專利名稱：從脲化合物制備6－(全氟烷基)尿嘧啶化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的背景6-(全氟烷基)尿嘧啶化合物可用作除草劑，并且它們的制備是現(xiàn)有技術(shù)中已知的。6-(全氟烷基)尿嘧啶化合物可由2-(N，N-雙取代的)氨基-4-(全氟烷基)-1，3-噁嗪-6-酮與胺化合物反應(yīng)來制備。
Bull.Soc.Chem.Belg.，101(4)，313-321頁(1992)公開了2-(N，N-二烷基)氨基-4-(三氟甲基)-1，3-噁嗪-6-酮化合物是由3-氨基-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯與光氣亞銨氯化物化合物反應(yīng)來制備。然而，這一方法不是完全令人滿意的，因為所需要的光氣亞胺氯化物化合物很難處理而且比較昂貴。因此，現(xiàn)有技術(shù)中仍然需要避免使用2-(N，N-雙取代的)氨基-4-(全氟烷基)-1，3-噁嗪-6-酮化合物的用于制備6-(全氟烷基)尿嘧啶化合物的改進(jìn)方法。
所以，本發(fā)明的目的是提供避免使用2-(N，N-雙取代的)氨基-4-(全氟烷基)-1，3-噁嗪-6-酮化合物的制備6-(全氟烷基)尿嘧啶化合物的改進(jìn)方法。
在閱讀下面的敘述和所附權(quán)利要求之后本發(fā)明的其它目的和優(yōu)點(diǎn)對于所屬領(lǐng)域中的那些技術(shù)人節(jié)來說是顯而易見的。
本發(fā)明的概述本發(fā)明提供制備結(jié)構(gòu)式I的6-(全氟烷基)尿嘧啶化合物的新方法 其中n是1，2，3，4，5或6的整數(shù)；
Y是氫或C1-C6烷基；和Q是C1-C6烷基或任選取代的苯基、芐基、雜芳基或亞甲基雜芳基，該方法包括(a)使結(jié)構(gòu)式II的脲化合物 其中Z和Z1各自獨(dú)立地是C1-C8烷基或Z和Z1可與它們所連接的原子連在一起形成4-到7-節(jié)環(huán)，其中ZZ1是由-(CH2)2O(CH2)2-或-(CH2)m-表示，其中m是3，4，5或6的整數(shù)；Z2是C1-C6烷基或芐基，后者任選在苯基環(huán)上被選自1-3個鹵素、C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基的任何基團(tuán)組合所取代；和n是如上所述，與結(jié)構(gòu)式III的胺化合物QNH2(III)其中Q是如上所述，在酸或堿存在下進(jìn)行反應(yīng)，以形成其中Y是氫的通式I的6-(全氟烷基)尿嘧啶化合物；和(b)任選將其中Y是氫的通式I化合物烷基化，以形成其中Y是C1-C6烷基的通式I化合物。
本發(fā)明的詳細(xì)說明在本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)施方案中，其中Y是氫的通式I的6-(全氟烷基)尿嘧啶化合物是由通式II的脲化合物與通式III的胺化合物和酸或堿在溶劑存在下、優(yōu)選在約20℃-150℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)來制備的。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，在通式II化合物中的雙鍵主要呈現(xiàn)(Z)-構(gòu)型。
本發(fā)明有利地提供避免使用2-(N，N-雙取代的)氨基-4-(全氟烷基)-1，3-噁嗪-6-酮化合物制備6-(全氟烷基)尿嘧啶化合物的改進(jìn)方法。
產(chǎn)物通式I化合物可使用常規(guī)的分離方法來分離，如用水稀釋反應(yīng)混合物和用合適的萃取溶劑分離產(chǎn)物或萃取產(chǎn)物。在分離工序中，可以使用普通萃取溶劑如乙醚、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷等，和它們的混合物。
適合用于本發(fā)明中的酸類包括有機(jī)酸類，它包括但不限于C1-C6鏈烷酸如甲酸、乙酸、丙酸等；和無機(jī)酸，它包括但不限于鹽酸、硫酸、磷酸等。優(yōu)選的酸是乙酸。
適合用于本發(fā)明的方法中的堿包括，但不限于，三(C1-C6-烷基)胺類如三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁基胺、二異丙基乙胺等；雜環(huán)的叔胺如1，8-二氮雜-雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，1，5-二氮雜雙環(huán)-[4.3.0]壬-5-烯(DBN)，1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷，吡啶，取代吡啶，喹啉，取代喹啉等；和堿金屬C1-C6烷氧基化物如叔丁醇鉀，叔丁醇鈉等。優(yōu)選的堿包括1，8-二氮雜雙環(huán)-[5.4.0]十一碳-7-烯和1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯。
適合用于本發(fā)明方法的步驟(a)中的溶劑包括，但不限于，羧酸酰胺如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲乙酰胺等；二烷基亞砜如二甲亞砜等；芳族烴如甲苯、苯、二甲苯、均三甲苯等；鹵化芳族烴如氯苯、氟苯等；脂肪族烴如戊烷、己烷、庚烷等；鹵化脂肪族烴如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；醇類如甲醇、乙醇、正丙醇、仲丙醇等等；鏈烷酸如甲酸、乙酸、丙酸等；酮如丙酮、丁酮等；醚如乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等；腈如乙腈、丙腈等；和水；和它們的混合物。應(yīng)該理解的是，可以選擇不與酸或堿反應(yīng)的溶劑。尤其，當(dāng)使用堿時，鏈烷酸一般不是合適的溶劑。
適合用于本發(fā)明中的烷基化方法包括現(xiàn)有技術(shù)中已知的常規(guī)方法。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)施方案中，該步驟(b)烷基化過程包括讓其中Y是氫的通式I化合物與具有結(jié)構(gòu)式IV的烷基鹵或具有結(jié)構(gòu)式V的硫酸二烷基酯在堿存在下反應(yīng)XY(IV) 或 其中X是氯、溴或碘，和Y是C1-C6烷基。
適合用于本發(fā)明的烷基化過程中的堿包括現(xiàn)有技術(shù)中已知的普通的堿，它包括但不限于堿金屬氫化物如氫化鈉等；堿金屬C1-C6烷氧基化物如叔丁醇鉀、叔丁醇鈉等；堿金屬氫氧化物如氫氧化鉀、氫氧化鈉等；堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸鉀等；堿土金屬氫氧化物如氫氧化鈣等；和堿土金屬碳酸鹽如碳酸鈣等等。
用于本發(fā)明的方法中的優(yōu)選通式II化合物是滿足以下條件的那些，其中Z和Z1各自獨(dú)立地是C1-C6烷基；Z2是C1-C4烷基；和n是1。
用于本發(fā)明方法中的更優(yōu)選的通式II脲化合物是滿足以下條件的那些，其中Z和Z1是相同的和表示甲基或乙基；Z2是甲基或乙基；和n是1。
由本發(fā)明的方法制備的優(yōu)選的通式I化合物是滿足以下條件的那些，其中n是1；Y是氫或C1-C4烷基；Q是 G是CH2或鍵；
G1是CX5或N；G2是CX4或N；X1是氫、鹵素或任選被一個環(huán)氧基取代的C1-C6烷基，X2是氫，鹵素，NRR1，CO2R2，C(O)R3，OR4，SO2R5，SO2NR6R7，C(R8)(OR9)2，C(R10)＝NOR11，C(R12)＝C(R13)-C(OR14)＝NOR15，CH2O-NCO2R16，任選被一個C1-C6烷氧基或一個或兩個C1-C4烷基取代的1，3-二氧戊環(huán)，任選被一個C1-C6烷氧基或一個或兩個C1-C4烷基取代的1，3-二氧雜環(huán)戊烯酮，或任選被一個CO2R2基團(tuán)和一個鹵素原子取代的C1-C4烷基，和X3是氫、鹵素、C1-C4鹵代烷基、CO2R17、氰基、C1-C4鹵代烷氧基、OR18或C1-C4烷基，或當(dāng)X1和X2與它們所連接的碳原子連在一起時，它們形成了五節(jié)或六節(jié)環(huán)，其中X1X2或X2X1由下式表示-OC(R20)(R21)O-，-CH2S(O)pN(R22)-，-SC(R23)＝N-，-CH＝CH-CH(R11)O-，-OC(O)N-，-SC(R24)＝N-，-ON(R25)C(O)-，-OC(CO2R26)＝C(R27)-，-NC(R28)＝C(SR29)-，-CH＝C(CO2R30)O-，-CH2CH(R31)O-或-OC(R32)(R33)C(O)-，或當(dāng)X2和X3與它們所連接的碳原子連在一起時，它們形成了五節(jié)或六節(jié)環(huán)，其中X2X3或X3X2由下式表示-NC(R34)＝NC(S)-，-N(R35)N＝C(R36)-，-N(R37)C(R38)＝N-，-N(R38)C(O)CH2O-，-N(R39)C(O)CH＝CH-，-S-N＝C(R40)-，-O-N＝C(R41)-，-N＝N-N(R42)-，-C(R43)(R44)C(O)N(R45)-或-N(R46)C(O)C(R47)(R48)-；X4是氫、鹵素或OR19；X5是氫或鹵素；R，R56，R64，R69，R70，R77和R91各自獨(dú)立地是氫、SO2R49、C1-C4烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C6炔基、苯基或芐基；R1是氫、SOR50、C(O)R51、氨基或任選被CO2R52或C(O)R53取代的C1-C4烷基；R2、R16、R17、R26、R30、R68、R75、R76、R82和R88各自獨(dú)立地是氫、C1-C8鹵代烷基、C3-C8鏈烯基、C3-C8炔基、苯基、芐基、糠基、吡啶基、噻吩基，任選被CO2R54、嗎啉或C(O)R55取代的C1-C8烷基，或堿金屬，堿土金屬，銨或有機(jī)銨陽離子；R3、R66、R67、R81、R85和R89各自獨(dú)立地是氫、C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C6炔基、NR56R57、苯基或芐基；R4、R18、R19和R65各自獨(dú)立地是氫、C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C6炔基、C1-C4鹵代烷基、C(O)R58、C(S)R59或芐基；R5和R72各自獨(dú)立地是C1-C6烷基，C1-C6鹵代烷基、NR60R61、咪唑或吲唑；R6，R11，R12，R14，R15，R20，R21，R22，R25，R28，R29，R31，R32，R33，R35，R45，R46，R63和R80各自獨(dú)立地是氫或C1-C4烷基；R7是氫、C3-C6鏈烯基、C3-C6炔基、芐基或任選被氰基或C(O)R62取代的C1-C4烷基；R8和R27各自獨(dú)立地是氫、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；R9和R90各自獨(dú)立地是C1-C6烷基；R10是氫、C1-C6烷基、苯基或芐基；R13、R24和R36各自獨(dú)立地是氫、C1-C6烷基或鹵素；R23是氫或NR63R64；R34是氫、C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基；R37是氫、C1-C4烷基或C2-C8烷氧基烷基；R38和R39各自獨(dú)立地是氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6鏈烯基或C3-C6炔基；R40、R41和R42各自獨(dú)立地是氫、鹵素、氰基、OR65、C(O)R66、C(S)R67、CO2R68、C(＝NOR69)、C1-C8烷基、C3-C7環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基，其中每一個基團(tuán)任選被下列的任何基團(tuán)組合所取代1-3個C1-C10-烷氧基，1個或2個C1-C6鹵代烷氧基，1個或2個NR70R71基團(tuán)，1個或2個S(O)qR72基團(tuán)，1個或2個氰基，1個或2個C3-C7環(huán)烷基，1個OSO2R73基團(tuán)，1個或2個C(O)R74基團(tuán)，1個或2個COR75基團(tuán)，1個或2個C(O)SR76基團(tuán)，1個或2個C(O)NR77R78基團(tuán)，1-3個OR79基團(tuán)，1個或2個P(O)(OR80)2基團(tuán)，1個任選被1-3個C1-C4烷基取代的1，3-二氧戊環(huán)，或1個任選被1-3個C1-C4烷基取代的1，3-二氧戊環(huán)，或任選被下列的任何基團(tuán)組合所取代的苯基或芐基1-3個鹵素原子，1-3個C1-C6烷基，1-3個C1-C6烷氧基，1個C3-C7環(huán)烷基，1個C1-C4鹵代烷基，1個C1-C4烷硫基，1個氰基，1個硝基，1個C(O)R81基團(tuán)，1個CO2R82基團(tuán)，1個OR83基團(tuán)，1個SR84基團(tuán)，1個C1-C6烷氧基甲基，1個羥甲基，1個C3-C8鏈烯基氧基甲基，或1個C1-C8鹵代烷氧基甲基；R43和R48各自獨(dú)立地是氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C6炔基或C3-C7環(huán)烷基，或R43和R44或R47和R48可與它們所連接的碳原子連在一起形成C3-C7環(huán)烷基；R49，R50和R86各自獨(dú)立地是C1-C6烷基、NR93R94、C1-C4鹵代烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C6炔基或芐基；R51，R52，R53，R54，R55，R57，R58，R59，R60，R61，R62，R71，R73，R74，R78，R87和R82各自獨(dú)立地是氫、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C6炔基、苯基或芐基；R79，R83和R84各自獨(dú)立地是氫、C(O)R85、SO2R86、C1-C6鹵代烷基、C2-C6鏈烯基、C5-C8環(huán)鏈烯基、C2-C6炔基、苯基、芐基，或任選被一個羥基、芐氧基、OC(O)R87、C1-C6烷氧基、CO2R88、C(O)R89、C(OR90)2、C(O)NR91R92或氰基取代的C1-C10烷基；R93和R94各自獨(dú)立地是氫、C1-C4鹵代烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、任選被1個或2個C1-C4烷氧基或1個氰基烷基取代的C1-C8烷基，或任選被下列的任何基團(tuán)組合所取代的芐基或苯基1-3個鹵素原子，1-3個C1-C4烷基，1-3個C1-C4鹵代烷基，1-3個C1-C4烷氧基，1-3個C1-C4鹵代烷氧基，1個氰基或1個硝基，和當(dāng)R93和R94與它們所連接的碳原子連在一起時，它們形成了5-到12-節(jié)單環(huán)或稠合雙環(huán)，任選被選自鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基和C1-C4鹵代烷基磺?；囊粋€或多個基團(tuán)取代的雜環(huán)；和p和q各自獨(dú)立地是0，1或2；和它們的旋光異構(gòu)體、非對映體和/或互變異構(gòu)體。
可由本發(fā)明的方法制備的更優(yōu)選的通式I除草劑是滿足以下條件的那些，其中n是1；Y是氫或甲基；Q是 G是CH2或鍵；G1是CX5或N；G2是CX4或N；X1是氫，氟或任選被一個環(huán)氧基取代的C1-C3烷基；X2是氫，鹵素，NRR1，CO2R2，C(O)R3，OR4，SO2R5，SO2NR6R7，C(R8)(OR9)2，C(R10)＝NOR11，C(R12)＝C(R13)-C(OR14)＝NORl5，CH2O-NCO2R16，任選被一個C1-C6烷氧基或一個或兩個C1-C4烷基取代的1，3-二氧戊環(huán)，任選被一個C1-C6烷氧基或一個或兩個C1-C4烷基取代的1，3-二氧雜環(huán)戊烯酮，或任選被一個CO2R2基團(tuán)和一個鹵素原子取代的C1-C4烷基，和X3是氫，鹵素，C1-C4鹵代烷基，CO2R1，氰基，C1-C4鹵代烷氧基，OR18或C1-C4烷基，或當(dāng)X1和X2與它們所連接的碳原子連在一起時，它們將形成五節(jié)或六節(jié)環(huán)，其中X1X2或X2X1由以下基團(tuán)表示-OC(R20)(R21)O-，-CH2S(O)pN(R22)-，-SC(R23)＝N-，-CH＝CH-CH(R11)O-，-OC(O)N-，-SC(R24)＝N-，-ON(R25)C(O)-，-OC(CO2R26)＝CH-，-NC(R28)＝C(SR29)-，-CH＝C(CO2R30)O-，-CH2CH(R31)O-或-OC(R32)(R33)C(O)-，或當(dāng)X2和X3與它們所連接的碳原子連在一起時，它們將形成五節(jié)或六元環(huán)，其中X2X3或X3X2由以下基團(tuán)表示-NC(R34)＝NC(S)-，-N(R35)N＝C(R36)-，-N(R37)C(R38)＝N-，-N(R38)C(O)CH2O-，-N(R39)C(O)CH＝CH-，-S-N＝C(R40)-，-O-N＝C(R41)-，-N＝N-N(R42)-，-C(R43)(R44)C(O)N(R45)-或-N(R46)C(O)C(R47)(R48)-；X4是氫，鹵素或OR19；X5是氫或鹵素；R，R64，R69和R77各自獨(dú)立地是氫，SO2R49或C1-C4烷基；R1是氫，SO2R50，C(O)R51，氨基或任選被CO2R52或C(O)R53取代的C1-C4烷基；R2，R16，R17，R26，R30，R68，R75，R76，R82和R89各自獨(dú)立地是氫，C3-C6鏈烯基或任選被CO2R54、嗎啉或C(O)R55取代的C1-C4烷基；R3，R66，R67，R85和R89各自獨(dú)立地是氫，C1-C4烷基或NR56R57；R4，R18和R19各自獨(dú)立地是氫，C1-C4烷基，C1-C4鹵代烷基，C(O)R58，C3-C4鏈烯基或C3-C4炔基；R56是SO2R49；R57是氫或C1-C4烷基；R5和R72各自獨(dú)立地是NR60R61或吲唑；R6，R11，R12，R14，R15，R20，R21，R22，R25，R28，R29，R31，R32，R33，R35，R45，
R46和R80各自獨(dú)立地是氫或甲基；R7是任選被氰基或C(O)R62取代的C1-C4烷基；R8是氫或C1-C4烷氧基；R9和R90各自獨(dú)立地是C1-C4烷基；R10是氫或C1-C3烷基；R13，R24和R36各自獨(dú)立地是氫或氯；R23是NR63R64；R34是C1-C3鹵代烷基；R37是C2-C4烷氧基烷基；R38和R39各自獨(dú)立地是C1-C3鹵代烷基，C1-C3烷基或炔丙基；R40，R41和R42各自獨(dú)立地是氫，C(O)R66，C(S)R67，CO2R68，C(＝NOR69)，任選被下列的任何基團(tuán)組合所取代的C1-C3烷基1個或2個鹵素原子，1個或2個C1-C3烷氧基，1個或2個C1-C3鹵代烷氧基，1個SO2R72基團(tuán)，1個或2個氰基，1個C3-C5環(huán)烷基，1個OSO2R73基團(tuán)，1個C(O)R74基團(tuán)，1個CO2R75基團(tuán)，1個C(O)SR76基團(tuán)，1個C(O)NR77R78基團(tuán)，1個或2個OR79基團(tuán)，1個P(O)(OR80)2基團(tuán)，1個1，3-二氧戊環(huán)基團(tuán)或1個1，3-二噁烷基團(tuán)；或任選被1個鹵素原子、1個或2個甲基、1個甲氧基、1個鹵甲基或1個OR83基團(tuán)中的任何基團(tuán)組合所取代的苯基；R43、R44、R47和R48各自獨(dú)立地是氫或甲基，或R43和R44或R47和R48與它們所連接的碳原子連在一起形成環(huán)丙基；R49，R50和R86各自獨(dú)立地是C1-C4烷基或NR93R94；R51，R52，R53，R54，R55，R58，R60，R61，R62，R73，R74，R78和R87各自獨(dú)立地是氫、C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基；R79和R83各自獨(dú)立地是氫、C(O)R85、SO2R86、C1-C4鹵代烷基、C3-C4鏈烯基或任選被一個OC(O)R87、CO2R88、C(O)R89、C(OR90)2或氰基取代的C1-C3烷基；R93和R94各自獨(dú)立地是氫或C1-C8烷基；
和p是0，1或2。
本發(fā)明的方法尤其可用于制備具有結(jié)構(gòu)式VI的6-(三氟甲基)尿嘧啶化合物 其中Y是氫或甲基；X5是氫或鹵素；R40是氫，C(O)R66，C(S)R67，CO2R68，任選被以下的任何基團(tuán)組合所取代的C1-C3烷基1個或2個鹵素原子，1個或2個C1-C3烷氧基，1個或2個C1-C3鹵代烷氧基，1個SO2R72基團(tuán)，1個或2個氰基，1個C3-C5環(huán)烷基，1個OSO2R73基團(tuán)，1個或2個OR79基團(tuán)，1個P(O)(OR80)2基團(tuán)，1個1，3-二氧戊環(huán)基團(tuán)或1個1，3-二噁烷基團(tuán)，或任選被1個鹵素原子、1個或2個甲基、1個甲氧基、1個鹵甲基或1個OR83基團(tuán)取代的苯基；R66，R67，R85和R89各自獨(dú)立地是氫，C1-C4烷基或NR56R57；R56是SO2R49；R57是氫或C1-C4烷基；R49和R86各自獨(dú)立地是C1-C4烷基或NR93R94；R93和R94各自獨(dú)立地是氫或C1-C8烷基；R68和R88各自獨(dú)立地是氫，C3-C6鏈烯基或任選被CO2R54、嗎啉或C(O)R55取代的C1-C4烷基；R54，R55，R60，R61，R73和R87各自獨(dú)立地是氫、C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基；R72是NR60R61或吲哚；R79和R83各自獨(dú)立地是氫、C(O)R85、SO2R86、C1-C4鹵代烷基、C3-C4鏈烯基或任選被一個OC(O)R87、CO2R88、C(O)R89、C(OR90)2或氰基取代的C1-C3烷基；R80是氫或甲基；和R90是C1-C4烷基。
上述鹵素的例子是氟、氯、溴和碘。該術(shù)語“鹵甲基”，“C1-C4鹵代烷基”，“C1-C8鹵代烷基”，“C1-C3鹵代烷氧基”，“C1-C4鹵代烷氧基”和“C1-C8鹵代烷氧基甲基”被定義為被一個或多個鹵素原子取代的甲基，C1-C4烷基，C1-C8烷基，C1-C3烷氧基，C1-C4烷氧基或C1-C8烷氧基甲基。在以上通式I中，堿金屬包括鈉、鉀和鋰，和堿土金屬包括鈣和鎂。用于本發(fā)明中的有機(jī)銨陽離子包括，但不限于，連接了1-4個脂族基團(tuán)(每一個含有1-16個碳原子)的帶正電荷的氮原子。
在以上通式I中，5-到12-節(jié)單環(huán)或稠合雙環(huán)，雜環(huán)包括，但不限于，苯并咪唑，咪唑，咪唑啉-2-硫酮，吲哚，靛紅酸酐，嗎啉，哌嗪，哌啶，嘌呤，吡唑，吡咯，吡咯烷和1，2，4-三唑環(huán)，其中各環(huán)任選被獨(dú)立地選自鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基或C1-C4鹵代烷基磺?；囊粋€或多個基團(tuán)所取代。
起始結(jié)構(gòu)式II脲化合物可通過使通式VII的β-氨基-β-(全氟烷基)丙烯酸酯化合物 其中n和Z2如以上所定義與堿和具有結(jié)構(gòu)式VIII的氨基甲酰氯化合物反應(yīng)來制備， 其中Z和Z1如以上所定義。
通式VIIβ-氨基-β-(全氟烷基)丙烯酸酯化合物是現(xiàn)有技術(shù)中已知的并可根據(jù)描述在US 5,777,154；Journal of Heterocyclic Chemistry(雜環(huán)化學(xué)期刊)，9，513-522頁(1972)；和化學(xué)研究所，烏拉爾科學(xué)中心，蘇聯(lián)科學(xué)院，Sverdlovsk，1442-1447頁(1987)-Zhurnal OrganicheskoiKhimii的英譯本，22(8)，1603-1609頁(1986)中描述的方法來制備。
通式VIII的氨基甲酰氯化合物是現(xiàn)有技術(shù)中已知的并可通過普通的方法制備。另外，某些通式VIII氨基甲酰氯化合物是市場上可買到的。
具有結(jié)構(gòu)式IIIa的胺化合物 其中X1，X5和R40如以上所定義，可以通過，按照反應(yīng)歷程I中所示，用硫和氫氧化銨或氨氣將通式IX的酮加以環(huán)化形成通式X的硝基苯并異噻唑，和使用普通的還原劑如在乙酸中的鐵還原該通式X的化合物來制備。反應(yīng)歷程I 具有該結(jié)構(gòu)式IIIb的起始胺化合物 其中X1，X5和R41如以上所定義，可以通過，按反應(yīng)歷程II中所示，通式XI的酮與羥胺鹽酸鹽任選在乙酸鈉存在下進(jìn)行反應(yīng)形成通式XII的肟，用堿如氫氧化鉀將通式XII化合物加以環(huán)化而形成通式XIII的硝基苯并異噁唑，和使用普通的還原劑如在乙酸中的氯化亞鐵(II)還原通式XIII化合物來制備。反應(yīng)歷程II
另外，通式XIII硝基苯并異噁唑化合物可以通過，按反應(yīng)歷程III中所示，由XIV的酮與羥胺鹽酸鹽任選在堿如乙酸鈉存在下反應(yīng)形成通式XV的肟，在堿如三乙基胺存在下用1，1′-羰基-二咪唑?qū)⑼ㄊ絏V化合物加以環(huán)化形成通式XVI的苯并異噁唑，和使用普通的方法如硝酸/硫酸混合物將通式XVI化合物加以硝化來制備。
反應(yīng)歷程III
其中R40和R41是OR65的通式X和XIII的中間體化合物可以通過，按反應(yīng)歷程IV中所示，用普通的硝化劑如硝酸/硫酸混合物將通式XVII的苯并異噁唑-3-醇或苯并異噻唑-3-醇加以硝化形成通式XVIII的5-硝基苯并異噁唑-3-醇或5-硝基苯并異噻唑-3-醇，和然后在堿如碳酸鉀存在下讓通式XVIII化合物與通式XIX的親電試劑反應(yīng)來制備。
反應(yīng)歷程IV
其中R40和R41是Cl或Br的通式X和XIII中間體化合物可通過，按反應(yīng)歷程V中所示，由通式XVIII的5-硝基苯并異噁唑-3-醇或5-硝基苯并異噻唑-3-醇與三氯氧化磷、三溴氧化磷或五溴化磷反應(yīng)來制備。
反應(yīng)歷程V 制備通式IIIa和IIIb胺化合物的其它方法從下面給出的實(shí)施例中可以清楚地了解。另外，通式IIIa、IIIb、X和XIII的某些化合物可通過使用現(xiàn)有技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人節(jié)已知的那些普通方法轉(zhuǎn)化成通式IIIa、IIIb、X和XIII的其它化合物。
其它通式III胺化合物是現(xiàn)有技術(shù)中已知的并可以根據(jù)在以下專利文獻(xiàn)中描述的方法制備EP 561319-A；EP 540023-A；EP 545206-A；EP 542685-A；EP 473551-A；EP 476697-A；EP 489480-A；EP 496595-A；EP 420194-A；EP 648749-A；EP 705829-A；EP 714602-A；JP 9241245；JP 9301973；U.S.5,169,430；U.S.5,310,723；U.S.5,324,854；U.S.5,391,541；U.S.5,399,543；U.S.5,484,763；U.S.5,523,278；U.S.5,602,077；U.S.5,661,108；WO 93/14073；WO 94/10155；WO 94/24128；WO 91/07393；WO 91/107392；WO 95/04461；WO 95/05079；WO 95/05080；WO 95/17096；WO 95/25725；WO 95/29168；WO 95/32952；WO 95/33746；WO 96/02518；WO 96/08151；WO 96/14315；WO 96/28442；WO 96/34859；WO 96/35679；WO 97/01541；WO 97/01542；WO 97/05118；WO 97/07105；WO 97/08170；WO 97/08171；WO 97/08953；WO 97/12884；WO 97/12886；WO 97/29094；WO 97/29105；WO 97/34484；WO 97/35845；WO 97/42176；WO 97/42188；WO 97/45418；WO 97/47607；WO 98/02422；WO 98/06706；WO 98/08824；WO 98/27057；WO 98/27067；WO 98/27082；和WO 98/27088，等。
為了有利于進(jìn)一步理解本發(fā)明，給出下面的實(shí)施例主要是為了說明本發(fā)明的更具體的細(xì)節(jié)。本發(fā)明的范圍不應(yīng)認(rèn)為局限于實(shí)施例但是包括在權(quán)利要求中定義的全部要點(diǎn)。
實(shí)施例1(Z)-3-[(N，N-二甲基氨基甲酰基)氨基]-4，4，4，-三氟巴豆酸乙酯的制備 在5℃和氮?dú)夥諊?，?jīng)60分鐘的時間將3-氨基-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯(18.4g，100mmol)加入到氫化鈉(在礦物油中的60％溶液，9.6g，250mmol)在N，N-二甲基-甲酰胺(60ml)中的攪拌溶液中。使反應(yīng)混合物升溫到室溫，并在室溫下保持15分鐘，冷卻到5℃，以及用二甲基氨基甲酰氯(21.6g，200mmol)處理60分鐘。然后將所得溶液升溫到室溫，并在室溫下保持2小時，用水稀釋(150ml)，和用乙酸乙酯(2×150ml)萃取。干燥合并的有機(jī)層，過濾和濃縮，再除去礦物油層，獲得了殘留液。殘留液使用85∶15己烷/乙酸乙酯溶液用硅膠進(jìn)行快速柱色譜法，得到了呈黃色液體的標(biāo)題產(chǎn)物(18.1g，71％收率)1H NMR(DMSO-d6)δ9.18(s，1H)，5.85(s，1H)，4.20(q，2H)，2.89(s，6H)，1.18(t，3H)；19F NMR δ-65.7(s)。
采用基本上相同的工序，獲得了下面的化合物 (Z)-構(gòu)型Z Z1Z2mp(℃) 收率(％)C2H5C2H5C2H5黃色油88-(CH2)4- C2H554-57 37CH3CH3CH3C2H5C2H5CH3-(CH2)4- CH3實(shí)施例23-(3-甲基-1，2-苯并異噻唑-5-基)-6-(三氟甲基)-2，4-(1H，4H)-嘧啶二酮的制備
(Z)-3-[(N，N-二甲基氨基甲酰基)-氨基]-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯(1.15g，4.5mmol)和5-氨基-3-甲基-1，2-苯并異噻唑(0.75g，4.5mmol)在冰醋酸(7ml)中的溶液在緩和回流下保持1小時，冷卻，再用水稀釋。過濾所得含水混合物，獲得了固體。該固體用水洗滌，干燥，得到了標(biāo)題產(chǎn)物(1.3g，88％收率)，它由1H和19F NMR譜分析得到確認(rèn)。
按照基本上相同的工序，但使用適宜的試劑，獲得了下面的化合物 Z Z1Q 酸/堿 溶劑 顏色/狀態(tài)/mp(℃)收率(％)CH3CH3CH3CO2HCH3CO2H＞25088C2H5C2H5CH3CO2HCH3CO2H白色固體 92 Z Z1Q 酸/堿 溶劑 顏色/狀態(tài)/mp(℃)收率(％)CH3CH3 CH3CO2HCH3CO2H＞25088C2H5C2H5 CH3CO2HCH3CO2H白色固體92實(shí)施例32’-氯-2-甲氧基-5-甲基-5’-硝基二苯甲酮的制備 將氯化鋁(33.3g，25.0mmol)在二氯甲烷中的混合物冷卻到大約5℃，用對甲基苯甲醚(31.6g，25.0mmol)處理1小時，同時保持反應(yīng)混合物溫度在10℃以下，用2-氯-5-硝基苯甲酰氯(50.0g，22.7mmol)在二氯甲烷中的溶液處理20分鐘，同時保持反應(yīng)混合物溫度在10℃以下，升溫到室溫，并在室溫下攪拌60分鐘，再傾倒于冰上。所得含水混合物用濃鹽酸(50ml)處理，用二氯甲烷萃取。有機(jī)萃取物用無水硫酸鎂干燥，在真空中濃縮，得到了黃色固體。在將該固體放入40℃的Kugelrohr裝置中去除殘留對甲基苯甲醚之后，獲得了呈淡棕色固體的標(biāo)題產(chǎn)物(68.8g，99.1％)，它由NMR譜分析得到確認(rèn)。
采用基本上相同的工序，獲得了下列化合物 X3X5WW1W2W3W4mp℃ClHClHHI HHOCH3115-116.5ClHHH CH3HOCH3ClHHH C2H5HHClHHCH3CH3HOCH3ClHHH OCH3HH108-112ClHHC2H5H HOCH398-99.5ClHHH OCH3HCH391-92ClHHH CH3HH95.5-96.5ClHHH SCH3HH127-128ClHHH CH3HOCH391-92.5ClHHH C2H5HHClHHH Cl HH 88.5-90.5ClHHH FHH 68-69.5ClHHCl HHOCH3124-126ClHHOCH3HHOCH371-73ClHHH OCH3HOCH398-100ClHHCH3CH3HOCH3127-129ClHHH ClHOCH396-99ClHCH3H CH3HOCH3108.5-110ClHHH H CH3OCH371-74X3X5WW1W2W3W1mp℃ClHHHN(CH3)- H HSO2CH3ClHHCH3Cl H OCH3126-128ClHHCH3H CH3OCH3110-112ClHCH3CH3CH3H OCH3104-106ClHHCH(CH3)2H H OCH369-71ClHHCH3H H HClHHH H H CNClHHH H H OCH3ClHHOCH3H H HClHHF H H OCH3ClHHH F H OCH3ClHHH H H SCH3ClHHH H H CH3ClHHH H H FClHHSCH3H H HClHHH OCH3H HClHH -(CH2)3- H OCH3ClFHH H H HF FHCH3H H OCH3實(shí)施例43-(6-甲氧基-間-甲苯基)-5-硝基-1，2-苯并異噻唑的制備 將氫氧化銨(350ml的30％溶液，270mmol)加到2’-氯-2-甲氧基-5-甲基-5’-硝基二苯甲酮(68.7g，22.5mmol)和硫(7.57g，23.6mmol)在N，N-二甲基甲酰胺中的混合物中。所得反應(yīng)混合物在80℃下攪拌19.5小時，冷卻到40℃，用另外的氫氧化銨(50ml的30％溶液)處理，在80℃攪拌25小時，冷卻，再傾倒于冰上。過濾所得含水混合物，獲得了呈黃色固體的標(biāo)題產(chǎn)物(63.5g，93.9％)，它由NMR譜分析得到確認(rèn)。
采用基本上相同的工序，獲得了下面的化合物 WW1W2W3W4mp℃HHCH3H OCH3201-203HCH3CH3H OCH3199-200HCH3H H H116.5-117.5HHCl H OCH3229-231HHH CH3OCH3134-136HHH H CN 187.5-189HHH H OCH3193-198HHOCH3H H201-203HOCH3H H H174-175HFH H OCH3224-226HC2H5H H OCH3153-154.5HHCH3H H188-189HHN(CH3)SO2CH3H HHCH3Cl H OCH3230-234HIH H OCH3HHSCH3H H177.5-178.5HHOCH3H CH3131-135HHF H H 226-228HHCl H H 217.5-219HHF H OCH3224-225HHH H SCH3114.5-115.5HHCH3H OCH3201-203HOCH3H H OCH3195-196HHH H CH3145-146HHH H F 181-182HHOCH3H OCH3171-172.5HSCH3H H H 139-140.5HCH3H CH3OCH3CH3CH3CH3HOCH3H CH(CH3)2H HOCH3HH CH3CH3OCH3H -(CH2)3- HOCH3
采用基本上相同的工序，獲得了下面的化合物 實(shí)施例65-氨基-3-(6-甲氧基-間甲苯基)-1，2-苯并異噻唑的制備 將3-(6-甲氧基-間甲苯基)-5-硝基-1，2-苯并異噻唑(63.0g，0.210mmol)，5％乙酸(1.52L，1.21mol)和乙酸乙酯(975ml)的混合物加熱到65℃，用鐵粉末(58.6g，1.05mol)分批處理，在65℃攪拌，和用石英濾紙過濾。分離濾液相，水相用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)相和萃取物，依次用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，以及在真空中濃縮，獲得了呈黃色油的標(biāo)題產(chǎn)物(55.7g，98.1％)，它由NMR譜分析得到確認(rèn)。
采用基本上相同的工序，獲得了下面的化合物 X5R40mp℃H HH CN 118.5-120H CH3112-113.5H C2H5H179-181H 90-91X5R40mp℃F H 130-130.5H 152-153H 121.5-123H 108.5-109.5H 158.5-161H 101.5-102.5H 104-105X5R40mp℃H 191-192.5H H H 128-129H H 64H 108.5-109.5H 133-134H114.5-115X5R40mp℃H 152-153.5H 146-147H 60-65H 143-145H 100-101H H 125-127X5R40mp℃H 172-174H 146-147H161-162H 173-175H H H X5R10mp℃H FCH3F HCH2CO2C2H5HC(CH3)2CO2C2H5HOCH2CNHOCH3HOCH(CH3)2HOCCHCH＝CH2HOCH2C≡CHHOCH2CO2CH3
采用基本上相同的工序，獲得了下面的化合物 X5WW2W3mp℃H OCH3H H173-178H HH H143-145H H OCH3H191-192.5H OCH3H FH HOCH2CO2CH3H150-155H OCH3HCH3185.5-186.5F OCH3HCH3和 mp 165-167℃
2-氯-2’-甲氧基-5’-甲基-5-硝基-二苯甲酮肟(84.0g，0.262mol)在乙醇中的混合物升溫到65℃，用150ml的10％氫氧化鉀溶液處理25分鐘，在一小時內(nèi)加熱到78℃，冷卻，再傾倒于冰上。過濾所得混合物，獲得了固體。該固體用水洗滌，干燥，從N，N-二甲基甲酰胺中重結(jié)晶，依次用N，N-二甲基甲酰胺和乙醇洗滌，和在80℃下在真空烘箱中干燥，得到了呈固體的標(biāo)題產(chǎn)物(mp225-226℃)，并由1H NMR譜分析得到確認(rèn)。
采用基本上相同的工序，獲得了下面的化合物 X5W W1W2mp℃H OCH3H H 170-171HH H H 138-139HH HOCH3205-207F OCH3CH3H和 mp 84.5-86.5℃實(shí)施例95-氨基-3-(6-甲氫基-間甲苯基)-1，2-苯并異噁唑和5-氨基-4-氯-3-(6-甲氧基-間甲苯基)-1，2-苯并異噁唑的制備 加溫3-(6-甲氧基-間甲苯基)-5-硝基-1，2-苯并異噁唑(20.0g，0.0703mol)在乙酸(380ml)的混合物，用氯化亞錫(II)(47.4g，0.210mol)在濃鹽酸(110ml)中的溫溶液處理，回流1小時，冷卻到10℃，和在真空中濃縮，獲得了膠狀物。該膠加入到水中并攪拌，獲得了淤漿。淤漿用80g的50％氫氧化鈉溶液處理，在60-80℃下攪拌1小時，冷卻，和潷析，獲得了殘留物。殘留物在乙醇中的混合物用氫氧化鉀(10g)處理，加熱一整夜，冷卻到室溫，用鹽酸中和，和在真空中濃縮，獲得了殘留物。殘留物用乙酸乙酯稀釋，再過濾。濾液在真空中濃縮，使用硅膠和2％乙酸乙酯在二氯甲烷中的溶液進(jìn)行色譜分析，獲得了呈半固體的標(biāo)題產(chǎn)物，并由元素和質(zhì)譜分析得到確認(rèn)。
采用基本上相同的工序，獲得了下面的化合物 X5R41H H CH3H ClH OCH2CO2CH3H OCH(CH3)2H OCH(CH3)CO2CH3F OCH2CO2CH3H OCH3
實(shí)施例114’-氟-2’-羥基苯乙酮的制備
乙酸間氟苯基酯(123g，0.798mol)用冰浴冷卻，用氯化鋁(150g，1.12mol)分批處理，在190℃攪拌1小時，再冷卻，獲得了固體。將冰、水和鹽酸的混合物和二氯甲烷加到該固體中。攪拌所得混合物幾分鐘，再分離各相。有機(jī)相依次用水、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，再在真空中濃縮，獲得了標(biāo)題產(chǎn)物(99.0g)，并由1H NMR譜分析得到確認(rèn)。
實(shí)施例124’-氟-2’-羥基苯乙酮肟的制備 4’-氟-2’-羥基苯乙酮(99.0g，0.640mol)、鹽酸羥胺(89.0g，1.28mol)和乙酸鈉(79.0g，0.960nmol)在甲醇中的混合物回流1小時，再傾倒于冰-水混合物中。過濾所得含水混合物，獲得了固體。該固體溶解于二氯甲烷中，所得有機(jī)溶液用無水硫酸鎂干燥，在真空中濃縮，用己烷稀釋，再過濾，得到了呈固體的標(biāo)題產(chǎn)物(55.0g，mp112-114℃)，并由1H NMR譜分析得到確認(rèn)。
實(shí)施例136-氟-3-甲基-1，2-苯并異噁唑的制備
加熱4’-氟-2’-羥基苯乙酮肟(47.0g，0.278mol)在四氫呋喃中的混合物剛好至回流狀態(tài)，用1，1’-羰基-二咪唑(55.0g，0.340mol)和三乙胺(39.0g，0.390mol)在四氫呋喃中的溶液處理，回流1小時，冷卻，在真空中濃縮，再傾倒于冰-水混合物中。所得含水混合物用醚萃取。合并有機(jī)萃取物，依次用飽和氯化銨溶液和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，再于真空中濃縮，獲得了油。使用硅膠和二氯甲烷/己烷溶液(1∶1)的油的柱色譜法得到了呈黃色油的標(biāo)題產(chǎn)物，并由1H NMR譜分析得到確認(rèn)。
實(shí)施例146-氟-3-甲基-5-硝基-1，2-苯并異噁唑的制備 6-氟-3-甲基-1，2-苯并異噁唑(23.5g，0.156mol)在濃硫酸中的混合物用冰浴冷卻，滴加90％硝酸(8.5ml)進(jìn)行處理，同時保持反應(yīng)混合物溫度在15℃以下，在冰浴溫度下攪拌1小時，用另外的90％硝酸(5.80ml)處理，加溫到室溫，并在室溫下攪拌一整夜，再傾倒于冰上。過濾所得含水混合物，獲得了固體。該固體進(jìn)行空氣于燥，再溶解于二氯甲烷中。所得有機(jī)溶液用無水硫酸鎂干燥，用己烷稀釋，再過濾，得到了呈紫色固體的標(biāo)題產(chǎn)物，并由1H NMR譜分析得到確認(rèn)。
采用基本上相同的工序，獲得了下面的化合物 X5HClF實(shí)施例15乙酸[(5-硝基-1，2-苯并異噁唑-3-基)氧]甲酯的制備 將5-硝基-1，2-苯并異噁唑-3-醇(3.90g，0.0220mol)和碳酸鉀(4.17g，0.0300mol)在N，N-二甲基甲酰胺中的混合物攪拌30分鐘，用溴乙酸甲酯(3.96g，0.0260mol)處理，在室溫下攪拌一整夜，再傾倒于酸性冰水混合物中。所得含水混合物用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)萃取物，依次用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，和在真空中濃縮，獲得了黃色油。使用硅膠和(1∶1)-(4∶1)二氯甲烷/己烷梯度的油的柱色譜法獲得了呈白色固體的標(biāo)題產(chǎn)物(2.80g，mp72-73.5℃)，并由1H NMR譜分析得到確認(rèn)。
采用基本上相同的工序，獲得了下面的化合物 X5R11mp℃H OCH(CH3)281-83H OCH2CH＝CH270-72H OCH3101.5-103Cl OCH(CH3)CO2CH398-100F OCH2CO2CH3104-106實(shí)施例163-氯-5-硝基-1，2-苯并異噁唑的制備 將5-硝基-1，2-苯并異噁唑-3-醇(4.00g，0.0220mol)和三氯氧化磷(40.0ml，65.8g，0.429mol)的混合物放入玻璃反應(yīng)釜中，在150-155℃下加熱2小時，冷卻一整夜，在真空中濃縮，用二氯甲烷稀釋，以及用碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)到pH大約8。分離各相。有機(jī)相依次用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，再于真空中濃縮，獲得了殘留物。使用硅膠和二氯甲烷/己烷溶液(1∶1)的殘留物的柱色譜法獲得了呈琥珀色油的標(biāo)題產(chǎn)物，并由1H NMR譜分析得到確認(rèn)。
實(shí)施例172-氯-2’-甲氧基-5-硝基二苯甲酮的制備
2-溴苯甲醚(27.9g，145mmol)在二乙醚中的溶液冷卻到-70℃，用丁基鋰(64.0ml，160mmol)處理，在-70℃下攪拌1小時，用0.5M氯化鋅在四氫呋喃(320ml，160mmol)中的溶液處理，在-70℃下攪拌1小時，加溫到大約0℃，再于真空中濃縮，獲得了黃綠色油。油在四氫呋喃的溶液依次用四(三苯基膦)合鈀(0)(5.00g，4.35mmol)和2-氯-5-硝基苯甲酰氯(35.0g，159mmol)在四氫呋喃中的溶液進(jìn)行處理，攪拌3天，再傾倒于10％鹽酸中。所得含水混合物用二氯甲烷萃取。合并有機(jī)萃取物，依次用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，再于真空中濃縮，獲得了半固體。該固體用二乙醚研制，得到了呈黃色固體的標(biāo)題產(chǎn)物，并由NMR譜分析得到確認(rèn)。
采用基本上相同的工序，獲得了下面的化合物 W1W2W3W4mp℃H Cl H OCH396-99H H CH3OCH371-74F H HOCH3Cl H HOCH3124-126OCH3H HOCH371-73H OCH3HOCH398-100H F HOCH3H H CH3H 65-66.5H H SCH3H 87-88H H H F 118-120H H HCH378-79.5H H HSCH3123-124.5H F H HH H OCH3HH H HOCH3H CH3CH3OCH3實(shí)施例182-氯-2’-甲氧基-5-硝基二苯基甲醇的制備 把2-溴苯甲醚(50.0g，0.267mol)的乙醚溶液分批加到鎂(7.10g，0.293mol)的乙醚混合物中。在添加結(jié)束后，反應(yīng)混合物在回流下加熱1小時，用醚稀釋，冷卻到0℃，用2-氯-5-硝基苯甲醛(39.0g，0.210mol)在四氫呋喃中的溶液處理，加溫到室溫，以及用冰-水混合物稀釋。在用鹽水酸化該含水混合物(pH2-pH3)之后，分離有機(jī)相，水相用醚萃取。合并有機(jī)萃取物，依次用10％碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，在真空中濃縮，得到了褐色膠狀物的標(biāo)題產(chǎn)物。采用基本上相同的工序，獲得了下面的化合物 W W3W4OCH3HOCH3CH3HOCH3F HOCH3HOCH3H實(shí)施例192-氯-2’-甲氧基-5-硝基二苯甲酮的制備 將二氧化鉻(VI)(91.0g，0.919mol)在水/乙酸溶液(1∶4)中的溶液分批加入到2-氯-2’-甲氧基-5-硝基二苯基甲醇(64.2g，0.219mol)中，同時保持反應(yīng)混合物溫度在25-35℃。反應(yīng)混合物然后在25-35℃下攪拌1小時，冷卻，用水稀釋，和在真空中濃縮，獲得了殘留物。該殘留物用水稀釋，用二氯甲烷萃取。合并有機(jī)萃取物，用無水硫酸鈉干燥，與硅膠(10g)混合，再過濾。濾液在真空中濃縮，獲得了油。油在甲醇/水溶液中的溶液用木炭脫色，在真空中濃縮，獲得了殘留物。使用硅膠和二氯甲烷/己烷溶液的殘留物的柱色譜法得到了呈白色固體的標(biāo)題產(chǎn)物。
采用基本上相同的工序，獲得了下面的化合物 W1W3W4mp℃OCH3HOCH3CH3HOCH3109-111F HOCH394-95H OCH3H 79-81
實(shí)施例202-氯-4-氟-5-硝基苯甲酰氯的制備 2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酸(50.0g，0.228mol)和N，N-二甲基甲酰胺(5滴)在1，2-二氯乙烷中的混合物滴加草酰氯(30.8ml，0.353mol)來處理，回流3小時，冷卻，再于真空中濃縮，獲得了呈橙色固體的標(biāo)題產(chǎn)物，并由NMR譜分析得到確認(rèn)。
按照基本上相同的工序，但使用2，4-二氟-5-硝基苯甲酸，獲得了呈褐色油的2，4-二氟-5-硝基苯甲酰氯。
實(shí)施例212’-氯-4’-氟-5’-硝基苯乙酮的制備 甲基氯化鋅在四氫呋喃(5.00ml，10.1mol)中的2M溶液滴加2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酰氯(2.00g，8.40mmol)在四氫呋喃中的溶液進(jìn)行處理，用四(三苯基膦)合鈀(0)(0.400g，0.350mmol)處理，在室溫下攪拌1小時，再倒入3N鹽酸中。所得含水混合物用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)萃取物，依次用水和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，在真空中濃縮，獲得了暗色液體。使用硅膠和二氯甲烷在己烷中的溶液(6∶4)的該液體的快速柱色譜法得到了呈黃白色固體的標(biāo)題產(chǎn)物(mp66-68℃)，并由NMR譜分析得到確認(rèn)。
實(shí)施例226-氨基-3-甲基-5-硝基-1，2-苯并異噻唑的制備 2’-氯-4’-氟-5’-硝基苯乙酮(12.0g，0.0552mol)，硫(1.77g，0.0552mol)，30％氫氧化銨溶液(100ml，0.856mol)和甲醇的混合物加入鋼制反應(yīng)釜中，在85℃下加熱一整夜，冷卻，用另外的硫(0.270g)和30％氫氧化銨溶液(50ml)處理，在85℃下加熱一整夜，冷卻，過濾以去除固體，和用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)萃取物，依次用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，和在真空中濃縮，獲得了固體。使用硅膠和0％、1％和2％的二乙醚在二氯甲烷中的溶液的該固體的快速柱色譜法產(chǎn)生了呈橙色固體的標(biāo)題產(chǎn)物(4.19g，mp189-191℃)，并由NMR譜分析得到確認(rèn)。
采用基本上相同的工序，獲得了下面的化合物
實(shí)施例236-氯-3-甲基-5-硝基-1，2-苯并異噻唑的制備 將亞硝酸叔丁酯(3.30ml，0.0278mol)和氯化銅(II)(2.98g，0.0222mol)在乙腈中的混合物加熱到65℃，用6-氨基-3-甲基-5-硝基-1，2-苯并異噻唑(3.88g，0.0185mol)分批處理，在65℃下攪拌，冷卻到室溫，再傾倒于20％鹽酸中。所得含水混合物用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)萃取物，用20％鹽酸洗滌，用無水硫酸鎂干燥，和在真空中濃縮，獲得了固體。使用硅膠和二氯甲烷/己烷溶液(1∶1和3∶1)的該固體的快速柱色譜法得到了呈淺黃色固體的標(biāo)題產(chǎn)物(2.54g，mp156-158℃)，并由NMR譜分析得到確定。
采用基本上相同的工序，獲得了下面的化合物 實(shí)施例246-氟-3-甲基-5-硝基-1，2-苯并異噻唑的制備
在密封管中加熱6-氯-3-甲基-5-硝基-1，2-苯并異噻唑(2.25g，9.80mmol)、氟化鉀(2.85g，49.0mmol)和18-冠醚-6(1.50g，5.70mmol)在乙腈中的混合物29天，過濾以去除固體，以及在真空中部分濃縮，獲得了液體。該液體用乙酸乙酯稀釋，依次用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，和在真空中濃縮，獲得了暗褐色固體。使用硅膠和10-50％乙酸乙酯在己烷中的梯度的黃色油的快速柱色譜法得到了含有兩種組分的黃色固體。使用硅膠和50-70％二氯甲烷在己烷中的梯度的黃色固體的快速柱色譜法得到了呈淺黃色固體的標(biāo)題產(chǎn)物(0.870g，mp118-119℃)，并由NMR譜分析得到確定。
采用基本上相同的工序，獲得了下面的化合物 實(shí)施例252，2’-二硫代雙[5-硝基苯甲酸]的制備
2-氯-5-硝基苯甲酸(100g，0.496mol)在乙醇中的混合物用叔丁醇鉀(55.5g，0.495mol)分批處理，用另外的乙醇稀釋，加熱到回流狀態(tài)，用從硫化鈉九水合物(60.0g，0.249mol)、硫(8.80g，0.274mol)和水制備的溶液分批處理，回流2小時，冷卻到室溫，和用濃鹽酸處理。攪拌所得酸性混合物1小時，再過濾，獲得了固體。該固體用水洗滌，再進(jìn)行空氣干燥，得到了呈黃色粉料的標(biāo)題產(chǎn)物，并由NMR譜分析得到確認(rèn)。
實(shí)施例265-硝基-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮的制備 2，2’-二硫代雙[5-硝基苯甲酸](44.6g，0.113mol)和亞硫酰氯(49.0ml，0.670mol)在二氯甲烷中的混合物用N，N-二甲基甲酰胺(0.800ml)處理，回流一整夜，在真空中濃縮，和用1，2-二氯乙烷稀釋。所得有機(jī)溶液用溴(22.5ml，0.436mol)處理，在室溫下攪拌20分鐘，回流3.5小時，和在真空中濃縮，獲得了殘留物。該殘留物在1，2-二氯乙烷中的溶液用冰-水浴冷卻，用濃氨水(112ml)處理15分鐘，在室溫下攪拌16小時，用冰-水浴冷卻，再用濃鹽酸處理。所得含水混合物在室溫下攪拌1小時，過濾，獲得了固體。該固體用水洗滌，再進(jìn)行空氣干燥，獲得了呈黃色固體的標(biāo)題產(chǎn)物，并由NMR譜分析得到確認(rèn)。
實(shí)施例273-氯-5-硝基-1，2-苯并異噻唑的制備 5-硝基-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮(10.0g，0.0510mol)，三氯氧化磷(40.0ml，0.429mol)和三丁基胺(12.0ml，0.050mol)的混合物在103-115℃下加熱6小時，在室溫下攪拌一整夜，再倒入冰-水混合物中。所得含水混合物用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)萃取物依次用水和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，和在真空中濃縮，獲得了膠狀物。使用硅膠和二氯甲烷的該膠狀物的柱色譜法產(chǎn)生了呈橙黃色固體的標(biāo)題產(chǎn)物，并由NMR譜分析確認(rèn)。
實(shí)施例28α-氰基-5-硝基-1.2-苯并異噻唑-3-乙酸乙酯的制備
乙醇鈉溶液(預(yù)先用乙醇和鈉(1.00g，0.0430mol)制備)用冰-丙酮浴冷卻，用氰基乙酸乙酯(4.51g，0.0398mol)分批處理，在室溫下攪拌30分鐘，用3-氯-5-硝基-1，2-苯并異噻唑(4.27g，0.0199mol)處理，在室溫下攪拌一整夜，冷卻到0℃，和滴加10％鹽酸(15.0ml)來處理。所得含水混合物在室溫下攪拌1小時，過濾，獲得了固體。該固體用乙醇洗滌，再進(jìn)行空氣干燥，得到了呈黃色固體的標(biāo)題產(chǎn)物，并由NMR譜分析得到確認(rèn)。
實(shí)施例295-硝基-1，2-苯并異噻唑-3-乙酸乙酯的制備 將α-氰基-5-硝基-1，2-苯并異噻唑-3-乙酸乙酯(6.67g，0.0229mol)加到乙酰氯(67.0ml)在乙醇中的溶液中。反應(yīng)混合物回流一整夜，冷卻，和過濾以去除固體。所得濾液在真空中濃縮，獲得了褐色半固體。攪拌該半固體在二乙醚中的混合物2小時，再過濾，獲得了固體。該固體用二乙醚洗滌，再進(jìn)行空氣干燥，得到了呈黃色結(jié)晶的標(biāo)題產(chǎn)物(1.04g，mp91-92℃)。
實(shí)施例305-硝基-1，2-苯并異噻唑-3-乙腈的制備
5-硝基-1，2-苯并異噻唑-3-乙酸乙酯(5.00g，17.2mmol)、水(1.00ml)和二甲亞砜(35.0ml)的混合物在107℃下攪拌24小時，在室溫下攪拌2天，再倒入冰-水混合物中。攪拌所得含水混合物兩小時，再過濾，獲得了固體。該固體用水洗滌，再進(jìn)行空氣干燥，得到了呈黃褐色固體的標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例31α，α-二甲基-5-硝基-1，2-苯并異噻唑-3-乙腈的制備 將5-硝基-1，2-苯并異噻唑-3-乙腈(1.29g，5.89mmol)在N，N-二甲基甲酰胺中的混合物冷卻到-9℃，用氫化鈉(1.00g的在油中的分散體)處理，在-3℃下攪拌20分鐘，用碘代甲烷(5.00ml)處理，在室溫下攪拌4小時，再傾倒于冰上。所得含水混合物用10％鹽酸處理，和用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)萃取物依次用水、飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，和在真空中濃縮，獲得了固體。使用硅膠和二氯甲烷的該固體的柱色譜法產(chǎn)生了呈黃色固體的標(biāo)題產(chǎn)物，并由NMR譜分析得到確認(rèn)。
實(shí)施例32α，α-二甲基-5-硝基-1，2-苯并異噻唑-3-乙酸乙酯的制備
使α，α-二甲基-5-硝基-1，2-苯并異噻唑-3-乙腈(0.913g，3.69mmol)、水(0.450ml)、濃硫酸(4.55ml)和乙醇(9.10ml)的混合物回流1小時，冷卻，再傾倒于冰上。所得含水混合物用飽和碳酸氫鈉溶液中和，和用二氯甲烷萃取。有機(jī)萃取物用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，和在真空中濃縮，獲得了固體。使用硅膠和二氯甲烷的該固體的柱色譜法產(chǎn)生了呈淺黃色晶體的標(biāo)題產(chǎn)物，并由譜分析確認(rèn)。
實(shí)施例335-氨基-3-氯-1，2-苯并異噻唑的制備 3-氯-5-硝基-1，2-苯并異噻唑(2.00g)在甲苯中的溶液用鐵粉末(8.40g，325目)和濃鹽酸(8滴)處理，加熱到回流狀態(tài)，滴加水(8.00ml)來處理，回流35分鐘，冷卻到室溫，再經(jīng)硅藻土過濾。所得濾液在真空中濃縮，獲得了殘留物。使用硅膠和乙酸乙酯/己烷溶液(1∶1)的該殘留物的快速柱色譜法得到了標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例34[(5-硝基-1，2-苯并異噻唑-3-基)-氧]乙腈的制備
5-硝基-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮(17.5g.89.2mmol)在N，N-二甲基甲酰胺中的混合物用碳酸鉀(18.5g，134mmol)進(jìn)行處理，在室溫下攪拌30分鐘，用溴乙腈(16.0g，133mmol)處理，在室溫下攪拌一整夜，再傾倒于冰上。用鹽酸將所得含水混合物酸化至pH3，再用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)萃取物依次用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，和在真空中濃縮，獲得了固體。使用硅膠和二氯甲烷的該固體的柱色譜法產(chǎn)生了呈黃色固體的標(biāo)題產(chǎn)物(15.0g，mp123-124.5℃)。
采用基本上相同的工序，獲得了下面的化合物 R40mp℃OCH3108-109OCH(CH3)2OCH2CH＝CH2OCH2C≡CH 115-117OCH2CO2CH3
向氫氧化銨(1000ml)和N，N-二甲基甲酰胺的混合物加入2-氯-5-硝基苯甲醛(300g，1.62mol)和硫(54.4g，1.70mol)。然后將該混合物緩慢加熱到90℃，并在90℃下攪拌1小時，冷卻到室溫，傾倒于冰上，再用水稀釋。經(jīng)過濾，產(chǎn)生了呈黃色固體的標(biāo)題產(chǎn)物(277.1g，94.9％)。
采用基本上相同的工序，但使用2’-氯-5’-硝基-2-甲基-2-乙氧羰基基苯基·乙基酮，獲得了作為固體的α，α-二甲基-5-硝基-1，2-苯并異噻唑-3-乙酸乙酯(mP75-77℃)。
實(shí)施例363-氯-5-硝基-1，2-苯并異噻唑的制備 將5-硝基-1，2-苯并異噻唑(271g，1.50mol)在乙酸中的懸浮液加熱到80℃以形成溶液。移走熱源，在70-80℃下經(jīng)6小時連續(xù)加入氯氣，直到出現(xiàn)混合物的飽和為止。將混合物氯氣到室溫，再攪拌一整夜。經(jīng)過濾產(chǎn)生了呈黃色結(jié)晶固體的標(biāo)題化合物(237g，73.6％)，并由NMR譜分析得到確認(rèn)。
實(shí)施例372’-氯-2-甲基-2-乙氧羰基苯基·乙基酮的制備
將2-氯苯甲酰氯(52.2g，0.298mol)，2-溴異丁酸乙酯(58.2g，0.298mol)和醚的混合物按份加到鋅箔(19.5g，0.298mol)中，所得混合物在回流下攪拌3小時，和在室溫下攪拌一整夜。將該混合物傾倒于冷的稀硫酸中，有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥和在真空中濃縮成黃色油。該油用己烷/乙酸乙酯和硅膠進(jìn)行色譜分析，得到了呈無色油的標(biāo)題化合物(41.8g，55.1％)。
實(shí)施例382’-氯-5’-硝基-2-甲基-2-乙氧羰基苯基·乙基酮的制備 在5℃向濃硫酸(15.0ml)加入2’-氯-2-甲基-2-乙氧羰基苯基·乙基酮(4.00g，0.01570mol)，隨后滴加濃硝酸(90％，0.740ml，0.0204mol)。在攪拌5分鐘之后，將該混合物傾倒于冰上，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾和在真空中濃縮，得到了呈黃色油的標(biāo)題化合物(3.90g，83.0％)，并由NMR譜分析得到確認(rèn)。
實(shí)施例391-苯并噻吩-2，3-二酮的制備 向苯硫酚(100g，0.907mol)在醚中的溶液滴加草酰氯(175g，1.38mol)在醚中的溶液。該混合物在回流狀態(tài)下攪拌2小時和在真空中濃縮。殘留物溶解在二氯甲烷中，再冷卻到0℃。按份加入氯化鋁(145g，1.09mol)使得溫度不超過25℃。所得混合物在回流狀態(tài)下攪拌30分鐘，冷卻到室溫，再于攪拌下傾倒于冰水中。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉、水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾和在真空中濃縮成橙色固體，從二氯甲烷∶己烷中重結(jié)晶，獲得了標(biāo)題化合物(102g，69.0％)，并由NMR譜分析得到確認(rèn)。
實(shí)施例401，2-苯并異噻唑-3-甲酰胺的制備 在5-10℃向氫氧化銨(1.78l)加入1-苯并噻吩-2，3-二酮(87.0g，0.530mol)，隨后添加過氧化氫(30％水溶液，178ml)。過濾所得混合物，獲得了黃色油，再干燥(77.0g，81.7％)，并作為標(biāo)題化合物由NMR和IR譜分析得到確認(rèn)。
實(shí)施例413-氰基-5-硝基-1，2-苯并異噻唑的制備
1，2-苯并異噻唑-3-甲酰胺(12.0g，0.0674mol)在濃硫酸中的溶液在0-5℃滴加硝酸(90％，4.12ml)進(jìn)行處理，使得溫度不超過10℃，在5℃攪拌1小時，再于強(qiáng)力攪拌下倒入冰水中。過濾所得懸浮液，獲得了固體。干燥該固體，從乙腈中重結(jié)晶，得到了白色固體(10.0g)，用三氯氧化磷(60.0ml)處理。所得混合物在90-100℃下攪拌90分鐘，冷卻到室溫，在攪拌下緩慢倒入冰水中，再過濾，獲得了固體。該固體從二氯甲烷∶己烷中重結(jié)晶，得到了成橙色固體的標(biāo)題化合物(8.00g，87.9％，mp168-170℃)，并由NMR和IR譜分析得到確定。
實(shí)施例423-(6-甲氫基-間甲苯基)-6-氨基-5-硝基-1，2-苯并異噻唑的制備 將氫氧化銨(330ml)加到在冰浴中的2’，4’-二氟-2-甲氧基-5-甲基-5’-硝基二苯甲酮(60.0g，0.186mol)、硫(6.25g，0.195mol)和N，N-二甲基甲酰胺的懸浮液中。使所得混合物加溫到35℃，在2小時內(nèi)逐漸加熱到81℃，冷卻到室溫，再傾倒于水中。所得固體溶解在乙酸乙酯和N，N-二甲基甲酰胺中，再用水洗滌。有機(jī)層在真空中濃縮，獲得了標(biāo)題化合物，并由NMR分析得到確認(rèn)。
實(shí)施例433-(6-甲氧基-間甲苯基)-6-氯-5-硝基-1，2-苯并異噻唑的制備 將亞硝酸叔丁酯(5.90g，0.0571mol)、氯化銅(6.20g，0.0457mol)和乙腈的混合物加熱到65-75℃，用3-(6-甲氧基-間甲苯基)-6-氨基-5-硝基-1，2-苯并異噻唑(12.0g，0.0381mol)處理10分鐘，在67-75℃攪拌2小時，用硝酸叔丁酯(1.50ml)和氯化銅(1.00g)處理，在67-75℃攪拌40分鐘，冷卻到室溫，和用乙酸乙酯稀釋。有機(jī)層用10％鹽酸洗滌，再過濾。濾液用水洗滌，在真空中濃縮，獲得了呈固體的標(biāo)題化合物(10.6g，83.1％)，并由NMR和IR譜分析得到確認(rèn)。
實(shí)施例443-(6-甲氧基-間甲苯基)-6-氟-5-硝基-1，2-苯并異噻唑的制備
3-(6-甲氧基-間甲苯基)-6-氯-5-硝基-1，2-苯并異噻唑(7.30g，0.0218mol)、氟化鉀(6.33g，0.109mol)、18-冠醚-6(2.31g，0.0872mol)和四氫噻吩砜的混合物在154℃下攪拌19小時，冷卻到室溫，再傾倒于冰水中。過濾所得固體，用二氯甲烷和硅膠進(jìn)行色譜法，得到了固體，再從乙腈中重結(jié)晶出來，得到了黃褐色粉末。該粉末從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到黃褐色固體的標(biāo)題化合物(2.09g，29.9％)，并由NMR譜分析得到確認(rèn)。
實(shí)施例455-氨基-4-溴-6-氟-3-甲基-1，2-苯并異噻唑的制備 向5-氨基-6-氟-3-甲基-1，2-苯并異噻唑(0.600g，0.00329mol)在1，2-二氯乙烷中的溶液加入N-溴丁二酰亞胺(0.586g，0.00329mol)，隨后加入1，1’-偶氮雙(環(huán)己烷腈)(0.0200g)。該混合物在70℃下攪拌2小時，加入另外的N-溴丁二酰亞胺(0.240g，0.00135mol)，混合物在70℃攪拌40分鐘。然后將該混合物冷卻到室溫，過濾，和在真空中濃縮，獲得了殘留物，殘留物用硅膠進(jìn)行色譜分析，得到了標(biāo)題化合物(0.870g，100％)，并由NMR譜分析得到確認(rèn)。
權(quán)利要求
1.制備以下結(jié)構(gòu)式I的6-(全氟烷基)尿嘧啶化合物的方法 其中n是1，2，3，4，5或6的整數(shù)；Y是氫或C1-C6烷基；和Q是C1-C6烷基或任選取代的苯基、芐基、雜芳基或亞甲基雜芳基，該方法包括(b)使結(jié)構(gòu)式II的脲化合物 其中Z和Z1各自獨(dú)立地是C1-C8烷基或Z和Z1可與它們所連接的原子連在一起形成4-到7-節(jié)環(huán)，其中ZZ1是由-(CH2)2O(CH2)2-或-(CH2)m-表示，其中m是3，4，5或6的整數(shù)；Z2是C1-C6烷基或芐基，后者任選在苯基環(huán)上被1-3個鹵素、C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基的任何基團(tuán)組合所取代；和n是如上所述，與結(jié)構(gòu)式III的胺化合物QNH2(III)其中Q是如上所述，在酸或堿存在下進(jìn)行反應(yīng)，以形成其中Y是氫的通式I的6-(全氟烷基)尿嘧啶化合物；和(b)任選將其中Y是氫的通式I化合物烷基化，以形成其中Y是C1-C6烷基的通式I化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中在通式II化合物中的雙鍵主要處于(Z)-構(gòu)型。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟(a)中的反應(yīng)是在酸存在下進(jìn)行的。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中該酸選自C1-C6鏈烷酸、鹽酸、硫酸和磷酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中該酸是乙酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中該堿選自三(C1-C6烷基)胺、雜環(huán)叔胺和堿金屬C1-C6醇鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中該堿選自1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯和1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中該脲化合物與胺化合物在溶劑存在下反應(yīng)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中該溶劑選自羧酸酰胺，二烴基亞砜，芳族烴，鹵化芳族烴，脂族烴，鹵化脂族烴，醇，鏈烷酸，酮，醚，腈和水以及它們的混合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中該脲化合物與胺化合物在大約20℃到150℃的溫度下反應(yīng)。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟(b)包括使其中Y是氫的通式I化合物與具有通式IV的烷基鹵或具有結(jié)構(gòu)式V的硫酸二烷基酯在堿存在下反應(yīng)XY(IV) 或 其中X是氯、溴或碘，和Y是C1-C6烷基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，n是1；Y是氫或C1-C4烷基；Q是 G是CH2或鍵；G1是CX5或N；G2是CX4或N；X1是氫、鹵素或任選被一個環(huán)氧基取代的C1-C6烷基，X2是氫，鹵素，NRR1，CO2R2，C(O)R3，OR4，SO2R5，SO2NR6R7，C(R8)(OR9)2，C(R10)＝NOR11，C(R12)＝C(R13)-C(OR14)＝NOR15，CH2O-NCO2R16，任選被一個C1-C6烷氧基或一個或兩個C1-C4烷基取代的1，3-二氧戊環(huán)，任選被一個C1-C6烷氧基或一個或兩個C1-C4烷基取代的1，3-二氧雜環(huán)戊烯酮，或任選被一個CO2R2基團(tuán)和一個鹵素原子取代的C1-C4烷基，和X3是氫、鹵素、C1-C4鹵代烷基、CO2R17、氰基、C1-C4鹵代烷氧基、OR18或C1-C4烷基，或當(dāng)X1和X2與它們所連接的碳原子連在一起時，它們形成了五節(jié)或六節(jié)環(huán)，其中X1X2或X2X1由下式表示-OC(R20)(R21)O-，-CH2S(O)pN(R22)-，-SC(R23)＝N-，-CH＝CH-CH(R11)O-，-OC(O)N-，-SC(R24)＝N-，-ON(R25)C(O)-，-OC(CO2R26)＝C(R27)-，-NC(R28)＝C(SR29)-，-CH＝C(CO2R30)O-，-CH2CH(R31)O-或-OC(R32)(R33)C(O)-，或當(dāng)X2和X3與它們所連接的碳原子連在一起時，它們形成了五節(jié)或六節(jié)環(huán)，其中X2X3或X3X2由下式表示-NC(R34)＝NC(S)-，-N(R35)N＝C(R36)-，-N(R37)C(R38)＝N-，-N(R38)C(O)CH2O-，-N(R39)C(O)CH＝CH-，-S-N＝C(R40)-，-O-N＝C(R41)-，-N＝N-N(R42)-，-C(R43)(R44)C(O)N(R45)-或-N(R46)C(O)C(R47)(R48)-；X4是氫、鹵素或OR19；X5是氫或鹵素；R，R56，R64，R69，R70，R77和R91各自獨(dú)立地是氫、SO2R49、C1-C4烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C6炔基、苯基或芐基；R1是氫、SOR50、C(O)R51、氨基或任選被CO2R52或C(O)R53取代的C1-C4烷基；R2、R16、R17、R26、R30、R68、R75、R76、R82和R88各自獨(dú)立地是氫、C1-C8鹵代烷基、C3-C8鏈烯基、C3-C8炔基、苯基、芐基、糠基、吡啶基、噻吩基，任選被CO2R54、嗎啉或C(O)R55取代的C1-C8烷基，或堿金屬，堿土金屬，銨或有機(jī)銨陽離子；R3、R66、R67、R81、R85和R89各自獨(dú)立地是氫、C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C6炔基、NR56R57、苯基或芐基；R4、R18、R19和R65各自獨(dú)立地是氫、C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C6炔基、C1-C4鹵代烷基、C(O)R58、C(S)R59或芐基；R5和R72各自獨(dú)立地是C1-C6烷基，C1-C6鹵代烷基、NR60R61、咪唑或吲唑；R6，R11，R12，R14，R15，R20，R21，R22，R25，R28，R29，R31，R32，R33，R35，R45，R46，R63和R80各自獨(dú)立地是氫或C1-C4烷基；R7是氫、C3-C6鏈烯基、C3-C6炔基、芐基或任選被氰基或C(O)R62取代的C1-C4烷基；R8和R27各自獨(dú)立地是氫、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；R9和R90各自獨(dú)立地是C1-C6烷基；R10是氫、C1-C6烷基、苯基或芐基；R13、R24和R36各自獨(dú)立地是氫、C1-C6烷基或鹵素；R23是氫或NR63R64；R34是氫、C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基；R37是氫、C1-C4烷基或C2-C8烷氧基烷基；R38和R39各自獨(dú)立地是氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6鏈烯基或C3-C6炔基；R40、R41和R42各自獨(dú)立地是氫、鹵素、氰基、OR65、C(O)R66、C(S)R67、CO2R68、C(＝NOR69)、C1-C8烷基、C3-C7環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基，其中每一個基團(tuán)任選被下列的任何基團(tuán)組合所取代1-3個C1-C10-烷氧基，1個或2個C1-C6鹵代烷氧基，1個或2個NR70R71基團(tuán)，1個或2個S(O)qR72基團(tuán)，1個或2個氰基，1個或2個C3-C7環(huán)烷基，1個OSO2R73基團(tuán)，1個或2個C(O)R74基團(tuán)，1個或2個COR75基團(tuán)，1個或2個C(O)SR76基團(tuán)，1個或2個C(O)NR77R78基團(tuán)，1-3個OR79基團(tuán)，1個或2個P(O)(OR80)2基團(tuán)，1個任選被1-3個C1-C4烷基取代的1，3-二氧戊環(huán)，或1個任選被1-3個C1-C4烷基取代的1，3-二氧戊環(huán)，或任選被下列的任何基團(tuán)組合所取代的苯基或芐基1-3個鹵素原子，1-3個C1-C6烷基，1-3個C1-C6烷氧基，1個C3-C7環(huán)烷基，1個C1-C4鹵代烷基，1個C1-C4烷硫基，1個氰基，1個硝基，1個C(O)R81基團(tuán)，1個CO2R82基團(tuán)，1個OR83基團(tuán)，1個SR84基團(tuán)，1個C1-C6烷氧基甲基，1個羥甲基，1個C3-C8鏈烯基氧基甲基，或1個C1-C8鹵代烷氧基甲基；R43和R48各自獨(dú)立地是氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C6炔基或C3-C7環(huán)烷基，或R43和R44或R47和R48可與它們所連接的碳原子連在一起形成C3-C7環(huán)烷基；R49，R50和R86各自獨(dú)立地是C1-C6烷基、NR93R94、C1-C4鹵代烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C6炔基或芐基；R51，R52，R53，R54，R55，R57，R58，R59，R60，R61，R62，R71，R73，R74，R78，R87和R82各自獨(dú)立地是氫、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C6炔基、苯基或芐基；R79，R83和R84各自獨(dú)立地是氫、C(O)R85、SO2R86、C1-C6鹵代烷基、C2-C6鏈烯基、C5-C8環(huán)鏈烯基、C2-C6炔基、苯基、芐基，或任選被一個羥基、芐氧基、OC(O)R87、C1-C6烷氧基、CO2R88、C(O)R89、C(OR90)2、C(O)N91R92或氰基取代的C1-C10烷基；R93和R94各自獨(dú)立地是氫、C1-C4鹵代烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、任選被1個或2個C1-C4烷氧基或1個氰基烷基取代的C1-C8烷基，或任選被下列的任何基團(tuán)組合所取代的芐基或苯基1-3個鹵素原子，1-3個C1-C4烷基，1-3個C1-C4鹵代烷基，1-3個C1-C4烷氧基，1-3個C1-C4鹵代烷氧基，1個氰基或1個硝基，和當(dāng)R93和R94與它們所連接的碳原子連在一起時，它們形成了5-到12-節(jié)單環(huán)或稠合雙環(huán)，任選被選自鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基和C1-C4鹵代烷基磺?；囊粋€或多個基團(tuán)取代的雜環(huán)；和p和q各自獨(dú)立地是0，1或2；和Z和Z1各自獨(dú)立地是C1-C6烷基；和Z2是C1-C4烷基。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中Y是氫或甲基；X1是氫，氟或任選被一個環(huán)氧基取代的C1-C3烷基；X2是氫，鹵素，NRR1，CO2R2，C(O)R3，OR4，SO2R5，SO2N6R7，C(R8)(OR9)2，C(R10)＝NOR11，C(R12)＝C(R13)-C(OR14)＝NOR15，CH2O-NCO2R16，任選被一個C1-C6烷氧基或一個或兩個C1-C4烷基取代的1，3-二氧戊環(huán)，任選被一個C1-C6烷氧基或一個或兩個C1-C4烷基取代的1，3-二氧雜環(huán)戊烯酮，或任選被一個CO2R2基團(tuán)和一個鹵素原子取代的C1-C4烷基，和X3是氫，鹵素，C1-C4鹵代烷基，CO2R1，氰基，C1-C4鹵代烷氧基，OR18或C1-C4烷基，或當(dāng)X1和X2與它們所連接的碳原子連在一起時，它們將形成五節(jié)或六節(jié)環(huán)，其中X1X2或X2X1由以下基團(tuán)表示-OC(R20)(R21)O-，-CH2S(O)pN(R22)-，-SC(R23)＝N-，-CH＝CH-CH(R11)O-，-OC(O)N-，-SC(R24)＝N-，-ON(R25)C(O)-，-OC(CO2R26)＝CH-，-NC(R28)＝C(SR29)-，-CH＝C(CO2R30)O-，-CH2CH(R31)O-或-OC(R32)(R33)C(O)-，或當(dāng)X2和X3與它們所連接的碳原子連在一起時，它們將形成五節(jié)或六元環(huán)，其中X2X3或X3X2由以下基團(tuán)表示-NC(R34)＝NC(S)-，-N(R35)N＝C(R36)-，-N(R37)C(R38)＝N-，-N(R38)C(O)CH2O-，-N(R39)C(O)CH＝CH-，-S-N＝C(R40)-，-O-N＝C(R41)-，-N＝N-N(R42)-，-C(R43)(R44)C(O)N(R45)-或-N(R46)C(O)C(R47)(R48)-；X4是氫，鹵素或OR19；X5是氫或鹵素；R，R64，R69和R77各自獨(dú)立地是氫，SO2R49或C1-C4烷基；R1是氫，SO2R50，C(O)R51，氨基或任選被CO2R52或C(O)R53取代的C1-C4烷基；R2，R16，R17，R26，R30，R68，R75，R76，R82和R89各自獨(dú)立地是氫，C3-C6鏈烯基或任選被CO2R54、嗎啉或C(O)R55取代的C1-C4烷基；R3，R66，R67，R85和R89各自獨(dú)立地是氫，C1-C4烷基或NR56R57；R4，R18和R19各自獨(dú)立地是氫，C1-C4烷基，C1-C4鹵代烷基，C(O)R58，C3-C4鏈烯基或C3-C4炔基；R56是SO2R49；R57是氫或C1-C4烷基；R5和R72各自獨(dú)立地是NR60R61或吲唑；R6，R11，R12，R14，R15，R20，R21，R22，R25，R28，R29，R31，R32，R33，R35，R45，R46和R80各自獨(dú)立地是氫或甲基；R7是任選被氰基或C(O)R62取代的C1-C4烷基；R8是氫或C1-C4烷氧基；R9和R90各自獨(dú)立地是C1-C4烷基；R10是氫或C1-C3烷基；R13，R24和R36各自獨(dú)立地是氫或氯；R23是NR63R64；R34是C1-C3鹵代烷基；R37是C2-C4烷氧基烷基；R38和R39各自獨(dú)立地是C1-C3鹵代烷基，C1-C3烷基或炔丙基；R40，R41和R42各自獨(dú)立地是氫，C(O)R66，C(S)R67，CO2R68，C(＝NOR69)，任選被下列的任何基團(tuán)組合所取代的C1-C3烷基1個或2個鹵素原子，1個或2個C1-C3烷氧基，1個或2個C1-C3鹵代烷氧基，1個SO2R72基團(tuán)，1個或2個氰基，1個C3-C5環(huán)烷基，1個OSO2R73基團(tuán)，1個C(O)R74基團(tuán)，1個CO2R75基團(tuán)，1個C(O)SR76基團(tuán)，1個C(O)NR77R78基團(tuán)，1個或2個OR79基團(tuán)，1個P(O)(OR80)2基團(tuán)，1個1，3-二氧戊環(huán)基團(tuán)或1個1，3-二噁烷基團(tuán)；或任選被1個鹵素原子、1個或2個甲基、1個甲氧基、1個鹵甲基或1個OR83基團(tuán)中的任何基團(tuán)組合所取代的苯基；R43、R44、R47和R48各自獨(dú)立地是氫或甲基，或R43和R44或R47和R48與它們所連接的碳原子連在一起形成環(huán)丙基；R49，R50和R86各自獨(dú)立地是C1-C4烷基或NR93R94；R51，R52，R53，R54，R55，R58，R60，R61，R62，R73，R74，R78和R87各自獨(dú)立地是氫、C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基；R79和R83各自獨(dú)立地是氫、C(O)R85、SO2R86、C1-C4鹵代烷基、C3-C4鏈烯基或任選被一個OC(O)R87、CO2R88、C(O)R89、C(OR90)2或氰基取代的C1-C3烷基；R93和R94各自獨(dú)立地是氫或C1-C8烷基；和p是0，1或2；Z和Z1是相同的和表示甲基或乙基；和Z2是甲基或乙基。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的制備具有結(jié)構(gòu)式VI的6-(三氟甲基)尿嘧啶化合物的方法， 其中Y是氫或甲基；X5是氫或鹵素；R40是氫，C(O)R66，C(S)R67，CO2R68，任選被以下的任何基團(tuán)組合所取代的C1-C3烷基1個或2個鹵素原子，1個或2個C1-C3烷氧基，1個或2個C1-C3鹵代烷氧基，1個SO2R72基團(tuán)，1個或2個氰基，1個C3-C5環(huán)烷基，1個OSO2R73基團(tuán)，1個或2個OR79基團(tuán)，1個P(O)(OR80)2基團(tuán)，1個1，3-二氧戊環(huán)基團(tuán)或1個1，3-二噁烷基團(tuán)，或任選被1個鹵素原子、1個或2個甲基、1個甲氧基、1個鹵甲基或1個OR83基團(tuán)取代的苯基；R66，R67，R85和R89各自獨(dú)立地是氫，C1-C4烷基或NR56R57；R56是SO2R49；R57是氫或C1-C4烷基；R49和R86各自獨(dú)立地是C1-C4烷基或NR93R94；R93和R94各自獨(dú)立地是氫或C1-C8烷基；R68和R88各自獨(dú)立地是氫，C3-C6鏈烯基或任選被CO2R54、嗎啉或C(O)R55取代的C1-C4烷基；R54，R55，R60，R61，R73和R87各自獨(dú)立地是氫、C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基；R72是NR60R61或吲哚；R79和R83各自獨(dú)立地是氫、C(O)R85、SO2R86、C1-C4鹵代烷基、C3-C4鏈烯基或任選被一個OC(O)R87、CO2R88、C(O)R89、C(OR90)2或氰基取代的C1-C3烷基；R80是氫或甲基；和R90是C1-C4烷基。
全文摘要
從結(jié)構(gòu)式(II)的脲化合物制備具有結(jié)構(gòu)式(I)的6－(全氟烷基)尿嘧啶化合物的改進(jìn)方法。
文檔編號C07D275/04GK1344260SQ00805235
公開日2002年4月10日 申請日期2000年2月14日 優(yōu)先權(quán)日1999年2月16日
發(fā)明者V·卡邁斯瓦蘭 申請人:巴斯福股份公司