專利名稱：制備脂族氟甲酸酯的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種通過醇類與碳酰氟反應(yīng)來制備脂族氟甲酸酯的方法。具體地說，本發(fā)明涉及通過由光氣制得的碳酰氟來制備氟甲酸酯。
氟甲酸酯是大家熟悉的化合物，它們特別適用在烷基氟制備中用作中間產(chǎn)物。某些化合物特別適用于保護(hù)氨基酸的氨基。
氟甲酸酯可由類似物氯甲酸酯出發(fā)，通過后者與氟化鉀反應(yīng)進(jìn)行鹵素交換來制備。但是，當(dāng)化合物不穩(wěn)定或其分子含有反應(yīng)性碳或官能團(tuán)時(shí)，這一方法不能使用。
已提出幾種制備氟甲酸酯的其他方法，但這些方法仍不能完全令人滿意。根據(jù)法國(guó)專利1549815中公開的一種最早期的方法，通過碳酰氟氯或碳酰氟溴與叔丁醇反應(yīng)來制備甲酸叔丁酯，但是這一方法有一些缺點(diǎn)。碳酰氟氯和碳酰氟溴很難制備，因此難以得到。反應(yīng)開始時(shí)的溫度應(yīng)很低，大約-70℃；而且應(yīng)在-70℃至0℃的復(fù)雜溫度周期進(jìn)行，這就導(dǎo)致很高的操作費(fèi)用。由于生成的副產(chǎn)物或未轉(zhuǎn)化的原料，制得的氟甲酸酯是不純的。
根據(jù)另外一方法，正如法國(guó)專利2010922中公開的，醇與光氣混合物和氟化光氣混合物的反應(yīng)在異丁烯存在下和高壓下進(jìn)行，但是在這種情況下需要特殊的設(shè)備。
根據(jù)歐州專利176412，氟甲酸酯通過α-氯甲酸酯與堿性氟化物反應(yīng)來制備，但原料甲酸酯的制備需要另外的原料和幾個(gè)步驟。而且，甲酸酯與氟化物的反應(yīng)生成含有醛的氟甲酸酯，而醛需要除去。
已進(jìn)行了由光氣出發(fā)來制備氟甲酸酯的實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)。在-78℃下在主要由環(huán)丁砜組成的溶劑中，將光氣與氟化鈉混合，然后將生成的產(chǎn)物與氟化鉀和醇反應(yīng)，但是所得到的結(jié)果不能重復(fù)。
因此，需要一種簡(jiǎn)單的、可重復(fù)的制備脂族氟甲酸酯的方法，這種方法有可能制得高產(chǎn)率和高穩(wěn)定性的氟甲酸酯?，F(xiàn)已公開了一種具有這些特征的方法。
根據(jù)本發(fā)明的方法，在氟化鈉存在下，在選自醚類的溶劑中，在約-20℃至約50℃的溫度下，將碳酰氟與脂族醇反應(yīng)。
術(shù)語(yǔ)“脂族”應(yīng)理解為包含飽和的或不飽和的、取代的或未取代的、脂族的、環(huán)脂族的和芳脂族的基團(tuán)。
該法特別適用于制備叔丁基、芐基、金剛烷基、芴基-甲基、叔戊基或烯丙基氟甲酸酯。
用這一方法制得的氟甲酸酯的產(chǎn)率是很高的。轉(zhuǎn)化率可為約100％。
相對(duì)于醇，所用的碳酰氟的數(shù)量?jī)?yōu)選為1.1-2摩爾/摩爾醇，更優(yōu)選1.1-1.5摩爾/摩爾醇。
碳酰氟與醇的反應(yīng)優(yōu)選在化學(xué)計(jì)量范圍的數(shù)量存在下進(jìn)行，更優(yōu)選在氟化鈉過量下進(jìn)行。具體地說，使用1.1-2摩爾氟化鈉/摩爾醇的數(shù)量，更優(yōu)選使用大于1.15摩爾氟化鈉/摩爾醇。
而且已發(fā)現(xiàn)，優(yōu)選使用粉末形狀的氟化鈉，其顆粒的比表面大于或等于0.1米2/克和/或其平均直徑小于或等于20微米。優(yōu)選的是，顆粒的比表面大于或等于0.1米2/克，更優(yōu)選其平均直徑小于或等于20微米。
還發(fā)現(xiàn)，碳酰氟逐步與醇反應(yīng)以及將碳酰氟加到含有醇的反應(yīng)介質(zhì)中是優(yōu)選的。與可能預(yù)期的相反，不生成對(duì)稱的甲酸酯，后者是該反應(yīng)的副產(chǎn)物。這一點(diǎn)是令人吃驚的，因?yàn)樵诜磻?yīng)開始時(shí)碳酰氟相對(duì)于醇是不足的。
在碳酰氟與醇的反應(yīng)中用作溶劑的醚類為環(huán)狀醚或無(wú)環(huán)醚，例如為叔丁基甲基醚、二噁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二芐基醚、乙二醇二甲基醚和聚乙二醇二甲基醚。二甲氧基乙烷和四乙二醇二甲基醚是特別適用的。
用于這一反應(yīng)的溶劑數(shù)量通常每一公斤制得的氟甲酸酯為1-3升。
反應(yīng)溫度優(yōu)選為約-5℃至40℃。
用無(wú)水化合物和在無(wú)水條件下進(jìn)行反應(yīng)是優(yōu)選的。
而且還發(fā)現(xiàn)，與現(xiàn)有技術(shù)的描述相反，為了得到最好的結(jié)果，特別是很高的產(chǎn)率，碳酰氟具有很高的純度特別是實(shí)際上不含氯化合物，例如具體地說為光氣和碳酰氟氯(COFCl)，是重要的。
因此本發(fā)明的一個(gè)目的是制備很高純度的碳酰氟，它特別適用于如上所述與脂族醇的反應(yīng)。
根據(jù)這一方法，通過光氣、雙光氣或三光氣或其混合物在所選的極性非質(zhì)子傳遞溶劑中在約25℃至約120℃的溫度下與過量的氟化鈉粉末反應(yīng)來制得碳酰氟，其氟化鈉的比表面大于或等于0.1米2/克和/或平均直徑小于或等于20微米，隨后將存在的氣體通入其溫度為約0℃至約-50℃的冷凝器。
通過在這一組反應(yīng)條件下制備碳酰氟的方法，在冷凝器出口處得到的碳酰氟有很高的純度，不含碳酰氟氯以及實(shí)際上不含光氣。
沒有這兩種氣體是特別有好處的，因?yàn)檫@樣就避免生成作為副產(chǎn)物的氯甲酸酯，氯甲酸酯的生成首先導(dǎo)致制得的氟甲酸酯的產(chǎn)率下降。此外，氯甲酸酯是極不穩(wěn)定的化合物，因此還避免了強(qiáng)烈分解的危險(xiǎn)。
對(duì)于滿意地實(shí)施這一方法來說，氟化鈉粉末的特性是重要的。其原因在于，已發(fā)現(xiàn)當(dāng)氟化鈉顆粒沒有上述特性時(shí)，碳酰氟的純度明顯降低，以及碳酰氟和氟甲酸酯的產(chǎn)率也明顯下降。
優(yōu)選的是，氟化鈉顆粒的比表面大于0.1米2/克，甚至更優(yōu)選平均直徑小于20微米。
相對(duì)于光氣來說，氟化鈉粉末應(yīng)過量。優(yōu)選的是，使用的數(shù)量為3-5摩爾氟化鈉/摩爾光氣。
當(dāng)然相對(duì)于光氣來說溶劑是惰性的，它選自非質(zhì)子傳遞的和極性的溶劑，即介電常數(shù)大于10、優(yōu)選大于20的溶劑。脂族腈類是適用的。乙腈是優(yōu)選使用的。
反應(yīng)介質(zhì)的溫度優(yōu)選為約35℃至80℃。冷凝器的溫度具體地說為約-20℃至-40℃。
優(yōu)選逐漸將光氣和/或其前體送入反應(yīng)介質(zhì)。通常使用氣體形式的光氣。也可以溶液形式將它送入溶劑中。
通常以液相，任選以溶劑中的溶液送入雙光氣或三光氣，其數(shù)量應(yīng)足以得到所需的光氣數(shù)量。
反應(yīng)優(yōu)選用無(wú)水化合物和在無(wú)水條件下進(jìn)行。
在冷凝器出口處得到的碳酰氟不含碳酰氟氯。它含有微量光氣。用氣相色譜法測(cè)定的純度通常大于99％，其產(chǎn)率通常大于95％。
這種碳酰氟可直接用于制備氟甲酸酯，優(yōu)選隨著它生成逐漸地進(jìn)行反應(yīng)。光氣與氟化鈉的反應(yīng)優(yōu)選在約35℃至80℃下在第一反應(yīng)器中進(jìn)行。相對(duì)于醇來說，至少使用化學(xué)計(jì)量的光氣，這對(duì)于轉(zhuǎn)化來說是希望的；優(yōu)選使用1.1-2摩爾光氣/摩爾醇的光氣。
在這種情況下，與光氣反應(yīng)的氟化鈉的數(shù)量?jī)?yōu)選為3-6摩爾/摩爾轉(zhuǎn)化醇的；而對(duì)于第一反應(yīng)來說，溶劑的數(shù)量通常為0.3-0.6升/摩爾醇。
從反應(yīng)介質(zhì)釋放的氣體通過冷凝器，然后逐漸送入裝在第二反應(yīng)器中的醇溶液中。
冷凝器的溫度優(yōu)選為約-20℃至-40℃。經(jīng)冷凝器冷凝的液體通常循環(huán)到第一反應(yīng)器。
在第二反應(yīng)器中使用的氟化鈉優(yōu)選為與第一反應(yīng)器中使用的有相同特性的氟化鈉。
這種制備氟甲酸酯的優(yōu)選方法有一些重大的好處。各種操作控制減少。這一方法更加簡(jiǎn)便和更加節(jié)省。產(chǎn)率很高，接近100％。
使用光氣的方法通常持續(xù)幾小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)完全時(shí)，通常用過濾的方法從反應(yīng)介質(zhì)中分離出氟甲酸酯溶液。
為了制得甚至更純的氟甲酸酯，可以用堿性氟化物，優(yōu)選用具有上述相同直徑特性的氟化鈉處理氟甲酸酯。這一處理通常用氟甲酸酯溶液進(jìn)行。也可通過蒸餾來進(jìn)行純化。
為了制得很純的氟甲酸酯，還找到一種方法，這種氟甲酸酯在室溫下通常在約20℃下為結(jié)晶形式的固體。為此，將選自非質(zhì)子傳遞溶劑(特別是介電常數(shù)小于10)，優(yōu)選選自烷烴例如戊烷、己烷和庚烷(特別是Isopar G或Essence G)的化合物(它不溶解氟甲酸酯)加到氟甲酸酯溶液中；然后將溶液冷卻，以便制得氟甲酸酯沉淀。用各種分析法測(cè)定的純度通常大于99％。
對(duì)于保存氟甲酸酯來說，這一點(diǎn)可能是有好處的，氟甲酸酯通常在溶液中是不穩(wěn)定的。已發(fā)現(xiàn)，當(dāng)相對(duì)于氟甲酸酯約1至3％(重量)的二甲基甲酰胺加到希望保存的溶液中時(shí)，溶液中的氟甲酸酯的穩(wěn)定性得到相當(dāng)大的改善。因此該溶液可保存數(shù)月之久。
溶液中的氟甲酸酯可直接用于其他反應(yīng)，例如與氨基酸的反應(yīng)。
用實(shí)施例說明這一方法。
除非另加說明，在這些實(shí)施例中，制備氟甲酸酯和碳酰氟的反應(yīng)用無(wú)水化合物和設(shè)備以及在無(wú)水條件下進(jìn)行。
實(shí)施例1通過制備碳酰氟來制備氟甲酸叔丁基酯將189克(4.5摩爾)其平均直徑為8.6微米和比表面為0.27米2/克的氟化鈉粉末和340毫升乙腈裝入第一反應(yīng)器。在第一反應(yīng)器上裝有保持在-30℃的冷凝器，后者與第二反應(yīng)器相連，第二反應(yīng)器裝有74克(1摩爾)叔丁醇和49克(1.17摩爾)上述相同特性的氟化鈉和150毫升四乙二醇二甲基醚，兩個(gè)反應(yīng)器都裝有攪拌系統(tǒng)。將第一反應(yīng)器加熱到50℃，而將第二反應(yīng)器維持在約+5℃。在大約4小時(shí)內(nèi)，將148.5克(1.5摩爾)氣態(tài)光氣逐步送入溶劑介質(zhì)中。用氣相色譜和質(zhì)譜法分析離開冷凝器的氣體。未發(fā)現(xiàn)微量的碳酰氟氯，僅發(fā)現(xiàn)小于0.1％(質(zhì)量)的微量光氣。碳酰氟的純度大于99％。殘留鹽分析測(cè)得的產(chǎn)率為98％。
當(dāng)氟甲酸叔丁基酯的制備完成時(shí)，用氮?dú)饬鞒怏w。將第二反應(yīng)器的物料過濾，并用幾毫升四乙二醇二甲基醚清洗濾餅。
用1H NMR分析發(fā)現(xiàn)，生成氟甲酸叔丁基酯的轉(zhuǎn)化率為100％。
實(shí)施例2氟甲酸叔丁基酯的制備對(duì)于這一實(shí)施例，使用聯(lián)合碳化物公司銷售的裝在鋼瓶中處于壓力下的最純的碳酰氟。
將這一鋼瓶與上述實(shí)施例中第二反應(yīng)器相同類型的反應(yīng)器相連，它裝有相同特性的有相同數(shù)量化合物，以及該法在相同條件下進(jìn)行。逐漸送入1摩爾碳酰氟。
已發(fā)現(xiàn)生成氟甲酸叔丁基酯的轉(zhuǎn)化率(通過1H NMR分析測(cè)定的)為93％。
實(shí)施例3氟甲酸叔丁基酯的制備將30克(0.7摩爾)平均直徑為15微米和比表面為0.2米2/克的氟化鈉和76毫升乙腈裝入第一反應(yīng)器，并將11.1克(0.15摩爾)叔丁醇、11克(0.26摩爾)與第一反應(yīng)器中的有相同特性的氟化鈉和25毫升二甲氧基乙烷裝入第二反應(yīng)器。象上述那樣，通過處于-30℃的冷凝器將兩個(gè)反應(yīng)器相連。將第一反應(yīng)器加熱到55℃至60℃，而將第二反應(yīng)器保持在20℃至25℃。在3小時(shí)內(nèi)，將18.5克(0.19摩爾)光氣氣體送入反應(yīng)介質(zhì)中。當(dāng)反應(yīng)完全時(shí)，將氮?dú)饬魍ㄟ^反應(yīng)介質(zhì)。由第二反應(yīng)器得到的反應(yīng)混合物通過有相同特性的氟化鈉層過濾。用幾毫升二甲氧基乙烷清洗濾餅。從而將氟甲酸叔丁基酯收集在二甲氧基乙烷溶液中。用氣相色譜法測(cè)定的這一制得的氟甲酸酯的數(shù)量為18克，即產(chǎn)率為100％。將0.36克二甲基甲酰胺加到這一溶液中。該溶液可在0℃至5℃下保存6個(gè)月。
實(shí)施例4氟甲酸叔丁基酯的制備將75.6克(1.8摩爾)平均直徑為12微米和比表面為0.23米2/克的氟化鈉和100毫升乙腈裝入第一反應(yīng)器。將22.2克(0.3摩爾)叔丁醇、14.7克(0.35摩爾)與第一反應(yīng)器中相同的氟化鈉和40毫升四乙二醇二甲基醚裝入第二反應(yīng)器。將第一反應(yīng)器加熱到80℃，將冷凝器保持在-30℃下以及將第二反應(yīng)器保持在5℃下。在小于1小時(shí)內(nèi)，將44.6克(0.15摩爾)在100毫升乙腈中的三光氣送入第一反應(yīng)器。讓混合物反應(yīng)2小時(shí)，用1H NMR法分析生成的氟甲酸酯。生成氟甲酸叔丁基酯的轉(zhuǎn)化率為100％。
在另一試驗(yàn)中，用等當(dāng)量的雙光氣代替三光氣。得到的結(jié)果相同。
實(shí)施例5氟甲酸芐基酯的制備該法象在實(shí)施例1中那樣進(jìn)行，在第一反應(yīng)器中，有168克(4摩爾)象上述實(shí)施例1中相同特性的氟化鈉粉末和320毫升乙腈，而在第二反應(yīng)器中，有108克(1摩爾)芐醇、50.5克(1.2摩爾)有上述相同特性的氟化鈉和150克二甲氧基乙烷。
送入120克光氣、第二反應(yīng)器中得到的懸浮液脫氣和過濾以后，在減壓下蒸發(fā)除去溶劑，然后進(jìn)行分餾。因此收集到137克氟甲酸芐基酯無(wú)色液體(產(chǎn)率89％)，其特性如下沸點(diǎn)64℃/4毫米汞柱，1H NMR(CCl4)δ7.42(S，5H)、5.25(S，2H)實(shí)施例6氟甲酸1-金剛烷基基酯的制備該法按上述實(shí)施例進(jìn)行，使用的氟化鈉是相同的，但在第一反應(yīng)器中有84克(2摩爾)氟化鈉和170克乙腈，而在第二反應(yīng)器中有76克(0.5摩爾)1-金剛烷醇、25克(0.6摩爾)氟化鈉和100克二甲氧基乙烷。
在送入62克光氣、第二反應(yīng)器中制得的懸浮液脫氣和過濾以后，在45℃和0.1毫米汞柱下蒸發(fā)除去溶劑。因此收集到90克氟甲酸1-金剛烷基酯固體產(chǎn)物(產(chǎn)率91％)，有以下特性熔點(diǎn)32-33℃IR譜1830厘米-1。
實(shí)施例7氟甲酸9-芴基甲基酯(Fmoc-F)的制備該法按實(shí)施例1進(jìn)行，但使用平均直徑為9.5微米和比表面為0.25米2/克的氟化鈉。
第一反應(yīng)器裝有160克(3.8摩爾)氟化鈉和310毫升乙腈，而第二反應(yīng)器裝有196克(1摩爾)99.5％(HPLC)9-芴基甲醇、50克(1.19摩爾)氟化鈉和340克二甲氧基乙烷。在120克光氣送入第一反應(yīng)器、第二反應(yīng)器的物料脫氣和過濾以后，收集到約570克淺褐色透明溶液。生成Fmoc-F(用1H NMR分析測(cè)定的)的轉(zhuǎn)化率為100％。
將200毫升加熱到50℃的Isopar G加到200克也加熱到50℃的上述溶液，然后將生成的混合物濃縮到220毫升，同時(shí)在整個(gè)過程中將溫度保持在30℃以上。然后仍在30℃以上將這一混合物通過硅藻土過濾，然后在30℃以上用50毫升Essence G清洗濾并。然后將濾液緩慢冷卻到0℃，將得到的晶體過濾出，并在0℃下用Essence G清洗兩次(100毫升和50毫升)。在20-30℃下干燥以后，得到58.5克熔點(diǎn)為41℃和Fmoc-F滴定度大于99％(用HPLC分析測(cè)定的)的白色結(jié)晶產(chǎn)物。
實(shí)施例8氟甲酸叔丁基酯的制備該法按實(shí)施例1進(jìn)行，但使用比表面為0.19米2/克和平均直徑為32微米的氟化鈉粉末。
生成氟甲酸叔丁基酯的轉(zhuǎn)化率(用1H NMR分析測(cè)定的)為67％。
對(duì)比例氟甲酸叔丁基酯的制備該法按實(shí)施例1進(jìn)行，但使用比表面為0.09米2/克的氟化鈉粉末。
生成氟甲酸叔丁基酯的轉(zhuǎn)化率(用1H NMR分析測(cè)定的)僅為40％。
權(quán)利要求
1.一種由脂族醇制備脂族氟甲酸酯的方法，其特征在于，在氟化鈉存在下，在選自醚類的溶劑中，在-20℃至50℃的溫度下讓碳酰氟與脂族醇反應(yīng)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，氟化鈉為粉末形式，其顆粒的比表面大于或等于0.1米2/克。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于，氟化鈉顆粒的平均直徑小于或等于20微米。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3的方法，其特征在于，將碳酰氟逐步送入含有醇的反應(yīng)介質(zhì)中。
5.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其特征在于，所用的碳酰氟的數(shù)量為1.1-2摩爾/摩爾醇。
6.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其特征在于，通過光氣、雙光氣或三光氣或其混合物在選自極性的非質(zhì)子傳遞溶劑的溶劑中在25℃至120℃下與其比表面大于或等于0.1米2/克和/或平均直徑小于或等于20微米的過量氟化鈉粉末反應(yīng)，然后將存在的氣體通入溫度為0℃至-50℃的冷凝器中來制得碳酰氟。
7.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其特征在于，在醇與碳酰氟反應(yīng)過程中使用的氟化鈉的數(shù)量為1.1-2摩爾/摩爾醇。
8.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其特征在于，對(duì)于醇與碳酰氟的反應(yīng)來說，溶劑選自叔丁基甲基醚、二噁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二芐基醚、乙二醇二甲基醚和聚乙二醇二甲基醚。
9.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其特征在于，制得的氟甲酸酯通過用堿性氟化物處理來純化。
10.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其特征在于，將1-3％(重量)二甲基甲酰胺加到氟甲酸酯溶液中。
11.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其特征在于，當(dāng)氟甲酸酯為固體時(shí)，通過將選自極性非質(zhì)子傳遞溶劑的不溶解氟甲酸酯的化合物加到氟甲酸酯溶液中，此后使氟甲酸酯沉淀，來制得結(jié)晶形式的氟甲酸酯。
12.一種制備碳酰氟的方法，其特征在于，光氣、雙光氣或三光氣或其混合物在選自極性非質(zhì)子傳遞溶劑的溶劑中，在25℃至120℃下與比表面大于或等于0.1米2/克和/或平均直徑小于或等于20微米的過量氟化鈉粉末反應(yīng)，然后將存在的氣體通入0℃至-50℃的冷凝器中。
13.根據(jù)權(quán)利要求6或12的方法，其特征在于，氟化鈉顆粒的比表面大于或等于0.1米2/克。
14.根據(jù)權(quán)利要求6、12或13的方法，其特征在于，氟化鈉顆粒的平均直徑小于或等于20微米。
15.根據(jù)權(quán)利要求6和12-14中任一項(xiàng)的方法，其特征在于，與光氣反應(yīng)的氟化鈉數(shù)量為3-5摩爾/摩爾光氣。
16.根據(jù)權(quán)利要求6和12-15中任一項(xiàng)的方法，其特征在于，逐漸將光氣和/或其前體送入。
17.根據(jù)權(quán)利要求6和12-16中任一項(xiàng)的方法，其特征在于，溶劑為乙腈。
18.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其特征在于，該法用無(wú)水化合物和在無(wú)水條件下進(jìn)行。
19.根據(jù)權(quán)利要求6和12-18中任一項(xiàng)的方法，其特征在于，將冷凝器冷凝的液體循環(huán)到反應(yīng)介質(zhì)中。
全文摘要
一種制備脂族氟甲酸酯的方法,其中在氟化鈉存在下在醚中在－20℃至50℃下讓碳酰氟與脂族醇反應(yīng)。使用通過光氣與過量粉狀氟化鈉在25℃到120℃下反應(yīng)制得的碳酰氟來進(jìn)行該法,氟化鈉的比表面為0.1米
文檔編號(hào)C07C69/96GK1345299SQ00805726
公開日2002年4月17日 申請(qǐng)日期2000年3月17日 優(yōu)先權(quán)日1999年4月2日
發(fā)明者P·德拉布盧勒, D·格萊努拉特, J－P·賽內(nèi)特, G·森尼埃 申請(qǐng)人:伊索凱姆公司