烷基取代，其中R6如前所述，在1位被R6O-CO-C1-4-烷基、二-(R6O-CO)-C1-4-烷基、(R7O-PO-OR8)-甲基或(R7O-PO-R9)-甲基取代的吡咯烷基或哌啶基，其中R6-R9如前所述，可被1或2個(gè)甲基取代的2-氧代-嗎啉代基團(tuán)，在4位被甲基、乙基或R6O-CO-C1-2-烷基取代的2-氧代-嗎啉基，其中R6如前所定義，且每一情況中的上述2-氧代-嗎啉基與基團(tuán)C的碳原子相連，或R11N(C1-2-烷基)基團(tuán)，其中R11表示2-氧代-四氫呋喃-3-基或2-氧代-四氫呋喃-4-基，或C和D其中表示H原子，甲氧基、乙氧基或2-甲氧基-乙氧基，被R6O-CO取代的C1-2-烷氧基，其中R6如前所述，C4-6-環(huán)烷氧基或C3-7-環(huán)烷基-C1-3-烷氧基，條件是基團(tuán)B或D或A與B一起或C與D一起的至少一種含有取代的或不取代的2-氧代-嗎啉基、(R7O-PO-OR8)或(R7O-PO-R9)基團(tuán)，或者基團(tuán)A、B、C或D或A與B一起或C與D一起的至少一種含有R6O-CO基團(tuán)，且基團(tuán)A、B、C或D或A與B一起或C與D一起的至少一種含有伯、仲或叔氨基官能團(tuán)，其中這種氨基官能團(tuán)的氮原子不與芳族基的碳原子相連。
互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體及其鹽，但是，最優(yōu)選的具有通式I的二環(huán)雜環(huán)化合物是那些其中Ra表示氫原子，Rb表示苯基、芐基或1-苯乙基，其中在每種情況下苯核可以被R1-R3基團(tuán)取代，其中R1和R2，可以相同或不同，分別代表H、F、Cl或Br原子，甲基、三氟甲基、甲氧基、乙炔基或氰基，和R3表示H原子，Rc和Rd每一情況均表示H原子，X表示氮原子，A表示-O-C1-4-亞烷基或-O-CH2-CH(OH)-CH2，其中每一情況中的上述基團(tuán)的氧原子與二環(huán)雜芳環(huán)相連，B表示R6O-CO-亞烷基-NR5，其中亞烷基部分，為直鏈且含1或2個(gè)碳原子，它另外可被R6O-CO-或R6O-CO-甲基取代，其中R5表示H原子，可被R6O-CO取代的C1-2-烷基，從2位起被羥基取代的C2-4-烷基，C3-6-環(huán)烷基或C3-6-環(huán)烷基甲基，和R6表示H原子，C1-6-烷基、環(huán)戊基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、苯基、芐基、5-2，3-二氫化茚基、或RgCO-O-(ReCRf)基團(tuán)，其中Re表示H原子或C1-4-烷基，Rf表示H原子，以及Rg表示C1-4-烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基、C1-4-烷氧基、環(huán)戊氧基或環(huán)己氧基，被R6O-CO或R6O-CO-C1-2-烷基取代的吡咯烷基或哌啶子基，其中R6如前所述，被兩個(gè)R6O-CO或R6O-CO-C1-2-烷基取代的1-吡咯烷基或哌啶子基，其中R6如前所述，哌嗪基，其在4位被R10取代，且另外在環(huán)碳原子上被R6O-CO或R6O-CO-C1-2-烷基取代，其中R6如前所述，和R10表示H原子、甲基或乙基，哌嗪基，其在4位被R6O-CO-C1-2-烷基、二-(R6O-CO)-C1-4-烷基、(R7O-PO-OR8)-甲基或(R7O-PO-R9)-甲基取代，其中R6如前所述，R7和R8，可以相同或不同，在每一情況中表示H原子、甲基、乙基、苯基、芐基、5-2，3-二氫化茚基、或RgCO-O-(ReCRf)基團(tuán)，其中Re-Rg如前所述，以及R9表示甲基或乙基，哌嗪基，其在4位被R6O-CO-C1-2-烷基取代，且另外在環(huán)碳原子上被R6O-CO或R6O-CO-C1-2-烷基取代，其中R6如前所述，嗎啉代基，其被R6O-CO-或R6O-CO-C1-2-烷基取代，而R6如前所述，吡咯烷基或哌啶基，其在1位被R6O-CO-C1-4烷基、二-(R6O-CO)-C1-4-烷基、(R7O-PO-OR8)-甲基或(R7O-PO-R9)-甲基取代，其中R6-R9如前所述，2-氧代-嗎啉代基團(tuán)，其可被1或2個(gè)甲基取代，
2-氧代-嗎啉代基團(tuán)，其在4位被甲基、乙基或R6O-CO-C1-2-烷基取代，其中R6如前所述，且每一情況中的上述2-氧代-嗎啉基與基團(tuán)A的碳原子相連，R11N(C1-2-烷基)基團(tuán)，其中R11表示2-氧代-四氫呋喃-3-基或2-氧代-四氫呋喃-4-基，以及C和D其中表示H原子、甲氧基、乙氧基或2-甲氧基-乙氧基，C4-6-環(huán)烷氧基或C3-6-環(huán)烷基-C1-3-烷氧基。
尤其是那些化合物其中Ra表示氫原子，Rb表示苯基、芐基或1-苯乙基，其中在每種情況下苯核可以被R1-R3基團(tuán)取代，其中R1和R2，可以相同或不同，分別代表H、F、Cl或Br原子，甲基、三氟甲基、甲氧基、乙炔基或氰基，和R3表示H原子，Rc和Rd每一情況均表示H原子，X表示氮原子，A和B都表示H原子、甲氧基、乙氧基、2-甲氧基-乙氧基、C4-6-環(huán)烷氧基或C3-6-環(huán)烷基-C1-3-烷氧基。
C表示-O-C1-4-亞烷基或-O-CH2-CH(OH)-CH2，其中每一情況中的上述基團(tuán)的氧原子與二環(huán)雜芳環(huán)相連，D表示R6O-CO-亞烷基-NR5，其中亞烷基部分，為直鏈且含1或2個(gè)碳原子，它另外可被R6O-CO-或R6O-CO-甲基取代，其中R5表示H原子，可被R6O-CO取代的C1-2烷基，從2位起被羥基取代的C2-4-烷基，C3-6-環(huán)烷基或C3-6-環(huán)烷基甲基，和R6表示H原子，C1-6-烷基、環(huán)戊基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、苯基、芐基、5-2，3--二-氫化茚基、或RgCO-O-(ReCRf)基團(tuán)，其中Re表示H原子或C1-4-烷基，Rf表示H原子，以及
Rg表示C1-4-烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基、C1-4-烷氧基、環(huán)戊氧基或環(huán)己氧基，吡咯烷基或哌啶子基，其被R6O-CO或R6O-CO-C1-2-烷基取代，其中R6如前所述，吡咯烷基或哌啶子基，其被兩個(gè)R6O-CO或R6O-CO-C1-2-烷基取代，其中R6如前所述，哌嗪基，其在4位被R10取代，且另外在環(huán)碳原子上被R6O-CO或R6O-CO-C1-2烷基取代，其中R6如前所述，R10表示H原子、甲基或乙基，哌嗪基，其在4位被R6O-CO-C1-2-烷基、二-(R6O-CO)-C1-4-烷基、(R7O-PO-OR8)-甲基或(R7O-PO-R9)-甲基取代，其中R6如前所述，R7和R8，可以相同或不同，在每一情況中表示H原子、甲基、乙基、苯基、芐基、5-2，3-二氫化茚基、或RgCO-O-(ReCRf)基團(tuán)，其中Re-Rg如前所述，以及R9表示甲基或乙基，哌嗪基，其在4位被R6O-CO-C1-2-烷基取代，且另外在環(huán)碳原子上被R6O-CO或R6O-CO-C1-2-烷基取代，其中R6如前所述，嗎啉代基，其被R6O-CO-或R6O-CO-C1-2-烷基取代，而R6如前所述，吡咯烷基或哌啶基，其在1位被R6O-CO-C1-4-烷基、二-(R6O-CO)-C1-4-烷基、(R7O-PO-OR8)-甲基或(R7O-PO-R9)-甲基取代，其中R6-R9如前所述，2-氧代-嗎啉代基團(tuán)，其可被1或2個(gè)甲基取代，2-氧代-嗎啉代基團(tuán)，其在4位被甲基、乙基或R6O-CO-C1-2-烷基取代，其中R6如前所述，且每一情況中的上述2-氧代-嗎啉基與基團(tuán)C的碳原子相連，或者R11N(C1-2-烷基)基團(tuán)，其中R11表示2-氧代-四氫呋喃-3-基或2-氧代-四氫呋喃-4-基。
其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體及其鹽，最優(yōu)選的具有通式I的二環(huán)雜環(huán)化合物是那些其中Ra表示氫原子，Rb表示苯基，其中在每種情況下苯核可以被R1-R3基團(tuán)取代，其中
R1和R2，可以相同或不同，每個(gè)分別代表H、F、Cl或Br原子，且R3表示H原子，Rc和Rd每一情況均表示H原子，X表示氮原子，A表示-O-C1-4-亞烷基或-O-CH2-CH(OH)-CH2，其中每一情況中的上述基團(tuán)的氧原子與二環(huán)雜芳環(huán)相連，B表示R6O-CO-CH2-NR5，其中R5表示H原子或可被R6O-CO取代的甲基，從2位起被羥基取代的C2-4-烷基，和R6表示H原子、甲基或乙基，吡咯烷基或哌啶子基，其被R6O-CO取代，其中R6如前所述，哌嗪基，其在4位被R6O-CO-CH2或二-(R6O-CO)-C1-2-烷基取代，其中R6如前所述，吡咯烷基或哌啶基，其在1位被R6O-CO-CH2取代，其中R6如前所述，可被1或2個(gè)甲基取代的2-氧代-嗎啉代基團(tuán)，或R11N(C1-2-烷基)基團(tuán)，其中R11表示2-氧代-四氫呋喃-3-基或2-氧代-四氫呋喃-4-基。
C和D都表示甲氧基、C4-6-環(huán)烷氧基或C3-6-環(huán)烷基甲氧基。
尤其是那些化合物，其中Ra表示氫原子，Rb表示苯基，其中在每種情況下苯核可以被R1-R3基團(tuán)取代，其中R1和R2，可以相同或不同，分別代表H、F、Cl或Br原子，且R3表示H原子，Rc和Rd每一情況均表示H原子，X表示氮原子，A和B都表示C4-6-環(huán)烷氧基或C3-6-環(huán)烷基甲氧基，C表示-O-CH2-CH2，其中上述基團(tuán)的氧原子與二環(huán)雜芳環(huán)相連，D表示R6O-CO-CH2-NR5，其中R5表示從2位起被羥基取代的C2-4-烷基，和R6表示甲基或乙基，
2-氧代-嗎啉代基團(tuán)，其可被1或2個(gè)甲基取代，或R11N(C1-2-烷基)基團(tuán)，其中R11表示2-氧代-四氫呋喃-3-基或2-氧代-四氫呋喃-4-基。
其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體及其鹽。
下列特別優(yōu)選的通式I化合物是實(shí)施例所述的(1)4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-6-{3-[4-(甲氧基羰基-甲基)-哌嗪基]丙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，(2)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(2-{4-[(乙氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}乙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，(3)(S)-4-[(3-溴苯基氨基)-6-[3-(2-甲氧基羰基-吡咯烷-1-基)丙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，(4)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(3-{4-[(乙氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}-2-羥基-丙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，(5)(S)-4-[(3-溴苯基氨基)-6-({1-[(乙氧基羰基)甲基]-吡咯烷-2-基}甲氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，和(6)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(2-{4-[1，2二(甲氧基羰基)-乙基]-哌嗪-1-基}乙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉。
及其鹽。
例如，通式I的化合物可以通過下面的幾種方法制備a)將通式II的化合物 其中Ra-Rd，C，D和X如前文所定義，和U代表氧原子或R4N基團(tuán)，其中R4如前文所定義，與通式III的化合物反應(yīng)Z1-A′-B(III)其中B如前文所定義，A′表示上述的基團(tuán)A中提到的可被取代或不被取代的亞烷基、環(huán)亞烷基、亞烷基-環(huán)亞烷基、或亞烷基-環(huán)亞烷基-亞烷基部分之一，其通過氧原子或R4N基團(tuán)與雜芳基相連，且Z1表示離去基團(tuán)例如鹵原子或磺酰氧基基團(tuán)例如氯或溴原子，甲磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸鶊F(tuán)。
該反應(yīng)在一種溶劑或溶劑的混合物例如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、環(huán)丁砜、苯、甲苯、氯苯、四氫呋喃、苯/四氫呋喃或二噁烷中，適當(dāng)?shù)卦谑逵袡C(jī)堿例如三乙胺、吡啶、或2-二甲基氨基吡啶的存在下，在N-乙基-二異丙胺(Hunig′s堿)的存在下可選擇地進(jìn)行，其中這些有機(jī)堿可其中用作溶劑，或者在無機(jī)堿例如碳酸鈉、碳酸鉀或氫氧化鈉溶液的存在下，適合在-20到200℃的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選在0到150℃下進(jìn)行。b)將通式IV的化合物 其中Ra-Rd，A，B和X如前文所定義，且W代表氧原子或R4N基團(tuán)，其中R4如前文所定義，與通式V的化合物反應(yīng)Z2-C′-D(V)其中D如前文所定義，C′表示上述的基團(tuán)C中提到的可被取代或不被取代的亞烷基、環(huán)亞烷基、亞烷基-環(huán)亞烷基、或亞烷基-環(huán)亞烷基-亞烷基部分之一，其通過氧原子或R4N基團(tuán)與雜芳基相連，且Z2表示離去基團(tuán)例如鹵原子或磺酰氧基基團(tuán)例如氯或溴原子，甲磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸鶊F(tuán)。
該反應(yīng)在一種溶劑或溶劑的混合物例如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、環(huán)丁砜、苯、甲苯、氯苯、四氫呋喃、苯/四氫呋喃或二噁烷中，適當(dāng)?shù)卦谑逵袡C(jī)堿例如三乙胺、吡啶、或2-二甲基氨基吡啶的存在下，在N-乙基-二異丙胺(Hunig′s堿)的存在下可選擇地進(jìn)行，其中這些有機(jī)堿可其中用作溶劑，或在無機(jī)堿例如碳酸鈉、碳酸鉀或氫氧化鈉溶液的存在下或者在堿金屬或堿土金屬醇鹽例如乙醇鈉或叔丁醇鉀存在下，適合在-20到200℃的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選在0到150℃下進(jìn)行。C)為了制備其中A如前文所述但不是氧原子和-NR4基團(tuán)的通式I化合物，將式VI的化合物 其中Ra-Rd，C，D和X如前文所定義，和A″代表除了氧原子或R4N基團(tuán)外的前文定義的A基團(tuán)，以及Z3表示離去基團(tuán)例如鹵原子或磺酰氧基基團(tuán)例如氯或溴原子，甲磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸鶊F(tuán)或與相鄰的烴基上的氫原子一起表示一氧原子，與通式VII的化合物反應(yīng)H-B(VII)其中B如前文所定義。
該反應(yīng)在一種溶劑或溶劑的混合物例如乙腈、乙醇、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、環(huán)丁砜、苯、甲苯、氯苯、四氫呋喃、苯/四氫呋喃或二噁烷中，可選擇地在叔有機(jī)叔堿例如三乙胺、吡啶、或2-二甲基氨基吡啶的存在下，在N-乙基-二異丙胺(Hunig′s堿)的存在下可選擇地進(jìn)行，其中這些有機(jī)堿可其中用作溶劑，或在無機(jī)堿例如碳酸鈉、碳酸鉀或氫氧化鈉溶液的存在下，或在堿金屬醇鹽或堿土金屬醇鹽例如乙醇鈉或叔丁醇鉀存在下，適合在-20到200℃的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選在0到150℃下進(jìn)行。d)為了制備其中C如前文所述但不是氧原子和-NR4基團(tuán)的通式I化合物，將通式VIII的化合物 其中C″代表除了氧原子或R4N基團(tuán)外的前文定義的C基團(tuán)，Z4表示離去基團(tuán)例如鹵原子或磺酰氧基基團(tuán)例如氯或溴原子，甲磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸鶊F(tuán)，或與相鄰的烴基上的氫原子一起表示一氧原子，與通式IX的化合物反應(yīng)H-D(IX)其中D如前文所定義。
該反應(yīng)在一種溶劑或溶劑的混合物例如乙腈、乙醇、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、環(huán)丁砜、苯、甲苯、氯苯、四氫呋喃、苯/四氫呋喃或二噁烷中，可選擇地在叔有機(jī)堿例如三乙胺、吡啶、或2-二甲基氨基吡啶的存在下，在N-乙基-二異丙胺(Hunig′s堿)的存在下可選擇地進(jìn)行，其中這些有機(jī)堿可其中用作溶劑，或在無機(jī)堿例如碳酸鈉、碳酸鉀或氫氧化鈉溶液的存在下，或在堿金屬醇鹽或堿土金屬醇鹽例如乙醇鈉或叔丁醇鉀存在下，適合在-20到200℃的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選在0到150℃下進(jìn)行。e)為了制備其中B表示R6O-CO-亞烷基-NR5的通式I化合物，其中亞烷基部分(為直鏈并含有1-6個(gè)碳原子)還可被一或兩個(gè)C1-2-烷基基團(tuán)或被R6O-CO或R6O-CO-C1-2-烷基基團(tuán)、在4位被R6O-CO-C1-4-烷基或雙-(R6O-CO)-C1 -4-烷基取代的哌嗪基或高哌嗪基或在1位被R6O-CO-C1-4-烷基或雙-(R6O-CO)-C1-4-烷基取代吡咯烷基、哌啶基或六氫氮雜基取代，其中在每種情況下R5和R6如前文所定義，該方法是將通式X的化合物 其中Ra-Rd，A，C，D和X如前文所定義，且B′表示R5NH基團(tuán)其中R5如前文所定義、在4位未取代的哌嗪基或高哌嗪基、在1位未取代的吡咯烷基、哌啶基或六氫氮雜基，與通式XI的化合物反應(yīng)R6O-CO-亞烷基-Z5(XI)其中，亞烷基部分(為直鏈并含有1-6個(gè)碳原子)還可被一或兩個(gè)C1-2-烷基基團(tuán)或R6O-CO或R6O-CO-C1-2-烷基基團(tuán)取代，其中在每種情況下R6如前文所定義，且Z5表示可替換的基團(tuán)例如鹵原子或取代的磺酰氧基基團(tuán)例如氯或溴原子，甲磺酰氧基，丙磺酰氧基，苯磺酰氧基或芐磺酰氧基基團(tuán)。
該反應(yīng)在一種溶劑或溶劑的混合物例如乙腈、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、環(huán)丁砜、苯、甲苯、氯苯、四氫呋喃、苯/四氫呋喃或二噁烷中，適當(dāng)?shù)卦谑逵袡C(jī)堿例如三乙胺、吡啶、或2-二甲基氨基吡啶的存在下，在N-乙基-二異丙胺(Hunig′s堿)的存在下可選擇地進(jìn)行，其中這些有機(jī)堿可其中用作溶劑，或在無機(jī)堿例如碳酸鈉、碳酸鉀或氫氧化鈉溶液的存在下，適合在-20到200℃的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選在0到150℃下進(jìn)行。f)為了制備其中D表示R6O-CO-亞烷基-NR5的通式I化合物，其中亞烷基部分(為直鏈并含有1-6個(gè)碳原子)還可被一或兩個(gè)C1-2-烷基基團(tuán)或被R6O-CO或R6O-CO-C1-2-烷基基團(tuán)、在4位被R6O-CO-C1-4-烷基或雙-(R6O-CO)-C1 -4-烷基取代的哌嗪基或高哌嗪基或在1位被R6O-CO-C1-4-烷基或雙-(R6O-CO)-C1-4-烷基取代的吡咯烷基、哌啶基或六氫氮雜基取代，其中在每種情況下R5和R6如前文所定義，該方法是將通式XII的化合物 其中Ra-Rd，A到C和X如前文所定義，且D′表示R5NH基團(tuán)其中R5如前文所定義、在4位未取代的哌嗪基或高哌嗪基、在1位未取代的吡咯烷基、哌啶基或六氫氮雜基，與通式XI的化合物反應(yīng)，R6O-CO-亞烷基-Z5(XI)其中亞烷基部分為直鏈并含有1-6個(gè)碳原子，還可被一或兩個(gè)C1-2-烷基基團(tuán)或R6O-CO或R6O-CO-C1-2-烷基基團(tuán)取代，在每種情況下R6如前文所定義，且Z5表示可替換的基團(tuán)例如鹵原子或取代的磺酰氧基基團(tuán)，例如氯或溴原子，甲磺酰氧基，丙磺酰氧基，苯磺酰氧基或芐磺酰氧基基團(tuán)。
該反應(yīng)可選擇地在一種溶劑或溶劑的混合物例如乙腈、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、環(huán)丁砜、苯、甲苯、氯苯、四氫呋喃、苯/四氫呋喃或二噁烷中，適當(dāng)?shù)卦谑逵袡C(jī)堿例如三乙胺或N-乙基-二異丙胺(Hunig′s堿)的存在下進(jìn)行，其中這些有機(jī)堿可其中用作溶劑，或在無機(jī)堿例如碳酸鈉、碳酸鉀或氫氧化鈉溶液的存在下，適合在-20到200℃的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選在0到150℃下進(jìn)行。g)為了制備其中至少一個(gè)R6到R8基團(tuán)表示氫原子的通式I化合物，將通式XIII的化合物 其中Ra-Rd，A，C和X如前文所定義，B″和D″具有與前文中B和D相同的定義，前提是至少一個(gè)B″或D″基團(tuán)含有R6O-CO、(R7O-PO-OR8)或(R7O-PO-R9)基團(tuán)，其中R9如前文所定義，且至少一個(gè)R6-R8基團(tuán)不代表氫原子，通過水解、用酸處理、熱解或氫解轉(zhuǎn)化為通式I的化合物，其中至少一個(gè)R6-R8基團(tuán)代表氫原子。
水解適合在酸例如鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、或其混合物的存在下進(jìn)行，或在堿例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、或氫氧化鉀的存在下，在適宜的溶劑例如水、水/甲醇、水/乙醇、水/異丙醇、甲醇、乙醇、水/四氫呋喃、或水/二噁烷中，在-10和120℃的溫度之間，例如在室溫與反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)溫度之間進(jìn)行。
如果式X的化合物的B″或D″含有例如叔丁氧羰基基團(tuán)，該叔丁基基團(tuán)可以用酸例如三氟醋酸、甲酸、對甲苯磺酸、硫酸、鹽酸、磷酸或多磷酸處理，可選擇地在惰性溶劑例如二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二乙醚、四氫呋喃或二噁烷中進(jìn)行裂解，優(yōu)選在-10和120℃的溫度之間，例如在0-60℃的溫度之間進(jìn)行，或通過熱解，可選擇地在惰性溶劑例如二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二乙醚、四氫呋喃或二噁烷中且優(yōu)選在催化量的酸例如對甲苯磺酸、硫酸、磷酸或多磷酸的存在下，優(yōu)選在所用溶劑的沸騰溫度下，例如在40-120℃的溫度之間進(jìn)行。在上述所提到的反應(yīng)條件下，任何存在的N-叔丁氧基羰基氨基或N-叔丁氧基羰基亞氨基基團(tuán)都可以轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的氨基或亞氨基基團(tuán)。
如果式X的化合物的B″或D″含有例如芐氧羰基基團(tuán)，該芐基基團(tuán)也可以在氫化催化劑例如鈀/碳的存在下，在適宜的溶劑例如甲醇、乙醇、乙醇/水、冰醋酸、乙酸乙酯、二噁烷或二甲基甲酰胺中，優(yōu)選在0到50℃的溫度之間，例如在室溫下，在1-5巴的氫氣壓力下氫化裂解。在氫解中，其它基團(tuán)可其中發(fā)生轉(zhuǎn)化，例如硝基轉(zhuǎn)變?yōu)榘被?，芐氧基轉(zhuǎn)變?yōu)榱u基，而N-芐基氨基，N-芐基亞氨基，N-芐氧基羰基氨基或N-芐氧基羰基亞氨基基團(tuán)轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的氨基或亞氨基基基團(tuán)。
如果得到的本發(fā)明通式I的化合物含有羧基或羥基磷酰基基團(tuán)，該化合物可以通過酯化轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的通式I的酯或如果得到本發(fā)明通式I的化合物，其中B或D表示可被或不被取代的N-(2-羥基乙基)-甘氨酸或N-(2-羥基乙基)-甘氨酸酯基團(tuán)，這些化合物可以通過環(huán)化作用轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的2-氧代嗎啉代化合物。
隨后的酯化作用是在溶劑或溶劑的混合物例如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、苯、甲苯、氯苯、四氫呋喃、苯/四氫呋喃或二噁烷中或特別有利地在相應(yīng)的醇中可選擇地進(jìn)行，可選擇地在酸例如鹽酸的存在下或在脫水劑的存在下，例如在氯甲酸異丁酯、亞硫酰氯、三甲基氯硅烷、硫酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、三氯化磷、五氧化磷、N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺、N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺/N-羥基琥珀酰亞胺、或1-羥基-苯并三唑的存在下，且還可選擇地在4-二甲基氨基吡啶、N，N′-羰基二咪唑、或三苯基膦/四氯化碳的存在下，適合在0到150℃的溫度之間，優(yōu)選在0到80℃的溫度之間進(jìn)行。
隨后酯的形成也可以通過下面的反應(yīng)進(jìn)行，即將含有羧基或羥基磷?；幕衔锱c相應(yīng)的烷基鹵化物反應(yīng)。
隨后的分子內(nèi)環(huán)化是在溶劑或溶劑的混合物例如乙腈、二氯甲烷、四氫呋喃、二噁烷或甲苯中，在酸例如鹽酸或?qū)妆交撬岬拇嬖谙拢?10到120℃的溫度之間可選擇地進(jìn)行。
在前面描述的反應(yīng)中，任何出現(xiàn)的反應(yīng)基團(tuán)例如羥基、羧基、膦?；-烷基-膦?；?、氨基、烷基氨基或亞氨基，都可在反應(yīng)中通過常規(guī)的保護(hù)基加以保護(hù)，該保護(hù)基在反應(yīng)后又可以斷開。
例如，羥基的保護(hù)基可為三甲基硅基、乙?；⒈郊柞；?、甲基、乙基、叔丁基、三苯甲游基、芐基、或四氫吡喃基，羧基的保護(hù)基可為三甲基硅基、甲基、乙基、叔丁基、芐基、或四氫吡喃基，膦?；谋Ｗo(hù)基可為烷基基團(tuán)例如甲基、乙基、異丙基或正丙基、苯基或芐基，且氨基、烷基氨基或亞氨基的保護(hù)基可為甲?；?、乙?；?、三氟乙酰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、芐氧羰基、芐基、甲氧基芐基、或2，4-二甲氧基芐基，此外，氨基的保護(hù)基為鄰苯二甲?；鶊F(tuán)。
所使用的任何保護(hù)基可在隨后的過程中斷開，例如通過在含水溶劑中水解，例如，在水、異丙醇/水、乙酸/水、四氫呋喃/水、或二噁烷/水中，在酸例如三氟乙酸、鹽酸或硫酸的存在下，或在堿金屬堿例如氫氧化鈉或氫氧化鉀的存在下，或在質(zhì)子惰性的溶劑例如在三甲基碘硅烷的存在下水解，在0到120℃的溫度之間，優(yōu)選在10到100℃的溫度之間進(jìn)行。
但是，芐基、甲氧基芐基或芐氧基羰基則在催化劑例如鈀/碳的存在下，在適宜的溶劑例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、或冰醋酸中與氫進(jìn)行氫化裂解，可選擇地在添加一種酸例如鹽酸的條件下，在0到100℃的溫度之間，但優(yōu)選在20到60℃的溫度之間，在1-7巴的氫氣壓力下，優(yōu)選在3-5巴的氫壓下氫化裂解。然而，2，4-二甲氧基芐基優(yōu)選在三氟乙酸中在苯甲醚的存在下裂解。
叔丁基或叔丁氧羰基優(yōu)選通過用酸例如三氟乙酸或鹽酸處理而裂解，或用三甲基碘硅烷處理而裂解，可選擇地使用溶劑例如二氯甲烷、二噁烷、甲醇或二乙醚。
三氟乙?；鶅?yōu)選通過用酸例如鹽酸而裂解，可選擇地在溶劑例如乙酸的存在下，在50到120℃的溫度下進(jìn)行，或用氫氧化鈉溶液處理，可選擇地在溶劑例如四氫呋喃的存在下在0到50℃的溫度下進(jìn)行裂解。
鄰苯二甲酰基優(yōu)選在肼或伯胺例如甲胺、乙胺或正丁胺的存在下，在溶劑例如甲醇、乙醇、異丙醇、甲苯/水或二噁烷中，在20到50℃的溫度下裂解。
單一的烷基可用例如碘化鈉從O，O′-二烷基膦酰基中裂解，在溶劑例如丙酮、甲乙酮、乙腈或二甲基甲酰胺中，在40到150℃的溫度下，優(yōu)選在60到100℃的溫度下進(jìn)行。
使用三甲基碘硅烷、三甲基溴硅烷或三甲基氯硅烷/碘化鈉，兩個(gè)烷基均可從O，O′-二烷基膦?；辛呀?，例如，在溶劑如二氯甲烷、氯仿或乙腈中，在0℃至反應(yīng)混合物的沸騰溫度之間，但優(yōu)選在20℃到60℃的溫度下進(jìn)行。
此外，得到的通式I的化合物可拆分成它們的對映體和/或非對映異構(gòu)體，如前面所述。因此，例如，順/反混合物可拆分成它們的順式或反式異構(gòu)體，且具有至少一個(gè)旋光活性的碳原子的化合物可被分離成它們的對映體。
因此，例如順/反混合物可通過色譜法拆分成它們的順式或反式異構(gòu)體，得到的以外消旋物存在的通式I的化合物可通過本身已知的方法分離(參考Allinger N.L.和Eliel E.L.I在“Topics in Stereochemistry”，Vol.6，WileyInterscience，1971中所述)成它們的光學(xué)對映體，而具有至少2個(gè)不對稱碳原子的通式I的化合物可根據(jù)它們的物理-化學(xué)性質(zhì)的差異使用本身已知的方法例如通過色譜法和/或部分結(jié)晶法，拆分成它們的非對映異構(gòu)體，并且，如果這些化合物以外消旋的形式得到的話，它們可隨后被拆分成上述的對映體。
對映體優(yōu)選通過在手性相的柱分離法分離，或通過從光學(xué)活性溶劑中重結(jié)晶而分離，或通過與光學(xué)活性物質(zhì)反應(yīng)而分離，該活性物質(zhì)與外消旋化合物特別是酸及活化的衍生物或其醇，形成鹽或衍生物例如酯或酰胺，例如根據(jù)它們的溶解性的不同，分離這樣得到的鹽或衍生物的非對映體混合物，其中游離的對映體可從純的非對映異構(gòu)體的鹽或衍生物中通過適宜的試劑的作用而被釋放出來。通常使用的光學(xué)活性酸為例如D-和L-構(gòu)型的酒石酸或二苯甲酰基酒石酸、二-O-甲苯酰基酒石酸、蘋果酸、杏仁酸、樟腦磺酸、谷氨酸、天門冬氨酸、或奎尼酸。光學(xué)活性醇例如可以是(+)或(-)-薄荷醇和例如酰胺中光學(xué)活性酰基可以是(+)-或(-)-薄荷基氧基羰基。
此外，通式I的化合物可與無機(jī)或有機(jī)酸反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)樗鼈兊柠}，特別是用于藥學(xué)用途轉(zhuǎn)變?yōu)樯砩峡山邮艿柠}?？捎糜诖擞猛镜乃岚?，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、富馬酸、琥珀酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、或馬來酸。
此外，如果如此得到的通式I的新化合物含有羧基、羥基膦?；?、磺基或5-四唑基基團(tuán)，如果需要的話，則它們可隨后與無機(jī)或有機(jī)堿反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)樗鼈兊柠}，特別是用于藥學(xué)用途轉(zhuǎn)變?yōu)樯韺W(xué)可接受的鹽。用于此用途的堿包括例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、精氨酸、環(huán)己胺、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺。
用作起始原料的通式II-XIII的化合物在一些情況下是文獻(xiàn)中已知的，或可通過文獻(xiàn)已知的方法得到(參見實(shí)施例I到XVI)。
如前文所述，本發(fā)明的通式I化合物和它們的生理上可接受的鹽具有有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì)，特別是由表皮生長因子受體(EGF-R)介導(dǎo)的對信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制作用，而這種作用是按如下實(shí)現(xiàn)的，例如通過抑制配體結(jié)合、受體二聚作用或酪氨酸激酶本身實(shí)現(xiàn)。它也可能阻塞信號到位于其下的組分的傳輸。
這些新化合物的生物學(xué)性質(zhì)的研究如下可用表達(dá)人類的EGF-R細(xì)胞來證明EGF-R介導(dǎo)的信號傳輸?shù)囊种谱饔?，該?xì)胞的存活和增殖依賴于EGF或TGF-α的刺激。在此使用了來源依賴于白介素-3-(IL-3)的一種鼠源性細(xì)胞系，其被基因修飾以表達(dá)功能性人類EGF-R。因此這些已知作為F/L-HERc的細(xì)胞的增殖可被鼠IL-3或被EGF刺激(參見von Ruden，T.等人在《胚胎學(xué)雜志》7，2749-2756(1988)和Pierce，J.H.等人在《科學(xué)》，239，628-631(1988)中的描述)。
用于F/L-HERc細(xì)胞的起始原料為細(xì)胞系FDC-P1，其制備如Dexter，T.M.等人在《實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志》(J.Exp.Med.)152，1036-1047(1980)中所述。或者，然而也可使用其它生長因子依賴性細(xì)胞(參見，例如Pierce，J.H.等人在《科學(xué)》(Science)，239，628-631(1988)，Shibuya，H.等人在《細(xì)胞》(Cell)70，57-67(1992)和Alexander，W.S.等人在《胚胎學(xué)雜志》(EMBO J.)10，3683-3691(1991)中的描述)。為表達(dá)人類EGF-R cDNA(參見Ullrich，A.等人在《自然》(Nature)，309，418-425(1984)中的描述)，可使用重組逆轉(zhuǎn)錄病毒，如vonR～den，T.等人在《胚胎學(xué)雜志》(EMBO J.)7，2749-2756(1968)中所描述，除了逆轉(zhuǎn)錄病毒的載體LXSN(參見Miller，A.D.等人在《生物技術(shù)》(BioTechniques)，7，980-990(1989)中的描述)用于EGF-R cDNA的表達(dá)，細(xì)胞系GP+E86(參見Markowitz，D.等人在《病毒學(xué)雜志》(J.Virol.)62，1120-1124(1988)中的描述)用作包裝細(xì)胞。
按如下進(jìn)行試驗(yàn)將F/L-HERc細(xì)胞在RPMI/1640培養(yǎng)基(Biowhittaker)中，用10％胎牛血清(FCS，Boehringer Mannheim)、2mM谷氨酰胺(BioWhittaker)、標(biāo)準(zhǔn)抗生素和20ng/ml人類EGF(Promega)補(bǔ)充，于37℃和5％CO2下培養(yǎng)。為研究本發(fā)明的化合物的抑制活性，在上述的培養(yǎng)基(200μl)中，在96-孔盤中將每孔1.5×104個(gè)細(xì)胞培養(yǎng)成三份，用EGF(20ng/ml)或鼠的IL-3刺激細(xì)胞增殖。所用的IL-3是從細(xì)胞系X63/O mIL-3(參見Karasuyama，H.等人在《歐洲免疫學(xué)雜志》(Eur.J.Immunol.)18，97-104(1988)中的描述)的培養(yǎng)上清液中獲得的。將本發(fā)明的化合物溶解在100％的二甲亞砜(DMSO)中，并加入到不同稀釋度的培養(yǎng)物中，最大DM50濃度為1％。培養(yǎng)物在37℃下培養(yǎng)48小時(shí)。
為了測定本發(fā)明的化合物的抑制活性，相關(guān)的細(xì)胞數(shù)目以O(shè).D.為單位、用細(xì)胞滴度96TM含水非放射性細(xì)胞增殖測定法(Promega)測定。相關(guān)的細(xì)胞數(shù)目以對比細(xì)胞的百分?jǐn)?shù)(沒有抑制劑的F/LHERc細(xì)胞)計(jì)算，而以50％(IC50)表示的抑制細(xì)胞增殖的活性物質(zhì)的濃度可從此演化得來。得到的結(jié)果如下
因此，本發(fā)明的通式I的化合物通過酪氨酸激酶抑制信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)，如人類EGF受體的實(shí)例所示，因此可用于治療由酪氨酸激酶機(jī)能亢進(jìn)導(dǎo)致的病理生理學(xué)過程。這些疾病例如良性或惡性腫瘤，特別是起源于上皮或神經(jīng)上皮的腫瘤，血管內(nèi)皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和異常的增生(新血管生成)。
本發(fā)明的化合物也可用于預(yù)防和治療氣道和肺的疾病，這些疾病伴隨著由酪氨酸激酶刺激而導(dǎo)致的粘液生成的增加或改變，例如氣道的炎癥性的疾病，例如慢性支氣管炎、慢性阻塞性支氣管炎、哮喘、支氣管擴(kuò)張、變應(yīng)性的或非變應(yīng)性的鼻炎或竇炎、胞囊的纖維化、α1-抗胰蛋白酶缺失、或咳嗽、肺氣腫、肺纖維化、以及過度性的氣道。
本發(fā)明的化合物也適用于治療與酪氨酸激酶的斷裂活性有關(guān)的胃腸道和膽管和膽囊疾病，例如，可在慢性炎癥性改變中發(fā)現(xiàn)，例如膽囊炎、局限性腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、和胃腸道的潰瘍，或例如可發(fā)生在與分泌物增加有關(guān)的胃腸道的疾病，例如巨大肥厚性胃炎、隱秘腺瘤及蛋白質(zhì)喪失綜合征、也可用于治療鼻息肉和不同起源的胃腸道息肉，例如大腸絨毛或腺瘤性息肉、還有家族性結(jié)腸息肉、加德納綜合癥中的腸息肉、Peutz-Jeghers綜合癥中的遍及整個(gè)胃腸道的息肉、炎癥性假息肉、幼年性息肉、深層囊性結(jié)腸炎、和囊樣腸積氣癥。
此外，通式I的化合物及其生理上可接受的鹽可用于治療腎疾病，特別在囊性變化中，例如囊性腎；用于治療可在起源處特發(fā)或在綜合癥中發(fā)生的腎囊腫，例如在von-Hippel-Lindau綜合征中、在腎消耗病和海綿狀腎中的結(jié)核性硬化癥；及其它由酪氨酸激酶異常功能導(dǎo)致的疾病，例如表皮過度增生癥(牛皮癬)、炎性過程、免疫系統(tǒng)疾病、造血細(xì)胞的過度增生等。
本發(fā)明化合物由于其生物學(xué)性質(zhì)，可以獨(dú)自使用或與其它藥理學(xué)活性化合物聯(lián)合使用，例如用于腫瘤的治療，可單獨(dú)治療或與其它抗腫瘤治療劑聯(lián)合使用，例如與拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(例如依托泊苷)、有絲分裂抑制劑(例如長春堿)、與核酸相互作用的化合物(例如，順鉑、環(huán)磷酰胺、阿霉素)、激素拮抗劑(例如他莫昔芬)、代謝過程抑制劑(例如5-FU等)、細(xì)胞素因子(例如干擾素)、抗體等合用。對于治療呼吸道疾病，這些化合物可以獨(dú)自使用或與其它氣道治療劑聯(lián)合使用，例如含分泌溶素(secretolytic)、支氣管溶素(broncholytic)和/或抗炎癥的活性物質(zhì)。對于治療胃腸道區(qū)域的疾病，這些化合物也可以獨(dú)自給藥，或與一些物質(zhì)聯(lián)合給藥，這些物質(zhì)影響活動(dòng)性或分泌作用或有抗炎作用。這些聯(lián)合給藥可以同時(shí)進(jìn)行或順序進(jìn)行。
這些化合物可以獨(dú)自給藥或與其它活性物質(zhì)聯(lián)合給藥，通過靜脈內(nèi)、皮下、肌肉、直腸內(nèi)、腹膜內(nèi)、或鼻內(nèi)的途徑給藥，通過吸入或經(jīng)皮或口服給藥；而氣霧劑特別適用于吸入給藥。
用于醫(yī)藥用途的本發(fā)明化合物通常用于溫血脊椎動(dòng)物，特別是人類，按0.01-100mg/kg體重的劑量，優(yōu)選按0.1-15mg/kg的劑量使用。將它們與一種或多種常規(guī)的惰性載體和/或稀釋劑一起配制，例如與玉米淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纖維素、硬脂酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、檸檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨醇、水/聚乙二醇、丙二醇、硬脂醇、羧甲基纖維素或脂肪物質(zhì)例如硬脂肪、或常規(guī)蓋侖制劑形式的其適宜混合物，例如普通或胞衣片劑、膠囊劑、粉劑、懸浮液、溶液、噴霧劑或栓劑。
下面的實(shí)施例用于對本發(fā)明進(jìn)行舉例說明，但不限制本發(fā)明。
起始化合物的制備實(shí)施例I4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-6-[3-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪基)-丙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉將500mg 4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-6-羥基-7-甲氧基-喹唑啉、600mg 1-[3-(甲烷磺酰氧基)丙基-4-叔丁氧基羰基-哌嗪(在三乙基胺存在下將1-(3-羥丙基)-4-叔丁氧基羰基-哌嗪與甲烷磺酰酐反應(yīng)制備而成)和520mg碳酸鉀置于20ml二甲基甲酰胺中于80℃攪拌8小時(shí)。再加入300mg哌嗪基化合物并于80℃下繼續(xù)攪拌4小時(shí)。通過蒸發(fā)濃縮該反應(yīng)混合物、使殘余物分在水和乙酸乙酯之間。通過蒸發(fā)濃縮有機(jī)相、并用乙酸乙酯通過硅膠柱上的色譜法純化該殘余物。
產(chǎn)率700mg(理論值的82％)，Rf值0.29(硅膠；乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)質(zhì)譜(M-H)＝544，546按與實(shí)施例I類似的方法得到下列化合物(1)4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-6-[3-(1-叔丁氧基羰基-4-哌嗪基)-丙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉Rf值0.70(硅膠；乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)(2)(S)-4-[(3-溴苯基)氨基]-6-{[1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，熔點(diǎn)178℃質(zhì)譜(ESI-)m/z＝527，529[M-H]-(3)(R)-4-[(3-溴苯基)氨基]-6-{[1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，Rf值0.65(硅膠；乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)質(zhì)譜(EI)m/z＝528，530[M]+(4)(S)-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-環(huán)戊氧基-喹唑啉，Rf值0.76(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃縮氨水＝90∶10∶0.1)質(zhì)譜(ESI-)m/z＝555，557[M-H]-(5)(S)-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-環(huán)戊基甲氧基-喹唑啉，熔點(diǎn)210-211.5℃質(zhì)譜(ESI-)m/z＝569，571[M-H]-
實(shí)施例II4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-6-[3-(哌嗪基)-丙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉將5ml二氯甲烷中的600mg 4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-6-[3-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪基)丙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉與1.5ml三氟乙酸混合、并于室溫下攪拌2小時(shí)。通過蒸發(fā)濃縮該反應(yīng)混合物、并與2NNaOH混合。傾析掉粘性殘余物，將殘余物置于甲醇中，通過蒸發(fā)濃縮并用二乙醚研制。
產(chǎn)率280mg(理論值的50％)，Rf值0.49(氧化鋁；乙酸乙酯/甲醇/濃縮氨水＝9∶1∶0.1)質(zhì)譜(M+H)+＝446，448按與實(shí)施例II類似的方法得到下列化合物(1)4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-6-[3-(4-哌嗪基)-丙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉Rf值0.33(氧化鋁；乙酸乙酯/甲醇/濃縮氨水＝9∶1∶0.1)質(zhì)譜(M+H)+＝445，447(2)(S)-4-[(3-溴苯基)氨基]-6-[(吡咯烷-2-基)甲氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，熔點(diǎn)143℃質(zhì)譜(ESI+)m/z＝429，431[M+H]+(3)(R)-4-[(3-溴苯基)氨基]-6-[吡咯烷-2-基]甲氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，Rf值0.21(硅膠；乙酸乙酯/甲醇/濃縮氨水＝9∶1∶0.1)(4)(S)-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(吡咯烷-2-基)甲氧基]-7-環(huán)戊氧基-喹唑啉，Rf值0.18(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃縮氨水＝90∶10∶0.1)質(zhì)譜(ESI-)m/z＝455，457[M-H]-(5)(S)-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(吡咯烷-2-基]甲氧基)-7-環(huán)戊基甲氧基-喹唑啉，Rf值0.36(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃縮氨水＝90∶10∶0.1)
質(zhì)譜(ESI+)m/z＝471，473[M+H]+實(shí)施例IIIN-(3-溴丙基)肌氨酸乙基酯和N-(3-氯丙基)肌氨酸乙基酯將20ml乙腈中的6.9ml 1，3-二溴丙烷逐滴加入50ml乙腈中的2.4g鹽酸肌氨酸乙基酯和6ml N-乙基-二異丙基胺中。在室溫下攪拌過夜后，通過蒸發(fā)濃縮該混合物，使殘余物分在乙酸乙酯和水之間。通過蒸發(fā)濃縮有機(jī)相、并通過硅膠柱上的色譜法純化該殘余物(乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)。
產(chǎn)率0.77g，Rf值0.80(硅膠；乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)質(zhì)譜M+＝237，239和193，195按與實(shí)施例III類似的方法得到下列化合物(1)(S)-N-(3-溴丙基)脯氨酸甲基酯和(S)-N-(3-氯丙基)脯氨酸甲基酯Rf值0.84(硅膠；乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)質(zhì)譜(EI)m/z＝249，251[M]+和205，207[M]+(2)(R)-N-(3-溴丙基)脯氨酸甲基酯和(R)-N-(3-氯丙基)脯氨酸甲基酯Rf值0.84(硅膠；乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)質(zhì)譜(EI)m/z＝249，251[M]+和205，207[M]+實(shí)施例IV4-[(3-溴苯基)氧基]-6-(2-溴甲氧基)-7-甲氧基-喹唑啉將7.00g碳酸鉀和8.70ml二溴甲烷加入350ml二甲基甲酰胺中的3.50g 4-[(3-溴苯基)氨基]-6-羥基-7-甲氧基-喹唑啉中。于85℃攪拌該反應(yīng)混合物2小時(shí)。然后通過蒸發(fā)濃縮該混合物、用甲醇攪拌油性殘余物。對所形成的淺黃色沉淀物進(jìn)行吸濾并干燥。
產(chǎn)率3.70g(理論值的81％)，Rf值0.44(硅膠；乙酸乙酯)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝452，454，456[M+H]+
按與實(shí)施例IV類似的方法得到下列化合物(1)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(2-溴-乙氧基)-7-環(huán)戊氧基-喹唑啉Rf值0.74(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃縮氨水＝90∶10∶1)質(zhì)譜(ESI-)m/z＝478，480，482[M-H]+(2)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-環(huán)戊氧基-7-(2-溴-乙氧基)-喹唑啉Rf值0.65(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃縮氨水＝90∶10∶0.1)質(zhì)譜(ESI-)m/z＝478，480，482[M-H]+實(shí)施例V4-[(3-溴苯基)-氨基]-6-羥基-7-甲氧基-喹唑啉將34.50g 4-[(3-溴苯基)氨基]-6-甲基羰氧基-7-甲氧基-喹唑啉與35ml40％氫氧化鈉溶液混合。于室溫下攪拌該反應(yīng)混合物3小時(shí)。然后通過蒸發(fā)濃縮該混合物、將殘余物置于水中并2N鹽酸中和。對所形成的沉淀物進(jìn)行吸濾并于50℃在循環(huán)空氣干燥器中干燥過夜。
產(chǎn)率28.30g(理論值的92％)，熔點(diǎn)299℃質(zhì)譜(ESI+)m/z＝346，348[M+H]+按與實(shí)施例V類似的方法得到下列化合物(1)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-芐氧基-7-羥基-喹唑啉(該反應(yīng)是用濃縮氨水在甲醇中進(jìn)行的)Rf值0.54(硅膠；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝396，398[M+H]+(2)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-環(huán)戊氧基-7-羥基-喹唑啉(該反應(yīng)是用濃縮氨水在甲醇中進(jìn)行的)Rf值0.53(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃縮氨水＝90∶10∶0.1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝374，376[M+H]+實(shí)施例VI
4-[(3-溴苯基)氨基]-6-甲基羰氧基-7-甲氧基-喹唑啉將13.0ml 3-溴苯胺加入600ml異丙醇中的30.00g 4-氯-甲基羰氧基-7-甲氧基-喹唑啉中。將該反應(yīng)混合物回流約4小時(shí)。然后令該反應(yīng)混合物冷卻。對所形成的淺黃色沉淀物進(jìn)行吸濾、用冷異丙醇徹底沖洗并干燥。
產(chǎn)率34.57g(理論值的75％)，熔點(diǎn)238℃質(zhì)譜(ESI+)m/z＝388，390[M+H]+按與實(shí)施例VI類似的方法得到下列化合物(1)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-芐氧基-7-甲基羰氧基-喹唑啉熔點(diǎn)267-268℃質(zhì)譜(ESI+)m/z＝438，440[M+H]+(2)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-環(huán)戊氧基-7-甲基羰氧基-喹唑啉Rf值0.73(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃縮氨水＝90∶10∶0.1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝416，418[M+H]+實(shí)施例VII4-[(3-溴苯基)氨基]-6-環(huán)氧乙烷基甲氧基-7-甲氧基-喹唑啉將1.50ml表溴醇加入50ml二甲基亞砜中的5.00g 4-[(3-溴苯基)氨基]-6-羥基-7-甲氧基-喹唑啉和4.75g碳酸鉀中。將該反應(yīng)混合物于50℃攪拌2天。然后用大約150ml水稀釋并進(jìn)一步攪拌2小時(shí)。對所形成的沉淀物進(jìn)行吸濾、并用乙酸乙酯作洗脫液通過硅膠柱上的色譜法進(jìn)行純化。
產(chǎn)率850mg(理論值的15％)，熔點(diǎn)230-245℃質(zhì)譜(ESI+)m/z＝402，404[M+H]+實(shí)施例VIII2-(哌嗪-1-基)-琥珀酸二甲酯二鹽酸鹽在4.00g鈀(10％活性炭)存在下于室溫使8.70g 2-(4-芐基-哌嗪-1-基)-琥珀酸二甲酯在100ml甲醇和4.50ml濃鹽酸的混合物中氫化，直至得到計(jì)算量的氫(約1小時(shí))。然后通過吸濾去除催化劑并通過蒸發(fā)濃縮濾液。剩下的是一種白色凝膠樣固體。
產(chǎn)率4.18gRf值0.80(反相現(xiàn)成的TLC平板(E.Merck)；乙腈/水/三氟乙酸＝1∶1∶1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝231[M+H]+按與實(shí)施例VIII相似的方法得到下列化合物(1)3-(哌嗪-1-基)-戊二酸二甲酯二鹽酸鹽Rf值0.80(反相現(xiàn)成的TLC平板(E.Merck)，乙腈/水/三氟乙酸＝1∶1∶1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝254[M+H]+實(shí)施例IX2-(4-芐基-哌嗪-1-基)-琥珀酸二甲酯將7.22ml馬來酸二甲酯加入15ml二噁烷中的10.0ml N-芐基-哌嗪中。在室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌半小時(shí)。然后再將混合物回流約3小時(shí)。通過吸濾去除催化劑并通過蒸發(fā)濃縮濾液。剩下的是一種白色凝膠樣固體。將處理用的該反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干。留下一種慢慢地結(jié)晶的桔黃色油。
產(chǎn)率21.3g(粗制品)Rf值0.85(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃縮氨水溶液＝90∶10∶0.5)質(zhì)譜(EI)m/z＝320[M]+按與實(shí)施例IX相似的方法得到下列化合物(1)3-(4-芐基-哌嗪-1-基)-戊二酸二甲酯(與戊二酸二甲酯反應(yīng))Rf值0.49(硅膠，環(huán)己烷/乙酸乙酯＝1∶1)質(zhì)譜(EI)m/z＝334[M]+實(shí)施例X4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-羥基-7-環(huán)戊氧基-喹唑啉將10ml四氟乙酸加入1.95g 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-芐氧基-7-環(huán)戊氧基-喹唑啉中、在室溫下將所得到的深棕色溶液攪拌過夜。再加入5ml三氟乙酸并在50℃攪拌該混合物約2.5小時(shí)直至反應(yīng)完成。真空濃縮該反應(yīng)混合物、用水稀釋、并通過加入濃氨水將pH調(diào)至8-9。用空吸過濾掉沉淀物，用水沖洗，并于60℃真空干燥。
產(chǎn)率1.45g(理論值的92％)，Rf值0.56(硅膠，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)質(zhì)譜(ESI-)m/z＝372，374[M-H]-按與實(shí)施例X類似的方法得到下列化合物(1)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-羥基-7-環(huán)戊基甲氧基-喹唑啉Rf值0.73(硅膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝90∶10∶0.1)質(zhì)譜(ESI-)m/z＝386，388[M-H]-實(shí)施例XI4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-芐氧基-7-環(huán)戊氧基-喹唑啉將0.65ml溴環(huán)戊烷加入6mlN，N-二甲基甲酰胺中的2.30g 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-芐氧基-7-羥基-喹唑啉和6.00g碳酸鉀中、在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)。另外加入3.00g碳酸鉀和4滴溴環(huán)戊烷，并在50℃攪拌所得到的混合物2.5小時(shí)。將該反應(yīng)混合物分配在乙酸乙酯和水之間，并用乙酸乙酯提取含水層。用濃氯化鈉水溶液沖洗混合的有機(jī)提取物，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮。用甲醇研制油性殘余物，過濾掉所得到的固體沉淀物，用冷甲醇沖洗，真空干燥。
產(chǎn)率2.09 g(理論值的77％)，Rf值0.63(硅膠，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)質(zhì)譜(ESI-)m/z＝462，464[M-H]-按與實(shí)施例XI類似的方法得到下列化合物(1)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-芐氧基-7-環(huán)戊基甲氧基-喹唑啉Rf值0.84(硅膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝90∶10∶1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝478，480[M+H]+實(shí)施例XII4-氯-6-芐氧基-7-甲基羰氧基-喹唑啉在N，N-二甲基甲酰胺存在下由6-芐氧基-7-甲基羰氧基-3H-喹唑啉-4-酮與亞硫酰氯反應(yīng)制備。
產(chǎn)率理論值的98％，Rf值0.86(硅膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝90∶10∶0.1)按與實(shí)施例XII類似的方法得到下列化合物(1)4-氯-6-環(huán)戊氧基-7-甲基羰氧基-喹唑啉Rf值0.69(硅膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝90∶10∶0.1)實(shí)施例XIII6-芐氧基-7-甲基羰氧基-3H-喹唑啉-4-酮在吡啶中由6-芐氧基-7-羥基-3H-喹唑啉-4-酮與乙酐反應(yīng)制備。
產(chǎn)率理論值的68％，熔點(diǎn)231-233℃質(zhì)譜(ESI-)m/z＝309[M-H]-按與實(shí)施例XIII類似的方法得到下列化合物(1)6-環(huán)戊氧基-7-甲基羰氧基-3H-喹唑啉-4-酮Rf值0.57(硅膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝90∶10∶0.1)質(zhì)譜(ESI-)m/z＝287[M-H]-實(shí)施例XIV6-芐氧基-7-甲基羰氧基-3H-喹唑啉-4-酮在乙醇中由2-氨基-4-羥基-5-芐氧基-苯甲酸與甲脒醋酸鹽反應(yīng)制備。
產(chǎn)率理論值的72％，Rf值0.45(硅膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝90∶10∶0.1)質(zhì)譜(ESI-)m/z＝267[M-H]-按與實(shí)施例XIV類似的方法得到下列化合物(1)6-環(huán)戊氧基-7-羥基-3H-喹唑啉-4-酮Rf值0.42(硅膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝90∶10∶0.1)質(zhì)譜(EI)m/z＝246[M]+
實(shí)施例XV2-氨基-4-羥基-5-芐氧基-苯甲酸在甲醇中由2-硝基-4-羥基-5-芐氧基-苯甲酸與阮內(nèi)鎳進(jìn)行催化氫化作用制備。
產(chǎn)率理論值的71％，Rf值0.53(硅膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝90∶10∶0.1)質(zhì)譜(ESI-)m/z＝258[M-H]-按與實(shí)施例XV類似的方法得到下列化合物(1)2-氨基-4-羥基-5-環(huán)戊氧基-苯甲酸Rf值0.38(硅膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝90∶10∶0.1)質(zhì)譜(ESI-)m/z＝236[M-H]-實(shí)施例XVI2-硝基-4-羥基-5-芐氧基-苯甲酸將4.8g鈉分批加入120ml在冰水浴中冷卻的二甲亞砜中的20.30g6-硝基-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-羧酸和81.2ml芐基醇的混合物中。將該反應(yīng)混合物加熱至室溫并攪拌約21小時(shí)。用600ml水稀釋棕紅色溶液并用二氯甲烷提取。用濃鹽酸使含水層酸化、再在室溫下攪拌2小時(shí)。過濾掉沉淀物、用水沖洗、并干燥。
產(chǎn)率18.63g(理論值的67％)，熔點(diǎn)172-175℃質(zhì)譜(ESI-)m/z＝288[M-H]-按與實(shí)施例XVI類似的方法得到下列化合物(1)2-硝基-4-羥基-5-環(huán)戊氧基-苯甲酸Rf值0.61(硅膠，甲苯/1，4-二噁烷/乙醇/乙酸＝90∶10∶10∶6)質(zhì)譜(ESI-)m/z＝266[M-H]-終產(chǎn)品的制備
實(shí)施例14-(3-氯-4-氟苯基氨基)-6-{3-[4-(甲氧基羰基-甲基)-哌嗪基]丙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉將1ml乙腈中的0.07ml溴乙酸甲酯逐滴加入5ml乙腈中的250mg4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-6-[3-(哌嗪基)-丙氧基]-喹唑啉和0.13ml N-乙基-二異丙基胺中。在室溫下攪拌2小時(shí)后通過蒸發(fā)濃縮該混合物、與水混合并用乙酸乙酯提取。用鹽水溶液沖洗有機(jī)相、然后用硫酸鎂干燥并通過蒸發(fā)濃縮。
產(chǎn)率150mg(理論值的51％)，Rf值0.54(硅膠；乙酸乙酯/甲醇/濃氨水＝9∶1∶0.1)質(zhì)譜(M-H)＝516，518按與實(shí)施例1類似的方法得到下列化合物(1)4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-6-{3-[1-(甲氧基羰基-甲基)-4-哌嗪基]丙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉Rf值0.79(硅膠；乙酸乙酯/甲醇/濃氨水＝9∶1∶0.1)質(zhì)譜M+＝516，518(2)(S)-4-[(3-溴苯基)氨基]-6-({1-[(乙氧基羰基)甲基]-吡咯烷-2-基}甲氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，Rf值0.68(硅膠；乙酸乙酯/甲醇/濃氨水＝9∶1∶0.1)質(zhì)譜(EI)m/z＝514，516[M]+(3)(R)-4-[(3-溴苯基)氨基]-6-({1-[(乙氧基羰基)甲基]-吡咯烷-2-基}甲氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，Rf值0.75(硅膠；乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)質(zhì)譜(EI)m/z＝514，516[M]+(4)(S)-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-({1-[(甲氧基羰基)甲基]-吡咯烷-2-基}甲氧基)-7-環(huán)戊氧基-喹唑啉，Rf值0.59(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃縮氨水＝90∶10∶0.1)質(zhì)譜(ESI-)m/z＝527，529[M-H]-
(5)(S)-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-({1-[(甲氧基羰基)甲基]-吡咯烷-2-基}甲氧基)-7-環(huán)戊氧基-喹唑啉，Rf值0.67(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃縮氨水＝90∶10∶0.1)質(zhì)譜(ESI-)m/z＝541，543[M-H]-實(shí)施例24-(3-氯-4-氟苯基氨基)-6-{3-[N-(乙氧基羰基-甲基)-N-甲基氨基丙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉將5ml二甲基甲酰胺中的380mg N-(3-溴丙基)肌氨酸乙酯和N-(3-氯丙基)肌氨酸乙酯的混合物逐滴加入5ml二甲基甲酰胺中的500mg 4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-6-羥基-7-甲基-喹唑啉和220mg叔丁醇鉀中。在80℃下攪拌3小時(shí)后并保持過夜、再加入110mg叔丁醇鉀和190mg肌氨酸混合物，于80℃攪拌該反應(yīng)混合物4小時(shí)。過濾，通過蒸發(fā)濃縮濾液，將殘余物置于水中并用乙酸乙酯提取。分離掉有機(jī)相、干燥并通過蒸發(fā)濃縮。通過硅膠柱上的色譜法純化該殘余物。
產(chǎn)率390mg(理論值的52％)，Rf值0.68(硅膠；乙酸乙酯/甲醇/濃氨水＝9∶1∶0.1)質(zhì)譜(M-H)＝475，477按與實(shí)施例2類似的方法得到下列化合物(1)(S)-4-[(3-溴苯基)氨基]-6-[3-(2-甲氧基羰基-吡咯烷-1-基)丙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉Rf值0.38(硅膠；乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)質(zhì)譜(EI)m/z＝514，516[M]+(2)(R)-4-[(3-溴苯基)氨基]-6-[3-(2-甲氧基羰基-吡咯烷-1-基)丙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉Rf值0.68(硅膠；乙酸乙酯/甲醇/濃氨水＝9∶1∶0.1)質(zhì)譜(EI)m/z＝514，516[M]+
實(shí)施例34-[(3-溴-苯基)氨基]-6-2-{4-[(乙氧基羰基)-甲基]-哌嗪-1-基}乙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉將1.50ml二異丙基以胺和1.10ml 1-[(乙氧基羰基)甲基]-哌嗪加入20ml乙腈中的1.00g 4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(2-溴乙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉中。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物。過濾掉所現(xiàn)成的沉淀物并通過蒸發(fā)濃縮濾液。將殘余物置于乙酸乙酯中、用飽和碳酸氫鈉溶液沖洗一次、再用水沖洗一次。將有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥并通過蒸發(fā)濃縮。用乙酸乙酯/乙醇/濃氨水溶液(9∶1∶0.1)作為洗脫液在硅膠柱上純化該粗制品。
產(chǎn)率450mg(理論值的38％)，熔點(diǎn)155℃質(zhì)譜(EI)m/z＝534，545[M]+按與實(shí)施例3類似的方法得到下列化合物(1)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(2-{N-[(乙氧基羰基)甲基]-N-甲基氨基}乙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉Rf值0.55(硅膠；乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)質(zhì)譜(EI)m/z＝488，490[M]+(2)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(2-{N，N-二[(乙氧基羰基)甲基]-N-甲基氨基}乙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉Rf值0.38(硅膠；乙酸乙酯)質(zhì)譜(EI)m/z＝560，562[M]+(3)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(2-{4-[1，2二(甲氧基羰基)-乙基]-哌嗪-1-基}乙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉Rf值0.61(硅膠；乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)質(zhì)譜(EI)m/z＝601，603[M]+(4)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-[2-(4-{1-[(甲氧基羰基)甲基]-2-(甲氧基羰基)-乙基}-哌嗪-1-基)乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
Rf值0.51(硅膠；乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝616，618[M+H]+(5)(R)-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{2-[2-(甲氧基羰基)-吡咯烷-1-基]-乙氧基}-7-環(huán)戊氧基-喹唑啉，Rf值0.65(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝90∶10∶0.1)質(zhì)譜(ESI-)m/z＝527，529[M-H]-(6)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(2-{4-[(乙氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-7-環(huán)戊氧基-喹唑啉，Rf值0.54(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝90∶10∶0.1)質(zhì)譜(ESI-)m/z＝570，572[M-H]-(7)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-環(huán)戊氧基-7-(2-{N-(2-羥基-2-甲基-丙-1-基)-N-[(乙氧基羰基)-甲基]-氨基}-乙氧基)-喹唑啉Rf值0.28(硅膠；乙酸乙酯)質(zhì)譜(ESI-)m/z＝573，575[M-H]-(8)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-環(huán)戊氧基-7-[2-6，6-二甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-喹唑啉(該化合物是通過用甲苯中的甲苯-4-磺酸處理實(shí)施例3(7)制備的化合物而得到的)Rf值0.23(硅膠；乙酸乙酯)質(zhì)譜(ESI-)m/z＝527，529[M-H]-(9)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-環(huán)戊氧基-7-{2-[N-(2-氧代-四氫呋喃-3-基)-N-甲基-氨基]-乙氧基}-喹唑啉(通過將3-溴-2-氫-呋喃-2-酮與N-甲基芐基胺反應(yīng)和隨后氫解去除芐基來制備起始原料3-甲基氨基-二氫-呋喃-2-酮)Rf值0.42(硅膠；乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝515，517[M+H]+(10)4-[(3-溴-苯基)氨基]-6-(2-{N-(2-羥基-2-甲基-丙-1-基)-N-[(乙氧基羰基)甲基]-氨基}-乙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(11)4-[(3-溴-苯基)氨基]-6-[2-(6，6-二甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉Rf值0.33(硅膠；乙酸乙酯)質(zhì)譜(ESI-)m/z＝499，500[M+H]-(12)4-[(3-溴-苯基)氨基]-6-{2-[N-(2-氧代-四氫呋喃-4-基)-N-甲基-氨基]-乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉(通過將5H-呋喃-2-酮與N-甲基芐基胺反應(yīng)和隨后氫解去除芐基來制備起始原料4-甲基氨基-二氫-呋喃-2-酮)Rf值0.38(硅膠；乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)質(zhì)譜(ESI-)m/z＝485，487[M-H]-實(shí)施例44-[(3-溴苯基)氨基]-6-(3-{4-[(乙氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}-2-羥基-丙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉將0.16ml的1-[(乙氧基羰基)甲基]-哌嗪加入5ml乙醇中的500mg4-[(3-溴苯基)氨基]-6-環(huán)氧乙烷基甲氧基-7-甲氧基-喹唑啉中?；亓髟摲磻?yīng)混合物約6小時(shí)。然后通過蒸發(fā)濃縮該混合物，用乙酸乙酯/乙醇/濃氨水溶液(9∶1∶0.1)作為洗脫液通過硅膠柱上的色譜法純化該粗制品。
產(chǎn)率97mg(理論值的14％)，熔點(diǎn)118-122℃質(zhì)譜(EI)m/z＝573，575[M]+實(shí)施例54-[(3-溴苯基)氨基]-6-{2-[4-(羰基甲基)-哌嗪-1-基]乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉將0.19ml 1N氫氧化鈉溶液加入0.30ml四氫呋喃中的100mg 4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(2-{4-[(乙氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}乙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉中。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物3小時(shí)。再加入0.9ml 1N氫氧化鈉溶液并攪拌該混合物過夜。然后用1N鹽酸中和并蒸發(fā)濃縮。用乙酸乙酯研制該固體殘余物并吸濾。
產(chǎn)率100 mg(含約0.5當(dāng)量氯化鈉)，Rf值0.50(反相現(xiàn)成的TLC平板(E.Merck)；乙腈/水/三氟乙酸＝50∶50∶1)質(zhì)譜(ESI-)m/z＝534，545[M-H]-下列混合物也可通過上述實(shí)施例所述的類似方法和文獻(xiàn)中已知的其它方法得到(1)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-({1-[(甲氧基羰基)甲基]-哌啶-4-基}甲氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(2)4-[(3-甲基苯基)氨基]-6-({1-[(乙氧基羰基)甲基]-哌啶-4-基}甲氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(3)4-[(3-氯苯基)氨基]-6-({1-[(乙氧基羰基)甲基]-哌啶-4-基}甲氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(4)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-({1-[(乙氧基羰基)甲基]-哌啶-4-基}甲氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(5)4-[(吲哚-5-基)氨基]-6-({1-[(乙氧基羰基)甲基]-哌啶-4-基}甲氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(6)4-[(1-苯基乙基)氨基]-6-({1-[(乙氧基羰基)甲基]-哌啶-4-基}甲氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(7)4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-6-({1-[(乙氧基羰基)甲基]-哌啶-4-基}甲氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(8)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-({1-[(乙氧基羰基)甲基]-哌啶-4-基}甲氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(9)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-({1-[(己氧基羰基)甲基]-哌啶-4-基}甲氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(10)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-({1-[2-(乙氧基羰基)乙基]-哌啶-4-基}甲氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(11)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-({1-[3-(乙氧基羰基)丙基]-哌啶-4-基}甲氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(12)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-({1-[(乙氧基羰基)甲基]-哌啶-3-基}甲氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
(13)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-({1-[(乙氧基羰基)甲基]-吡咯烷-2-基}甲氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(14)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-({1-[(二甲氧基磷?；?甲基]-哌啶-4-基}甲氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(15)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-[(1-{[(甲氧基)(甲基)磷?；鵠甲基}-哌啶-4-基)甲氧基]-7-甲氧基-喹唑啉(16)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-({1-[1，2-二(乙氧基羰基)乙基]-哌啶-4-基}甲氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(17)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-[(1-{1-[(乙氧基羰基)甲基]-2-(乙氧基羰基)-乙基}-哌啶-4-基)甲氧基]-7-甲氧基-喹唑啉(18)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(2-{1-[1-(甲氧基羰基)乙基]-哌啶-4-基}乙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(19)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(2-{1-[(甲氧基羰基)甲基]-哌啶-4-基}乙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(20)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(2-{4-[(甲氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}乙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(21)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(2-{4-[(乙氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}乙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(22)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(2-{1-[(乙氧基羰基)甲基]-哌啶-4-基}乙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(23)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(2-{1-[1，2-二(乙氧基羰基)甲基]-哌啶-4-基}乙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(24)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(2-{4-[1，2-二(乙氧基羰基)乙基]-哌嗪-1-基}乙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(25)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-[2-(4-{1-[(乙氧基羰基)甲基]-2-(乙氧基羰基)-乙基}-哌嗪-1-基}乙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(26)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-[2-(1-{1-[(乙氧基羰基)甲基]-2-(乙氧基羰基)-乙基}-哌啶-4-基)乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉(27)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-{2-[2-(甲氧基羰基)-吡咯烷-1-基]乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉(28)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-{2-[2-(乙氧基羰基)-哌啶-1-基]乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉(29)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(3-{1-[(甲氧基羰基)甲基]-哌啶-4-基}丙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(30)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(3-{4-[(甲氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}丙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(31)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(3-{4-[(乙氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}丙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(32)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(3-{1-[(乙氧基羰基)甲基]-哌啶-4-基}丙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(33)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(3-{4-[(乙氧基羰基)甲基]-哌啶-4-基}-2-羥基-丙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(34)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(3-{4-[(乙甲氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}-2-羥基-丙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(35)4-[(3-甲基苯基)氨基]-6-(3-{4-[(乙氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}丙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(36)4-[(3-氯苯基)氨基]-6-(3-{4-[(乙氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}丙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(37)4-[(吲哚-5-基)氨基]-6-(3-{4-[(乙氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}丙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(38)4-[(1-苯基乙基)氨基]-6-(3-{4-[(乙氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}丙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(39)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-{3-[2-(甲氧基羰基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉(40)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-{3-[3-(甲氧基羰基)-4-甲基-哌嗪-1-基]丙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉(41)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-{3-[3-(乙氧基羰基)甲基]-哌啶-4-基}甲氧基)-7-乙氧基-喹唑啉(42)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-({1-[(乙氧基羰基)甲基]-哌啶-4-基}甲氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉(43)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(2-{1-[(乙氧基羰基)甲基]-哌啶-4-基}乙氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉
(44)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(2-{4-[(乙氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}乙氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉(45)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(2-{4-[(乙氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}乙氧基)-7-乙氧基-喹唑啉(46)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(3-{1-[(乙氧基羰基)甲基]-哌啶-4-基}丙氧基)-7-乙氧基-喹唑啉(47)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(3-{4-[(乙氧基羰基)甲基]-哌嗪-4-基}丙氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉(48)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(3-{1-[(二甲氧基磷酰基)甲基]-哌啶-4-基}丙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(49)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(3-{4-[(二甲氧磷?；?-甲基]-哌嗪1-基}丙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(50)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-[3-(4-{[(甲氧基)(乙基)磷酰基]甲基}-哌嗪-4-基)丙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉(51)4-[(3-臭苯基)氨基]-6-[3-(1-{[(甲氧基)(乙基)磷?；鵠甲基}-哌嗪-4-基)丙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉(52)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(3-{4-[1，2-二(乙氧羰基)-乙基]-哌嗪-1-基}丙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(53)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-[3-(1-{1-[(乙氧基羰基)-甲基]-2-(乙氧基羰基)-乙基}-哌嗪-4-基)-丙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉(54)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(4-{1-[(乙氧基羰基)甲基]-哌嗪-4-基}丙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(55)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(4-{4-[(乙氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}丁氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(56)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(2-{N-[(乙氧基羰基)甲基]-N-甲基氨基}乙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(57)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(2-{N，N-二[(乙氧基羰基)甲基]氨基}乙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(58)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(2-{N-[(乙氧基羰基)甲基]-N-乙基氨基}乙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(59)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(2-{N-[(乙氧基羰基)甲基]-N-(環(huán)丙基甲基)-氨基}乙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(60)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(2-{[(乙氧基羰基)甲基]-氨基}乙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(61)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(2-{N-[(乙氧基羰基)甲基]-N-環(huán)丙基-氨基}乙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(62)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(2-{N-[(甲氧基羰基)甲基]-N-甲基氨基}乙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(63)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(3-{N-[(甲氧基羰基)甲基]-N-甲基氨基}丙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(64)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(3-{N，N-二[(甲氧基羰基)甲基]氨基}丙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(65)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(3-{[(乙氧基羰基)甲基]-氨基}丙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(66)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(4-{N-[(乙氧基羰基)甲基]-N-甲基氨基}丁氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(67)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(4-{N，N-二[(乙氧基羰基)甲基]氨基}丁氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(68)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-({4-[(甲氧基羰基)甲基]-2-氧代-嗎啉-6-基}甲氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(69)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-[(4-甲基-2-氧代-嗎啉-6-基)甲氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(70)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-[(2-氧代-嗎啉-6-基)甲氧基]-7-甲氧基-喹唑啉71)4-[(4-氨基-3，5-二溴-苯基)氨基]-6-(3-{4-[(甲氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}丙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(72)4-[(4-氨基-3，5-二溴-苯基)氨基]-6-(3-{1-[(甲氧基羰基)甲基]-哌嗪-4-基}丙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(73)4-[(3-溴苯基)氨基]-6，7-二(2-{N-[(乙氧基羰基)甲基]-N-甲基氨基}乙氧基)-喹唑啉(74)4-[(3-溴苯基)氨基]-6，7-二(3-{N-[(乙氧基羰基)甲基]-N-甲基氨基}丙氧基)--喹唑啉(75)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-[3-(嗎啉代)丙氧基]-7-[(乙氧基羰基)甲氧基]-喹唑啉(76)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-[2-(嗎啉代)乙氧基]-7-[(乙氧基羰基)甲氧基]-喹唑啉(77)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-({1-[(甲氧基羰基)甲基]-哌啶-4-基}甲氧基)-6-甲氧基-喹唑啉(78)4-[(3-甲基苯基)氨基]-7-({1-[(乙氧基羰基)甲基]-哌啶-4-基}甲氧基)-6-甲氧基-喹唑啉(79)4-[(3-氯苯基)氨基]-7-({1-[(乙氧基羰基)甲基]-哌啶-4-基}甲氧基)-6-甲氧基-喹唑啉(80)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-({1-[(乙氧基羰基)甲基]-哌啶-4-基}甲氧基)-6-甲氧基-喹唑啉(81)4-[(吲哚-5-基)氨基]-7-({1-[(乙氧基羰基)甲基]-哌啶-4-基}甲氧基)-6-甲氧基-喹唑啉(82)4-[(1-苯基乙基)氨基]-7-({1-[(乙氧基羰基)甲基]-哌啶-4-基}甲氧基)-6-甲氧基-喹唑啉(83)4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-7-({1-[(乙氧基羰基)甲基]-哌啶-4-基}甲氧基)-6-甲氧基-喹唑啉(84)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-({1-[(乙氧基羰基)甲基]-哌啶-4-基}甲氧基)-6-甲氧基-喹唑啉(85)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-({1-[(己氧基羰基)甲基]-哌啶-4-基}甲氧基)-6-甲氧基-喹唑啉(86)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-({1-[2-(乙氧基羰基)乙基]-哌啶-4-基}甲氧基)-6-甲氧基-喹唑啉(87)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-({1-[3-(乙氧基羰基)丙基]-哌啶-4-基}甲氧基)-6-甲氧基-喹唑啉(88)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-({1-[(乙氧基羰基)甲基]-哌啶-3-基}甲氧基)-6-甲氧基-喹唑啉(89)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-({1-[(乙氧基羰基)甲基]-哌啶-2-基}甲氧基)-6-甲氧基-喹唑啉(90)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-({1-[(二甲氧基磷?；?甲基]-哌啶-4-基}甲氧基)-6-甲氧基-喹唑啉
(91)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-[(1-{[(甲氧基)(甲基)磷?；鵠甲基}-哌啶-4-基)甲氧基]-6-甲氧基-喹唑啉(92)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-({1-[1，2-二(乙氧基羰基)乙基]-哌啶-4-基}甲氧基)-6-甲氧基-喹唑啉(93)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-[(1-{1-[(乙氧基羰基)甲基]-2-(乙氧基羰基)-乙基}-哌啶-4-基)甲氧基]-6-甲氧基-喹唑啉(94)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-(2-{1-[1-(甲氧基羰基)乙基]-哌啶-4-基}乙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉(95)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-(2-{1-[(甲氧基羰基)甲基]-哌啶-4-基}乙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉(96)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-(2-{4-[(甲氧基羰基)甲基]-哌啶-1-基}乙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉(97)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-(2-{4-[(乙氧基羰基)甲基]-哌啶-1-基}乙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉(98)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-(2-{1-[(乙氧基羰基)甲基]-哌啶-4-基}乙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉(99)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-(2-{1-[1，2-二(乙氧基羰基)乙基]-哌啶-4-基}乙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉(100)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-(2-{4-[1，2-二(乙氧基羰基)乙基]-哌啶-1-基}乙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉(101)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-[2-(4-{1-(乙氧基羰基)甲基]-2-(乙氧基羰基)-乙基}-哌嗪-1-基)乙氧基]-6-甲氧基-喹唑啉(102)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-[2-(1-{1-(乙氧基羰基)甲基]-2-(乙氧基羰基)-乙基}-哌嗪-4-基)乙氧基]-6-甲氧基-喹唑啉(103)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-{2-[2-(甲氧基羰基)-吡咯烷-1-基]-乙氧基}-6-甲氧基-喹唑啉(104)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-{2-[2-(乙氧基羰基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-6-甲氧基-喹唑啉(105)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-(3-{1-[(甲氧基羰基)甲基]-哌啶-4-基}-丙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉(106)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-(3-{4-[(甲氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}-丙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉(107)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-(3-{4-[(乙氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}-丙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉(108)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-(3-{1-[(乙氧基羰基)甲基]-哌啶-4-基}-丙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉(109)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-(3-{1-[(乙氧基羰基)甲基]-哌啶-4-基}-2-羥基-丙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉(110)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-(3-{4-[(乙氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}-2-羥基-丙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉(111)4-[(3-甲基苯基)氨基]-7-(3-{4-[(乙氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}丙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉(112)4-[(3-氯苯基)氨基]-7-(3-{4-[(乙氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}丙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉(113)4-[(吲哚-5-基)氨基]-7-(3-{4-[(乙氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}丙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉(114)4-[(1-苯基乙基)氨基]-7-(3-{4-[(乙氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}丙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉(115)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-{3-[2-(甲氧基羰基)-吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基-喹唑啉(116)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-{3-[3-(甲氧基羰基)-4-甲基-哌嗪-1-基]丙氧基}-6-甲氧基-喹唑啉(117)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-({1-[(乙氧基羰基)甲基]-哌啶-4-基}甲氧基)-6-甲氧基-喹唑啉(118)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-({1-[(乙氧基羰基)甲基]-哌啶-4-基}甲氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉(119)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-(2-{1-[(乙氧基羰基)甲基]-哌啶-4-基}乙氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉(120)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-(2-{4-[(乙氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}乙氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉(121)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-(2-{4-[(乙氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}乙氧基)-6-乙氧基-喹唑啉
(122)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-(3-{1-[(乙氧基羰基)甲基]-哌啶-4-基}丙氧基)-6-乙氧基-喹唑啉(123)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-(3-{4-[(乙氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}丙氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉(124)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-(3-{1-[(二甲氧基磷酰基)甲基]-哌啶-4-基}丙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉(125)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-(3-{4-[(二甲氧基磷?；?甲基]-哌嗪-1-基}丙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉(126)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-[3-(4-{[(甲氧基)(乙基)磷酰基]甲基}-哌嗪-1-基)丙氧基]-6-甲氧基-喹唑啉(127)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-[3-(1-{[(甲氧基)(乙基)磷?；鵠甲基}-哌啶-4-基)丙氧基]-6-甲氧基-喹唑啉(128)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-(3-{4-[1，2-二(乙氧基羰基)乙基]-哌嗪-1-基}丙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉(129)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-[3-(1-{1-[(乙氧基羰基)甲基]-2-(乙氧基羰基)-乙基}-哌啶-4-基)丙氧基]-6-甲氧基-喹唑啉(130)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-(4-{1-[(乙氧基羰基)甲基]-哌啶-4-基}丁氧基)-6-甲氧基-喹唑啉(131)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-(4-{4-[(乙氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}丁氧基)-6-甲氧基-喹唑啉(132)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-(2-{N-[(乙氧基羰基)甲基]-N-甲基氨基}乙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉(133)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-(2-{N，N-二[(乙氧基羰基)甲基]氨基}乙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉(134)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-(2-{N-[(乙氧基羰基)甲基]-N-乙基氨基}乙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉(135)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-(2-{N-[(乙氧基羰基)甲基]-N-(環(huán)丙基甲基)-氨基}乙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉(136)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-(2-{[(乙氧基羰基)甲基]-氨基}乙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉(137)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-(2-{N-[(乙氧基羰基)甲基]-N-環(huán)丙基-氨基}乙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉(138)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-(2-{N-[(甲氧基羰基)甲基]-N-甲基氨基}乙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉(139)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-(3-{N-[(甲氧基羰基)甲基]-N-甲基氨基}丙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉(140)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-(3-{N，N-二[(甲氧基羰基)甲基]氨基}丙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉(141)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-(3-{[(乙氧基羰基)甲基]氨基}丙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉(142)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-(4-{N-[(乙氧基羰基)甲基]-N-甲基氨基}丁氧基)-6-甲氧基-喹唑啉(143)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-(4-{N，N-二[(乙氧基羰基)甲基]氨基}丁氧基)-6-甲氧基-喹唑啉(144)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-({4-[(甲氧基羰基)甲基]-2-氧代-嗎啉-6-基}甲氧基)-6-甲氧基-喹唑啉(145)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-[(4-甲氧-2-氧代-嗎啉-6-基)甲氧基]-6-甲氧基-喹唑啉(146)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-[(2-氧代-嗎啉-6-基)甲氧基]-6-甲氧基-喹唑啉(147)4-[(4-氨基-3，5-二溴-苯基)氨基]-7-(3-{4-[(甲氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}丙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉(148)4-[(4-氨基-3，5-二溴-苯基)氨基]-7-(3-{1-[(甲氧基羰基)甲基]-哌啶-4-基}丙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉(149)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-[3-(嗎啉代)丙氧基]-6-[(乙氧基羰基)甲氧基]-喹唑啉(150)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-[2-(嗎啉代)乙氧基]-6-[(乙氧基羰基)甲氧基]-喹唑啉(151)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-[2-(2-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉(152)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-[3-(2-氧代-嗎啉-4-基)-丙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
(153)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-[2-(3-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉(154)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-[2-(5，5-二甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉(155)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(2-{4-[(乙氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}乙氧基)-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉(156)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(2-{4-[(乙氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}乙氧基)-7-環(huán)丁氧基-喹唑啉(157)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(2-{4-[(乙氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}乙氧基)-7-環(huán)戊氧基-喹唑啉(158)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(2-{4-[(乙氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}乙氧基)-7-環(huán)己氧基-喹唑啉(159)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(2-{4-[(乙氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}乙氧基)-7-環(huán)戊基甲氧基-喹唑啉(160)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(2-{4-[(乙氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}乙氧基)-7-環(huán)己基甲氧基-喹唑啉(161)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(2-{4-[(芐氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}乙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(162)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(2-{4-[(苯氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}乙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(163)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(2-{4-[(2，3-二氫化茚氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}乙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(164)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(2-{4-[(環(huán)己氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}乙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(165)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(2-{4-[(環(huán)己基甲氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}乙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(166)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-環(huán)丙基甲氧基-7-(2-{4-[(乙氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}乙氧基)喹唑啉(167)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-環(huán)丁氧基-7-(2-{4-[(乙氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}乙氧基)喹唑啉(168)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-環(huán)戊氧基-7-(2-{4-[(乙氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}乙氧基)喹唑啉(169)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-環(huán)戊基甲氧基-7-(2-{4-[(乙氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}乙氧基)喹唑啉(170)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-環(huán)己基甲氧基-7-(2-{4-[(乙氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}乙氧基)喹唑啉(171)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-環(huán)己氧基-7-(2-{4-[(乙氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}乙氧基)喹唑啉(172)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(6，6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉(173)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(6，6-二甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-環(huán)丁氧基-喹唑啉(174)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(6，6-二甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-環(huán)戊氧基-喹唑啉(175)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(6，6-二甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-環(huán)己氧基-喹唑啉(176)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(6，6-二甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉(177)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(6，6-二-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-環(huán)戊基甲氧基-喹唑啉(178)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(6，6-二甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-環(huán)己基甲氧基-喹唑啉(179)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{2-[N-(2-氧代-四氫呋喃-4-基)-N-甲基-氨基]-乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉(180)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{2-[N-(2-氧代-四氫呋喃-4-基)-N-甲基-氨基]-乙氧基}-7-環(huán)戊氧基-喹唑啉(181)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{2-[N-(2-氧代-四氫呋喃-4-基)-N-甲基-氨基]-乙氧基}-7-環(huán)戊基甲氧基-喹唑啉(182)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{2-[N-(2-氧代-四氫呋喃-3-基)-N-甲基-氨基]-乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉(183)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{2-[N-(2-氧代-四氫呋喃-3-基)-N-甲基-氨基]-乙氧基}-7-環(huán)戊氧基-喹唑啉
(184)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{2-[N-(2-氧代-四氫呋喃-4-基)-N-甲基-氨基]-乙氧基}-7-環(huán)戊基甲氧基-喹唑啉(185)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-(6，6-二甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-丙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉(186)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-(6，6-二甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-丙氧基]-7-環(huán)戊氧基-喹唑啉(187)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-(6，6-二甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-丙氧基]-7-環(huán)戊基甲氧基-喹唑啉(188)(R)-4-[(1-苯基-乙基)氨基]-6-[3-(6，6-二甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-丙氧基]-7-環(huán)戊氧基-喹唑啉(189)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[2-(6，6-二甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-6-甲氧基-喹唑啉(190)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[2-(6，6-二甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-6-環(huán)丁氧基-喹唑啉(191)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[2-(6，6-二甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-6-環(huán)戊氧基-喹唑啉(192)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[2-(6，6-二甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-6-環(huán)己氧基-喹唑啉(193)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[2-(6，6-二甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-6-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉(194)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[2-(6，6-二甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-6-環(huán)戊基甲氧基-喹唑啉(195)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[2-(6，6-二甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-6-環(huán)己基甲氧基-喹唑啉(196)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-{2-[N-(2-氧代-四氫呋喃-4-基)-N-甲基-氨基]-乙氧基}-6-甲氧基-喹唑啉(197)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-{2-[N-(2-氧代-四氫呋喃-4-基)-N-甲基-氨基]-乙氧基}-6-環(huán)戊氧基-喹唑啉(198)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-{2-[N-(2-氧代-四氫呋喃-4-基)-N-甲基-氨基]-乙氧基}-6-環(huán)戊基甲氧基-喹唑啉(199)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-{2-[N-(2-氧代-四氫呋喃-3-基)-N-甲基-氨基]-乙氧基}-6-甲氧基-喹唑啉(200)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-{2-[N-(2-氧代-四氫呋喃-3-基)-N-甲基-氨基]-乙氧基}-6-環(huán)戊氧基-喹唑啉(201)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-{2-[N-(2-氧代-四氫呋喃-3-基)-N-甲基-氨基]-乙氧基}-6-環(huán)戊基甲氧基-喹唑啉(202)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[3-(6，6-二甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-丙氧基]-6-甲氧基-喹唑啉(203)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[3-(6，6--二甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-丙氧基]-6-環(huán)戊氧基-喹唑啉(204)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[3-(6，6-二甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)丙氧基]-6-環(huán)戊基甲氧基-喹唑啉(205)(R)-4-[(1-苯基-乙基)氨基]-7-[3-(6，6-二甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)丙氧基]-6-環(huán)戊氧基-喹唑啉實(shí)施例6含75mg活性物質(zhì)的包衣片1片心含活性物質(zhì)75.0mg磷酸鈣 93.0mg玉米淀粉35.5mg聚乙烯吡咯烷酮 10.0mg羥丙基甲基纖維素15.0mg硬脂酸鎂1.5mg230.0mg制備將活性物質(zhì)與磷酸鈣、玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素和半數(shù)規(guī)定量的硬脂酸鎂混合。在制片機(jī)中制造直徑為13mm的坯料(blanks)、然后用適當(dāng)?shù)臋C(jī)器使這些坯料勉強(qiáng)通過1.5mm篩目的篩子、并與剩余的硬脂酸鎂混合。將這種顆粒在制片機(jī)中壓成所需形狀的片劑。
片心重230mg沖模9mm凸面體用實(shí)際上含羥丙基甲基纖維素的薄膜對如此制備的片心進(jìn)行包覆。將所得到的薄膜包衣片用蜂蠟上光。
包衣片重量245mg實(shí)施例7含100mg活性物質(zhì)的片劑組合物1片含活性物質(zhì) 100.0mg乳糖 80.0mg玉米淀粉 34.0mg聚乙烯吡咯烷酮 4.0mg硬脂酸鎂 2.0mg220.0mg制備方法將活性物質(zhì)、乳糖和淀粉混合在一起并用聚乙烯吡咯烷酮水溶液使之均勻濕潤。過篩(2.0mm篩目)該濕組合物后，在rack型干燥器中于50℃干燥，再進(jìn)行過篩(1.5mm篩目)并加入潤滑劑。將所得到混合物壓成片劑。
片重220mg直徑10mm雙平面均是刻面且一面有切口實(shí)施例8含150mg活性物質(zhì)的片劑組合物1片含活性物質(zhì) 150.0mg乳糖粉 89.0mg玉米淀粉 40.0mg膠體硅石 10.0mg聚乙烯吡咯烷酮 10.0mg硬脂酸鎂 1.0mg
300.0mg制備用20℃聚乙烯吡咯烷酮水溶液使混合有乳糖、玉米淀粉和硅石的活性物質(zhì)濕潤，并通過1.5mm篩目的篩子。將于45℃干燥的顆粒再通過同樣的篩子、并與規(guī)定量的硬脂酸鎂混合。將該混合物壓成片劑。
片劑重300mg沖模10mm平面實(shí)施例9含150mg活性物質(zhì)的硬膠囊組合物1個(gè)膠囊含活性物質(zhì) 150.0mg玉米淀粉(干) 約180.0mg乳糖(粉劑) 約87.0mg硬脂酸鎂 3.0mg約420.0mg制備將活性物質(zhì)與賦形劑混合，并通過0.75mm篩目的篩子、再用適合的裝置均勻混合。將所得到的混合物包裝成1號大小的硬膠囊。
膠囊填充物約320mg膠囊殼1號大小硬膠囊實(shí)施例10含150mg活性物質(zhì)的栓劑1個(gè)栓劑含活性物質(zhì)150.0mg聚乙二醇1500550.0mg聚乙二醇6000460.0mg聚氧乙烯山梨糖醇酐一硬脂酸酯840.0mg2000.0mg制備
將熔化了活性物質(zhì)的栓劑塊均勻分布后，將熔化物注入冷凍的塑模中。
實(shí)施例11含10mg活性物質(zhì)的懸浮液100ml懸浮液含活性物質(zhì) 1.00g羧甲基纖維素鈉鹽 0.10g對羥基苯甲酸甲酯 0.05g對羥基苯甲酸丙酯 0.01g葡萄糖10.00g甘油 5.00g70％山梨糖醇溶液 20.00g調(diào)味劑0.30g蒸餾水加至100ml制備將蒸餾水加熱至70℃。將對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯與甘油和羧甲基纖維素鈉鹽溶解并攪拌。將該溶液冷卻至室溫并加入活性物質(zhì)、攪拌使其均勻分散。加入并溶解糖、山梨糖醇溶液和調(diào)味劑后，攪拌排空該懸浮液以除去空氣。
5ml懸浮液含50mg活性物質(zhì)。
實(shí)施例12含10mg活性物質(zhì)的安瓿劑組合物活性物質(zhì) 10.0mg0.01N鹽酸 適量雙蒸餾水 加至2.0ml制備將活性物質(zhì)溶解在需要量的0.01NHCl中，用常用的鹽使之等滲，過濾滅菌并轉(zhuǎn)移至2ml安瓿中。
實(shí)施例13含50mg活性物質(zhì)的安瓿劑組合物
活性物質(zhì)50.0mg0.01N鹽酸 適量雙蒸餾水加至10.0ml制備將活性物質(zhì)溶解在需要量的0.01NHCl中，用常用的鹽使之等滲，過濾滅菌并轉(zhuǎn)移至10ml安瓿中。
實(shí)施例14含5mg活性物質(zhì)用于粉狀吸入的膠囊1個(gè)膠囊含活性物質(zhì)5.0mg用于吸入的乳糖 15.0mg20.0mg制備將活性物質(zhì)與用于吸入的乳糖混合。在制膠囊機(jī)中將該混合物裝入膠囊中(空膠囊約重50mg)。
膠囊重70.0mg膠囊大?。?實(shí)施例15含2.5mg活性物質(zhì)用干手提式噴囊器吸入的溶液1噴霧劑含活性物質(zhì)2.500mg氯芐烷銨0.001mg1N鹽酸 適量乙醇/水(50/50) 至15.000mg制備將活性物質(zhì)和氯芐烷銨溶解在乙醇/水(50/50)中。用1N鹽酸調(diào)節(jié)溶液的pH。過濾所得到的溶液并轉(zhuǎn)移至用于手提式噴霧器的適當(dāng)容器(藥筒)中。
內(nèi)容物含量4.5g
權(quán)利要求
1.具有下列通式I的二環(huán)雜環(huán)、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體及其鹽， 其中Ra表示氫原子或C1-4-烷基，Rb表示苯基、芐基或1-苯乙基，其中在每種情況下苯核可以被R1-R3基團(tuán)取代，其中R1和R2，可以相同或不同，分別代表H、F、Cl、Br或I原子，C1-4-烷基、羥基、C1-4-烷氧基、C3-6-環(huán)烷基、C4-6-環(huán)烷氧基、C2-5-鏈烯基、或C2-5-炔基，芳香基、芳氧基、芳甲基、或芳甲氧基，C3-5-鏈烯氧基、C3-5-炔氧基，其中不飽和部分可以不與氧原子相連，C1-4-烷基氧硫基、C1-4-烷基亞硫?；1-4-烷基磺酰基、C1-4-烷基磺酰氧基、三氟甲基氧硫基、三氟甲基亞硫?；蛉谆酋；?，被1-3個(gè)氟原子取代的甲基或甲氧基，被1-5個(gè)氟原子取代的乙基或乙氧基，可被或不被一個(gè)或兩個(gè)C1-4-烷基取代的氰基或硝基或氨基，其中取代基可以相同或不同，或如果R1與R2其中與相鄰的碳原子結(jié)合，則它們均表示-CH＝CH-CH＝CH、-CH＝CH-NH、或-CH＝N-NH基團(tuán)，以及R3表示H、F、Cl、或Br原子，C1-4烷基、三氟甲基或C1-4-烷氧基，Rc和Rd，可以相同或不同，它們分別表示H、F或Cl、原子，可甲氧基或者可被或不被甲氧基、二甲基氨基、二乙基氨基、吡咯烷基、哌啶子基或嗎啉代基團(tuán)取代的甲基，X表示被氰基或氮原子取代的次甲基，A表示-O-C1-6-亞烷基、-O-C4-7-環(huán)亞烷基、-O-C1-3-亞烷基-C3-7-環(huán)亞烷基、-O-C4-7-環(huán)亞烷基-C1-3-亞烷基或-O-C1-3-亞烷基-C3-2-環(huán)亞烷基-C1-3-亞烷基，其中每一情況中的上述基團(tuán)的氧原子與二環(huán)雜芳環(huán)相連，被R6O-CO-或R6O-CO-C1-4烷基取代的-O-C1-6-亞烷基，其中R6如下所述，且每一情況中的上述-O-C1-6亞烷基與二環(huán)雜芳環(huán)相連，從2位起被羥基、C1-4-烷氧基、氨基、C1-4-烷基氨基、二(C1-4-烷基)-氨基、吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪基或4-(C1-4-烷基)-哌嗪基取代的-O-C2-6-亞烷基，且每一情況中的上述-O-C2-6-亞烷基的氧原子與二環(huán)雜芳環(huán)相連，-C1-6-亞烷基，-NR4-C1-6-亞烷基、-NR4-C3-7環(huán)亞烷基、-NR4-C1-3-亞烷基-C3-7-環(huán)亞烷基、-NR4-C3-7-環(huán)亞烷基-C1-3-亞烷基或-NR4-C1-3-亞烷基-C3-7-環(huán)亞烷基-C1-3-亞烷基，其中每一情況中的上述基團(tuán)的-NR4-部分與二環(huán)雜芳環(huán)相連，和R4表示氫原子或C1-4-烷基，氧原子，它與基團(tuán)B的碳原子相連，或NR4基團(tuán)，后者與基團(tuán)B的碳原子相連，R4如下所述，B表示R6O-CO-亞烷基-NR5、(R7O-PO-OR8)-亞烷基-NR5或(R7O-PO-R9)-亞烷基-NR5基團(tuán)，其中每一情況中亞烷基部分，為直鏈且含1-6個(gè)碳原子，它另外可被一個(gè)或兩個(gè)C1-2-烷基或R6O-CO-或R6O-CO-C1-2-烷基取代，其中R5表示H原子，可被R6O-CO、(R7O-PO-OR8)或(R7O-PO-R9)基團(tuán)取代的C1-4-烷基，從2位起被羥基、C1-4-烷氧基、氨基、C1-4-烷基氨基或二-(C1-4-烷基)-氨基基團(tuán)或者被4-7-元的亞烷基氨基基團(tuán)取代的C2-4-烷基，其中每一情況中的上述6-7-元的亞烷基氨基基團(tuán)中，4位的亞甲基可被氧原子或硫原子、亞硫?；⒒酋；?、亞氨基或N-(C1-4-烷基)-亞氨基替代，C3-7-環(huán)烷基或C3-7-環(huán)烷基-C1-3-烷基，R6、R7和R8，可以相同或不同，每一情況均表示H原子，從2位起被羥基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4-烷基氨基或二-(C1-4-烷基)-氨基基團(tuán)或者被4-7-元的亞烷基氨基基團(tuán)取代的C1-8-烷基，其中每一情況中的上述6-7-元亞烷基氨基基團(tuán)中，4位的亞甲基可被氧原子或硫原子、亞硫酰基、磺酰基、亞氨基或N-(C1-4烷基)-亞氨基替代，可被或不被1個(gè)或2個(gè)甲基取代的C4-7環(huán)烷基，C3-5-鏈烯基或C3-5-炔基，其中不飽和部分不可與氧原子相連，C3-7-環(huán)烷基-C1-4-烷基、芳基、芳基-C1-4-烷基或RgCO-O-(ReCRf)基團(tuán)，其中Re和Rf，可以相同或不同，每一情況中表示H原子或C1-4-烷基，和Rg表示C1-4-烷基、C3-7-環(huán)烷基、C1-4-烷氧基、或C5-7-環(huán)烷氧基，以及R9表示C1-4-烷基、芳基或芳基-C1-4-烷基，被R6O-CO-、(R7O-PO-OR8)、(R7O-PO-R9)、R6O-CO-C1-4-烷基、二-(R6O-CO)-C1-4-烷基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-烷基或(R7O-PO-R9)-C1-4-烷基取代的4-7-元亞烷基亞氨基，其中R6-R9如前所述，被二個(gè)R6O-CO-或R6O-CO-C1-4-烷基或被R6OCO基團(tuán)和R6O-CO-C1-4-烷基取代的4-7-元亞烷基亞氨基，其中R6如前所述，哌嗪基或高哌嗪基，其在4位被R10取代且另外在環(huán)碳原子上被R6O-CO-、(R7O-PO-OR8)、(R7O-PO-R9)、R6O-CO-C1-4-烷基、二-(R6O-CO)-C1-4-烷基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-烷基或(R7O-PO-R9)-C1-4-烷基取代，其中R6-R9如前所述，和R10表示H原子、C1-4-烷基、甲酰基、C1-4-烷基羰基或C1-4-烷基磺酰基，哌嗪基或高哌嗪基，其在4位被R10取代且另外在環(huán)碳原子上被兩個(gè)R6O-CO-或R6O-CO-C1-4-烷基或者被R6O-CO基團(tuán)和R6O-CO-C1-4-烷基取代，其中R6和R10如前所述，哌嗪基或高哌嗪基，每一情況中其在4位被R6O-CO-C1-4-烷基、二-(R6O-CO)-C1-4-烷基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-烷基或(R7O-PO-R9)-C1-4-烷基取代，其中R6-R9如前所述，哌嗪基或高哌嗪基，其在4位被R6O-CO-C1-4-烷基、二-(R6O-CO)-C1-4-烷基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-烷基或(R7O-PO-R9)-C1-4-烷基取代，且另外在環(huán)碳原子上被一個(gè)或兩個(gè)R6O-CO或R6O-CO-C1-4-烷基、或者被R6O-CO基團(tuán)和R6O-CO-C1-4-烷基取代，其中R6-R9如前所述，嗎啉代或高嗎啉代，每一情況中它在4位被R6O-CO-、(R7O-PO-OR8)、(R7O-PO-R9)、R6O-CO-C1-4-烷基、二-(R6O-CO)-C1-4-烷基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-烷基或(R7O-PO-R9)-C1-4-烷基取代，其中R6-R9如前所述，嗎啉代或高嗎啉代，它被兩個(gè)R6O-CO-或R6O-CO-C1-4-烷基或者被R6O-CO基團(tuán)和R6O-CO-C1-4-烷基取代，其中R6如前所述，在1位被R10基團(tuán)取代的吡咯烷基、哌啶基或六氫氮雜基，其中上述5-7-元環(huán)在每一情況中在碳原子上另外被R6O-CO-、(R7O-PO-OR8)、(R7O-PO-R9)、R6O-CO-C1-4-烷基、二-(R6O-CO)-C1-4-烷基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-烷基或(R7O-PO-R9)-C1-4-烷基取代，其中R6-R10如前所述，在1位被R10基團(tuán)取代的吡咯烷基、哌啶基或六氫氮雜基，其中在每一情況中的上述5-7-元環(huán)在碳原子上另外被兩個(gè)R6O-CO-或R6O-CO-C1-4-烷基或者被R6O-CO基團(tuán)和R6O-CO-C1-4-烷基取代，其中R6和R10如前所述，在1位被R6O-CO-C1-4-烷基、二-(R6O-CO)-C1-4-烷基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-烷基或(R7O-PO-R9)-C1-4-烷基取代的吡咯烷基、哌啶基或六氫氮雜基，其中R6-R9如前所述，在1位被R6O-CO-C1-4-烷基、二-(R6O-CO)-C1-4-烷基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-烷基或(R7O-PO-R9)-C1-4-烷基取代的吡咯烷基、哌啶基或六氫氮雜基，其中每一情況中的上述5-7-元環(huán)在碳原子上另外被一個(gè)或兩個(gè)R6O-CO-或R6O-CO-C1-4-烷基或者被R6O-CO基團(tuán)和R6O-CO-C1-4-烷基取代，其中R6-R9如前所述，可被1-4個(gè)C1-2-烷基取代的2-氧代-嗎啉代基團(tuán)，在4位被H原子、C1-4-烷基、R6O-CO-C1-4-烷基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-烷基或(R7O-PO-R9)-C1-4-烷基取代的2-氧代-嗎啉基，其中R6-R9如前所述，且每一情況中的上述2-氧代-嗎啉基與基團(tuán)A的碳原子相連，R11NR5基團(tuán)，其中R5如前所述，且R11表示可被或不被一個(gè)或兩個(gè)甲基取代的2-氧代-四氫呋喃-3-基、2-氧代-四氫呋喃-4-基、2-氧代-四氫吡喃-3-基、2-氧代-四氫吡喃-4-基或2-氧代-四氫吡喃-5-基，或者A和B都表示H、F或Cl原子，C1-6-烷氧基，從2位起被羥基、C1-4-烷氧基、氨基、C1-4-烷基氨基、二(C1-4-烷基)-氨基、吡咯烷基、哌啶子基、六氫1-氮雜基、嗎啉代、高嗎啉代、哌嗪基、4-(C1-4-烷基)-哌嗪基、高哌嗪基、4-(C1-4-烷基)-高哌嗪基或1-咪唑基取代的C2-6-烷氧基，被吡咯烷基、哌啶基或六氫氮雜基取代的C1-4-烷氧基，在1位被R10取代，其中R10如前所述，被R6O-CO、(R7O-PO-OR8)或(R7O-PO-R9)基團(tuán)取代的C1-6-烷氧基，其中R6-R9如前所述，C3-7-環(huán)烷氧基或C3-7-環(huán)烷基-C1-4-烷氧基，氨基、C1-4烷基氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基、吡咯烷基、哌啶子基、六氫1-氮雜基、嗎啉代、高嗎啉代、哌嗪基、4-(C1-4-烷基)-哌嗪基、高哌嗪基或4-(C1-4-烷基)-高哌嗪基基團(tuán)，可被一個(gè)或兩個(gè)甲基取代的2-氧代-嗎啉代基團(tuán)，C表示-O-C1-6-亞-烷基、-O-C4-7-環(huán)亞烷基、-O-C1-3-亞烷基-C3-7-環(huán)亞烷基、-O-C4-7-環(huán)亞烷基-C1-3-亞烷基或-O-C1-3-亞烷基-C3-7-環(huán)亞烷基-C1-3-亞烷基，其中每一情況中的上述基團(tuán)中的氧原子與二環(huán)雜芳環(huán)相連，-O-C1-6-亞烷基，它被R6O-CO或R6O-CO-C1-4-烷基取代，其中R6如前所述，且每一情況中的上述-O-C1-6-亞烷基基團(tuán)中的氧原子與二環(huán)雜芳環(huán)相連，-O-C2-6-亞烷基，它從2位被羥基、C1-4-烷氧基、氨基、C1-4-烷基氨基、二(C1-4-烷基)-氨基、吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪基或4-(C1-4-烷基)-哌嗪基基團(tuán)取代，且每一情況中的上述-O-C2-6-亞烷基基團(tuán)中的氧原子與二環(huán)雜芳環(huán)相連，-C1-6-亞烷基，-NR4-C1-6-亞烷基、-NR4-C3-7-環(huán)亞烷基、-NR4-C1-3-亞烷基-C3-7-環(huán)亞烷基、-NR4-C3-7-環(huán)亞烷基-C1-3-亞烷基或-NR4-C1-3-亞烷基-C3-7-環(huán)亞烷基-C1-3-亞烷基，其中每一情況中的上述基團(tuán)中的NR4部分與二環(huán)雜芳環(huán)相連，R4如前所述，氧原子，它與基團(tuán)D的碳原子相連，NR4基團(tuán)，后者與基團(tuán)D的碳原子相連，R4如前所定義，D表示R6O-CO-亞烷基-NR5、(R7O-PO-OR8)-亞烷基-NR5或(R7O-PO-R9)-亞烷基-NR5，其中每一情況中，呈直鏈且含1-6個(gè)碳原子的亞烷基部分可另外被一個(gè)或兩個(gè)C1-2烷基或者被R6O-CO或R6O-CO-C1-2烷基取代，其中R5-R9如前所述，4-7-元亞烷基亞氨基，它被R6O-CO、(R7O-PO-OR8)、(R7O-PO-R9)、R6O-CO-C1-4-烷基、二-(R6O-CO)-C1-4-烷基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-烷基或(R7O-PO-R9)-C1-4-烷基取代，其中R6-R9如前所述，4-7-元亞烷基亞氨基，它被兩個(gè)R6O-CO或R6O-CO-C1-4-烷基或者被R6OCO和R6O-CO-C1-4-烷基取代，其中R6如前所述，哌嗪基或高哌嗪基基團(tuán)，它在4位被R10基團(tuán)取代，且在環(huán)碳原子上另外被R6O-CO、(R7O-PO-OR8)、(R7O-PO-R9)、R6O-CO-C1-4-烷基、二-(R6O-CO)-C1-4-烷基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-烷基或(R7O-PO-R9)-C1-4-烷基取代，其中R6-R10如前所述，哌嗪基或高哌嗪基基團(tuán)，它在4位被R10基團(tuán)取代，且在環(huán)碳原子上另外被兩個(gè)R6O-CO或R6O-CO-C1-4-烷基或者被R6O-CO和R6O-CO-C1-4-烷基取代，其中R6和R10如前所述，哌嗪基或高哌嗪基基團(tuán)，每一情況中它在4位被R6O-CO-C1-4-烷基、二-(R6O-CO)-C1-4-烷基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-烷基或(R7O-PO-R9)-C1-4-烷基取代，其中R6-R9如前所述，在4位被R6O-CO-C1-4-烷基、二-(R6O-CO)-C1-4-烷基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-烷基或(R7O-PO-R9)-C1-4-烷基取代的哌嗪基或高哌嗪基基團(tuán)，且在環(huán)碳原子上另外被一個(gè)或兩個(gè)R6O-CO-或R6O-CO-C1-4-烷基或者被R6O-CO基團(tuán)和R6O-CO-C1-4-烷基取代，其中R6-R9如前所述，嗎啉代或高嗎啉代基團(tuán)，每一情況中它被R6O-CO、(R7O-PO-OR8)、(R7O-PO-R9)、R6O-CO-C1-4-烷基、二-(R6O-CO)-C1-4-烷基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-烷基或(R7O-PO-R9)-C1-4-烷基取代，其中R6-R9如前所述，嗎啉代或高嗎啉代基團(tuán)，它被兩個(gè)R6O-CO或R6O-CO-C1-4-烷基或者被R6OCO和R6O-CO-C1-4-烷基取代，其中R6如前所述，在1位被R10基團(tuán)取代的吡咯烷基、哌啶基或六氫氮雜基，其中每一情況中的上述5-7-元環(huán)在碳原子上另外被R6O-CO-、(R7O-PO-OR8)、(R7O-PO-R9)、R6O-CO-C1-4-烷基、二-(R6O-CO)-C1-4-烷基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-烷基或(R7O-PO-R9)-C1-4-烷基取代，其中R6-R10如前所述，在1位被R10基團(tuán)取代的吡咯烷基、哌啶基或六氫氮雜基，其中上述5-7-元環(huán)在每一情況中在碳原子上另外被兩個(gè)R6O-CO-或R6O-CO-C1-4-烷基或者被R6O-CO基團(tuán)和R6O-CO-C1-4-烷基取代，其中R6和R10如前所述，在1位被R6O-CO-C1-4-烷基、二-(R6O-CO)-C1-4-烷基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-烷基或(R7O-PO-R9)-C1-4-烷基取代的吡咯烷基、哌啶基或六氫氮雜基，其中R6-R9如前所述，在1位被R6O-CO-C1-4-烷基、二-(R6O-CO)-C1-4-烷基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-烷基或(R7O-PO-R9)-C1-4-烷基取代的吡咯烷基、哌啶基或六氫氮雜基，其中上述5-7-元環(huán)在每一情況中在碳原子上另外被一個(gè)或兩個(gè)R6O-CO-或R6O-CO-C1-4-烷基或者被R6O-CO基團(tuán)和R6O-CO-C1-4-烷基取代，其中R6-R9如前所述，可被1-4個(gè)C1-2-烷基取代的2-氧代-嗎啉代基團(tuán)，在4位被H原子、C1-4-烷基、R6O-CO-C1-4-烷基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-烷基或(R7O-PO-R9)-C1-4-烷基取代的2-氧代-嗎啉基，其中R6-R9如前所述，且每一情況中的上述2-氧代-嗎啉基與基團(tuán)C的碳原子相連，R11NR5基團(tuán)，其中R5和R11如前所述，或C和D都表示H、F或Cl原子，C1-6-烷氧基，從2位起被羥基、C1-4-烷氧基、氨基、C1-4-烷基氨基、二(C1-4-烷基)-氨基、吡咯烷基、哌啶子基、六氫1-氮雜基、嗎啉代、高嗎啉代、哌嗪基、4-(C1-4烷基)-哌嗪基、高哌嗪基、4-(C1-4-烷基)-高哌嗪基或1-咪唑基取代的C2-6-烷氧基，被吡咯烷基、哌啶基或六氫氮雜基取代的C1-4-烷氧基，在1位被R10取代，其中R10如前所述，被R6O-CO、(R7O-PO-OR8)或(R7O-PO-R9)基團(tuán)取代的C1-6-烷氧基，其中R6-R9如前所述，C3-7-環(huán)烷氧基或C3-7-環(huán)烷基-C1-4-烷氧基，氨基、C1-4-烷基氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基、吡咯烷基、哌啶子基、六氫1-氮雜基、嗎啉代、高嗎啉代、哌嗪基、4-(C1-4烷基)-哌嗪基、高哌嗪基或4-(C1-4-烷基)-高哌嗪基基團(tuán)，可被一個(gè)或兩個(gè)甲基取代的2-氧代-嗎啉代基團(tuán)，條件是基團(tuán)B或D或A與B一起或C與D一起的至少一種含有取代的或不取代的2-氧代-嗎啉基、(R7O-PO-OR8)或(R7O-PO-R9)基團(tuán)，或者基團(tuán)B或D的至少一種含有取代的或不取代的2-氧代-四氫呋喃-3-基、2-氧代-四氫呋喃-4-基、2-氧代-四氫吡喃-3-基、2-氧代-四氫吡喃-4-基或2-氧代-四氫吡喃-5-基，或者基團(tuán)A、B、C或D或A與B一起或C與D一起的至少一種含有R6O-CO基團(tuán)，且基團(tuán)A、B、C或D或A與B一起或C與D一起的至少一種含有伯、仲或叔氨基官能團(tuán)，其中這種氨基官能團(tuán)的氮原子不與芳族基的碳原子相連，而對于上述基團(tuán)定義中所述的芳基部分是指苯基，該苯基在每一情況中可被R12單取代，被R13單、雙或三取代，或被R12單取代，以及另外被R12單或雙取代，其中取代基可以相同或不同，和R12表示氰基、羧基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、C1-4-烷基氨基羰基、二-(C1-4-烷基)-氨基羰基、C1-4-烷基氧硫基、C1-4-烷基亞硫?；1-4-烷基磺?；⒘u基、C1-4烷基磺酰氧基、三氟甲氧基、硝基、氨基、C1-4-烷基氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基、C1-4-烷基羰基氨基、N-(C1-4-烷基)-C1-4-烷基羰基氨基、C1-4-烷基磺?；被?、N-(C1-4-烷基)-C1-4-烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-4-烷基氨基磺?；蚨?(C1-4-烷基)-氨基磺?；虮?-7-元亞烷基亞氨基取代的羰基，其中在每一情況中的上述6-7-元亞烷基亞氨基中、4位的亞甲基可被氧原子或硫原子、亞硫酰基、磺?；?、亞氨基或N-(C1-4-烷基)-亞氨基替代，并且R13表示F、Cl、Br或I原子，C1-4-烷基，三氟甲基或C1-4-烷氧基，或兩個(gè)R13基團(tuán)，如果它們與相鄰的碳原子結(jié)合，則都表示C3-5-亞烷基、亞甲二氧基、或1，3-丁間二烯亞-1，4-基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有通式I的二環(huán)雜環(huán)、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體及其鹽，其中Ra表示氫原子，Rb表示苯基、芐基或1-苯乙基，其中在每種情況下苯核可以被R1-R3基團(tuán)取代，其中R1和R2，可以相同或不同，分別代表H、F、Cl、Br或I原子，甲基、乙基、羥基、甲氧基、乙氧基、氨基、氰基、乙烯基或乙炔基，芳基、芳氧基、芳甲基、或芳甲氧基，被1-3個(gè)氟原子取代的甲基或甲氧基，或如果R1與R2其中與相鄰的碳原子結(jié)合，則它們均表示-CH＝CH-CH＝CH、-CH＝CH-NH、或-CH＝N-NH基團(tuán)，以及R3表示H、F、Cl、或Br原子，Rc和Rd每一情況下均表示H原子，X表示氮原子，A表示-O-C1-4-亞烷基、-O-C4-7-環(huán)亞烷基、-O-C1-3-亞烷基-C3-7-環(huán)亞烷基、-O-C4-7-環(huán)亞烷基-C1-3-亞烷基或-O-C1-3-亞烷基-C3-7-環(huán)亞烷基-C1-3亞烷基，其中每一情況中的上述基團(tuán)的氧原子與二環(huán)雜芳環(huán)相連，從2位起被羥基取代的-O-C2-4-亞烷基，而每一情況中的上述-O-C2-4-亞烷基的氧原子與二環(huán)雜芳環(huán)相連，或氧原子，它與基團(tuán)B的碳原子相連，B表示R6O-CO-亞烷基-NR5、(R7O-PO-OR8)-亞烷基-NR5或(R7O-PO-R9)-亞烷基-NR5基團(tuán)，其中每一情況中亞烷基部分，為直鏈且含1-6個(gè)碳原子，它另外可被一個(gè)或兩個(gè)C1-2-烷基或R6O-CO-或R6O-CO-C1-2-烷基取代，其中R5表示H原子，可被R6O-CO取代的C1-4-烷基，從2位起被羥基、C1-4-烷氧基取代的C2-4-烷基，C3-6-環(huán)烷基或C3-6-環(huán)烷基-C1-3-烷基，R6、R7和R8，可以相同或不同，每一情況中表示H原子，從2位起被羥基、C1-4-烷氧基或二-(C1-4-烷基)-氨基基團(tuán)或者被4-原-7-原亞烷基氨基基團(tuán)取代的C1-8-烷基，其中每一情況中的上述6-原-7-原亞烷基氨基基團(tuán)中，4位的亞烷基可被氧原子或N-(C1-2-烷基)-亞氨基替代，C4-6-環(huán)烷基，C3-5-鏈烯基或C3-5-炔基，其中不飽和部分不可與氧原子相連，C3-6-環(huán)烷基-C1-4-烷基、芳基、芳基-C1-4-烷基或RgCO-O-(ReCRf)基團(tuán)，其中Re和Rf，可以相同或不同，每一情況中表示H原子或C1-4-烷基，和Rg表示C1-4-烷基、C3-6-環(huán)烷基、C1-4-烷氧基、或C5-6-環(huán)烷氧基，以及R9表示C1-4-烷基，被R6O-CO-、R6O-CO-C1-4-烷基或二-(R6O-CO)-C1-4-烷基取代的4-原-7-原亞烷基亞氨基，其中R6如前所述，被R6O-CO-或R6O-CO-C1-4-烷基取代的4-原-7-原亞烷基亞氨基，其中R6如前所述，哌嗪基或高哌嗪基，其在4位被R10取代且另外在環(huán)碳原子上被R6O-CO、R6O-CO-C1-4-烷基、二-(R6O-CO)-C1-4-烷基取代，其中R6如前所述，和R10表示H原子、甲基或乙基，哌嗪基或高哌嗪基，其在4位被R10取代且另外在環(huán)碳原子上被兩個(gè)R6O-CO-或R6O-CO-C1-4-烷基取代，其中R6和R10如前所述，哌嗪基或高哌嗪基，每一情況中其在4位被R6O-CO-C1-4-烷基或二-(R6O-CO)-C1-4-烷基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-烷基或(R7O-PO-R9)-C1-4-烷基取代，其中R6-R9如前所述，哌嗪基或高哌嗪基，其在4位被R6O-CO-C1-4-烷基或二-(R6O-CO)-C1-4-烷基取代，且另外在環(huán)碳原子上被一個(gè)或兩個(gè)R6O-CO或R6O-CO-C1-4-烷基取代，其中R6如前所述，嗎啉代或高嗎啉代，每一情況中它被R6O-CO-、R6O-CO-C1-4-烷基、或二-(R6O-CO)-C1-4-烷基取代，其中R6如前所述，嗎啉代或高嗎啉代，它被兩個(gè)R6O-CO-或R6O-CO-C1-4-烷基取代，其中R6如前所述，在1位被R10基團(tuán)取代的吡咯烷基、哌啶基或六氫氮雜基，其中上述5-7-元環(huán)在每一情況中在碳原子上另外被R6O-CO-、R6O-CO-C1-4-烷基或二-(R6O-CO)-C1-4-烷基取代，其中R6和R10如前所述，在1位被R10基團(tuán)取代的吡咯烷基、哌啶基或六氫氮雜基，其中在每一情況中的上述5-7-元環(huán)在碳原子上另外被兩個(gè)R6O-CO-或R6O-CO-C1-4-烷基取代，其中R6和R10如前所述，在1位被R6O-CO-C1-4-烷基、二-(R6O-CO)-C1-4-烷基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-烷基或(R7O-PO-R9)-C1-4-烷基取代的吡咯烷基、哌啶基或六氫氮雜基，其中R6-R9如前所述，在1位被R6O-CO-C1-4-烷基或二-(R6O-CO)-C1-4-烷基取代的吡咯烷基、哌啶基或六氫氮雜基，其中上述5-7-元環(huán)在每一情況中在碳原子上另外被一個(gè)或兩個(gè)R6O-CO-或R6O-CO-C1-4-烷基取代，其中R6如前所述，可被1-4個(gè)C1-2-烷基取代的2-氧代-嗎啉代基團(tuán)，在4位被H原子、C1-4-烷基或R6O-CO-C1-4-烷基取代的2-氧代-嗎啉基，其中R6如前所述，且每一情況中的上述2-氧代-嗎啉基與基團(tuán)A的碳原子相連，R11NR5基團(tuán)，其中R5如前所述，且R11表示可被或不被一個(gè)或兩個(gè)甲基取代的2-氧代-四氫呋喃-3-基、2-氧代-四氫呋喃-4-基、2-氧代-四氫吡喃-3-基、2-氧代-四氫吡喃-4-基或2-氧代-四氫吡喃-5-基，或者A和B其中表示H原子，C1-4-烷氧基，從2位起被羥基、C1-4-烷氧基、氨基、C1-4-烷基氨基、二(C1-4-烷基)-氨基、吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪基或4-(C1-4-烷基)-哌嗪基取代的C2-4-烷氧基，被吡咯烷基或哌啶基取代的C1-4-烷氧基，在1位被R10取代，其中R10如前所述，被R6O-CO基團(tuán)取代的C1-4-烷氧基，其中R6如前所述，C4-7-環(huán)烷氧基或C3-7-環(huán)烷基-C1-4-烷氧基，C表示-O-C1-4-亞烷基、-O-C4-7-環(huán)亞烷基、-O-C1-3亞烷基-C3-7-環(huán)亞烷基、-O-C4-7-環(huán)亞烷基-C1-3-亞烷基或-O-C1-3-亞烷基-C3-7-環(huán)亞烷基-C1-3-亞烷基，其中每一情況中的上述基團(tuán)中的氧原子與二環(huán)雜芳環(huán)相連，-O-C2-4-亞烷基，它從2位被羥基取代，且每一情況中的上述-O-C2-4-亞烷基基團(tuán)中的氧原子與二環(huán)雜芳環(huán)相連，氧原子，它與基團(tuán)D的碳原子相連，D表示R6O-CO-亞-烷基-NR5、(R7O-PO-OR8)-亞烷基-NR5或(R7O-PO-R9)-亞烷基-NR5，其中每一情況中，呈直鏈且含1-6個(gè)碳原子的亞烷基部分可另外被一個(gè)或兩個(gè)C1-2-烷基或者被R6O-CO或R6O-CO-C1-2-烷基取代，其中R5-R9如前所述，4-7-元亞烷基亞氨基，它被R6O-CO、R6O-CO-C1-4-烷基或二-(R6O-CO)-C1-4-烷基取代，其中R6如前所述，4-7-元亞烷基亞氨基，它被兩個(gè)R6O-CO或R6O-CO-C1-4-烷基取代，其中R6如前所述，哌嗪基或高哌嗪基基團(tuán)，它在4位被R10基團(tuán)取代，且在環(huán)碳原子上另外被R6O-CO、R6O-CO-C1-4-烷基或二-(R6O-CO)-C1-4-烷基取代，其中R6和R10如前所述，哌嗪基或高哌嗪基基團(tuán)，它在4位被R10基團(tuán)取代，且在環(huán)碳原子上另外被兩個(gè)R6O-CO或R6O-CO-C1-4-烷基取代，其中R6和R10如前所述，哌嗪基或高哌嗪基基團(tuán)，每一情況中它在4位被R6O-CO-C1-4-烷基、二-(R6O-CO)-C1-4-烷基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-烷基或(R7O-PO-R9)-C1-4-烷基取代，其中R6-R9如前所述，在4位被R6O-O-C1-4-烷基或-二-(R6O-CO)-C1-4-烷基取代的哌嗪基或高哌嗪基基團(tuán)，且在環(huán)碳原子上另外被一個(gè)或兩個(gè)R6O-CO-或R6O-CO-C1-4-烷基取代，其中R6如前所述，嗎啉代或高嗎啉代基團(tuán)，每一情況中它被R6O-CO、R6O-CO-C1-4-烷基或二-(R6O-CO)-C1-4-烷基取代，其中R6如前所述，嗎啉代或高嗎啉代基團(tuán)，它被兩個(gè)R6O-CO或R6O-CO-C1-4-烷基取代，其中R6如前所述，在1位被R10基團(tuán)取代的吡咯烷基、哌啶基或六氫氮雜基，其中每一情況中的上述5-7-元環(huán)在碳原子上另外被R6O-CO-、R6O-CO-C1-4-烷基或二-(R6O-CO)-C1-4-烷基取代，其中R6和R10如前所述，在1位被R10基團(tuán)取代的吡咯烷基、哌啶基或六氫氮雜基，其中上述5-7-元環(huán)在每一情況中在碳原子上另外被兩個(gè)R6O-CO-或R6O-CO-C1-4-烷基取代，其中R6和R10如前所述，在1位被R6O-CO-C1-4-烷基、二-(R6O-CO)-C1-4-烷基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-烷基或(R7O-PO-R9)-C1-4-烷基取代的吡咯烷基、哌啶基或六氫氮雜基，其中R6-R9如前所述，在1位被R6O-CO-C1-4-烷基或二-(R6O-CO)-C1-4-烷基取代的吡咯烷基、哌啶基或六氫氮雜基，其中上述5-7-元環(huán)在每一情況中在碳原子上另外被一個(gè)或兩個(gè)R6O-CO-或R6O-CO-C1-4-烷基取代，其中R6如前所述，可被1-4個(gè)C1-2-烷基取代的2-氧代-嗎啉代基團(tuán)，在4位被H原子、C1-4-烷基或R6O-CO-C1-4-烷基取代的2-氧代-嗎啉基，其中R6如前所述，且每一情況中的上述2-氧代-嗎啉基與基團(tuán)C的碳原子相連，R11NR5基團(tuán)，其中R5和R11如前所述，或C和D其中表示H原子，C1-4-烷氧基，從2位起被羥基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4-烷基氨基、二(C1-4-烷基)-氨基、吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪基或4-(C1-4-烷基)-哌嗪基取代的C2-4-烷氧基，被吡咯烷基或哌啶基取代的C1-4-烷氧基，在1位被R10取代，其中R10如前所述，被R6O-CO取代的C1-4-烷氧基，其中R6如前所述，C4-7-環(huán)烷氧基或C3-7-環(huán)烷基-C1-4-烷氧基，條件是基團(tuán)B或D或A與B一起或C與D一起的至少一種含有取代的或不取代的2-氧代-嗎啉基、(R7O-PO-OR8)或(R7O-PO-R9)基團(tuán)，或者基團(tuán)B或D的至少一種含有取代的或不取代的2-氧代-四氫呋喃-3-基、2-氧代-四氫呋喃-4-基、2-氧代-四氫吡喃-3-基、2-氧代-四氫吡喃-4-基或2-氧代-四氫吡喃-5-基，或者基團(tuán)A、B、C或D或A與B一起或C與D一起的至少一種含有R6O-CO基團(tuán)，且基團(tuán)A、B、C或D或A與B一起或C與D一起的至少一種含有伯、仲或叔氨基官能團(tuán)，其中這種氨基官能團(tuán)的氮原子不與芳族基的碳原子相連，其中對于上述基團(tuán)定義中所述的芳基部分是指苯基，該苯基在每一情況中可被R12單取代，被R13單或雙取代，或被R12單取代，以及另外被R12單或雙取代，其中取代基可以相同或不同，和R12表示氰基、C1-2-烷氧基羰基、氨基羰基、C1-2-烷基氨基羰基、二-(C1-2-烷基)-氨基羰基、C1-2-烷基氧硫基、C1-2-烷基亞硫?；1-2-烷基磺?；⒘u基、硝基、氨基、C1-4-烷基氨基或二-(C1-4-烷基)-氨基，和R13表示F、Cl、Br或I原子，C1-2-烷基，三氟甲基或C1-2-烷氧基，或兩個(gè)R13基團(tuán)，如果它們與相鄰的碳原子結(jié)合，則都表示C3-5-亞烷基、亞甲二氧基、或1，3-丁間二烯亞-1，4-基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有通式I的二環(huán)雜環(huán)、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體及其鹽，其中Ra表示氫原子，Rb表示苯基、芐基或1-苯乙基，其中在每種情況下苯核可以被R1-R3基團(tuán)取代，其中R1和R2，可以相同或不同，每個(gè)代表H、F、Cl、Br或I原子，甲基、三氟甲基、甲氧基、乙炔基或氰基，R3表示H原子，Rc和Rd每一情況下均表示H原子，X表示氮原子，A表示-O-C1-4-亞烷基或-O-CH2-CH(OH)-CH2，其中每一情況中的上述基團(tuán)的氧原子與二環(huán)雜芳環(huán)相連，B表示R6O-CO-亞烷基-NR5，其中亞烷基部分，為直鏈且含1或2個(gè)碳原子，它另外可被R6O-CO-或R6O-CO-甲基取代，其中R5表示H原子，可被R6O-CO取代的C1-2烷基，從2位起被羥基取代的C2-4-烷基，C3-6-環(huán)烷基或C3-6-環(huán)烷基甲基，和R6表示H原子，C1-6-烷基、環(huán)戊基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、苯基、芐基、5-2，3-二-氫化茚基、或RgCO-O-(ReCRf)基團(tuán)，其中Re表示H原子或C1-4-烷基，Rf表示H原子，以及Rg表示C1-4-烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基、C1-4-烷氧基、環(huán)戊氧基或環(huán)己氧基，被R6O-CO或R6O-CO-C1-2烷基取代的吡咯烷基或哌啶子基，其中R6如前所述，被兩個(gè)R6O-CO或R6O-CO-C1-2烷基取代的吡咯烷基或哌啶子基，其中R6如前所述，哌嗪基，其在4位被R10取代，且另外在環(huán)碳原子上被R6O-CO或R6O-CO-C1-2烷基取代，其中R6如前所述，以及R10表示H原子、甲基或乙基，哌嗪基，其在4位被R6O-CO-C1-2烷基、二-(R6O-CO)-C1-4-烷基、(R7O-PO-OR8)-甲基或(R7O-PO-R9)-甲基取代，其中R6如前所述，R7和R8，可以相同或不同，在每一情況中表示H原子、甲基、乙基、苯基、芐基、5-2，3-二-氫化茚基、或RgCO-O-(ReCRf)基團(tuán)，其中Re-Rg如前所述，以及R9表示甲基或乙基，哌嗪基，其在4位被R6O-CO-C1-2烷基取代，且另外在環(huán)碳原子上被R6O-CO或R6O-CO-C1-2-烷基取代，其中R6如前所述，被R6O-CO-或R6O-CO-C1-2-烷基取代的嗎啉代，而R6如前所述，在1位被R6O-CO-C1-4-烷基、二-(R6O-CO)-C1-4-烷基、(R7O-PO-OR8)-甲基或(R7O-PO-R9)-甲基取代的吡咯烷基或哌啶基，其中R6-R9如前所述，可被1或2個(gè)甲基取代的2-氧代-嗎啉代基團(tuán)，在4位被甲基、乙基或R6O-CO-C1-2-烷基取代的2-氧代-嗎啉基，其中R6如前所述，且每一情況中的上述2-氧代-嗎啉基與基團(tuán)A的碳原子相連，R11N(C1-2烷基)基團(tuán)，其中R11表示2-氧代-四氫呋喃-3-基或2-氧代-四氫呋喃-4-基，或者A和B其中表示H原子、甲氧基、乙氧基或2-甲氧基-乙氧基，被R6O-CO基團(tuán)取代的C1-2-烷氧基，其中R6如前所述，C4-6-環(huán)烷氧基或C3-6-環(huán)烷基-C1-3-烷氧基，C表示-O-C1-4-亞烷基或-O-CH2-CH(CH)-CH2基團(tuán)，其中每一情況中的上述基團(tuán)中的氧原子與二環(huán)雜芳環(huán)相連，D表示R6O-CO-亞烷基-NR5基團(tuán)，其中呈直鏈且含1或2個(gè)碳原子的亞烷基部分可另外被R6O-CO或R6O-CO-甲基取代，其中R5和R6如前所述，吡咯烷基或哌啶子基，它被一個(gè)R6O-CO或R6O-CO-C1-2-烷基取代，其中R6如前所述，吡咯烷基或哌啶子基，它被兩個(gè)R6O-CO或R6O-CO-C1-2-烷基取代，其中R6如前所述，哌嗪基團(tuán)，它在4位被R10基團(tuán)取代，且在環(huán)碳原子上另外被R6O-CO或R6O-CO-C1-2-烷基取代，其中R6和R10如前所述，哌嗪基團(tuán)，它在4位被R6O-CO-C1-4-烷基、二-(R6O-CO)-C1-4-烷基、(R7O-PO-OR8)-甲基或(R7O-PO-R9)-甲基取代，其中R6-R9如前所述，哌嗪基團(tuán)，它在4位被R6O-CO-C1-4-烷基取代，并在環(huán)碳原子上另外被R6O-CO或R6O-CO-C1-2-烷基取代，其中R6如前所述，嗎啉代基團(tuán)，它被R6O-CO或R6O-CO-C1-2-烷基取代，其中R6如前所述，吡咯烷基或哌啶子基，它在1位被R6O-CO-C1-4-烷基、二-(R6O-CO)-C1-4-烷基、(R7O-PO-OR8)-甲基或(R7O-PO-R9)-甲基取代，其中R6-R9如前所述，可被1或2個(gè)甲基取代的2-氧代-嗎啉代基團(tuán)，在4位被甲基、乙基或R6O-CO-C1-2-烷基取代的2-氧代-嗎啉基，其中R6如前所定義，且每一情況中的上述2-氧代-嗎啉基與基團(tuán)C的碳原子相連，或R11N(C1-2-烷基)基團(tuán)，其中R11表示2-氧代-四氫呋喃-3-基或2-氧代-四氫呋喃-4-基，或C和D其中表示H原子，甲氧基、乙氧基或2-甲氧基-乙氧基，被R6O-CO取代的C1-2-烷氧基，其中R6如前所述，C4-6-環(huán)烷氧基或C3-7-環(huán)烷基-C1-3烷氧基，條件是基團(tuán)B或D或A與B一起或C與D一起的至少一種含有取代的或不取代的2-氧代-嗎啉基、(R7O-PO-OR8)或(R7O-PO-R9)基團(tuán)，或者基團(tuán)A、B、C或D或A與B一起或C與D一起的至少一種含有R6O-CO基團(tuán)，且基團(tuán)A、B、C或D或A與B一起或C與D一起的至少一種含有伯、仲或叔氨基官能團(tuán)，其中這種氨基官能團(tuán)的氮原子不與芳族基的碳原子相連。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有通式I的二環(huán)雜環(huán)、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體及其鹽，其中Ra表示氫原子，Rb表示苯基、芐基或1-苯乙基，其中在每種情況下苯核可以被R1-R3基團(tuán)取代，其中R1和R2，可以相同或不同，每個(gè)代表H、F、Cl或Br原子，甲基、三氟甲基、甲氧基、乙炔基或氰基，和R3表示H原子，Rc和Rd每一情況均表示H原子，X表示氮原子，A表示-O-C1-4-亞烷基或-O-CH2-CH(OH)-CH2，其中每一情況中的上述基團(tuán)的氧原子與二環(huán)雜芳環(huán)相連，B表示R6O-CO-亞-烷基-NR5，其中亞烷基部分，為直鏈且含1或2個(gè)碳原子，它另外可被R6O-CO-或R6O-CO-甲基取代，其中R5表示H原子，可被R6O-CO取代的C1-2-烷基，從2位起被羥基取代的C2-4-烷基，C3-6-環(huán)烷基或C3-6-環(huán)烷基甲基，和R6表示H原子，C1-6-烷基、環(huán)戊基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、苯基、芐基、5-2，3-二氫化茚基、或RgCO-O-(ReCRf)基團(tuán)，其中Re表示H原子或C1-4-烷基，Rf表示H原子，以及Rg表示C1-4-烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基、C1-4-烷氧基、環(huán)戊氧基或環(huán)己氧基，被R6O-CO或R6O-CO-C1-2-烷基取代的吡咯烷基或哌啶子基，其中R6如前所述，被兩個(gè)R6O-CO或R6O-CO-C1-2-烷基取代的吡咯烷基或哌啶子基，其中R6如前所述，哌嗪基，其在4位被R10取代，且另外在環(huán)碳原子上被R6O-CO或R6O-CO-C1-2-烷基取代，其中R6如前所述，R10表示H原子、甲基或乙基，哌嗪基，其在4位被R6O-CO-C1-2-烷基、二-(R6O-CO)-C1-4-烷基、(R7O-PO-OR8)-甲基或(R7O-PO-R9)-甲基取代，其中R6如前所述，R7和R8，可以相同或不同，在每一情況中表示H原子、甲基、乙基、苯基、芐基、5-2，3-二氫化茚基、或RgCO-O-(ReCRf)基團(tuán)，其中Re-Rg如前所述，以及R9表示甲基或乙基，哌嗪基，其在4位被R6O-CO-C1-2-烷基取代，且另外在環(huán)碳原子上被R6O-CO或R6O-CO-C1-2-烷基取代，其中R6如前所述，被R6O-CO-或R6O-CO-C1-2-烷基取代的嗎啉代，而R6如前所述，在1位被R6O-CO-C1-4-烷基、二-(R6O-CO)-C1-4-烷基、(R7O-PO-OR8)-甲基或(R7O-PO-R9)-甲基取代的吡咯烷基或哌啶基，其中R6-R9如前所述，可被1或2個(gè)甲基取代的2-氧代-嗎啉代基團(tuán)，在4位被甲基、乙基或R6O-CO-C1-2-烷基取代的2-氧代-嗎啉基，其中R6如前所述，且每一情況中的上述2-氧代-嗎啉基與基團(tuán)A的碳原子相連，或R11N(C1-2-烷基)基團(tuán)，其中R11表示2-氧代-四氫呋喃-3-基或2-氧代-四氫呋喃-4-基，以及C和D其中表示H原子、甲氧基、乙氧基或2-甲氧基-乙氧基，C4-6-環(huán)烷氧基或C3-6-環(huán)烷基-C1-2-烷氧基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有通式I的二環(huán)雜環(huán)、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體及其鹽，其中Ra表示氫原子，Rb表示苯基、芐基或1-苯乙基，其中在每種情況下苯核可以被R1-R3基團(tuán)取代，其中R1和R2，可以相同或不同，每個(gè)代表H、F、Cl或Br原子，甲基、三氟甲基、甲氧基、乙炔基或氰基，和R3表示H原子，Rc和Rd每一情況均表示H原子，X表示氮原子，A和B都表示H原子、甲氧基、乙氧基、2-甲氧基-乙氧基、C4-6-環(huán)烷氧基或C3-6-環(huán)烷基-C1-3-烷氧基。C表示-O-C1-4-亞烷基或-O-CH2-CH(OH)-CH2，其中每一情況中的上述基團(tuán)的氧原子與二環(huán)雜芳環(huán)相連，D表示R6O-CO-亞烷基-NR5，其中亞烷基部分，為直鏈且含1或2個(gè)碳原子，它另外可被R6O-CO-或R6O-CO-甲基取代，其中R5表示H原子，可被R6O-CO取代的C1-2-烷基，從2位起被羥基取代的C2-4-烷基，C3-6-環(huán)烷基或C3-6-環(huán)烷基甲基，和R6表示H原子，C1-6-烷基、環(huán)戊基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、苯基、芐基、5-2，3-二氫化茚基、或RgCO-O-(ReCRf)基團(tuán)，其中Re表示H原子或C1-4-烷基，Rf表示H原子，以及Rg表示C1-4-烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基、C1-4-烷氧基、環(huán)戊氧基或環(huán)己氧基，被R6O-CO或R6O-CO-C1-2-烷基取代的吡咯烷基或哌啶子基，其中R6如前所述，被兩個(gè)R6O-CO或R6O-CO-C1-2-烷基取代的吡咯烷基或哌啶子基，其中R6如前所述，哌嗪基，其在4位被R10取代，且另外在環(huán)碳原子上被R6O-CO或R6O-CO-C1-2烷基取代，其中R6如前所述，R10表示H原子、甲基或乙基，哌嗪基，其在4位被R6O-CO-C1-2-烷基、二-(R6O-CO)-C1-4-烷基、(R7O-PO-OR8)-甲基或(R7O-PO-R9)-甲基取代，其中R6如前所述，R7和R8，可以相同或不同，在每一情況中表示H原子、甲基、乙基、苯基、芐基、5-2，3-二氫化茚基、或RgCO-O-(ReCRf)基團(tuán)，其中Re-Rg如前所述，以及R9表示甲基或乙基，哌嗪基，其在4位被R6O-CO-C1-2-烷基取代，且另外在環(huán)碳原子上被R6O-CO或R6O-CO-C1-2-烷基取代，其中R6如前所述，被R6O-CO-或R6O-CO-C1-2-烷基取代的嗎啉代，而R6如前所述，在1位被R6O-CO-C1-4-烷基、二-(R6O-CO)-C1-4-烷基、(R7O-PO-OR8)-甲基或(R7O-PO-R9)-甲基取代的吡咯烷基或哌啶基，其中R6-R9如前所述，可被1或2個(gè)甲基取代的2-氧代-嗎啉代基團(tuán)，在4位被甲基、乙基或R6O-CO-C1-2-烷基取代的2-氧代-嗎啉基，其中R6如前所述，且每一情況中的上述2-氧代-嗎啉基與基團(tuán)C的碳原子相連，R11N(C1-2-烷基)基團(tuán)，其中R11表示2-氧代-四氫呋喃-3-基或2-氧代-四氫呋喃-4-基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有通式I的二環(huán)雜環(huán)、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體及其鹽，其中Ra表示氫原子，Rb表示苯基，其中在每種情況下苯核可以被R1-R3基團(tuán)取代，其中R1和R2，可以相同或不同，每個(gè)代表H、F、Cl或Br原子，且R3表示H原子，Rc和Rd每一情況均表示H原子，X表示氮原子，A表示-O-C1-4-亞烷基或-O-CH2-CH(OH)-CH2，其中每一情況中的上述基團(tuán)的氧原子與二環(huán)雜芳環(huán)相連，B表示R6O-CO-CH2-NR5，其中R5表示H原子或可被R6O-CO取代的甲基，從2位起被羥基取代的C2-4-烷基，和R6表示H原子、甲基或乙基，吡咯烷基或哌啶子基，其被R6O-CO取代，其中R6如前所述，哌嗪基，其在4位被R6O-CO-CH2或二-(R6O-CO)-C1-3-烷基取代，其中R6如前所述，在1位被R6O-CO-CH2取代的吡咯烷基或哌啶基，其中R6如前所述，可被1或2個(gè)甲基取代的2-氧代-嗎啉代基團(tuán)，或R11N(C1-2-烷基)基團(tuán)，其中R11表示2-氧代-四氫呋喃-3-基或2-氧代-四氫呋喃-4-基。C和D都表示甲氧基、C4-6-環(huán)烷氧基或C3-6-環(huán)烷基甲氧基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有通式I的二環(huán)雜環(huán)、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體及其鹽，其中Ra表示氫原子，Rb表示苯基，其中在每種情況下苯核可以被R1-R3基團(tuán)取代，其中R1和R2，可以相同或不同，每個(gè)代表H、F、Cl或Br原子，且R3表示H原子，Rc和Rd每一情況均表示H原子，X表示氮原子，A和B都表示C4-6-環(huán)烷氧基或C3-6-環(huán)烷基甲氧基，C表示-O-CH2-CH2，其中上述基團(tuán)的氧原子與二環(huán)雜芳環(huán)相連，D表示R6O-CO-CH2-NR5，其中R5表示從2位起被羥基取代的C2-4-烷基，和R6表示甲基或乙基，可被1或2個(gè)甲基取代的2-氧代-嗎啉代基團(tuán)，或R11N(C1-2-烷基)基團(tuán)，其中R11表示2-氧代-四氫呋喃-3-基或2-氧代-四氫呋喃-4-基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有通式I的下列二環(huán)雜環(huán)及其鹽(1)4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-6-{3-[4-(甲氧基羰基-甲基)-哌嗪基]丙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，(2)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(2-{4-[(乙氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}乙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，(3)(S)-4-[(3-溴苯基氨基)-6-[3-(2-甲氧基羰基-吡咯烷-1-基)丙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，(4)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(3-{4-[(乙氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}-2-羥基-丙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，(5)(S)-4-[(3-溴苯基氨基)-6-({1-[(乙氧基羰基)甲基]-吡咯烷-2-基}甲氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，和(6)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(2-{4-[1，2二(甲氧基羰基)-乙基]-哌嗪-1-基}乙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8所述化合物與無機(jī)或有機(jī)酸或堿的生理上可接受的鹽。
10.藥物組合物，含權(quán)利要求1-8的化合物或權(quán)利要求9的生理上可接受的鹽加或不加一種或多種惰性載體和/或稀釋劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-9的至少一種化合物用于制備藥物組合物的用途，該組合物適用于治療良性或惡性腫瘤，預(yù)防和治療氣道和肺的疾病，治療息肉、胃腸道、膽道和膽囊以及腎和皮膚的疾病。
12.制備權(quán)利要求10所述藥物組合物的方法，其特征在于通過非化學(xué)方法將權(quán)利要求1-9所述的至少一種化合物與一種或多種惰性載體和/或稀釋劑混合。
13.權(quán)利要求1-9所述的通式I化合物的制備方法，其特征在于a)將具有通式II的化合物 其中Ra-Rd、C、D和X如權(quán)利要求1-8所定義，和U表示氧原子或R4N基團(tuán)，其中R4如權(quán)利要求1-8所定義，與具有通式(III)的化合物反應(yīng)，Z1-A′-B(III)其中B如權(quán)利要求1-8所定義，A′表示權(quán)利要求1-8所述的基團(tuán)A的取代或不取代的亞烷基、環(huán)亞烷基、亞烷基-環(huán)亞烷基、環(huán)亞烷基-亞烷基或亞烷基-環(huán)亞烷基-亞烷基部分中的一種，它們通過氧原子或NR4基團(tuán)與芳雜環(huán)基團(tuán)相連，Z1表示離去基團(tuán)，或者b)將具有通式IV的化合物 其中Ra-Rd、A、B和X如權(quán)利要求1-8所定義，和W表示氧原子或R4N基團(tuán)，其中R4如權(quán)利要求1-8所定義，與具有通式(V)的化合物反應(yīng)，Z2-C′-D(V)其中D如權(quán)利要求1-8所定義，C′表示上述的基團(tuán)C的取代或不取代的亞烷基、環(huán)亞烷基、亞烷基-環(huán)亞烷基、環(huán)亞烷基-亞烷基或亞烷基-環(huán)亞烷基-亞烷基部分中的一種，它們通過氧原子或NR4基團(tuán)與芳雜環(huán)基團(tuán)相連，Z2表示離去基團(tuán)，或者c)為了制備具有通式I的化合物，其中除氧原子和-NR4基團(tuán)外A如權(quán)利要求1-8所定義，將具有通式VI的化合物 其中Ra-Rd、C、D和X如權(quán)利要求1-8所定義，和A‘’除氧原子和-NR4基團(tuán)外如權(quán)利要求1-8對A的定義，Z3表示離去基團(tuán)或與連接烴基的氫原子一起表示氧原子，與具有通式(VII)的化合物反應(yīng)，H-B(VII)其中B如權(quán)利要求1-8所定義，或者d)為了制備具有通式I的化合物，其中除氧原子和-NR4基團(tuán)外C如權(quán)利要求1-8所定義，將具有通式VIII的化合物 其中C‘’除氧原子和-NR4基團(tuán)外如權(quán)利要求1-8對C的定義，和Z4表示離去基團(tuán)或與連接烴基的氫原子一起表示氧原子，與具有通式(IX)的化合物反應(yīng)，H-D(IX)其中D如權(quán)利要求1-8所定義，或者e)為了制備具有通式I的化合物，其中B表示R6O-CO-亞烷基-NR5基團(tuán)，其中亞烷基部分，為直鏈且含1-6個(gè)碳原子，它另外可被一個(gè)或兩個(gè)C1-2-烷基或R6O-CO-或R6O-CO-C1-2-烷基取代；哌嗪基或高哌嗪基，其在4位被R6O-CO-C1-4-烷基或二-(R6O-CO)-C1- 4-烷基取代；或在1位被R6O-CO-C1-4-烷基或二-(R6O-CO)-C1-4-烷基取代的吡咯烷基、哌啶基或六氫氮雜基，其中R5和R6如權(quán)利要求1-8所定義，將具有通式X的化合物 其中Ra-Rd、A、C、D和X如權(quán)利要求1-8所定義，和B‘表示R5NH基團(tuán)，其中R5如權(quán)利要求1-8所定義；在4位未被取代的哌嗪基或高哌嗪基；在1位未被取代的吡咯烷基、哌啶基或六氫氮雜基，與具有通式(XI)的化合物反應(yīng)，R6O-CO-亞烷基-Z5(XI)其中亞烷基部分，為直鏈且含1-6個(gè)碳原子，它另外可被一個(gè)或兩個(gè)C1-2-烷基或R6O-CO-或R6O-CO-C1-2-烷基取代；其中每一情況中的R6如權(quán)利要求1-8所定義，Z5表示可互換的基團(tuán)，或者f)為了制備具有通式I的化合物，其中D表示R6O-CO-亞烷基-NR5基團(tuán)，其中亞烷基部分，為直鏈且含1-6個(gè)碳原子，它另外可被一個(gè)或兩個(gè)C1-2-烷基或R6O-CO-或R6O-CO-C1-2-烷基取代；哌嗪基或高哌嗪基，其在4位被R6O-CO-C1-4-烷基或-二-(R6O-CO)-C1- 4-烷基取代；或在1位被R6O-CO-C1-4-烷基或二-(R6O-CO)-C1-4-烷基取代的吡咯烷基、哌啶基或六氫氮雜基，其中R5和R6如權(quán)利要求1-8所定義，將具有通式XII的化合物 其中Ra-Rd、A-C和X如權(quán)利要求1-8所定義，D‘表示R5NH基團(tuán)，其中R5如權(quán)利要求1-8所定義；在4位未被取代的哌嗪基或高哌嗪基；在1位未被取代的吡咯烷基、哌啶基或六氫氮雜基，與具有通式(XI)的化合物反應(yīng)，R6O-CO-亞-烷基-Z5(XI)其中亞烷基部分，為直鏈且含1-6個(gè)碳原子，它另外可被一個(gè)或兩個(gè)C1-2-烷基或R6O-CO-或R6O-CO-C1-2-烷基取代；其中每一情況中的R6如權(quán)利要求1-8所定義，和Z5表示可互換的基團(tuán)，或者g)為了制備具有通式I的化合物，其中R6-R8基團(tuán)中的至少一種表示氫原子，將具有通式XIII的化合物 其中Ra-Rd、A、C和X如權(quán)利要求1-8所定義，B‘’和D‘’的含義與權(quán)利要求1-8對B和D的定義相同，條件是B‘’或D‘’基團(tuán)中的至少一種含有R6O-CO、(R7O-PO-OR8)或(R7O-PO-R9)基團(tuán)，其中R9如權(quán)利要求1-8所定義，且R6-R8基團(tuán)中的至少一種不代表氫原子，通過水解、酸處理、熱解或氫解轉(zhuǎn)化成通式I化合物，其中R6-R8基團(tuán)中的至少一種表示氫原子，以及隨后，如果需要，通過酯化作用將如此得到的含羧基或羥基磷?；耐ㄊ絀化合物轉(zhuǎn)化為通式I的相應(yīng)的酯，和/或通過環(huán)化作用將如此得到的通式I化合物(其中B和D表示可被取代或不被取代的N-(2-羥乙基)-甘氨酸或N-(2-羥乙基)-甘氨酸酯基團(tuán))轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的2-氧代-嗎啉代化合物，和/或如需要，再對上述反應(yīng)過程中所用的任何保護(hù)基團(tuán)進(jìn)行裂解和/或如需要，將如此獲得的通式I化合物拆分成其立體異構(gòu)體和/或?qū)⑷绱双@得的通式I化合物轉(zhuǎn)化成其鹽，更尤其是對于制藥應(yīng)用，將其轉(zhuǎn)化為生理上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及其中R
文檔編號C07D405/12GK1343201SQ00805005
公開日2002年4月3日 申請日期2000年3月14日 優(yōu)先權(quán)日1999年3月15日
發(fā)明者弗蘭克·希梅爾斯巴赫, 埃爾克·蘭科夫, 斯蒂芬·布萊赫, 伯吉特·瓊, 托馬斯·梅茨, 弗萊維奧·索爾卡 申請人:貝林格爾英格海姆法瑪公司