專利名稱：具有吡咯結(jié)構(gòu)的法尼轉(zhuǎn)移酶抑制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有吡咯結(jié)構(gòu)并對(duì)法尼轉(zhuǎn)移酶表現(xiàn)出抑制活性的由下列通式(1)表示的新的化合物或其藥用可接受的鹽或異構(gòu)體 其中A表示氫、低碳烷基、或選自下列組中的結(jié)構(gòu) 其中m1、m2、m和n各自獨(dú)立地表示0-5的整數(shù)，Y表示O、S、S＝O或SO2，R1表示氫，或者選擇性地表示飽和的3-至6-元雜環(huán)或二環(huán)的9-至10-元芳香雜環(huán)，其中每個(gè)具有一個(gè)或多個(gè)選自由氮、硫和氧所組成的組中的雜原子，或者表示選自下列組中的結(jié)構(gòu) 其中，X表示氫、鹵素、低碳烷基、低碳烷氧基、硝基、氰基、羥基或苯氧基，R2選擇性地表示飽和的3-至9-元雜環(huán)或二環(huán)的9-至10-元芳香雜環(huán)，其中每個(gè)具有一個(gè)或多個(gè)選自由氮、硫和氧所組成的組中的雜原子，或者表示選自下列組中的結(jié)構(gòu) 其中，p表示1-3的整數(shù)，Y如前面所定義，R11和R12各自獨(dú)立地表示選擇性地被苯基或萘基取代的低碳烷基，或者表示C3-C7-環(huán)烷基、苯基或萘基，R3表示低碳烷基、低碳烷基羰基、低碳烷氧基羰基或低碳烷基磺酰基，其中每個(gè)選擇性地被苯基或萘基取代，或者表示被苯基或萘基取代的磺?；?，R4和R8各自獨(dú)立地表示氫、低碳烷基、低碳烷氧基或鹵素，R5和R7各自獨(dú)立地表示氫、低碳烷基、低碳烷氧基、鹵素或羥基，R6表示氫、低碳烷基、低碳烷氧基、羥基、二(低碳烷基)胺、C3-C6-環(huán)烷基、C3-C6-環(huán)烷基低碳烷基、鹵素、苯基或苯氧基，R9表示氫或低碳烷基，R10表示選擇性地被低碳烷基或鹵素取代的芳烷基，B表示氫、低碳烷基、低碳烷硫基或氨基，D表示氫、低碳烷基、鹵素、低碳烷硫基、硝基或氨基，E表示苯基，或選擇性地被鹵素取代的萘基，
G表示硝基或氨基，或者表示結(jié)構(gòu) 其中L表示選自下列組中的結(jié)構(gòu) 其中R13和R14各自獨(dú)立地表示氫、羥基、低碳烷基或低碳烷氧基，Y如前面所定義，J表示氫、低碳烷基、低碳烷硫基或苯基，其前提條件是當(dāng)B、J和D同時(shí)表示氫并且G不表示硝基或氨基時(shí)，A不表示氫、低碳烷基或選自下列組中的任一結(jié)構(gòu) 其中m和R3至R9如前面所定義，m′表示1-5的整數(shù)。
本發(fā)明還包括制備所說通式(1)化合物的方法，以及用于治療或預(yù)防癌癥、再狹窄(Erick E.Brooks，等，The Journal of Biological Chemistry，272(14)，29207-29211，1997)、動(dòng)脈粥樣硬化(Russell Ross，Nature，362，801-809，1993；Joseph L.Goldstein，等，Nature，343，425-430，1990)或病毒感染(James C.Otto，等，The Journal of Biological Chemistry，272(9)，4569-4572，1996)的含有通式(1)化合物作為活性成分并結(jié)合藥用可接受的載體的藥物組合物。因此，這些方法和組合物是本發(fā)明的主題。
哺乳動(dòng)物的Ras蛋白質(zhì)由三種類型的ras基因編碼并分成四類；即，由188個(gè)氨基酸殘基組成的K-Ras-4B和分別由189個(gè)氨基酸殘基組成的H-Ras，K-Ras-4A和N-Ras。位于GTP的磷?；泥徫坏腞as的氨基酸12、13和61調(diào)節(jié)GTPase的活性，對(duì)參與GTP水解的水分子的特殊位置具有大的影響。在人類的癌癥中，在上述氨基酸位置觀察到突變。由于Ras突變抑制其調(diào)節(jié)GTPase活性的能力，保持GTP鍵合狀態(tài)，因此生長信號(hào)反常地轉(zhuǎn)換而引起癌癥。特別是，ras致癌基因與胰腺癌、膀胱癌、肺癌和皮膚癌等有關(guān)(參見Bos，J.L.，Cancer Res.，1989，49，4682)。
為了處于其生物活性狀態(tài)，Ras必須依附于細(xì)胞膜，由于該原因，在蛋白質(zhì)輸送后需要將蛋白質(zhì)的羧基端改性。改性方法包括通過Ras法尼轉(zhuǎn)移酶的Ras法尼化(farnesylation)，在Ras的C-端含有3個(gè)氨基酸的AAX肽被肽分裂酶置換，Ras通過甲基轉(zhuǎn)移酶的甲基酯化和Ras通過十六酰轉(zhuǎn)移酶的十六?；炔襟E。在上述Ras羧基端的改性步驟中，法尼化步驟通過法尼轉(zhuǎn)移酶(FTase)進(jìn)行，用于該轉(zhuǎn)移酶的酶解物是在Ras的C-端含有4個(gè)氨基酸的CA1A2X肽，其中A1和A2為不帶電荷的脂肪族氨基酸，X為蛋氨酸、丙氨酸或絲氨酸等。在半胱氨酸上發(fā)生法尼化，形成硫醚鍵。同時(shí)，在H-Ras和N-Ras中，在其它半胱氨酸鄰近C-端上發(fā)生十六?；?。上述法尼化的結(jié)果增強(qiáng)了Ras的疏水性，因此其對(duì)細(xì)胞膜的親合力增加。法尼化的Ras通過分解酶從其C-端進(jìn)行AAX肽的分解并甲基酯化，使得其能夠更容易地附著于細(xì)胞膜的脂質(zhì)層或其它受體上。K-Ras-4B不同于H-Ras或N-Ras，它不帶有十六酰化所需要的半胱氨酸，而是帶有名為多堿區(qū)域的多賴氨酸排列區(qū)域。已經(jīng)知道多堿區(qū)域能促進(jìn)Ras鍵合到細(xì)胞膜的陰離子脂質(zhì)上。所有的上述步驟都屬于在最佳條件下增強(qiáng)Ras與細(xì)胞膜的結(jié)合，但只有法尼化步驟對(duì)表達(dá)Ras的生物活性是實(shí)際需要的。這就是說，如果法尼化步驟受到抑制，則所得突變體Ras被阻止接近細(xì)胞膜。因此，對(duì)法尼化抑制劑進(jìn)行了許多的研究(參見J.E.Buses等，Chemistry&Biology，1995，2，787)。
研究的結(jié)果，當(dāng)法尼轉(zhuǎn)移酶在被Ras轉(zhuǎn)化的細(xì)胞中受到抑制時(shí)，觀察到由突變體Ras引起的異常細(xì)胞的狀態(tài)得到改善，同時(shí)細(xì)胞的生長得到抑制。
發(fā)現(xiàn)了幾種能選擇性地抑制瘤原性Ras的細(xì)胞內(nèi)異戊烯基反應(yīng)的法尼轉(zhuǎn)移酶抑制劑(參見Kohl，N.E.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，91，9141(1994)；Kohl，N.E.等，Nature Medicine，1，792(1995))。最近正在研究的法尼轉(zhuǎn)移酶抑制劑包括模仿CAAX的帶有半胱氨酸巰基的肽變異體和改進(jìn)的抑制劑(參見USP5,141，851，Kohl，N.E.等，Science，260，1934(1993)；Graham等，PCT/US95/12224)，苯基改性的肽(參見Sebti，S.M.，J.Biol.Chem.，270，26802，1995)，使用苯并二氮雜、陽性的心理藥物(psycopharmaceutical)骨架結(jié)構(gòu)作為肽的反向模擬結(jié)構(gòu)的變異體(參見James，G.L.等，Science，260，1937，1993)，和具有偏離其肽結(jié)構(gòu)的三環(huán)有機(jī)化合物骨架的抑制劑(參見Bishop，W.R.等，J.Biol.Chem.，270，30611，1995)。另外，報(bào)道了一種其中躍遷狀態(tài)的(+)電荷與異戊烯基連接的新型抑制劑。它是基于這樣的認(rèn)識(shí)而設(shè)計(jì)，即由于異戊烯基被法尼轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)移中的反應(yīng)機(jī)理是一類親電性的取代，這類反應(yīng)需要躍遷狀態(tài)的(+)電荷(參見Poulter，C.D.等，J.Am.Chem.Soc.，118，8761，1996)。
但是在大多數(shù)人類癌癥中發(fā)現(xiàn)了K-Ras的活化，發(fā)現(xiàn)迄今為止開發(fā)的大多數(shù)異戊烯基轉(zhuǎn)移酶抑制劑能活化K-Ras?，F(xiàn)有的抑制劑抑制用K-Ras轉(zhuǎn)化的細(xì)胞的生長的效率比抑制用H-Ras或N-Ras轉(zhuǎn)化的細(xì)胞的生長的效率低。因此需要具有有效地抑制K-Ras活性的能力的新的抑制劑。
為此，本發(fā)明人建立了一種新的評(píng)價(jià)體系，用其可以測(cè)定對(duì)K-Ras酶解物的酶作用的抑制活性和對(duì)細(xì)胞內(nèi)的K-Ras異戊烯化作用的抑制活性。然后，我們合成了抑制H-Ras、N-Ras以及K-Ras的法尼化的新的化合物并用所說新體系進(jìn)行了篩選。結(jié)果我們發(fā)現(xiàn)，如前面所定義的通式(1)的化合物可以用作有效的抗癌試劑等，從而完成了本發(fā)明。特別是，本發(fā)明的化合物具有不同于現(xiàn)有的抗法尼轉(zhuǎn)移酶抑制劑的特殊的結(jié)構(gòu)，不含任何巰基。
因此，本發(fā)明的目的是提供具有出眾的抗癌效果的通式(1)的化合物及其制備方法。
本發(fā)明的另一目的是提供分別用于治療癌癥、再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化和病毒感染的組合物，其含有作為活性成分的通式(1)化合物并結(jié)合有藥用可接受的載體。
R13和R14各自獨(dú)立地表示氫、羥基、低碳烷基或低碳烷氧基，Y如前面所定義，J表示氫、低碳烷基、低碳烷硫基或苯基，其前提條件是，當(dāng)B、J和D同時(shí)表示氫并且G不表示硝基或氨基時(shí)，A不表示氫、低碳烷基或選自下列組中的任一結(jié)構(gòu) 其中m和R3至R9如前面所定義，m′表示1-5的整數(shù)。
在對(duì)法尼轉(zhuǎn)移酶具有出眾的抑制活性的通式(1)的化合物中，優(yōu)選的化合物包括這樣一些化合物，其中A表示低碳烷基或選自下列組中的結(jié)構(gòu) 其中m1、m2、m和n各自獨(dú)立地表示0-3的整數(shù)，Y表示O或S，R1表示氫，或者表示選自下列組中的結(jié)構(gòu) 其中，X表示氫、鹵素、低碳烷基、低碳烷氧基、硝基、氰基、羥基或苯氧基，R2選擇性地表示具有一個(gè)或多個(gè)選自由氮、硫和氧所組成的組中的雜原子的飽和的3-至9-元雜環(huán)，或者表示結(jié)構(gòu) 結(jié)構(gòu)式)，其中p表示整數(shù)1或2，Y表示O，R3表示選擇性地被苯基或萘基取代的低碳烷基，R4和R8各自獨(dú)立地表示氫或低碳烷氧基，R5和R7各自獨(dú)立地表示氫、低碳烷氧基或鹵素，R6表示氫、低碳烷基、低碳烷氧基或鹵素，R9表示氫，R10表示選擇性地被低碳烷基或鹵素取代的芳烷基，B表示氫、低碳烷基、低碳烷硫基或氨基，D表示氫、低碳烷基、鹵素、硝基或氨基，E表示選擇性地被鹵素取代的萘基，G表示硝基或氨基，或者表示結(jié)構(gòu) 其中L表示選自下列組中的結(jié)構(gòu) 其中R13和R14各自獨(dú)立地表示低碳烷基或低碳烷氧基，Y表示O或S，J表示氫、低碳烷基或低碳烷硫基。
按照本發(fā)明的通式(1)化合物的典型例子是具有表(1)結(jié)構(gòu)的下列化合物(圓括號(hào)中的數(shù)字代表實(shí)施例的編號(hào))1-[1-(3-芐氧基丙基)-1H-咪唑-5-基]甲基-3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲酰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(1)；1-[1-(3-芐氧基丙基)-1H-咪唑-5-基]甲基-3-(嗎啉-4-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡(2)；1-[1-(3-芐氧基丙基)-1H-咪唑-5-基]甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(3)；3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲酰基-4-(萘-1-基)-1-[1-(3-苯氧基丙基)-1H-咪唑-5-基]甲基-1H-吡咯(4)；3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲?；?4-(萘-1-基)-1-[1-(3-硫代苯氧基丙基)-1H-咪唑-5-基]甲基-1H-吡咯(5)；3-(嗎啉-4-基)羰基-4-(萘-1-基)-1-[1-(3-苯氧基丙基)-1H-咪唑-5-基]甲基-1H-吡咯(6)；3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1-[1-(3-苯氧基丙基)-1H-咪唑-5-基]甲基-1H-吡咯(7)；3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲?；?4-(萘-1-基)-1-[1-(3-硫代乙氧基丙基)-1H-咪唑-5-基]甲基-1H-吡咯(8)；
3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲酰基-1-{1-[3-(嗎啉-4-基)丙基]-1H-咪唑-5-基}甲基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(9)；3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲酰基-4-(萘-1-基)-1-{1-[2-(硫苯-2-基)乙基]-1H-咪唑-5-基}甲基-1H-吡咯(10)；3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1-{1-[2-(硫苯-2-基)乙基]-1H-咪唑-5-基}甲基-1H-吡咯(11)；1-[1-(呋喃-2-基)甲基-1H-咪唑-5-基]甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡(12)；1-[1-(1-芐基哌啶-4-基)-1H-咪唑-5-基]甲基-3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲酰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(13)；1-[1-(1-芐基哌啶-4-基)-1H-咪唑-5-基]甲基-3-(嗎啉-4-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(14)；1-[2-甲基-1-(3，4-亞甲基二氧芐基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(15)；1-[4-甲基-1-(3，4-亞甲基二氧芐基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(16)；1-[2-氨基-1-(3，4-亞甲基二氧芐基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(17)；1-[1-(3，4-亞甲基二氧芐基)-2-甲硫基-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(18)；1-[1-(3，4-亞甲基二氧芐基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-2-甲硫基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(19)；1-[4-碘-1-(3，4-亞甲基二氧芐基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(20)；1-[1-(3，4-亞甲基二氧芐基)-4-硝基-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(21)；1-[4-氨基-1-(3，4-亞甲基二氧芐基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(22)；3-(4-甲氧基哌嗪-1-基)羰基-1-[4-甲基-1-(3，4-亞甲基二氧芐基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(23)；
2-甲基-1-[1-(3，4-亞甲基二氧芐基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(24)；2-乙硫基-1-[1-(3，4-亞甲基二氧芐基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(25)；1-[1-(2-甲氧基苯乙基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡(26)；1-[1-(3-乙氧基丙基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(27)；1-[1-(3-乙氧基丙基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(28)；1-[1-(3-芐氧基丙基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(29)；1-[1-(3-芐氧基丙基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基甲基]-3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲酰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(30)；1-{1-[3-(2-氯芐氧基)丙基]-4-甲基-1H-咪唑-5-基甲基}-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(31)；1-{1-[3-(2-氯芐氧基)丙基]-4-甲基-1H-咪唑-5-基甲基}-3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲酰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(32)；1-[1-(3-芐氧基丙基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(33)；1-[1-(3-芐氧基丙基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基甲基]-3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲?；?4-(萘-1-基)-1H-吡咯(34)；1-[1-(苯乙基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(35)；1-[1-(3，4-亞甲基二氧芐基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-3-硝基-1H-吡咯(36)；1-[1-(4-氯芐基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-3-硝基-1H-吡咯(37)；1-[1-(4-溴芐基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-3-硝基-1H-吡咯(38)；
1-[1-(苯乙基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-3-硝基-1H-吡咯(39)；1-[1-(4-甲基苯乙基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-3-硝基-1H-吡咯(40)；1-[1-(4-氯苯乙基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-3-硝基-1H-吡咯(41)；1-[1-(4-氟苯乙基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-3-硝基-1H-吡咯(42)；1-[1-(3-溴苯乙基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-3-硝基-1H-吡咯(43)；1-[1-(4-甲氧基苯乙基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-3-硝基-1H-吡咯(44)；1-[1-(3-甲氧基苯乙基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-3-硝基-1H-吡咯(45)；1-[1-(萘-1-基乙基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-3-硝基-1H-吡咯(46)；1-[1-(3-乙氧基丙基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-3-硝基-1H-吡咯(47)；1-[1-(甲基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-3-硝基-1H-吡咯(48)；1-[1-(萘-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-3-硝基-1H-吡咯(49)；3-氨基-1-[1-(4-氯芐基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(50)；4-(3-溴萘-1-基)-1-[4-甲基-1-(3，4-亞甲基二氧芐基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-1H-吡咯(51)；4-(3-氯萘-1-基)-1-[4-甲基-1-(3，4-亞甲基二氧芐基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-1H-吡咯(52)；4-(3-溴萘-1-基)-1-[4-甲基-1-(萘-2-基)甲基-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-1H-吡咯(53)；4-(3-氯萘-1-基)-1-[4-甲基-1-(萘-2-基)甲基-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-1H-吡咯(54)；和1-[4-甲基-1-(萘-2-基)甲基-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(55)；[表1a] [表1b] [表1c] [表1d] [表1e] [表1f] [表1g] [表.1h] 上面列舉的通式(1)的化合物可以通過下列方法制備(a)將下列通式(2)表示的化合物與下列通式(3)表示的化合物偶聯(lián)，得到通式(1)的化合物；(b)將下列通式(4a)表示的化合物與下列通式(5)表示的化合物偶聯(lián)，得到下列通式(1a)表示的化合物；(c)將下列通式(4b)表示的化合物與下列通式(6)表示的化合物偶聯(lián)，得到下列通式(1b)表示的化合物；(d)將下列通式(7)表示的化合物與下列通式(8)表示的化合物偶聯(lián)，得到下列通式(1c)表示的化合物；或者在堿存在下進(jìn)一步引入取代基，或者還原。因此，用于制備通式(1)化合物的這些方法也是本發(fā)明提供的主題。 R2H (6) L(8) 其中A，B，D，J，E，G，m1，m2，n，Y，R1，R2和L如前面所定義。
如果需要，制備本發(fā)明的通式(1)化合物的所說方法(a)-(d)中的偶聯(lián)反應(yīng)可以在一種堿存在下在一種溶劑中進(jìn)行。任何對(duì)反應(yīng)沒有不利影響的溶劑都可以使用，但優(yōu)選的是選自由二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氫呋喃、氯仿和二甲基乙酰胺所組成的組中的一種或多種。作為堿，可以使用的是選自由氫化鈉、叔丁醇鉀、二(三甲基甲硅烷基)胺基鈉、氨基鈉和二(三甲基甲硅烷基)胺基鉀所組成的組中的一種或多種。
方法(d)特別優(yōu)選的是可以在一種偶聯(lián)劑存在下進(jìn)行，在該偶聯(lián)反應(yīng)中羧酸與羥基在不使用反應(yīng)離去基團(tuán)的情況下彼此直接反應(yīng)。例如，偶聯(lián)劑如二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)，3-乙基-3′-(二甲胺基)-丙基碳化二亞胺(EDC)，二-(2-氧代-3-唑烷基)-膦酸氯化物(BOP-Cl)，二苯基磷酰疊氮化物(DPPA)，氯甲酸異丁基酯，六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓(HATU)等可以與1-羥基苯并三唑(HOBT)一起使用。
在制備通式(1)化合物的所說方法中用作起始原料的化合物可以按照下列反應(yīng)路徑1-9所描述的方法制備。
首先，如下列反應(yīng)路徑1所描述，其中咪唑環(huán)的2-位被甲基取代的通式(2)的化合物可以通過將胺與二羥丙酮反應(yīng)得到巰基咪唑衍生物，然后通過脫硫化、甲基化和鹵化而制備(參見J.Med.Chem.，33，1312-1329，1990)。另外，其中咪唑環(huán)的4-位被取代的通式(2)的化合物可以通過反應(yīng)路徑2或3中描述的方法制備。
當(dāng)B為甲基且D為氫時(shí) [反應(yīng)路徑2]當(dāng)B為氫且D為甲基時(shí) 當(dāng)B為氫且D為硝基時(shí) 在上述反應(yīng)路徑1、2、3中A如前面所定義，TBDMS指叔丁基二甲基甲硅烷基，TBAF指四丁基銨氟化物，和它們?cè)诤竺婢哂邢嗤囊饬x。
其中J為氫且G為結(jié)構(gòu) 的通式(3)的化合物可以從通式E-CHO的醛衍生物按照下列反應(yīng)路徑4中描述的方法制備。對(duì)于方法(a)-(d)，從吡咯羧酸得到通式(3a)的化合物的最后步驟優(yōu)選的是在一種前面描述的偶聯(lián)劑存在下進(jìn)行(用于起始化合物E-CHO的制備實(shí)例描述在反應(yīng)路徑5中，其中E為被鹵素取代的萘基)。另外，其中J為低碳烷硫基或低碳烷基的通式(3)的化合物可以通過下列反應(yīng)路徑6或7中描述的方法制備，其中G為硝基的相同通式化合物可以通過下列反應(yīng)路徑8中描述的方法制備。
[反應(yīng)路徑5] [反應(yīng)路徑6]當(dāng)J為低碳烷硫基時(shí)(參見Tetrahedron Letter，6155(1992)) 當(dāng)J為低碳烷基時(shí) [反應(yīng)路徑8]當(dāng)G為硝基時(shí) 在上述反應(yīng)路徑4、5、6、7、8中E和L如前面所定義，Hal指鹵素，CAN指硝酸鈰銨，R15和R16表示低碳烷基，DBU指1，8-二氮雜二環(huán)[5，4，0]十一-7-烯，TosMIC指甲苯磺?；谆愲?，EDC指1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，HOBT指1-羥基苯并三唑水合物，TEA指三乙胺。
同時(shí)，通式(4a)和(4b)的化合物可以從醇胺衍生物按照下列反應(yīng)路徑9制備。
在上述反應(yīng)路徑9中，B、D、E、G和J如前面所定義，q表示m1+2或n。
也就是，醇胺衍生物在甲苯存在下與鄰苯二甲酸酐反應(yīng)保護(hù)胺部分，然后羥基在氫化鈉存在下與芐基溴反應(yīng)得到保護(hù)。氨基和羥基都被保護(hù)的化合物與肼反應(yīng)脫去鄰苯二甲酸保護(hù)基，從而得到其中只有羥基被芐基保護(hù)的胺化合物。該胺化合物按照與反應(yīng)路徑1、2或3相同的步驟進(jìn)行反應(yīng)，然后將所得化合物與通式(3)的化合物反應(yīng)并脫保護(hù)，得到伯醇化合物。該伯醇化合物與甲磺酰氯反應(yīng)得到所希望的通式(4a)或(4b)的化合物。
反應(yīng)條件包括反應(yīng)物的量、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間等，在本發(fā)明方法中可以由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)具體的反應(yīng)物很容易地確定。
另外，上述方法中生產(chǎn)的自由堿形式的通式(1)的化合物可以根據(jù)本領(lǐng)域熟知的常規(guī)方法很容易地轉(zhuǎn)化為鹽的形式。
反應(yīng)完成后，所得產(chǎn)物可以用一般的方法如色譜、重結(jié)晶等進(jìn)一步分離和純化。
本發(fā)明，特別是上面描述的方法，將通過下面的制備例和實(shí)施例進(jìn)行更具體的說明。但是用于制備本發(fā)明化合物的方法并不受本說明書中描述的這些方法的限制。也就是說，本發(fā)明的化合物可以通過本說明書中公開的或現(xiàn)有文獻(xiàn)中已知的方法的選擇性結(jié)合而容易地制備，這種結(jié)合對(duì)于本發(fā)明所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員來說是普通的知識(shí)。
本發(fā)明的化合物對(duì)于法尼轉(zhuǎn)移酶表現(xiàn)出抑制活性，因此可以有效地用作抗癌試劑。另外，由于對(duì)法尼轉(zhuǎn)移酶的抑制活性，通式(1)的化合物可以用作用于再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化或病毒感染的試劑。因此，本發(fā)明的另一目的是提供分別用于治療癌癥、再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化和病毒感染的組合物，其含有通式(1)化合物、其藥物可接受的鹽或異構(gòu)體作為活性成分并結(jié)合有藥用可接受的載體。
當(dāng)本發(fā)明的活性化合物用于臨床時(shí)，優(yōu)選的是以每天每千克體重1-100mg范圍的量使用?？偟娜談┝靠梢砸淮位蛘叻謳状问褂谩５腔颊叩木唧w使用劑量可以根據(jù)所使用的具體化合物、受治療者的體重、性別、衛(wèi)生狀況、飲食、施用的時(shí)間和方法、排泄速度、試劑的混合比例、所治療疾病的嚴(yán)重程度等而變化。
本發(fā)明的化合物可以以注射劑或口服制劑的形式施用。注射劑，如用于注射的消毒水溶液或油性懸浮液，可以按照已知的方法使用合適的分散劑、潤濕劑或懸浮劑來制備?？梢杂糜谥苽渥⑸鋭┑娜軇┌ㄋ?，林格氏流體和等滲氯化鈉溶液，也可以使用可方便地用作溶劑或懸浮媒介物的消毒固定油。任何非刺激性的固定油包括單、二甘油酯都可以用于此目的。脂肪酸如油酸也可以用于注射劑。
作為用于口服的固體制劑，可以使用膠囊、片劑、丸劑、粉劑和粒劑等，優(yōu)選的是膠囊和片劑。為了配制成腸溶衣制劑，片劑和丸劑也是合乎需要的。固體制劑可以通過將本發(fā)明的通式(1)的活性化合物與選自由惰性稀釋劑如蔗糖、乳糖、淀粉等，潤滑劑如硬脂酸鎂，崩解劑，和粘合劑所組成的組中的至少一種進(jìn)行混合而制備。
實(shí)施本發(fā)明的最好方式在下列實(shí)施例中將更加詳細(xì)地描述本發(fā)明。下列的制備例說明用于制備本發(fā)明的最終產(chǎn)物的中間體的合成；下列的實(shí)施例說明通過制備例獲得的化合物的反應(yīng)合成最終產(chǎn)物。然而應(yīng)該理解的是這些制備例和實(shí)施例是用來解釋本發(fā)明的，而不是以任何方式限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。制備例14-(萘-1-基)-1H-吡咯-3-羧酸的制備1-1)3-(萘-1-基)丙烯酸乙酯的制備將22.4g(0.10mol)的三乙基膦?；宜狨ト芙庥?00毫升乙腈中，并緩慢地將30.4g(2mol)的1，8-二氮二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(1，5-5)(DBU)加入其中。將溶解于20毫升四氫呋喃的15.6g(0.10mol)的1-萘甲醛緩慢地加入上述的反應(yīng)液中，并將所得混合物攪拌8小時(shí)。減壓除去有機(jī)溶劑。將所得的殘余物溶解在乙酸乙酯中，用水洗滌兩次，用硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物經(jīng)色譜柱純化(淋洗液正己烷/乙酸乙酯＝95/5，v/v)，獲得20.3g(0.090mol，產(chǎn)率90％)的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.33(t，3H)，4.10(q，2H)，6.75(q，1H)，7.50(m，3H)，7.73(d，1H)，7.85(m，2H)，8.10(d，1H)，8.21(d，1H)FAB 227(M+H)1-2)4-(萘-1-基)-1H-吡咯-3-羧酸乙酯的制備將5g(18.9mmol)1-1)步驟中制備的化合物和3.68g(18.9mmol)甲苯磺酰甲基異氰化物溶解于100毫升的四氫呋喃中。將溶解于100毫升四氫呋喃的2.55g(22.7mmol)的叔丁醇鉀緩慢地加入其中，并將所得的混合物回流30分鐘。將100毫升的水加入該反應(yīng)液中終止反應(yīng)，并減壓除去溶劑。殘余物用乙醚提取，用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，并用硫酸鎂干燥。然后減壓除去溶劑，并將殘余物經(jīng)色譜柱純化(淋洗液乙酸乙酯/正己烷＝1/3，v/v)，獲得3.85g(14.5mmol，產(chǎn)率77％)的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.27(t，3H)，4.07(q，2H)，6.76(s，1H)，7.28-7.47(m，5H)，7.59(s，1H)，7.82(m，2H)，9.99(s，1H)FAB 266(M+H)1-3)4-(萘-1-基)-1H-吡咯-3-羧酸的制備向溶解于50毫升50％的乙醇中的2.64g(10mmol)1-2)步驟制備的化合物中加入2.24g(40mmol)的氫氧化鉀，并將所得的混合物回流7小時(shí)。在冷卻至室溫后，將溶液的PH調(diào)至4-5，并用乙酸乙酯提取產(chǎn)物。將提取液用硫酸鈉干燥，并減壓除去溶劑，獲得1.62g(8.1mmol，產(chǎn)率81％)的標(biāo)題化合物。所獲得的產(chǎn)物無需純化，可用于下步反應(yīng)。
1H NMR(CDCl3)δ6.60(s，1H)，7.32-7.49(m，5H)，7.54(s，1H)，7.84(m，2H)，9.92(s，1H)FAB 238(M+H)制備例23-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲酰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯的制備將234mg(1mmol)1-3)步驟制備的化合物溶解于2毫升的二甲基甲酰胺中。將230mg(1.2mmol)的EDC，101mg(1mmol)的三乙胺和162mg(1.7mmol)的HOBT加入其中。將所得的混合物于0℃攪拌5分鐘。將124mg(1mmol)的N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基胺鹽酸鹽加入其中，并將該混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓除去溶劑，并加入10毫升飽和的碳酸鉀水溶液和20毫升的乙酸乙酯。有機(jī)相用10毫升1N的鹽酸水溶液，飽和的氯化鈉水溶液和水洗滌，用硫酸鈉干燥，然后濃縮獲得246mg(0.79mmol，產(chǎn)率79％)的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ2.46(s，2H)，2.80-3.40(m，8H)，3.40(s，1H)，6.80(s，1H)，7.00(s，1H)，7.42(m，4H)，7.73(d，1H)，7.81(d，1H)，8.17(d，1H)，10.66(s，1H)FAB 309(M+H)制備例33-(嗎啉-4-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯的制備將234mg(1mmol)1-3)步驟制備的化合物溶解于2毫升的二甲基甲酰胺中。將230mg(1.2mmol)的EDC和162mg(1.7mmol)的HOBT加入其中。將所得的混合物于0℃攪拌5分鐘。將87mg(1mmol)的嗎啉加入其中，并將該混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓除去溶劑，并加入10毫升飽和的碳酸鉀水溶液。所得的混合物用乙酸乙酯提取，并用10毫升1N的鹽酸水溶液，飽和的氯化鈉水溶液和水洗滌，用硫酸鈉干燥，然后濃縮獲得243mg(0.8mmol，產(chǎn)率80％)的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ2.13-3.52(br，8H)，6.54(s，1H)，7.31-7.51(m，5H)，7.53(s，1H)，7.81(m，2H)，9.93(s，1H)FAB 307(M+H)制備例43-(4-甲基-哌嗪-1基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯的制備將1-3)步驟制備的化合物與4-甲基-哌嗪反應(yīng)，反應(yīng)過程與制備例2相同。獲得標(biāo)題化合物，產(chǎn)率75％。
1H NMR(CDCl3)δ1.15(br，2H)，1.87(br，2H)，1.92(s，3H)，2.96(br，2H)，3.41(br，2H)，6.83(s，1H)，7.09(s，1H)，7.36-7.42(m，4H)，7.73(d，1H)，7.75(d，1H)，8.10(d，1H)，10.52(s，1H)FAB(M+H)320制備例51-(3-芐氧丙基)-5-氯甲基-1H-咪唑鹽酸鹽的制備5-1)3-羥丙基鄰苯二甲酰亞胺的制備將15.2g(0.2mol)的3-氨基-1-丙醇和29.6g(0.2mol)的鄰苯二甲酸酐與500毫升甲苯在迪安-斯達(dá)克裝置中回流24小時(shí)(參見Tetrahedron letter，34，2947，1993)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓除去溶劑。將殘余物溶于300毫升二氯甲烷中，并用100毫升的水洗滌。有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，并減壓除去溶劑，獲得33.6g(產(chǎn)率80％)的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.57(m，2H)，3.17(t，2H)，3.42(t，2H)，7.68(m，5H)FAB(M+H)2065-2)3-芐氧丙基胺的制備將20.5g(0.1mol)5-1)步驟制備的化合物溶于40毫升二甲基甲酰胺中，并向其中加入4.4g(0.11mol)的氫化鈉(60％)。加入18.9g(0.11mol)的溴化芐，并將所得的混合物反應(yīng)12小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，除去溶劑。殘余物溶于乙酸乙酯中。有機(jī)相用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌。除去溶劑后，加入200毫升乙醇和12.5g(0.25mol)水合肼，并將所得的混合物回流3小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓除去溶劑。將殘余物溶于200毫升的二氯甲烷中，有機(jī)相用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌。加入200毫升的1N的鹽酸水溶液，除去有機(jī)相。向水相中加入200毫升的二氯甲烷。將所得的溶液用6N的氫氧化鈉溶液堿化，分離出有機(jī)相，減壓除去溶劑，獲得8.3g(產(chǎn)率50％)的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.76(m，2H)，2.30(br，2H)，2.83(t，2H)，3.54(t，2H)，4.49(s，2H)，7.32(m，5H)FAB 166(M+H)5-3)1-(3-芐氧丙基)-5-羥甲基-1H-咪唑的制備標(biāo)題化合物通過對(duì)文獻(xiàn)描述的方法(參見J.Med.Chem.，33，1312-1329，1990)的改進(jìn)，由二羥基丙酮二聚體和5-2)步驟制備的化合物制備獲得。將4.95g(30mmol)3-芐氧基丙胺，2.97g(16.5mmol)的二羥基丙酮二聚體和3.20g(33mmol)硫氰酸鉀加入30毫升異丙醇中。向其中加入6毫升的乙酸，所得的混合物室溫反應(yīng)48小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，除去溶劑。加入100毫升乙酸乙酯，并將混合物用100毫升的水洗滌兩次。減壓除去溶劑。向殘余物中加入30毫升30％的硝酸和6.9mg(0.1mmol)的亞硝酸鈉，并攪拌2小時(shí)。向該反應(yīng)混合加入20毫升乙酸乙酯。除去有機(jī)相，并將100毫升的乙酸乙酯加入水相中。在用6N的氫氧化鈉水溶液將該混合物堿化至PH為12后，分離有機(jī)相，并用無水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑并將殘余物濃縮。將濃縮物經(jīng)色譜純化(淋洗液二氯甲烷/甲醇＝93/7，v/v)，獲得2.5g(產(chǎn)率38％)的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ2.05(m，2H)，3.41(t，2H)，4.10(t，2H)，4.45(s，2H)，4.55(s+br，3H)，6.84(s，1H)，7.32(m，5H)，7.42(s，1H)FAB 247(M+H)5-4)1-(3-芐氧基丙基)-5-氯甲基-1H-咪唑鹽酸鹽的制備將246mg(1mmol)的5-3)步驟制備的化合物溶于3毫升氯仿中，并于0℃向其中滴加355mg(3mmol)的亞硫酰氯，將所得的溶液攪拌2小時(shí)后，減壓除去溶劑并除去剩余的鹽酸，獲得標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為95％。該產(chǎn)物無許需純化，可以直接用于下步反應(yīng)。制備例61-[2-(噻吩-2-基)乙基]5-氯甲基-1H-咪唑鹽酸鹽的制備6-1)1-[2-(噻吩-2-基)乙基]-5-羥甲基-1H-咪唑的制備標(biāo)題化合物通過對(duì)文獻(xiàn)描述的方法(參見J.Med.Chem.，33，1312-1329，1990)的改進(jìn)，由二羥基丙酮二聚體和2-(噻吩-2-基)乙胺制備獲得。將1.37g(10mmol)2-(噻吩-2-基)乙胺，1.08g(6mmol)的二羥基丙酮二聚體和1.15g(11mmol)硫氰酸鉀加入10毫升異丙醇中。向其中加入2毫升的乙酸，所得的混合物室溫反應(yīng)48小時(shí)。將所得混合物過濾，所得固體用5毫升異丙醇洗滌兩次，再用5毫升水洗滌兩次。將過濾的固體加入20毫升10％的硝酸水溶液中，并于0℃加入10mg的亞硝酸鈉，將該混合物室溫反應(yīng)1小時(shí)。該水溶液用10毫升的乙酸乙酯洗滌，堿化并重結(jié)晶，獲得1.16g(產(chǎn)率49％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)δ3.31(t，2H)，4.25(t，2H)，4.55(s，2H)，6.70(d，1H)，6.90(m，2H)，7.15(d，1H)，7.25(s，1H)FAB 233(M+H)，C10H12N2OS(M)6-2)1-[2-(噻吩-2-基)乙基]-5-氯甲基-1H-咪唑鹽酸鹽的制備將233mg(1mmol)的6-1)步驟制備的化合物溶于3毫升氯仿中，并于0℃向其中滴加355mg(3mmol)的亞硫酰氯，將所得的反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)后，減壓除去溶劑并除去剩余的鹽酸，獲得標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為95％。該產(chǎn)物無許需純化，可以直接用于下步反應(yīng)。制備例71-(呋喃-2-基)甲基-5-氯甲基-1H-咪唑鹽酸鹽的制備7-1)1-(呋喃-2-基)甲基-5-羥甲基-1H-咪唑的制備將0.97g(10mmol)糠胺，1.08g(6mmol)的二羥基丙酮二聚體和1.15g(11mmol)硫氰酸鉀加入10毫升異丙醇中。向其中加入2毫升的乙酸，所得的混合物室溫反應(yīng)48小時(shí)。將所得混合物過濾，所得固體用5毫升異丙醇洗滌兩次，再用5毫升水洗滌兩次。將過濾的固體加入20毫升10％的硝酸水溶液中，并于0℃加入10mg的亞硝酸鈉，將該混合物室溫反應(yīng)1小時(shí)。該水溶液用10毫升的乙酸乙酯洗滌，堿化并重結(jié)晶，獲得1.07g(產(chǎn)率60％)的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ4.63(s+br，3H)，5.29(s，2H)，6.37(d，1H)，6.40(m，1H)，6.99(s，1H)，7.41(s，1H)，7.65(s，1H)FAB 179(M+H)，C9H10N2O2(M)7-2)1-(呋喃-2-基)甲基-5-氯甲基-1H-咪唑鹽酸鹽的制備將205mg(1mmol)的7-1)步驟制備的化合物溶于3毫升氯仿中，并于0℃向其中滴加355mg(3mmol)的亞硫酰氯，將所得的反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)后，減壓除去溶劑并除去剩余的鹽酸，獲得標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為95％。該產(chǎn)物無許需純化，可以直接用于下步反應(yīng)。制備例81-(1-芐基哌嗪-4-基)-5-氯甲基-1H-咪唑鹽酸鹽的制備8-1)1-(1-芐基哌嗪-4-基)-5-羥甲基-1H-咪唑的制備將3.0g(11.4mmol)4-氨基-1-芐基哌嗪鹽酸鹽，1.00g(5.7mmol)的二羥基丙酮二聚體和1.8g(18.2mmol)硫氰酸鉀加入10毫升異丙醇中。向其中加入2毫升的乙酸，所得的混合物室溫反應(yīng)48小時(shí)。將所得混合物過濾，所得固體用5毫升異丙醇洗滌兩次，再用5毫升水洗滌兩次。將過濾的固體加入20毫升10％的硝酸水溶液中，并冷卻至0℃，向其中加入10mg的亞硝酸鈉，將該混合物室溫反應(yīng)1小時(shí)。該水溶液用10毫升的乙酸乙酯洗滌，堿化并重結(jié)晶，獲得1.2g(產(chǎn)率38％)的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.94(m，2H)，2.01(m，2H)，2.12(m，2H)，2.97(d，2H)，3.52(s，2H)，4.08(m，1H)，4.54(s，2H)，6.72(s，1H)，7.20-7.31(m，5H)7.45(s，1H)FAB 272(M+H)，C16H21N3O(M)8-2)1-(1-芐基哌嗪-4-基)-5-氯甲基-1H-咪唑鹽酸鹽的制備將271mg(1mmol)的8-1)步驟制備的化合物溶于3毫升氯仿中，并于0℃向其中滴加355mg(3mmol)的亞硫酰氯，將所得的溶液攪拌2小時(shí)后，減壓除去溶劑并除去剩余的鹽酸，獲得標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為95％。該產(chǎn)物無許需純化，可以直接用于下步反應(yīng)。實(shí)施例11-[1-(3-芐氧丙基)-1H-咪唑-5-基]甲基-3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲?；?4-(萘-1-基)-1H-吡咯(1)的制備將620mg(2mmol)制備例2獲得的化合物溶于20毫升二甲基甲酰胺中，并于0℃向其中加入264mg(6.6mmol)氫化鈉(60％)，將所得的混合物攪拌5分鐘。將601mg(2.2mmol)制備例5-4)獲得的化合物加入其中，并將該混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓除去溶劑，并向其中加入30毫升水。將所得的混合物用100毫升的乙酸乙酯提取兩次，并將有機(jī)相合并。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)相并濃縮。該濃縮物經(jīng)色譜柱純化(淋洗液二氯甲烷/甲醇＝95/5，v/v)，獲得780mg(產(chǎn)率67％)的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.78(m，2H)，2.40(br，2H)，2.71(br，1H)，2.90-3.30(m，5H)，3.25-3.40(m，3H)，3.9(t，2H)，4.41(s，2H)，4.56(br，1H)，5.09(s，2H)，6.66(s，1H)，7.05(s，1H)，7.13(s，1H)，7.20-7.50(m，9H)，7.62(s，1H)，7.72(d，1H)，7.81(d，1H)，8.05(d，1H)FAB(M+H)537，C33H36N4O3(M)實(shí)施例21-[1-(3-芐氧丙基)-1H-咪唑-5-基]甲基-3-(嗎啉-4-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯2)的制備將620mg(2mmol)制備例3獲得的化合物溶于20毫升二甲基甲酰胺中，并于0℃向其中加入264mg(6.6mmol)氫化鈉(60％)，將所得的混合物攪拌5分鐘。將601mg(2.2mmol)制備例5-4)獲得的化合物加入其中，并將該混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓除去溶劑，并向其中加入30毫升水。將所得的混合物用100毫升的乙酸乙酯提取兩次，并將有機(jī)相合并。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)相并濃縮。該濃縮物經(jīng)色譜柱純化(淋洗液二氯甲烷/甲醇＝95/5，v/v)，獲得810mg(產(chǎn)率75％)的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.79(m，2H)，2.60-3.30(br，8H)，3.36(t，2H)，4.00(t，2H)，4.42(s，2H)，5.11(s，2H)，6.66(s，1H)，7.05(s，1H)，7.13(s，1H)，7.20-7.50(m，9H)，7.62(s，1H)，7.72(d，1H)，7.81(d，1H)，8.05(d，1H)FAB(M+H)535，C33H34N4O3(M)實(shí)施例31-[1-(3-芐氧丙基)-1H-咪唑-5-基]甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(3)的制備將640mg(2mmol)制備例4獲得的化合物溶于20毫升二甲基甲酰胺中，并于0℃向其中加入264mg(6.6mmol)氫化鈉(60％)，將所得的混合物攪拌5分鐘。將601mg(2.2mmol)制備例5-4)獲得的化合物加入其中，并將該混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓除去溶劑，并向其中加入30毫升水。將所得的混合物用100毫升的乙酸乙酯提取兩次，并將有機(jī)相合并。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)相并濃縮。該濃縮物經(jīng)色譜柱純化(淋洗液二氯甲烷/甲醇＝95/5，v/v)，獲得750mg(產(chǎn)率68％)的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.07(br，2H)，1.76(m，2H)，1.90-2.05(br+s，5H)，3.00(br，1H)，3.10-3.60(br+t，5H)，3.95(t，2H)，4.44(s，2H)，5.07(s，2H)，6.66(d，1H)，7.04(s，1H)，7.13(s，1H)，7.20-7.31(m，6H)，7.32-7.50(m，4H)，7.75(d，1H)，7.80(d，1H)，8.00(d，1H)FAB(M+H)548，C34H37N5O2(M)實(shí)施例43-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲?；?4-(萘-1-基)-1-[1-(3-苯氧基丙基)-1H-咪唑-5-基-甲基-1H-吡咯(4)的制備4-1)1-[1-(3-羥基丙基)-1H-咪唑-5-基]甲基-3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲?；?4-(萘-1-基)-1H-吡咯的制備將536mg(1mmol)實(shí)施例1制備的化合物，20mg的Pd/C(10％)和2.2g(47mmol)的甲酸加入50毫升的甲醇中，并將所得的混合物攪拌96小時(shí)(參見J.Org.Chem.3443，1979)。反應(yīng)結(jié)束后，濾掉固體，并減壓除去溶劑。將20毫升的乙酸乙酯加入其中，然后用飽和的碳酸氫鉀水溶液洗滌。減壓除去溶劑，并將殘余物經(jīng)色譜柱純化(淋洗液二氯甲烷/甲醇＝93/7，v/v)，獲得313mg(產(chǎn)率70％)的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.33(m，2H)，2.37(s，2H)，2.68(m，1H)，2.85-3.10(m，6H)，3.29(br，1H)，3.51(t，2H)，4.04(t，2H)，5.03(br，1H)，5.12(s，2H)，6.71(s，1H)，7.12(s，1H)，7.20(s，1H)，7.25(d，1H)，7.39(m，3H)，7.72(d，1H)，7.78(m，2H)，7.99(d，1H)FAB(M+H)447，C26H30N4O3(M)4-2)3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲?；?1-[1-(3-甲磺酰氧基丙基)-1H-咪唑-5-基]甲基-4-(萘-1-基)-1H-吡的制備將223mg(0.5mmol)實(shí)施例4-1)制備的化合物加入10毫升二氯甲烷溶液中，其中二氯甲烷溶液中溶有55mg(0.55mmol)的三乙胺和63mg(0.55mmol)的甲磺酰氯。將所得的混合物攪拌4小時(shí)。向其中加入10毫升的水，并分離有機(jī)相。將有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。所得殘余物經(jīng)色譜柱純化(淋洗液二氯甲烷/甲醇＝90/10，v/v)，獲得60mg(產(chǎn)率60％)的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.95(m，2H)，2.42(s，2H)，2.70(m，1H)，2.85-3.18(m，8H)，3.29(s，1H) 3.45(m，1H)，4.19(m，4H)，5.25(s，2H)，6.80(d，1H)，7.17(s，1H)，7.20-7.60(m，5H)，7.73(d，1H)，7.75(d，1H)，7.99(d，1H)，8.42(br，1H)FAB(M+H)525，C27H32N4O5S(M)4-3)3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲?；?4-(萘-1-基)-1-[1-(3-苯氧基丙基)-1H-咪唑-5-基]甲基-1H-吡咯的制備將4.8mg(0.12mmol)的氫化鈉(60％)和10.3mg(0.11mmol)的苯酚加入2毫升的二甲基甲酰胺中。向該混合物中加入52mg(0.1mmol)實(shí)施例4-2)制備的化合物，并將所得的混合物于60℃攪拌2小時(shí)。減壓濃縮除去溶劑。將10毫升的乙酸乙酯加入殘余物中，然后用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌。將該溶液濃縮，并將殘余物經(jīng)色譜柱純化((淋洗液二氯甲烷/甲醇＝93/7，v/v)，獲得23mg(產(chǎn)率45％)的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ2.03(m，2H)，2.40(br，2H)，2.71(br，1H)，2.90-3.22(br，5H)，3.31(br，1H)，3.88(t，2H)，4.18(m，3H)，5.15(s，2H)，6.72(d，1H)，6.78(d，2H)，6.93(t，1H)，7.10(s，1H)，7.21(m，3H)，7.35(s，1H)，7.39(m，3H)，7.74(d，1H)，7.82(d，1H)，8.03(m，2H)FAB(M+H)523，C32H34N4O3(M)實(shí)施例53-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲?；?4-(萘-1-基)-1-[1-(3-硫苯氧基丙基)-1H-咪唑-5-基]甲基-1H-吡咯(5)的制備將4.8mg(0.12mmol)的氫化鈉(60％)和12.1mg(0.11mmol)的硫苯酚加入2毫升的二甲基甲酰胺中。向該混合物中加入52mg(0.1mmol)實(shí)施例4-2)制備的化合物，并將所得的混合物于60℃攪拌2小時(shí)。減壓濃縮除去溶劑。將10毫升的乙酸乙酯加入殘余物中，然后用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌。將該溶液濃縮，并將殘余物經(jīng)色譜柱純化((淋洗液二氯甲烷/甲醇＝93/7，v/v)，獲得29.6mg(產(chǎn)率55％)的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.88(m，2H)，2.41(br，2H)，2.60-3.20(m，8H)，3.32(br，1H)，4.04(m，3H)，5.13(s，2H)，6.70(s，1H)，7.05-7.60(m，11H)，7.73(d，1H)，7.82(m，2H)，8.03(d，1H)FAB(M+H)539，C32H34NO2S(M)實(shí)施例63-(嗎啉-4-基)羰基-4-(萘-1-基)-1-[1-(3-苯氧基丙基)-1H-咪唑-5-基]甲基-1H-吡咯(6)的制備按照實(shí)施例4相同的過程以90％的產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，所不同的是用實(shí)施例2獲得的化合物代替實(shí)施例1步驟4-1)獲得的化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.25(m，2H)，2.24(m，3H)，2.70-3.35(br，5H)，3.98(t，2H)，4.43(t，2H)，5.29(s，2H)，6.77(m，2H)，6.90(m，1H)，7.15-7.50(m，10H)，7.75(d，1H)，7.79(d，1H)，7.98(d，1H)FAB(M+H)521，C32H32N4O3(M)實(shí)施例73-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1-[1-(3-苯氧基丙基)-1H-咪唑-5-基]甲基-1H-吡咯(7)的制備按照實(shí)施例4相同的過程以87％的產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，所不同的是用實(shí)施例3獲得的化合物代替實(shí)施例1步驟4-1)獲得的化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.07(br，2H)，1.70-2.0(br+m+s，6H)，2.49(br，1H)，2.91(br，2H)，3.31(br，2H)，3.81(t，2H)，4.04(t，2H)，5.05(s，2H)，6.70(d，1H)，6.78(m，2H)，6.90(m，1H)，7.11(m，2H)，7.20(m，2H)，7.29(m，1H)，7.37(m，3H)，7.49(s，1H)，7.73(d，1H)，7.80(d，1H)，8.00(d，1H)FAB(M+H)534，C33H35N5O2(M)實(shí)施例83-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲酰-4-(萘-1-基)-1-[1-(3-硫乙氧丙基)-1H-咪唑-5-基]甲基-1H-吡(8)的制備將4.8mg(0.12mmol)的氫化鈉(60％)和6.8mg(0.11mmol)的乙硫醇加入2毫升的二甲基甲酰胺中。向該混合物中加入52mg(0.1mmol)實(shí)施例4-2)制備的化合物，并將所得的混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮除去溶劑。將10毫升的乙酸乙酯加入殘余物中，然后用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌。將該溶液濃縮，并將殘余物經(jīng)色譜柱純化(淋洗液二氯甲烷/甲醇＝93/7，v/v)，獲得21mg(產(chǎn)率43％)的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.69(t，3H)，1.87(m，2H)，2.25-2.85(m，7H)，2.90-3.15(m，5H)，3.34(br，1H)，4.03(t，2H)，4.57(br，1H)，5.17(s，2H)，6.76(s，1H)，7.12(s，1H)，7.20(s，1H)，7.37-7.46(m，4H)，7.78(d，1H)，7.84(m，2H)，8.08(d，1H)FAB(M+H)491.C28H34N4O2S(M)實(shí)施例93-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲酰-1-{1-[3-(嗎啉-4-基)丙基]-1H-咪唑-5-基]甲基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯9)的制備將4.8mg(0.12mmol)的氫化鈉(60％)和9.6mg(0.11mmol)的嗎啉加入2毫升的二甲基甲酰胺中。向該混合物中加入52mg(0.1mmol)實(shí)施例4-2)制備的化合物，并將所得的混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮除去溶劑。將10毫升的乙酸乙酯加入殘余物中，然后用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌。將該溶液濃縮，并將殘余物經(jīng)色譜柱純化(淋洗液二氯甲烷/甲醇＝93/7，v/v)，獲得20mg(產(chǎn)率41％)的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.84(m，2H)，2.30-2.80(m，8H)，2.85-3.40(m，6H)，3.65-3.85(m，6H)，4.00(t，2H)，5.21(s，2H)，6.80(s，1H)，7.10-7.50(m，6H)，7.61(s，1H)，7.75(d，1H)，7.91(d，1H)，8.07(d，1H)FAB(M+H)516，C30H37N5O3(M)實(shí)施例103-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲酰-4-(萘-1-基)-1-{1-[2-(硫苯-2-基)乙基]-1H-咪唑-5-基]甲基-1H-吡(10)的制備按照實(shí)施例1相同的過程以71％的產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，所不同的是用制備例2獲得的化合物和制備例6步驟6-2)獲得的化合物作為起始物。
1H NMR(CDCl3)δ2.24(br，1H)，2.39(br，2H)，2.71(br，1H)，2.90-3.17(m，6H)，3.29(m，2H)，4.05(t，2H)，4.88(s，2H)，6.61(s，1H)，6.70(d，1H)，6.90(m，1H)，7.04(s，1H)，7.10(s，1H)，7.14(d，1H)，7.30-7.50(m，5H)，7.73(d，1H)，7.81(d，1H)，8.05(d，1H)FAB(M+H)499，C29H30N4O2S(M)實(shí)施例113-(4-甲基哌嗪-1-基]羰基-4-(萘-1-基)-1-{1-[2-(硫苯-2-基)乙基]-1H-咪唑-5-基]甲基-1H-吡咯(11)的制備將640mg(2mmol)制備例4獲得的化合物溶于20毫升二甲基甲酰胺中，并于0℃加入264mg(6.6mmol)氫化鈉(60％)。將所得的混合物攪拌5分鐘。向其中加入570mg(2.2mmol)制備例6步驟6-2)獲得的化合物，并將該混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓除去溶劑，并加入30毫升水。將所得的混合物用100毫升的乙酸乙酯提取兩次，用無水硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相，并濃縮。將濃縮物經(jīng)色譜柱純化(淋洗液二氯甲烷/甲醇＝95/5，v/v)，獲得750mg(產(chǎn)率74％)的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.07(br，2H)，1.80-2.10(s+br，5H)，2.80-3.40(br+t，6H)，4.05(t，2H)，4.90(s，2H)，6.63(s，1H)，6.71(s，1H)，6.87(m，1H)，7.11(m，2H)，7.25(s，1H)，7.31(m，1H)，7.37-7.50(m，4H)，7.68(d，1H)，7.82(d，1H)，8.06(d，1H)FAB(M+H)510，C30H31N5OS(M)實(shí)施例121-[1-(呋喃-2-基)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基]羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯12)的制備將640mg(2mmol)制備例4獲得的化合物溶于20毫升二甲基甲酰胺中，并于0℃加入264mg(6.6mmol)氫化鈉(60％)。將所得的混合物攪拌5分鐘。向其中加入450mg(2.2mmo1)制備例7步驟7-2)獲得的化合物，并將該混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓除去溶劑，并加入30毫升水。將所得的混合物用100毫升的乙酸乙酯提取兩次，用無水硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相，并濃縮。將濃縮物經(jīng)色譜柱純化(淋洗液二氯甲烷/甲醇＝95/5，v/v)，獲得600mg(產(chǎn)率63％)的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.23(br，2H)，1.90-2.03(s+br，4H)，2.62(br，2H)，3.03(br，2H)，3.37(br，2H)，4.92(s，2H)，5.13(s，2H)，6.22(d，1H)，6.29(d，1H)，7.12(s，1H)，7.15(s，1H)，7.31(m，2H)，7.47(m，3H)，7.67(s，1H)，7.76(d，1H)，7.83(d，1H)，8.03(d，1H)FAB (M+H)480，C29H29N5O2(M)實(shí)施例131-[1-(1-芐基哌嗪-4-基)-1H-咪唑-5-基]甲基-3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲酰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(3)的制備按照實(shí)施例1相同的過程以70％的產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，所不同的是用制備例2獲得的化合物和制備例8步驟8-2)獲得的化合物作為起始物。
1H NMR(CDCl3)δ1.69(d.2H)，1.92(m，2H)，2.00(t，2H)，2.17(br，1H)，2.37(br，2H)，2.70(br，1H)，2.90-3.15(m，7H)，3.30(s，1H)，3.48(s，2H)，3.72(m，1H)，5.10(s，2H)，6.71(d，1H)，7.07(s，1H)，7.13(s，1H)，7.20-7.31(m，6H)，7.32-7.42(m，3H)，7.64(d，1H)，7.75(d，1H)，7.83(d，1H)，8.00(d，1H)FAB(M+H)562，C35H39N5O2(M)實(shí)施例141-[1-(1-芐基哌嗪-4-基)-1H-咪唑-5-基]甲基-3-(嗎啉-4-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡(14)的制備按照實(shí)施例1相同的過程以70％的產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，所不同的是用制備例3獲得的化合物和制備例8步驟8-2)獲得的化合物作為起始物。
1H NMR(CDCl3)δ1.66(d，2H)，1.89(m，2H)，1.99(m，2H)，2.28(br，2H)，2.70-3.35(br，8H)，3.47(s，2H)，3.71(m，1H)，5.12(s，2H)，6.71(s，1H)，7.14(d，2H)，7.20-7.32(m，6H)，7.33-7.50(m，3H)，7.64(s，1H)，7.77(d，1H)，7.79(d，1H)，7.93(d，1H)FAB(M+H)560，C35H37N5O2(M)制備例95-氯甲基-2-甲基-1-(3，4-亞甲基二氧基芐基)-1H-咪唑鹽酸鹽的制備9-1)5-羥甲基-1-(3，4-亞甲基二氧基芐基)-1H-咪唑的制備標(biāo)題化合物通過對(duì)文獻(xiàn)描述的方法(參見J.Med.Chem.，33，1312-1329，1990)的改進(jìn)，由二羥基丙酮二聚體和胡椒胺制備獲得。將1.37g(10mmol)胡椒胺，1.08g(6mmol)的二羥基丙酮二聚體和1.15g(11mmol)硫氰酸鉀加入10毫升異丙醇中。向其中加入2毫升的乙酸，所得的混合物室溫反應(yīng)48小時(shí)。將所得混合物過濾，所得固體用5毫升異丙醇洗滌兩次，再用5毫升水洗滌兩次。于0℃向該固體滴加12.5毫升10％的硝酸水溶液，并加入10mg的亞硝酸鈉，將該混合物室溫反應(yīng)1小時(shí)。該水溶液用10毫升的乙酸乙酯洗滌，堿化并重結(jié)晶，獲得1.16g(產(chǎn)率50％)的固體標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO)δ4.34(d，2H)，5.10(s，2H)，5.14(t，1H)，5.99(s，2H)，6.70(d，1H)，6.79(s，2H)，6.88(d，1H)，7.65(s，1H)FAB 233(M+1)，C12H12N2O3(M)9-2)5-(叔丁基二甲基甲硅氧甲基)-1-(3，4-亞甲基二氧基芐基)-1H-咪唑的制備將1.40g(5.65mmol)制備例9-1)獲得的化合物溶于20毫升二甲基甲酰胺中，并向其中滴加1.63g(5.94mmol)叔丁基二甲基甲硅烷氯化物。3小時(shí)后，減壓除去溶劑，并將殘余物溶于20毫升的乙酸乙酯中。有機(jī)相用20毫升的飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并濃縮。將殘余物經(jīng)色譜柱純化(淋洗液二氯甲烷/甲醇＝95/5，v/v)，獲得1.16g(3.35mmol，產(chǎn)率59％)的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.01(s，6H)，0.86(s，9H)，4.53(s，2H)，5.08(s，2H)，5.94(s，2H)，6.59(s，1H)，6.61(d，1H)，6.74(d，1H)，6.92(d，1H)，7.42(s，1H)FAB 347(M+1)，C18H26N2O3Si(M)9-3)5-(叔丁基二甲基甲硅氧甲基)-2-甲基-1-(3，4-亞甲基二氧基芐基)-1H-咪唑的制備將1.14g(3.3mmol)制備例9-2)獲得的化合物溶于20毫升四氫呋喃中，并于-78℃(用30分鐘向其中緩慢地加入1.71毫升(2.5M溶液)正丁基鋰。加入457mg(3.6mmol)二甲基硫酸酯，并將所得的混合物攪拌1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，除去溶劑，并加入15毫升乙酸乙酯和10毫升飽和的碳酸氫鈉水溶液。然后分離出有機(jī)相，用無水硫酸鎂干燥，并濃縮。將殘余物降色譜柱純化(淋洗液二氯甲烷/甲醇＝95/5，v/v)，獲得448mg(1.24mmol，產(chǎn)率38％)的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.00(s，6H)，0.80(s，9H)，2.23(s，3H)，4.18(s，2H)，5.02(s，2H)，5.85(s，2H)，6.42(m，2H)，6.67(d，1H)，6.78(s，1H)FAB 361(M+H)，C19H28N2O3Si(M)
9-4)5-(羥甲基)-2-甲基-1-(3，4-亞甲基二氧基芐基)-1H-咪唑的制備將448mg(1.24mmol)制備例9-3)獲得的化合物溶于10毫升四氫呋喃中，將0.96毫升(2.5M溶液)的氟化四丁基銨加入其中，并將所得的混合物攪拌1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將溶液濃縮除去溶劑。將殘余物降色譜柱純化(淋洗液二氯甲烷/甲醇＝95/5，v/v)，獲得190mg(0.77mmol，產(chǎn)率62％)的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3+CH3OD)δ2.17(s，3H)，3.72(br，1H)，4.36(d，2H)，5.02(s，2H)，5.85(s，2H)，5.36(m，2H)，6.65(d，1H)，6.72(s，1H)FAB 247(M+H)，C13H14N2O3(M)9.5)5-氯甲基-2-甲基-1-(3，4-亞甲基二氧基芐基)-1H-咪唑鹽酸鹽的制備將190mg(0.77mmol)制備例9-4)步驟制備的化合物溶于3毫升氯仿中，并于0℃向其中滴加181mg(1.54mmol)的亞硫酰氯，將所得的溶液攪拌2小時(shí)后，減壓除去溶劑，然后除去剩余的鹽酸，獲得標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為95％。該產(chǎn)物無許需純化，可以直接用于下步反應(yīng)。制備例105-氯甲基-1-(3，4-亞甲基二氧基芐基)-1H-咪唑鹽酸鹽的制備按照制備例9-5)的相同過程由制備例9-1)獲得的化合物反應(yīng)制備標(biāo)題化合物1.5g(產(chǎn)率92％)(參見PCT/KR98/00377)。制備例115-氯甲基-4-甲基-1-(3，4-亞甲基二氧基芐基)-1H-咪唑鹽酸鹽的制備11-1)5-(叔丁基二苯基甲硅氧基甲基)-4-甲基-1H-咪唑的制備將2.0g(13.5mmol)4-甲基-5-吲哚甲醇鹽酸鹽和1.95g(14.17mmol)碳酸鉀溶于20毫升二甲基甲酰胺中，并向其中滴加3.88g(14.17mmol)叔丁基二苯基甲硅烷氯化物。將所得的混合物攪拌3小時(shí)后，減壓除去溶劑，并將殘余物溶于20毫升的乙酸乙酯中。有機(jī)相用20毫升的飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并濃縮。將殘余物經(jīng)色譜柱純化(淋洗液二氯甲烷/甲醇＝95/5，v/v)，獲得1.22g(3.44mmol，產(chǎn)率26％)的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.03(s，9H)，2.02(s，3H)，4.66(s，2H)，7.34-7.47(m，7H)，7.62-7.71(m，4H)FAB 351(M+H)，C21H26N2OSi(M)11-2)5-(叔丁基二苯基甲硅氧基甲基)-4-甲基-1-(3，4-亞甲基二氧基芐基)-1H-咪唑的制備將610mg(1.74mmol)制備例11-1)獲得的化合物，380mg(1.58mmol)胡椒基溴化物和250mg(1.81mmol)碳酸鉀溶于7毫升二甲基甲酰胺中。將所得的混合物攪拌2小時(shí)后，減壓除去溶劑。將殘余物經(jīng)色譜柱純化(淋洗液二氯甲烷/甲醇＝95/5，v/v)，獲得260mg(0.54mmol，產(chǎn)率31％)的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.04(s，9H)，1.96(s，3H)，4.48(s，2H)，5.13(s，2H)，5.89(s，2H)，6.57(m，2H)，6.72(d，1H)，7.30-7.43(m，7H)，7.61-7.70(m，4H)FAB 485(M+H)，C29H32N2O3Si(M)11-3)5-(羥甲基)-4-甲基-1-(3，4-亞甲基二氧基芐基)-1H-咪唑的制備將120mg(0.25mmol)制備例11-2)獲得的化合物溶于5毫升四氫呋喃中，將0.2毫升(2.5M溶液)的氟化四丁基銨加入其中，并將所得的混合物攪拌1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將溶液濃縮除去溶劑。將殘余物溶于10毫升的乙酸乙酯中，并用5毫升的飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并濃縮。將殘余物降色譜柱純化(淋洗液二氯甲烷/甲醇＝95/5，v/v)，獲得34mg(0.14mmol，產(chǎn)率28％)的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ2.13(s，3H)，2.45(br，1H)，4.71(s，2H)，5.05(s，2H)，5.93(s，2H)，6.58(m，1H)，6.62(m，1H)，6.74(d，1H)，7.33(s，1H)FAB 247(M+H)，C13H14N2O3(M)11-4)5-氯甲基-4-甲基-1-(3，4-亞甲基二氧基芐基)-1H-咪唑鹽酸鹽的制備將19mg(0.08mmol)制備例11-3)步驟制備的化合物溶于3毫升氯仿中，并于0℃向其中滴加18mg(0.15mmol)的亞硫酰氯，將所得的溶液攪拌2小時(shí)后，減壓除去溶劑，然后除去剩余的鹽酸，獲得標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為90％。該產(chǎn)物無許需純化，可以直接用于下步反應(yīng)。制備例125-氯甲基-4-碘-1-(3，4-亞甲基二氧基芐基)-1H-咪唑鹽酸鹽的制備12-1)4，5-二碘咪唑的制備標(biāo)題化合物通過按照文獻(xiàn)描述的方法(參見Naidu，M.S.R.；Bensusan，H.B.；J.Org.Chem.，33，1307，1968)制備獲得。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.77(s，1H)12-2)4，5-二碘-1-(3，4-亞甲基二氧基芐基)-1H-咪唑的制備按照制備例11-2)的相同過程由制備例12-1)獲得的化合物反應(yīng)制備標(biāo)題化合物1.55g(產(chǎn)率60％)1H NMR(DMSO-d6)δ5.14(s，2H)，6.00(s，2H)，6.66(d，1H)，6.80(s，1H)，6.89(d，1H)，8.04(s，1H)FAB 455(M+H)，C11H8I2N2O2(M)12-3)4-碘-1-(3，4-亞甲基二氧基芐基)-5-咪唑甲醛的制備將1.45g(3.20mmol)制備例12-2)獲得的化合物溶于10毫升四氫呋喃中，并向其中加入3.53毫升(1.0M四氫呋喃溶液)乙基鎂溴化物。在攪拌下，向該反應(yīng)液中加入0.49毫升(6.40mmol)二甲基甲酰胺，并將所得的混合物攪拌3小時(shí)。減壓除去溶劑，并加入10毫升二氯甲烷。有機(jī)相用飽和的氯化銨水溶液洗滌。然后分離出有機(jī)相，用無水硫酸鎂干燥，并濃縮。將殘余物用色譜柱純化(淋洗液二氯甲烷/甲醇＝95/5，v/v)，獲得800mg(2.23mmol，產(chǎn)率70％)的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ5.38(s，2H)，6.95(s，2H)，6.68-6.90(m，3H)，7.56(s，1H)，9.61(s，1H)FAB 357(M+H)，C12H9IN2O3(M)12-4)5-羥甲基-4-碘-1-(3，4-亞甲基二氧基芐基)-1H-咪唑的制備將360mg(1mmol)制備例12-3)獲得的化合物溶于10毫升甲醇中，將45mg(1.2mmol)的硼氫化鈉加入其中，并將所得的混合物攪拌1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將溶液濃縮除去溶劑。將殘余物溶于10毫升二氯甲烷。有機(jī)相用飽和的氯化銨水溶液洗滌。然后分離出有機(jī)相，用無水硫酸鎂干燥，并濃縮。將殘余物用色譜柱純化(淋洗液二氯甲烷/甲醇＝95/5，v/v)，獲得200mg(0.56mmol，產(chǎn)率58％)的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CH3OD)δ4.47(s，2H)，5.22(s，2H)，5.93(s，2H)，6.70-6.81(m，3H)，7.69(s，1H)FAB 359(M+H)，C12H11I2N2O3(M)12-5)5-氯甲基-4-碘-1-(3，4-亞甲基二氧基芐基)-1H-咪唑鹽酸鹽的制備將69mg(0.19mmol)制備例12-4)步驟制備的化合物溶于3毫升氯仿中，并于0℃向其中滴加45mg(0.38mmol)的亞硫酰氯，將所得的溶液攪拌2小時(shí)后，減壓除去溶劑，然后除去剩余的鹽酸，獲得標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為95％。該產(chǎn)物無許需純化，可以直接用于下步反應(yīng)。制備例135-氯甲基-1-(3，4-亞甲基二氧基芐基)-4-硝基-1H-咪唑的制備13-1)1-(3，4-亞甲基二氧基芐基)-4-硝基-1H-咪唑的制備將3.39g(30mmol)4-硝基咪唑，6.45g(30mmol)胡椒基溴化物和8.28g(60mmol)碳酸鉀溶于100毫升二甲基甲酰胺中。將所得的混合物攪拌6小時(shí)后，減壓除去溶劑。將殘余物溶于100毫升的乙酸乙酯中，并用100毫升的水洗滌兩次。將有機(jī)相分離出來，并濃縮。將殘余物經(jīng)色譜柱純化(淋洗液己烷/乙酸乙酯＝2/1，v/v)，獲得6.17g(1.52mmol，產(chǎn)率83％)的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ5.05(s，2H)，6.00(s，2H)，6.68(s，1H)，6.74(d，1H)，6.82(d，1H)，7.46(s，1H)，7.70(s，1H)FAB 248(M+H)，C11H9N3O4(M)13-2)1-氯-1-[1-(3，4-亞甲基二氧基芐基)-4-硝基-1H-咪唑-5-基]乙酸叔丁基酯的制備將3.84g(34.2mmol)叔丁醇鉀溶于20毫升四氫呋喃中，并將該混合物冷卻至-78℃.將1.69g(6.86mmol)制備例13-1)獲得的化合物和1.27g(6.86mmol)的二氯乙酸叔丁基酯溶于10毫升的二甲基甲酰胺中，并將其在30分鐘內(nèi)滴加進(jìn)上述溶液中。在攪拌5分鐘后，將反應(yīng)液倒入稀鹽酸水溶液中，減壓除去有機(jī)溶劑。將殘余物用二氯甲烷提取，有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，并濃縮。將殘余物經(jīng)色譜柱純化(淋洗液二氯甲烷/甲醇＝98/2，v/v)，獲得600mg(1.52mmol，產(chǎn)率22％)的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.45(s，9H)，5.15(dd，2H)，5.99(s，2H)，6.54(s，1H)，6.71(s，1H)，6.76(d，1H)，6.81(d，1H)，7.24(s，1H)FAB 396(M+H)，C17H18ClN3O6(M)13-3)5-氯甲基-1-(3，4-亞甲基二氧基芐基)-4-硝基-1H-咪唑的制備將360mg(0.910mmol)制備例13-2)步驟制備的化合物溶于5毫升乙酸中，并將該混合物回流30分鐘。將該反應(yīng)混合物倒入20g冰水中，并用二氯甲烷提取(20毫升×3)。有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，減壓除去溶劑。將殘余物經(jīng)色譜柱純化(淋洗液二氯甲烷/甲醇＝99/1，v/v)，獲得150mg(0.507mmol，產(chǎn)率56％)的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ4.94(s，2H)，5.17(s，2H)，5.99(s，2H)，6.65(s，1H)，6.72(d，1H)，6.81(d，1H)，7.43(s，1H)FAB 296(M+H)，C12H10ClN3O4(M)制備例145-氯甲基-1-(2-甲氧基苯乙基)-2-甲基-1H-咪唑鹽酸鹽的制備14-1)5-(叔丁基二甲基甲硅氧基甲基)-1-(2-甲氧基苯乙基)-1H-咪唑的制備將按照制備例9-1相同的過程獲得248mg(1.09mmol)5-羥甲基-1-(2-甲氧基苯乙基)-1H-咪唑溶于3毫升二甲基甲酰胺中，并向其中加入170mg(1.13mmol)叔丁基二甲基甲硅烷氯化物。攪拌1小時(shí)后，減壓除去溶劑，并將殘余物經(jīng)色譜柱純化(淋洗液二氯甲烷/甲醇＝95/5，v/v)，獲得248mg(0.72mmol，產(chǎn)率66％)的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.03(s，6H)，0.86(s，9H)，3.04(t，2H)，3.80(s，3H)，4.17(t，2H)，4.54(s，2H)，6.80-6.95(m，4H)，7.20-7.35(m，2H)FAB 347(M+H)，C19H30N2O2Si(M)14-2)5-(叔丁基二甲基甲硅氧基甲基)-1-(2-甲氧基苯乙基)-2-甲基-1H-咪唑的制備按照制備例9-3)的相同過程由制備例14-1)獲得的化合物反應(yīng)制備標(biāo)題化合物80mg(產(chǎn)率50％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.04(s，6H)，0.86(s，9H)，2.19(s，3H)，2.97(t，2H)，3.78(s，3H)，4.05(t，2H)，4.49(s，2H)，6.72-7.00(m，4H)，7.15-7.31(m，1H)FAB 361(M+H)，C20H32N2O2Si(M)14-3)5-羥甲基-1-(2-甲氧基苯乙基)-2-甲基-1H-咪唑的制備按照制備例9-4)的相同過程由制備例14-2)獲得的化合物反應(yīng)制備標(biāo)題化合物30mg(產(chǎn)率56％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.19(s，3H)，2.99(t，2H)，3.65(br，1H)，3.82(s，3H)，4.09(t，2H)，4.48(s，2H)，6.70(s，1H)，6.83(m，2H)，6.97(d，1H)，7.21(m，1H)FAB 247(M+H)，C14H18N2O2(M)14-4)5-氯甲基-1-(2-甲氧基苯乙基)-2-甲基-1H-咪唑鹽酸鹽的制備按照制備例9-5)的相同過程獲得標(biāo)題化合物，產(chǎn)率95％。所得產(chǎn)物無需純化，可以直接用于下步反應(yīng)。制備例151-(3-芐氧基丙基)-5-氯甲基-4-甲基-1H-咪唑的制備15-1)3-芐氧基丙醇的制備將38.05g(0.50mol)5-1)丙二醇溶于400毫升二甲基甲酰胺中，并將其冷卻至0℃。向其中緩慢加入20.0g(0.5mol)的氫化鈉(60％分散于礦物油中)。該混合物攪拌10分鐘后，緩慢加入溶于100毫升二甲基甲酰胺中的51.31g(0.30mol)的溴化芐。將所得的混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)后，減壓除去溶劑。殘余物溶于500毫升乙酸乙酯中。有機(jī)相用飽和的氯化鈉水溶液洗滌(200毫升×3)。分離有機(jī)相，并用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，并將殘余物經(jīng)色譜純化，獲得33.80g(0.203mol，產(chǎn)率68％)的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.83-1.92(m，2H)，2.31(brs，1H)，3.65(t，2H)，3.77(t，2H)，4.51(s，2H)，7.25-7.37(m，5H)FAB 167(M+H)，C10H14O2(M)15-2)3-芐氧基丙基-甲磺酰酯的制備將33.80g(0.203mol)的15-1)步驟制備的化合物溶于500毫升二氯甲烷中，并將其冷卻至0℃。向其中加入24.46g(0.214mol)的甲磺酰氯和21.60g(0.214mol)三乙胺。將所得的反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)后，用水洗滌(300毫升×3)。有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，并濃縮，獲得49.40g(0.202mol，產(chǎn)率99.5％)的標(biāo)題化合物。該產(chǎn)物無許需純化，可以直接用于下步反應(yīng)。
1H NMR(CDCl3)δ2.04(m，2H)，2.95(s，3H)，3.57(t，2H)，4.36(t，2H)，4.51(s，2H)，7.25-7.37(m，5H)FAB 245(M+H)，C11H16O4S(M)15-3)5-(叔丁基二甲基甲硅氧基甲基)-4-甲基咪唑的制備將13.0g(87.5mmol)4-甲基-5-咪唑甲醇鹽酸鹽，13.5g(89.6mmol)叔丁基二甲基硅烷氯化物和14.5g(105mmol)碳酸鉀溶于200毫升二甲基甲酰胺中。將所得的混合物攪拌3天。減壓除去二甲基甲酰胺，然后向殘余物中加入500毫升乙酸乙酯，并用氯化鈉水溶液洗滌(200毫升×3)。將有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，并濃縮，獲得5.4g(23.9mmol，產(chǎn)率27％)的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.07(s，6H)，0.89(s，9H)，2.21(s，3H)，4.65(s，2H)，7.47(s，1H)15-4)1-(3-芐氧基丙基)-5-(叔丁基二甲基甲硅氧基甲基)-4-甲基-1H-咪唑的制備將3.10g(13.7mmol)的15-3)步驟制備的化合物溶于20二甲基甲酰胺中，并將其冷卻至0℃。向其中緩慢加入0.66g(16.5mmol)的氫化鈉(60％分散于礦物油中)。該混合物攪拌5分鐘后，緩慢加入3.35g(13.7mmol)制備例15-2)獲得的3-芐氧基丙基-甲磺酰酯。將所得的混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)后，減壓除去二甲基甲酰胺。殘余物溶于200毫升乙酸乙酯中。有機(jī)相用飽和的氯化鈉水溶液洗滌(100毫升×3)。分離有機(jī)相，并用無水硫酸鎂干燥，并濃縮。并將殘余物經(jīng)色譜純化(淋洗液二氯甲烷/甲醇＝95/5，v/v)，分別獲得2.00g(5.34mmol，產(chǎn)率39％)的1-(3-芐氧基丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基甲基)-2-甲基-1H-咪唑和1.34g(3.58mmol，產(chǎn)率26％)的1-(3-芐氧基丙基)-5-(叔丁基二甲基甲硅氧基甲基)-4-甲基-1H-咪唑。
1-(3-芐氧基丙基)-5-(叔丁基二甲基甲硅氧基甲基)-4-甲基-1H-咪唑
1H NMR(CDCl3)δ0.03(s，6H)，0.88(s，9H)，2.05(m，2H)，2.19(s，3H)，3.43(t，2H)，4.06(t，2H)，4.48(s，2H)，4.58(s，2H)，7.28-7.34(m，6H)FAB 375(M+H)，C21H34N2O2Si(M)1-(3-芐氧基丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基甲基)-2-甲基-1H-咪唑1H NMR(CDCl3)δ0.08(s，6H)，0.90(s，9H)，1.96(m，2H)，2.20(s，3H)，3.42(t，2H)，3.93(t，2H)，4.48(s，2H)，4.63(s，2H)，7.28-7.35(m，6H)15-5)1-(3-芐氧基丙基)-5-(羥基甲基)-4-甲基-1H-咪唑?qū)?.20g(3.20mmol)制備例15-4)制備的化合物溶于10毫升四氫呋喃中，并加入6.4毫升(1M四氫呋喃溶液)四丁基氟化銨。將所得的混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將溶劑減壓除去。加入50毫升水，并將該混合物用乙酸乙酯提取。將有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物經(jīng)柱色譜純化((淋洗液二氯甲烷/甲醇＝95/5，v/v)，獲得650mg(2.50mmol，產(chǎn)率78％)的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ2.02(m，2H)，2.07(s，3H)，3.41(t，2H)，4.04(t，2H)，4.45(s，2H)，4.51(s，2H)，7.29-7.33(m，6H)FAB 261(M+H)，C15H20N2O2(M)15-6)1-(3-芐氧基丙基)-5-(氯甲基)-4-甲基-1H-咪唑?qū)?50mg(2.50mmol)制備例15-5)制備的化合物溶于10毫升氯仿中，并冷卻至0℃。向其中加入450mg(3.78mmol)亞硫酰氯。將所得的混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將有機(jī)溶劑和剩余的亞硫酰氯減壓除去，獲得780mg(2.47mmol，產(chǎn)率99％)的標(biāo)題化合物。該產(chǎn)物無需純化可以直接用于下步反應(yīng)。
1H NMR(CDCl3)δ2.24(m，2H)，2.43(s，3H)，3.52(t，2H)，4.36(t，2H)，4.47(s，2H)，4.52(s，2H)，7.25-7.43(m，5H)，9.18(s，1H)制備例161-[3-(2-氯芐氧基)丙基-5-氯甲基-4-甲基-1H-咪唑的制備16-1)3-(2-氯芐氧基)丙醇的制備將3.7g(49mmol)1，3-丙二醇溶解在50ml二甲基甲酰胺中并冷卻至0℃。向其中加入2g(50mmol)分散在礦物油中的60％氫化鈉。將混合物攪拌10分鐘后，緩慢加入溶解在10ml二甲基甲酰胺中的10g(49mmol)二氯芐基溴化物。室溫下攪拌1小時(shí)后，減壓下除去二甲基甲酰胺，向殘余物中加入100ml乙酸乙酯，有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液(100ml×3)洗滌。有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥并濃縮。所得殘余物進(jìn)行柱色譜分離(淋洗液正己烷/乙酸乙酯＝4/1，v/v)，得到3.52g(產(chǎn)率35.8％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.91(m，2H)，3.75(m，2H)，3.81(t，2H)，4.62(s，2H)，7.20-7.29(m，2H)，7.34(t，1H)，7.43(t，1H)FAB 201(M+H)，C10H13ClO2(M)16-2)3-(2-氯芐氧基)丙基甲磺酸酯的制備將3.52g(17.5mmol)制備例16-1)中制備的化合物溶解在100ml二氯甲烷中并冷卻至0℃。向其中加入1.63ml(21mmol)甲磺酰氯和4.9ml(35mmol)三乙胺。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后用水(100ml×3)洗滌。有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥并濃縮，得到4.51g(產(chǎn)率92.5％)標(biāo)題化合物。所得產(chǎn)物不需純化直接在下一步反應(yīng)中使用。
1H NMR(CDCl3)δ 2.08(m，2H)，2.98(s，3H)，3.66(t，2H)，4.38(t，2H)，4.60(s，2H)，7.20-7.29(m，2H)，7.34(t，1H)，7.43(t，1H)FAB 279(M+H)，C11H15ClO4S(M)16-3)5-(叔丁基二甲基硅氧甲基)-1-[3-(2-氯芐氧基)丙基]-4-甲基-1H-咪唑的制備將3.0g(13mmol)制備例15-3)中制備的化合物溶解在50ml二甲基甲酰胺中并冷卻至0℃。向其中緩慢加入1.0g(25mmol)分散在礦物油中的60％氫化鈉。將混合物攪拌5分鐘后，緩慢加入4.518(16.2mmol)制備例16-2)中制備的化合物。室溫下攪拌2小時(shí)后，減壓下除去二甲基甲酰胺，加入100ml乙酸乙酯，有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液(100ml×3)洗滌。有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥并濃縮。所得殘余物進(jìn)行柱色譜分離(淋洗液二氯甲烷/甲醇＝98/2，v/v)，分別得到1.9g(4.6mmol，產(chǎn)率35％)標(biāo)題化合物和1.5g(3.7mmol，產(chǎn)率28％)1-[3-(2-氯芐氧基)丙基]-3-(叔丁基二甲基硅氧甲基)-2-甲基-1H-咪唑。
1H NMR(CDCl3)δ0.03(s，6H)，0.86(s，9H)，2.09(m，2H)，2.18(s，3H)，3.51(t，2H)，4.08(t，2H)，4.57(s，2H)，4.59(s，2H)，7.20-7.29(m，2H)，7.32(s，1H)，7.34(t，1H)，7.43(t，1H)FAB 410(M+H)，C21H33ClN2O2Si(M)16-4)1-[3-(2-氯芐氧基)丙基]-5-(羥甲基)-4-甲基-1H-咪唑的制備向溶解在100ml四氫呋喃中的1.9g(4.6mmol)制備例16-3)中制備的化合物中加入5.0ml(1M四氫呋喃溶液)四丁基氟化銨。將所得混合物在室溫下攪拌3小時(shí)后，減壓下除去溶劑。加入100ml水，粗產(chǎn)物用乙酸乙酯(100ml×3)萃取。有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥并濃縮。所得殘余物進(jìn)行柱色譜分離(淋洗液二氯甲烷/甲醇＝95/5，v/v)，得到640mg(2.2mmol，產(chǎn)率47％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ2.00(s，3H)，2.02(m.2H)，3.42(t，2H)，4.03(t，2H)，4.46(s，2H)，4.48(s，2H)，7.10-7.20(m，2H)，7.19(s，1H)，7.25(t，1H)，7.35(t，1H)FAB 295(M+H)，C15H19ClN2O2(M)16-5)1-[3-(2-氯芐氧基)丙基]-5-氯甲基-4-甲基-1H-咪唑的制備將640mg(2.2mmol)制備例16-4)中制備的化合物溶解在40ml氯仿中并冷卻至0℃。加入0.32ml(4.3mmol)亞硫酰氯。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)后，減壓下除去溶劑和剩余的亞硫酰氯，得到740mg(2.1mmol，產(chǎn)率98％)標(biāo)題化合物。所得產(chǎn)物不需純化直接在下一步反應(yīng)中使用。
1H NMR(CDCl3)δ2.27(m，2H)，2.44(s，3H)，3.6(t，2H)，4.38(t，2H)，4.55(s，2H)，4.58(s，2H)，7.24-7.32(m，2H)，7.37(m，2H)，9.04(s，1H)制備例175-氯甲基-1-[3-乙氧基丙基]-4-甲基-1H-咪唑的制備17-1)3-乙氧基丙基-1-甲基磺酸酯的制備將950mg(9.1mmol)3-乙氧基丙醇溶解在100ml二氯甲烷中并冷卻至0℃。向其中加入0.86ml(11mmol)甲磺酰氯，接著加入1.9ml(14mmol)三乙胺。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后用水(100ml×3)洗滌。有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥并濃縮，得到1.3g(產(chǎn)率78％)標(biāo)題化合物。所得產(chǎn)物不需純化直接在下一步反應(yīng)中使用。
1H NMR(CDCl3)δ1.14(t，3H)，1.77(m，2H)，2.97(s，3H)，3.44(q，2H)，3.55(t，2H)，4.38(t，2H)FAB 183(M+H)，C6H14O4S(M)17-2)5-(叔丁基二甲基硅氧甲基)-1-[3-乙氧基丙基]-4-甲基-1H-咪唑的制備將1.24g(5.5mmol)制備例15-3)中制備的化合物溶解在50ml二甲基甲酰胺中并冷卻至0℃。向其中緩慢加入420mg(10.5mmol)分散在礦物油中的60％氫化鈉。將混合物攪拌5分鐘后，緩慢加入1.3g(7.1mmol)制備例17-1)中制備的化合物。室溫下攪拌2小時(shí)后，減壓下除去二甲基甲酰胺，加入100ml乙酸乙酯，有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液(100ml×3)洗滌。有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥并濃縮。所得殘余物進(jìn)行柱色譜分離(淋洗液二氯甲烷/甲醇＝98/2，v/v)，分別得到350mg(1.1mmol，產(chǎn)率20％)標(biāo)題化合物和320 mg(1.0mmol，產(chǎn)率18％)1-[3-乙氧基丙基]-3-(叔丁基二甲基硅氧甲基)-2-甲基-1H-咪唑。
1H NMR(CDCl3)δ0.04(s，6H)，0.87(s，9H)，1.19(t，3H)，2.01(m，2H)，2.19(s，3H)，3.35(t，2H)，3.44(q，2H)，4.04(t，2H)，4.59(s，2H)，7.34(s，1H)FAB 313(M+H)，C16H32N2O2Si(M)17-3)1-[3-乙氧基丙基]-5-(羥甲基)-4-甲基-1H-咪唑的制備向溶解在60ml四氫呋喃中的350mg(1.1mmol)制備例17-2)中制備的化合物中加入1.2ml(1M四氫呋喃溶液)四丁基氟化銨。將所得混合物在室溫下攪拌3小時(shí)后，減壓下除去溶劑。加入100ml飽和碳酸氫鈉水溶液，粗產(chǎn)物用乙酸乙酯(100ml×3)萃取。有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥并濃縮。所得殘余物進(jìn)行柱色譜分離(淋洗液二氯甲烷/甲醇＝98/2，v/v)，得到110mg(0.55mmol，產(chǎn)率50％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.18(t，3H)，2.03(m，2H)，2.19(s，3H)，3.36(t，2H)，3.44(q，2H)，4.07(t，2H)，4.57(s，2H)，7.39(s，1H)FAB 199(M+H)，C10H18N2O2(M)17-4)5-氯甲基-1-[3-乙氧基丙基]-4-甲基-1H-咪唑的制備室溫下向溶解在40ml氯仿中的110mg(0.55mmol)制備例17-3)中制備的化合物中加入0.1ml(1.4mmol)亞硫酰氯。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)后，減壓下除去有機(jī)溶劑和剩余的亞硫酰氯，得到130mg(0.53mmol，產(chǎn)率96％)標(biāo)題化合物。所得產(chǎn)物不需純化直接在下一步反應(yīng)中使用。
1H NMR(CDCl3)δ1.57(t，3H)，2.20(brm，2H)，2.45(s，3H)，337-3.56(t&q，4H)，4.38(brt，2H)，4.61(s，2H)，9.36(s，1H)制備例183-甲氧基羰基-2-甲基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯的制備將0.69g(5.9mmol)3-氧代丁酸甲酯和1.08g(5.9mmol)1-[(E)-2-硝基乙烯基]萘加入到2.37ml 0.5M的甲醇鈉的甲醇溶液中，將所得混合物在0℃下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)溶液用10ml冷甲醇稀釋，通入氨氣。在0℃和攪拌下進(jìn)行反應(yīng)12小時(shí)。反應(yīng)完成后，減壓下除去溶劑，殘余物進(jìn)行柱色譜分離(淋洗液乙酸乙酯/己烷＝90/10，v/v；乙酸乙酯/己烷＝70/30，v/v)，得到936mg(3.53mmol，產(chǎn)率59％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ2.49(s，3H)，3.36(s，3H)，6.44(d，1H)，7.28-7.57(m，4H)，7.75-7.95(m，3H)，8.66(s，1H)FAB 266(M+H)，C17H15NO2(M)制備例192-乙硫基-3-乙氧基羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯的制備19-1)乙基[(4-甲基苯基)磺?；鵠甲基碳酰氯亞氨硫代酸的制備將6.22g(100mmo1)乙硫醇和200mg三乙胺溶解在30ml四氯化碳中并冷卻至0℃。向上述混合物中緩慢加入l3.35g(100mmol)磺酰氯。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，除去溶劑。將所得殘余物溶解在15ml四氫呋喃中。向上述混合物中加入溶于15ml四氫呋喃中的23.4g(120mmol)TosMIC。攪拌反應(yīng)2小時(shí)。除去溶劑，得到28g(產(chǎn)率96％)標(biāo)題化合物。
FAB(M+H)29219-2)2-乙硫基-3-乙氧基羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯的制備將370mg(1.27mmol)制備例19-1)中制備的化合物和288mg(0.85mmol)制備例1-1)中制備的化合物溶解在2ml四氫呋喃中。向上述混合物中加入170mg(1.7mmol)氫氧化鋁和190mg(3.4mmol)氫氧化鉀，然后在攪拌下反應(yīng)4小時(shí)。除去溶劑，向所得殘余物中加入10ml乙酸乙酯和10ml飽和碳酸氫鈉水溶液。分離出有機(jī)相并用無水硫酸鎂干燥。減壓下除去溶劑，殘余物進(jìn)行柱色譜分離(淋洗液己烷/乙酸乙酯＝70/30，v/v)，得到69g(0.21mmol，產(chǎn)率25％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.07(t，3H)，1.23(t，3H)，3.00(q，2H)，4.09(q，2H)，7.10-7.45(m，5H)，7.60-8.05(m，4H)FAB 326(M+H)，C19H19NO2S(M)制備例201-羥基哌嗪二鹽酸鹽的制備按照文獻(xiàn)(參見J.Heterocyclic Chem.，1989，26，393)中描述的方法通過將1-甲?；哙悍磻?yīng)得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例151-[2-甲基-1-(3，4-亞甲基二氧芐基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(15)的制備將320mg(1mmol)制備例4中制備的化合物溶解在5ml二甲基甲酰胺中并冷卻至0℃。向其中加入80mg(2mmol)分散在礦物油中的60％氫化鈉。10分鐘后，加入300mg(1.1mmol)制備例9-5)中制備的化合物，并將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。減壓下除去溶劑，將殘余物溶解在20ml乙酸乙酯中，有機(jī)相用氯化鈉水溶液洗滌。有機(jī)相濃縮并進(jìn)行柱色譜分離(淋洗液二氯甲烷/甲醇＝93/7，v/v)，得到411mg(0.75mmol，產(chǎn)率75％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.07(br，2H)，1.70-2.10(br+s，5H)，2.33(s，3H)，2.88(br，2H)，3.30(br，1H)，4.88(s，2H)，4.93(s，2H)，5.88(s，2H)，6.31(s，1H)，6.33(d，1H)，6.65(d，1H)，6.69(d，1H)，7.04(d，1H)，7.10(s，1H)，7.25(s，1H)，7.29(d，1H)，7.38-7.50(m，3H)，7.74(d，1H)，7.82(d，1H)7.97(d，1H)FAB 548(M+H).C33H33N5O3(M)實(shí)施例161-[4-甲基-1-(3，4-亞甲基二氧芐基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(16)的制備按照實(shí)施例15的相同方法將320mg(1mmol)制備例4中制備的化合物與300mg(1.1mmol)制備例11中制備的化合物反應(yīng)，得到270mg(0.5mmol，產(chǎn)率50％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.11(br，1H)，1.70-1.90(br，4H)，1.89(s，3H)，2.34(s，3H)，2.97(br，2H)，3.31(br，1H)，4.87(s，2H)，4.94(s，2H)，5.89(s，2H)，6.44(s，1H)，6.51(d，1H)，6.58(d，1H)，6.72(d，1H)，7.01(m，1H)，7.31(d，1H)，7.40-7.49(m，3H)，7.51(s，1H)，7.76(d，1H)，7.84(d，1H)，8.00(d，1H)FAB 548(M+H).C33H33N5O3(M)實(shí)施例171-[2-氨基-1-(3，4-亞甲基二氧芐基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(17)的制備17-1)1-[1-(3，4-亞甲基二氧芐基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯的制備向640mg(2mmol)制備例4中制備的化合物在20ml二甲基甲酰胺中的溶液中緩慢加入264mg(6.6mmol)分散在礦物油中的60％氫化鈉，將混合物攪拌10分鐘。在0℃下向上述混合物中緩慢加入500mg(2.2mmol)制備例10中制備的化合物，然后反應(yīng)3小時(shí)。真空除去溶劑后，向殘余物中加入30ml水和100ml乙酸乙酯。攪拌所得混合物，收集有機(jī)相并用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去有機(jī)溶劑，所得殘余物進(jìn)行柱色譜分離(淋洗液二氯甲烷/甲醇＝90/10，v/v)，得到730mg(1.36mmol，產(chǎn)率67％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.09(br，2H)，1.70-2.00(br+s，5H)，2.90(br，2H)，3.30(br，2H)，4.89(s，2H)，4.95(s，2H)，5.89(s，2H)，6.43(s，1H)，6.51(d，1H)，6.63(d，1H)，6.71(d，1H)，7.04(d，1H)，7.20(s，1H)，7.31(d，1H)，7.30-7.44(m，3H)，7.55(s，1H)，7.78(d，1H)，7.83(d，1H)，8.01(d，1H)FAB 534(M+H)17-2)1-[2-疊氮基-1-(3，4-亞甲基二氧芐基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(17)的制備將1.00g(1.87mmol)制備例17-1)中制備的化合物溶解在40ml四氫呋喃中。在氮?dú)夥障聦⒒旌衔锢鋮s至-78℃，并緩慢加入0.83ml(2.5M己烷溶液)正丁基鋰。攪拌10分鐘后，加入溶解在10ml四氫呋喃中的480mg(2.43mmol)TosMIC，將反應(yīng)混合物加熱至室溫。加入1ml水淬滅反應(yīng)，減壓下除去有機(jī)溶劑。向殘余物中加入20ml水，粗產(chǎn)物用乙酸乙酯(20ml×3)萃取。有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，減壓下除去有機(jī)溶劑。所得殘余物進(jìn)行柱色譜分離(淋洗液二氯甲烷/甲醇＝98/2，v/v)，得到330mg(0.574mmol，產(chǎn)率31％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.10(brs，2H)，1.82(brs，2H)，1.87(s，3H)，2.93(brs，2H)，3.33(brs，2H)，4.74(s，2H)，4.89(s，2H)，5.90(s，2H)，6.48(s，1H)，6.49(d，1H)，6.65(s，1H)，6.71(d，1H)，7.04(s，1H)，7.05(d，1H)，7.32(d，1H)，7.40-7.48(m，3H)，7.77(d，1H)，7.83(d，1H)，7.99(d，1H)FAB 577(M+H)，C32H32N8O3(M)17-3)1-[2-氨基-1-(3，4-亞甲基二氧芐基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(17)的制備將32mg(0.057mmol)實(shí)施例17-2)中制備的化合物溶解在3ml甲醇中。加入5mg Pd/C，將所得混合物在氫氣氛下攪拌30分鐘。將溶液用C礦過濾并濃縮，得到28mg(0.051mmol，產(chǎn)率89％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ1.04(brs，2H)，1.72(brs，2H)，1.80(s，3H)，2.92(brs，2H)，3.23(brs，2H)，4.51(brs，2H)，4.74(s，2H)，4.87(s，2H)，5.80(s，2H)，6.35(s，1H)，6.40(d，1H)，6.61(d，1H)，6.66(s，1H)，6.75(s，1H)，7.01(s，1H)，7.21(d，1H)，7.30-7.48(m，3H)，7.69(d，1H)，7.75(d，1H)，7.89(d，1H)FAB 549(M+H).C32H32N6O3(M)實(shí)施例18和191-[1-(3，4-亞甲基二氧芐基)-2-甲硫基-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(18)和1-[1-(3，4-亞甲基二氧芐基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-2-甲硫基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(19)的制備將5.05g(9.46mmol)實(shí)施例17-1)中制備的化合物溶解在100ml四氫呋喃中。在氮?dú)夥障聦⒒旌衔锢鋮s至-78℃，并緩慢加入4.2ml(2.5M己烷溶液)正丁基鋰。攪拌10分鐘后，加入溶解在10ml四氫呋喃中的1.34g(14.2mmol)二甲基二硫化物，將反應(yīng)混合物加熱至室溫。加入1ml水淬滅反應(yīng)，減壓下除去有機(jī)溶劑。向殘余物中加入20ml水，粗產(chǎn)物用乙酸乙酯(20ml×3)萃取。有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，減壓下除去溶劑。所得殘余物進(jìn)行柱色譜分離(淋洗液二氯甲烷/甲醇＝98/2，v/v)，得到2.05g(3.54mmol，產(chǎn)率37％)1-[1-(3，4-亞甲基二氧芐基)-2-甲硫基-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯和210mg(0.36mmol，產(chǎn)率4％)1-[1-(3，4-亞甲基二氧芐基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-2-甲硫基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯。
1-[1-(3，4-亞甲基二氧芐基)-2-甲硫基-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(18)1H NMR(CDCl3)δ1.10(brs，2H)，1.82(brs，2H)，1.87(s，3H)，2.62(s，3H)，2.90(brs，2H)，3.34(brs，2H)，4.93(s，4H)，5.90(s，2H)，6.44(s，1H)，6.46(d，1H)，6.65(s，1H)，6.70(d，1H)，7.05(s，1H)，7.22(s，1H)，7.32(d，1H)，7.40-7.53(m，3H)7.77(s，1H)，7.82(d，1H)，8.00(d，1H)FAB 580(M+H).C33H33N5O3S(M)1-[1-(3，4-亞甲基二氧芐基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-2-甲硫基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(19)1H NMR(CDCl3)δ0.61(brs，1H)，1.46(brs，1H)，1.74(brs，1H)，1.88(s，3H)，2.22(brs，1H)，2.34(s，3H)，2.86(brs，1H)，2.94(brs，1H)，3.28(brs，1H)，3.59(brs，1H)，5.01(d，2H)，5.28(dd，2H)，5.88(s，2H)，6.44(s，1H)，6.50(d，1H)，6.70(d，1H)，6.77(s，1H)，7.15(s，1H)，7.32(d，1H)，7.38-7.48(m，3H)，7.55(s，1H)，7.76(d，1H)，7.82(d，1H)，7.99(d，1H)FAB 580(M+H).C33H33N5O3S(M)實(shí)施例201-[4-碘-1-(3，4-亞甲基二氧芐基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(20)的制備按照實(shí)施例15的相同方法將制備例4中制備的化合物與制備例12-5)中制備的化合物反應(yīng)，得到56mg(產(chǎn)率65％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.09(br，2H)，1.75-2.00(br+s，5H)，2.90(br，2H)，3.33(br，2H)，4.94(s，2H)，4.97(s，2H)，5.90(s，2H)，6.41(s，1H)，6.50(s，1H)，6.66(d，1H)，6.72(d，1H)，7.07(s，1H)，7.32(d，1H)，7.40-7.50(m，3H)，7.53(s，1H)，7.76(d，1H)，7.84(d，1H)，8.02(d，1H)FAB 660(M+H).C32H30N5O3(M)實(shí)施例211-[1-(3，4-亞甲基二氧芐基)-4-硝基-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(21)的制備將162mg(0.507mmol)制備例4中制備的化合物溶解在5ml二甲基甲酰胺中并冷卻至0℃。向其中加入70mg(1.75mmol)分散在礦物油中的60％氫化鈉。攪拌10分鐘后，加入150mg(0.507mmol)制備例5-3)中制備的化合物。室溫下攪拌2小時(shí)后，除去溶劑，所得殘余物進(jìn)行柱色譜分離(淋洗液二氯甲烷/甲醇＝97/3，v/v)，得到60mg(0.104mmol，產(chǎn)率20％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.12(brs，2H)，1.83(brs，2H)，1.88(s，3H)，2.91(brs，2H)，3.33(brs，2H)，5.01(s，2H)，5.49(s，2H)，5.93(s，2H)，6.47(s，1H)，6.55(d，1H)，6.75(d，1H)，6.75(s，1H)，7.12(s，1H)，7.33(d，1H)，7.40-7.55(m，4H)，7.78(d，1H)，7.83(d，1H)，8.00(d，1H)FAB 579(M+H).C32H30N6O3(M)實(shí)施例221-[4-氨基-1-(3，4-亞甲基二氧芐基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(22)的制備向溶解在2ml乙醇中的25mg(0.043mmol)實(shí)施例21中制備的化合物中加入4mg 10％的Pd/C，將所得混合物在氫氣氛(55-60psi)下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物用C礦過濾并濃縮，得到15mg(0.027mmol，產(chǎn)率63％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.12(brs，2H)，1.84(brs，2H)，1.89(s，3H)，2.99(brs，2H)，3.35(brs，2H)，4.84(s，2H)，4.89(s，2H)，5.88(s，2H)，6.48(s，1H)，6.53(d，1H)，6.60(d，1H) 6.71(s，1H)，7.03(s，1H)，7.26(d，1H)，7.30(d，1H)，7.40-7.55(m，3H)，7.77(d，1H)，7.82(d，1H)，8.01(d，1H)FAB 549(M+H).C32H32N6O3(M)實(shí)施例233-(4-甲氧基哌嗪-1-基)羰基-1-[4-甲基-1-(3，4-亞甲基二氧芐基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(23)的制備23-1) 3-乙氧基羰基-1-[4-甲基-1-(3，4-亞甲基二氧芐基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-1H-吡咯的制備將430mg(1.62mmol)制備例1-2)中制備的化合物溶解在30ml二甲基甲酰胺中并冷卻至0℃。向其中加入200mg(5.00mmol)分散在礦物油中的60％氫化鈉。將混合物攪拌5分鐘后，緩慢加入510mg(1.69mmol)制備例11-4)中制備的化合物。室溫下攪拌2小時(shí)后，減壓下除去二甲基甲酰胺。向殘余物中加入200ml乙酸乙酯，有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液(100ml×3)洗滌。有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥并濃縮。所得殘余物進(jìn)行柱色譜分離(淋洗液二氯甲烷/甲醇＝98/2，v/v)，得到672mg(1.36mmol，產(chǎn)率84％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.67(t，3H)，2.32(s，3H)，3.85(q，2H)，4.85(s，2H)，4.91(s，2H)，5.88(s，2H)，6.43(s，1H)，6.49-6.60(s&d，2H)，6.72(d，1H)，7.20(d，1H)，7.30-7.46(m，4H)，7.51(s，1H)，7.73(d，1H)，7.78(d，1H)，7.82(d，1H)FAB 480(M+H)，C29H25N3O4(M)23-2)3-羥基羰基-1-[4-甲基-1-(3，4-亞甲基二氧芐基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-1H-吡咯的制備向550mg(1.1mmol)溶解在乙醇/水(50ml/50ml)混合物中的實(shí)施例23-1)中制備的化合物中加入185mg(3.3mmol)氫氧化鉀。加熱回流8小時(shí)后，減壓下除去乙醇。用6N鹽酸將溶液的pH調(diào)整至7-8，粗產(chǎn)物用乙酸乙酯(100ml×3)萃取。有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥并濃縮。所得殘余物進(jìn)行柱色譜分離(淋洗液二氯甲烷/甲醇＝93/7，v/v)，得到370mg(0.79mmol，產(chǎn)率72％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO)2.26(s，3H)，5.22(s，2H)，5.31(s，2H)，5.91(s，2H)，6.60-6.70(m，3H)，6.80(d，2H)，7.23(d，1H)，7.29(s，1H)，7.31-7.49(m，2H)，7.64(d，1H)，7.81(d，1H)，7.89(d，1H)，8.44(brs，1H)FAB 452(M+H)，C27H21N3O4(M)23-3)3-(4-羥基哌嗪-1-基)羰基-1-[4-甲基-1-(3，4-亞甲基二氧芐基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-1H-吡咯的制備將90mg(0.20mmol)實(shí)施例23-2)中制備的化合物溶解在30ml二甲基甲酰胺中。向其中依次加入42mg(0.24mmol)制備例20中制備的化合物，0.084ml(0.60mmol)三乙胺，57mg(0.30mmol)EDC和40mg(0.30mmol)HOBT。攪拌8小時(shí)后，減壓下除去二甲基甲酰胺，向殘余物中加入150ml乙酸乙酯。有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液(100ml×3)洗滌。有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥并濃縮。所得殘余物進(jìn)行柱色譜分離(淋洗液二氯甲烷/甲醇＝93/7，v/v)，得到59mg(0.11mmol，產(chǎn)率55％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.25(brs，2H)，1.72(brs，2H)，2.33(s，3H)，2.45-2.85(brs，4H)，4.88(s，2H)，4.94(s，2H)，5.90(s，2H)，6.45(s，1H)，6.51(d，1H)，6.59(s，1H)，6.71(d，1H)，7.04(s，1H)，7.19-7.56(m，5H)，7.81(d，1H)，7.86(d，1H)，8.00(d，1H)FAB 536(M+H)，C31H29N5O4(M)23-4) 3-(4-甲氧基哌嗪-1-基)羰基-1-[4-甲基-1-(3，4-亞甲基二氧芐基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-1H-吡咯的制備將56mg(0.11mmol)實(shí)施例23-3)中制備的化合物，31mg(0.22mmol)碘甲烷和23mg(0.44mmol)氫氧化鉀加入到3ml二甲亞砜中并攪拌1小時(shí)。加入15ml乙酸乙酯，有機(jī)相用10ml水和10ml飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，減壓下除去溶劑。所得殘余物進(jìn)行柱色譜分離(淋洗液二氯甲烷/甲醇＝93/7，v/v)，得到11mg(0.02mmol，產(chǎn)率19％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.24(br，2H)，1.68(br，4H)，2.33(s，3H)，2.59(br，2H)，3.26(s，3H)，4.81(s，2H)，4.91(s，2H)，5.90(s，2H)，6.42(s，1H)，6.49(d，2H)，6.61(s，1H)，6.69(d，1H)，7.03(s，1H)，7.30(d，1H)7.35-7.42(m，2H)，7.39(s，1H)，7.78(d，1H)，7.82(d，1H) 7.99(d，1H)FAB 564(M+H).C33H33N5O4(M)實(shí)施例242-甲基-1-[1-(3，4-亞甲基二氧芐基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(24)的制備24-1)3-甲氧基羰基-2-甲基-1-[1-(3，4-亞甲基二氧芐基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-1H-吡咯的制備將0.93g(3.51mmol)制備例18中制備的化合物溶解在10ml二甲基甲酰胺中，向其中緩慢加入280mg(7mmol，60％)氫化鈉，將混合物攪拌10分鐘。在0℃下向反應(yīng)混合物中緩慢加入1.20g(4.2mmol)制備例10中制備的化合物，然后反應(yīng)3小時(shí)。除去溶劑，向殘余物中加入100ml水和150ml乙酸乙酯，攪拌混合物。分離出有機(jī)相并用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去有機(jī)溶劑，所得殘余物進(jìn)行柱色譜分離(淋洗液二氯甲烷/甲醇＝90/10，v/v)，得到0.34g(0.7mmol，產(chǎn)率20％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ2.44(s，3H)，3.23(s，3H)，4.86(s，2H)，4.87(s，2H)，5.91(s，2H)，6.36(s，1H)，6.43(s，1H)，6.44(d，1H)，6.73(d，1H)，7.04(s，1H)，7.27(m，1H)，7.32(m，1H)，7.39(m，2H)，7.52(s，1H)，7.73(m，2H)，7.81(m，1H)FAB 480(M+H)，C29H25N3O4(M)24-2)3-羥基羰基-2-甲基-1-[1-(3，4-亞甲基二氧芐基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-1H-吡咯的制備向20ml乙醇水溶液(1/1，v/v)中加入0.34g(0.71mmol)實(shí)施例24-1)中制備的化合物和0.12g(0.21mmol)氫氧化鉀，并加熱回流24小時(shí)。反應(yīng)完成后，減壓下除去溶劑。向殘余物中加入20ml水，然后用1N鹽酸中和，并用20ml乙酸乙酯萃取二次。有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，除去溶劑，得到0.21g(產(chǎn)率63％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ2.38(d，3H)，4.63(s，2H)，4.87(s，2H0，5.83(d，2H)，6.22(s，1H)，6.31-6.40(m，2H)，6.45(s，1H)，6.67(m，1H)，7.01(s，1H)，7.27-7.34(m，4H)，7.49(s，1H)，7.68-7.74(m，3H).
FAB 466(M+H)，C28H23N3O4(M)24-3)2-甲基-1-[1-(3，4-亞甲基二氧芐基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡磕制備將37mg(0.08mmol)實(shí)施例24-2)中制備的化合物、18mg(0.10mmol)EDC、13mg(0.10mmol)HOBT和12mg(0.12mmol)N-甲基哌嗪溶解在3ml二甲基甲酰胺中，并攪拌2小時(shí)。減壓下除去溶劑。向殘余物中加入8ml乙酸乙酯，然后用8ml水洗滌二次。有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，減壓下除去溶劑。所得殘余物進(jìn)行柱色譜分離(淋洗液二氯甲烷/甲醇＝93/7，v/v)，得到20mg(0.04mmol，產(chǎn)率46％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.80-2.10(br+s，6H)，2.30(s，3H)，2.93(br，3H)，3.36(br，2H)，4.99(s，2H)，5.02(s，2H)，5.93(s，2H)，6.40-6.56(m，3H)，6.74(d，1H)，7.18(s，1H)，7.28(d，1H)，7.40-7.50(m，3H)，7.57(s，1H)，7.74(d，1H)，7.82(d，1H)，8.05(d，1H)FAB 548(M+H)，C33H33N5O3實(shí)施例252-乙硫基-1-[1-(3，4-亞甲基二氧芐基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(25)的制備25-1)3-乙氧基羰基-2-乙硫基-1-[1-(3，4-亞甲基二氧芐基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-1H-吡咯的制備將制備例19的化合物按照實(shí)施例24-1)的相同方法反應(yīng)，得到產(chǎn)率20％的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.63(t，3H)，0.83(t，3H)，2.22(q，2H)，3.83(q，2H)，4.96(s，2H)，5.28(s，2H)，5.85(s，2H)，6.43(s，1H)，6.51(d，1H)，6.73(m，1H)，7.23(-7.59(m，7H)，7.81(m，3H)FAB 512(M+H)，C29H25N3O4S(M)25-2)2-乙硫基-3-羥基羰基-1-[1-(3，4-亞甲基二氧芐基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-1H-吡咯的制備將實(shí)施例25-1)的化合物按照實(shí)施例24-2)的相同方法反應(yīng)，得到產(chǎn)率83％的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.70(t，3H)，2.08(q，2H)，5.20(s，2H)，5.28(s，2H)，5.82(s，2H)，6.53(s，1H)，6.58(d，1H)，6.71(d，1H)，6.91-7.23(m，3H)，7.29(t，1H)，7.38(m，3H)，7.73(m，3H)，8.80(br，1H)FAB 540(M+H)，C31H29N3O4S(M)25-3)2-乙硫基-1-[1-(3，4-亞甲基二氧芐基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯的制備將23mg(0.04mmol)實(shí)施例25-2)的化合物按照實(shí)施例24-3)的相同方法反應(yīng)，得到產(chǎn)率30％的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.22(t，3H)，1.68(br，4H)，1.88(s，3H)，2.44(q，3H)，3.01(br，2H)，3.17(br，2H)，4.99(s，2H)，5.25(s，2H)，5.89(s，2H)，6.44(s，1H)，6.50(d，1H)，6.70(d，1H)，6.78(s，1H)，7.15(s，1H)，7.30(m，2H)，7.42(m，1H)，7.53(m，2H)，7.74(d，1H)，7.83(d，1H)，7.98(d，1H)FAB 594(M+H).C34H35N5O3S(M)實(shí)施例261-[1-(2-甲氧基苯乙基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(26)的制備按照實(shí)施例15的相同方法將制備例14-4)的化合物與制備例4的化合物反應(yīng)，得到產(chǎn)率75％的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.09(br，2H)，1.70-2.10(br+s，5H)2.30(s，3H)，2.76(t，2H)，3.00(br，2H)，3.31(br，2H)，3.39(s，3H)，3.93(t，2H)，4.79(s，2H)，6.70(d，1H)，6.84(m，2H)，6.90(m，1H)，6.94(d，1H)，7.09(d，1H)，7.25(m，1H)，7.32(m，1H)，7.30-7.50(m，3H)，7.74(d，1H)，7.81(d，1H)，8.02(d，1H)FAB 548(M+H).C34H37N5O2實(shí)施例271-[1-(3-乙氧基丙基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(27)的制備將49mg(0.1mmol)參照文獻(xiàn)(見PCT/KR98/00377)制備的1-[1-(3-乙氧基丙基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯溶解在4ml四氫呋喃中并將反應(yīng)混合物冷卻至-78℃。向其中加入48微升(2.5N的己烷溶液，0.12mmol)正丁基鋰和16mg(0.13mmol)二甲基硫酸酯。反應(yīng)進(jìn)行1小時(shí)后，除去溶劑。所得殘余物進(jìn)行HPLC，得到11mg三氟乙酸鹽形式的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3+CH3OD)δ1.08(t，3H)，1.15(m，2H)，1.74(br，2H)，2.18(s，3H)，2.61(s，3H)，2.84(br，2H)，3.37(t，2H)，3.39(q，2H)，3.49(br，4H)，4.07(t，2H)，5.25(s，2H)，6.84(s，1H)，7.21(s，1H)，7.31(d，1H)，7.50-7.60(m，4H)，7.75-7.91(m，3H)FAB 500(M+H).C30H37N5O2(M)實(shí)施例281-[1-(3-乙氧基丙基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(28)的制備將130mg(0.407mmol)制備例4中制備的化合物溶解在30ml二甲基甲酰胺中并冷卻至0℃。向其中緩慢加入60mg(1.5mmol)分散在礦物油中的60％氫化鈉。攪拌5分鐘后，緩慢加入130mg(0.53mmol)制備例17-4)中制備的化合物，并將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。減壓下除去二甲基甲酰胺，將殘余物溶解在200ml乙酸乙酯中，有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液(100ml×3)洗滌。有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥并濃縮。所得殘余物進(jìn)行柱色譜分離(淋洗液乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇＝60/30/10，v/v/v)，得到115mg(0.230mmol，產(chǎn)率57％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.15(brs，2H)，1.16(t，3H)，1.72(m，2H)，1.81(brs，2H)，1.87(s，3H)，2.32(s，3H)，2，95(brs，2H)，3.27(t，2H)，3.29(brs，2H)，3.41(q，2H)，3.94(t，2H)，5.09(s，2H)，6.68(s，1H)，7.08(s，1H)，7.32(d，1H)，7.39-7.51(m，4H)，7.76(d，1H)，7.82(d，1H)，8.02(d，1H)FAB 500(M+H).C30H37N5O2(M)實(shí)施例291-[1-(3-芐氧基丙基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(29)的制備將104mg(0.326mmol)制備例4中制備的化合物溶解在3ml二甲基甲酰胺中并冷卻至0℃。向其中加入40mg(1mmol)分散在礦物油中的60％氫化鈉。攪拌5分鐘后，加入94mg(0.298mmol)制備例15-6)中制備的化合物，并將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。加入50ml乙酸乙酯，有機(jī)相用氯化鈉水溶液(20ml×3)洗滌。有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥并濃縮。所得殘余物進(jìn)行柱色譜分離(淋洗液二氯甲烷/甲醇＝90/10，v/v)，得到110mg(0.196mmol，產(chǎn)率66％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.10(brs，2H)，1.63-1.95(m，4H)，1.86(s，3H)，2.31(s，3H)，2.94(brs，2H)，3.25-3.45(brs&t，4H)，3.94(t，2H)，4.43(s，2H)，5.05(s，2H)，6.63(s，1H)，7.04(s，1H)，7.25-7.55(m，10H)，7.77(d，1H)，7.83(d，1H)，8.00(d，1H)FAB 562(M+H).C35H39N5O2(M)實(shí)施例301-[1-(3-芐氧基丙基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基甲基]-3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲?；?4-(萘-1-基)-1H-吡咯(0)的制備將制備例2的化合物與制備例15-6)的化合物按照實(shí)施例29的相同步驟反應(yīng)，得到產(chǎn)率為71％的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.77(m，3H)，2.31(s，3H)，2.39(brs，2H)，2.72(brs，1H)，3.02(brs，3H)，3.07(brs，1H)，3.31(brs，1H)，3.36(t，2H)，3.94(t，2H)，4.44(s，2H)，5.05(s，2H)，6.63(s，1H)，6.99(s，1H)，7.25-7.48(m，11H)，7.75(d，1H)，7.83(d，1H)，8.04(d，1H)FAB 551(M+H).C34H38N4O3(M)實(shí)施例311-{1-[3-(2-氯芐氧基)丙基]-4-甲基-1H-咪唑-5-基甲基}-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(31)的制備將83mg(0.26mmol)制備例4中制備的化合物溶解在30ml二甲基甲酰胺中并冷卻至0℃。向其中緩慢加入20mg(0.50mmol)分散在礦物油中的60％氫化鈉。攪拌5分鐘后，緩慢加入100mg(0.29mmol)制備例16-5)中制備的化合物，并將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。減壓下除去二甲基甲酰胺，殘余物溶解在200ml乙酸乙酯中，有機(jī)相用氯化鈉水溶液(100ml×3)洗滌。有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥并濃縮。所得殘余物進(jìn)行柱色譜分離(淋洗液乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇＝60/30/10，v/v/v)，得到72mg(0.12mmol，產(chǎn)率46％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.09(brs，2H)，1.63-1.95(m，4H)，1.85(s，3H)，2.31(s，3H)，2.92(brs，2H)，3.40(brs，2H)，3.43(t，2H)，3.95(t，2H)，4.52(s，2H)，5.06(s，2H)，6.63(s，1H)，7.00(s，1H)，7.15-7.55(m，9H)，7.76(d，1H)，7.82(d，1H)，8.00(d，1H)FAB 596(M+H).C35H38ClN5O2(M)實(shí)施例321-{1-[3-(2-氯芐氧基)丙基]-4-甲基-1H-咪唑-5-基甲基}-3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲?；?4-(萘-1-基)-1H-吡咯(32)的制備將91mg(0.30mmol)制備例2中制備的化合物溶解在30ml二甲基甲酰胺中并冷卻至0℃。向其中緩慢加入35mg(0.88mmol)分散在礦物油中的60％氫化鈉。攪拌5分鐘后，緩慢加入114mg(0.33mmol)制備例16-5)中制備的化合物，并將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。減壓下除去二甲基甲酰胺，殘余物溶解在200ml乙酸乙酯中，有機(jī)相用氯化鈉水溶液(100ml×3)洗滌。有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥并濃縮。所得殘余物進(jìn)行柱色譜分離(淋洗液二氯甲烷/甲醇＝98/2，v/v)，得到93mg(0.16mmol，產(chǎn)率53％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.80(m，2H)，2.32(s，3H)，2.39(brs，2H)，2.71(brs，1H)，3.02(brs，3H)，3.08(brs，1H)，3.32(brs，1H)，3.32(t，2H)，3.98(t，2H)，4.53(s，2H)，5.06(s，2H)，6.64(s，1H)，7.00(s，1H)，7.17(t，2H)，7.50-7.26(m，9H)，7.75(d，1H)，7.83(d，1H)，8.05(d，1H)FAB 585(M+H).C34H37ClN4O3(M)實(shí)施例331-[1-(3-芐氧基丙基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(33)的制備將55mg(0.1mmol)參照文獻(xiàn)(見PCT/KR98/00377)制備的1-[1-(3-芐氧基丙基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯溶解在4ml四氫呋喃中并將反應(yīng)混合物冷卻至-78℃。向其中加入48微升(2.5N的己烷溶液，0.12mmol)正丁基鋰和16mg(0.13mmol)二甲基硫酸酯。反應(yīng)進(jìn)行1小時(shí)后，除去溶劑。所得殘余物進(jìn)行HPLC，得到14mg三氟乙酸鹽形式的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CH3OD+CDCl3)δ1.84(m，2H)，2.13(s，3H)，2.60(s，3H)，3.21(br，4H)，3.37(t，2H)，3.92(br，4H)，4.12(t，2H)，4.30(s，2H)，5.14(s，2H)，7.07-7.38(m，12H)，7.76(m，3H)FAB 562(M+H).C35H39N5O2(M)實(shí)施例341-[1-(3-芐氧基丙基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基甲基]-3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲酰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(34)的制備將54mg(0.1mmol)參照文獻(xiàn)(見PCT/KR98/00377)制備的1-[1-(3-芐氧基丙基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲?；?4-(萘-1-基)-1H-吡咯溶解在4ml四氫呋喃中并將反應(yīng)混合物冷卻至-78℃。向其中加入48微升(2.5N的己烷溶液，0.12mmol)正丁基鋰和16mg(0.13mmol)二甲基硫酸酯。反應(yīng)進(jìn)行1小時(shí)后，除去溶劑。所得殘余物進(jìn)行HPLC，得到13mg三氟乙酸鹽形式的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.86(m，2H)，2.42(s，2H)，2.60-2.82(m+s，5H)，3.00-3.05(m+s，4H)，3.10(s，1H)，3.34(s，1H)，3.43(t，2H)，4.03(t，2H)，4.43(s，2H)，5.14(s，2H)，6.63(s，1H)，7.03(s，1H)，7.15-7.31(m，5H)，7.43(m，5H)，7.79(d，1H)，7.85(d，1H)，7.93(d，1H)FAB 551(M+H).C34H38N4O3(M)實(shí)施例351-[1-(苯乙基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(35)的制備將64mg(0.13mmol)參照文獻(xiàn)(見PCT/KR98/00377)制備的1-[1-(苯乙基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯溶解在4ml四氫呋喃中并將反應(yīng)混合物冷卻至-78℃。向其中加入66微升(2.5N的己烷溶液，0.16mmol)正丁基鋰和21mg(0.16mmol)二甲基硫酸酯。反應(yīng)進(jìn)行1小時(shí)后，除去溶劑。所得殘余物進(jìn)行HPLC，得到13mg三氟乙酸鹽形式的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CH3OD+CDCl3)δ2.00-2.30(br+s，6H)，2.39(t，2H)，2.70-3.10(br，8H)，4.13(t，2H)，4.65(s，2H)，6.98(m，2H)，7.10-7.60(m，10H)，7.89(m，3H)FAB 518(M+H).C33H35N5O(M)制備例21 1-(4-氯芐基)-5-氯甲基-1H-咪唑鹽酸鹽的制備21-1) 1-(4-氯芐基)-5-羥甲基-1H-咪唑的制備按照制備例9-1)的相同方法將二羥基丙酮二聚體與4-氯芐基胺鹽酸鹽反應(yīng)，得到產(chǎn)率為68％的標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO)δ4.31(d，2H)，5.11(t，1H)，5.22(s，2H)，6.82(s，1H)，7.17(d，2H)，7.41(d，2H)，7.68(s，1H)FAB 223(M+1)，C11H11ClN2O(M)21-2)1-(4-氯芐基)-5-氯甲基-1H-咪唑鹽酸鹽的制備按照制備例9-5)的相同方法將制備例21-1)的化合物進(jìn)行反應(yīng)，得到產(chǎn)率為90％的標(biāo)題化合物。所得產(chǎn)物不需純化直接用于下一步反應(yīng)。制備例22 1-(4-溴芐基)-5-氯甲基-1H-咪唑鹽酸鹽的制備22-1) 1-(4-溴芐基)-5-羥甲基-1H-咪唑的制備按照制備例9-1)的相同方法將二羥基丙酮二聚體與4-溴芐基胺鹽酸鹽反應(yīng)，得到產(chǎn)率為65％的標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO)δ4.32(s，2H)，5.24(s，2H)，6.93(s，1H)，7.13(d，2H)，7.54(d，2H)，7.88(s，1H)FAB 267(M+1)，C11H11BrN2O(M)22-2) 1-(4-溴芐基)-5-氯甲基-1H-咪唑鹽酸鹽的制備按照制備例9-5)的相同方法將制備例22-1)的化合物進(jìn)行反應(yīng)，得到產(chǎn)率為88％的標(biāo)題化合物。所得產(chǎn)物不需純化直接用于下一步反應(yīng)。制備例235-氯甲基-1-苯乙基-1H-咪唑鹽酸鹽的制備23-1) 5-羥甲基-1-苯乙基-1H-咪唑的制備按照制備例9-1)的相同方法將二羥基丙酮二聚體與苯乙基胺反應(yīng)，得到產(chǎn)率為70％的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ3.08(t，2H)，4.27(t，2H)，4.47(s，2H)，6.89(s，1H)，7.05(d，2H)，7.26(m，3H)，7.44(s，1H)FAB 203(M+1)，C12H14N2O(M)23-2) 5-氯甲基-1-苯乙基-1H-咪唑鹽酸鹽的制備按照制備例9-5)的相同方法將制備例23-1)的化合物進(jìn)行反應(yīng)，得到產(chǎn)率為90％的標(biāo)題化合物。所得產(chǎn)物不需純化直接用于下一步反應(yīng)。制備例24 5-氯甲基-1-(4-甲基)苯乙基-1H-咪唑鹽酸鹽的制備24-1) 5-羥甲基-1-(4-甲基)苯乙基-1H-咪唑的制備按照制備例9-1)的相同方法將二羥基丙酮二聚體與4-甲基苯乙基胺反應(yīng)，得到產(chǎn)率為72％的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ3.02(t，2H)，2.99(t，2H)，3.76(br，1H)，4.19(t，2H)，4.47(s，2H)，6.83(s，1H)，6.94(d，2H)，7.06(d，2H)，7.28(s，1H)FAB 217(M+1)，C13H16N2O(M)24-2) 5-氯甲基-1-(4-甲基)苯乙基-1H-咪唑鹽酸鹽的制備按照制備例9-5)的相同方法將制備例24-1)的化合物進(jìn)行反應(yīng)，得到產(chǎn)率為93％的標(biāo)題化合物。所得產(chǎn)物不需純化直接用于下一步反應(yīng)。制備例25 5-氯甲基-1-(4-氯)苯乙基-1H-咪唑鹽酸鹽的制備25-1) 1-(4-氧)苯乙基-5-羥甲基-1H-咪唑的制備按照制備例9-1)的相同方法將二羥基丙酮二聚體與4-氯苯乙基胺反應(yīng)，得到產(chǎn)率為73％的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ3.04(t，2H)，4.18(t，2H)，4.48(s，2H)，6.79(s，1H)，6.96(d，2H)，7.20-7.40(m，3H)FAB 237(M+1)，C12H13ClN2O(M)25-2) 5-氯甲基-1-(4-氯)苯乙基-1H-咪唑鹽酸鹽的制備按照制備例9-5)的相同方法將制備例25-1)的化合物進(jìn)行反應(yīng)，得到產(chǎn)率為90％的標(biāo)題化合物。所得產(chǎn)物不需純化直接用于下一步反應(yīng)。制備例26 5-氯甲基-1-(4-氟)苯乙基-1H-咪唑鹽酸鹽的制備26-1) 1-(4-氟)苯乙基-5-羥甲基-1H-咪唑的制備按照制備例9-1)的相同方法將二羥基丙酮二聚體與4-氟苯乙基胺反應(yīng)，得到產(chǎn)率為72％的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ2.99(t，2H)，3.76(br，1H)，4.15(t，2H)，4.45(s，2H)，6.80-7.20(m，5H)，7.26(s，1H)FAB 221(M+1)，C12H13FN2O(M)26-2) 5-氯甲基-1-(4-氟)苯乙基-1H-咪唑鹽酸鹽的制備按照制備例9-5)的相同方法將制備例26-1)的化合物進(jìn)行反應(yīng)，得到產(chǎn)率為89％的標(biāo)題化合物。所得產(chǎn)物不需純化直接用于下一步反應(yīng)。制備例27 1-(3-溴)苯乙基-5-氯甲基-1H-咪唑鹽酸鹽的制備27-1) 1-(3-溴)苯乙基-5-羥甲基-1H-咪唑的制備按照制備例9-1)的相同方法將二羥基丙酮二聚體與3-溴苯乙基胺反應(yīng)，得到產(chǎn)率為72％的標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO)δ3.04(t，2H)，4.20(t，2H)，4.40(s，2H)，5.11(t，1H)，6.75(d，1H)，7.10-7.25(m，2H)，7.41(m，3H)FAB 281(M+1)，C12H13BrN2O(M)
27-2) 1-(3-溴)苯乙基-5-氯甲基-1H-咪唑鹽酸鹽的制備按照制備例9-5)的相同方法將制備例27-1)的化合物進(jìn)行反應(yīng)，得到產(chǎn)率為94％的標(biāo)題化合物。所得產(chǎn)物不需純化直接用于下一步反應(yīng)。制備例28 5-氯甲基-1-(4-甲氧基)苯乙基-1H-咪唑鹽酸鹽的制備28-1) 5-羥甲基-1-(4-甲氧基)苯乙基-1H-咪唑的制備按照制備例9-1)的相同方法將二羥基丙酮二聚體與4-甲氧基苯乙基胺反應(yīng)，得到產(chǎn)率為60％的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ2.91(t，2H)，3.68(s，3H)，4.09(t，2H)，4.36(s，2H)，6.70(d，2H)，6.77(s，1H)，6.87(d，2H)，7.13(s，1H)FAB 233(M+1)，C13H16N2O2(M)28-2) 5-氯甲基-144-甲氧基)苯乙基-1H-咪唑鹽酸鹽的制備按照制備例9-5)的相同方法將制備例28-1)的化合物進(jìn)行反應(yīng)，得到產(chǎn)率為91％的標(biāo)題化合物。所得產(chǎn)物不需純化直接用于下一步反應(yīng)。制備例29 5-氯甲基-1-(3-甲氧基)苯乙基-1H-咪唑鹽酸鹽的制備29-1) 5-羥甲基-1-(3-甲氧基)苯乙基-1H-咪唑的制備按照制備例9-1)的相同方法將二羥基丙酮二聚體與3-甲氧基苯乙基胺反應(yīng)，得到產(chǎn)率為65％的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ3.03(t，2H)，3.75(s，3H)，4.16(t，2H)，4.47(s，2H)，4.75(s，1H)，6.74(s，1H)，6.75-7.00(m，3H)，7.13-7.30(m，1H)FAB 233(M+1)，C13H16N2O2(M)29-2) 5-氯甲基-1-(3-甲氧基)苯乙基-1H-咪唑鹽酸鹽的制備按照制備例9-5)的相同方法將制備例29-1)的化合物進(jìn)行反應(yīng)，得到產(chǎn)率為90％的標(biāo)題化合物。所得產(chǎn)物不需純化直接用于下一步反應(yīng)。制備例30 5-氯甲基-1-(萘-1-基)乙基-1H-咪唑鹽酸鹽的制備30-1) 5-羥甲基-1-(萘-1-基)乙基-1H-咪唑的制備按照制備例9-1)的相同方法將二羥基丙酮二聚體與1-萘乙基胺反應(yīng)，得到產(chǎn)率為58％的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ3.44(t，2H)，4.23(t，2H)，4.38(s，2H)，6.79(s，1H)，7.07(d，1H)，7.17(s，1H)，7.24(t，1H)，7.32-7.48(m，2H)，7.62(d，1H)，7.74(d，1H)，7.92(d，1H)FAB 253(M+1)，C16H16N2O(M)30-2) 5-氯甲基-1-(萘-1-基)乙基-1H-咪唑鹽酸鹽的制備按照制備例9-5)的相同方法將制備例30-1)的化合物進(jìn)行反應(yīng)，得到產(chǎn)率為87％的標(biāo)題化合物。所得產(chǎn)物不需純化直接用于下一步反應(yīng)。
制備例315-氯甲基-1-(3-乙氧基丙基)-1H-咪唑鹽酸鹽的制備31-1) 5-羥甲基-1-(3-乙氧基丙基)-1H-咪唑的制備按照文獻(xiàn)(參見J.Med.Chem.，33，1312-1329，1990)中描述的相同方法將二羥基丙酮二聚體與3-乙氧基丙基胺鹽酸鹽反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)1.13(t，3H)，1.97(m，2H)，3.29(t，2H)，3.39(q，2H)，4.03(t，2H)，4.51(s，2H)，6.74(s，1H)，7.31(s，1H)FAB(M+1)，C9H16N2O2(M)31-2) 5-氯甲基-1-(3-乙氧基丙基)-1H-咪唑鹽酸鹽的制備按照制備例9-5)的相同方法將制備例31-1)的化合物進(jìn)行反應(yīng)，得到產(chǎn)率為85％的標(biāo)題化合物。所得產(chǎn)物不需純化直接用于下一步反應(yīng)。制備例325-氯甲基-1-甲基-1H-咪唑鹽酸鹽的制備32-1) 5-羥甲基-1-甲基-1H-咪唑的制備按照文獻(xiàn)(參見J.Med.Chem.，33，1312-1329，1990)中描述的相同方法將二羥基丙酮二聚體與甲胺鹽酸鹽反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO)δ3.60(s，3H)，4.46(s，2H)，6.78(s，1H)，7.54(s，1H)FAB(M+1)，C5H8N2O(M)32-2)5-氯甲基-1-甲基-1H-咪唑鹽酸鹽的制備按照制備例9-5)的相同方法將制備例32-1)的化合物進(jìn)行反應(yīng)，得到產(chǎn)率為87％的標(biāo)題化合物。所得產(chǎn)物不需純化直接用于下一步反應(yīng)。制備例335-氯甲基-1-(萘-2-基)甲基-1H-咪唑鹽酸鹽的制備33-1) 5-羥甲基-1-(萘-2-基)甲基-1H-咪唑的制備按照制備例9-1)的相同方法將二羥基丙酮二聚體與2-萘甲基胺反應(yīng)，得到產(chǎn)率為58％的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ4.36(s，2H)，5.28(s，2H)，6.89(s，1H)，7.17(d，1H)，7.35(m，2H)，7.41(s，1H)，7.50(s，1H)，7.65(m，1H)，7.69(m，2H)FAB 239(M+1)，C15H14N2O(M)33-2)5-氯甲基-1-(萘-2-基)甲基-1H-咪唑鹽酸鹽的制備按照制備例9-5)的相同方法將制備例33-1)的化合物進(jìn)行反應(yīng)，得到產(chǎn)率為87％的標(biāo)題化合物。所得產(chǎn)物不需純化直接用于下一步反應(yīng)。制備例343-(萘-1-基)-4-硝基-1H-吡咯的制備34-1) 1-[(E)-2-硝基乙基]萘的制備將7.81g(50mmol)1-萘醛和1.54g(20mmol)乙酸銨加入到70ml硝基甲烷中并加熱回流3小時(shí)(參見J.Org.Chem.，1984，49，4761)。加入100ml乙酸乙酯，所得混合物用50ml水和50ml鹽水洗滌。收集有機(jī)相并用無水硫酸鎂干燥。減壓下除去溶劑，殘余物進(jìn)行柱色譜分離(淋洗液己烷/乙酸乙酯＝90/10，v/v)，得到6.27g(0.031mol，產(chǎn)率62％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.48(t，1H)，7.60(m，3H)，7.69(d，1H)，7.90(d，1H)，7.86(d，1H)，8.10(d，1H)，8.76(d，1H)FAB 200(M+1)C12H9NO2(M)34-2)3-(萘-1-基)-4-硝基-1H-吡的制備將6.27g(31.5mmol)制備例34-1)中制備的1-[(E)-2-硝基乙基]萘和9.23g(47.3mmol)甲苯磺酰基甲基異腈溶解在100ml四氫呋喃中。在0℃下緩慢加入7.07g(63.1mmol)叔丁醇鉀在100ml四氫呋喃中的溶液，并將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，除去溶劑，并向殘余物中加入100ml乙酸乙酯。有機(jī)相用50ml飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥。減壓下除去溶劑，所得殘余物進(jìn)行柱色譜分離(淋洗液己烷/乙酸乙酯＝70/30，v/v)，得到3.12g(0.013mol，產(chǎn)率42％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ6.48(s，1H)，7.32-7.52(m，4H)，7.62(s，1H)，7.74(d，1H)，7.87(m，2H)，9.34(s，1H)FAB 225(M+1)C14H10O2N(M)實(shí)施例361-[1-(3，4-亞甲基二氧芐基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-3-硝基-1H-吡咯(36)的制備在0℃下向135mg(0.57mmol)制備例34-2)中制備的化合物在2ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入45mg(1.14mmol)氫化鈉(60％)，將所得混合物攪拌5分鐘。加入200mg(0.66mmol)制備例10中制備的化合物，并將所得混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。減壓下除去溶劑，向殘余物中加入3ml水。所得混合物用10ml乙酸乙酯萃取二次，合并有機(jī)相并用無水硫酸鈉干燥并濃縮。所得殘余物進(jìn)行柱色譜分離(淋洗液二氯甲烷/甲醇＝95/5，v/v)，得到187mg(產(chǎn)率73％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ4.89(s，2H)，4.92(s，2H)，5.86(s，2H)，6.38(s，1H)，6.44(m，2H)，6.69(d，1H)，7.22(s，1H)，7.25-7.40(m，3H)，7.44(m，2H)，7.58(d，1H)，7.61(s，1H)，7.83(t，2H)FAB(M+1)453，C26H20N4O4(M)實(shí)施例371-[1-(4-氯芐基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-3-硝基-1H-吡咯(37)的制備在0℃下向120mg(0.5mmol)制備例34-2)中制備的化合物在2ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入40mg(1.0mmol)氫化鈉(60％)，將所得混合物攪拌5分鐘。加入170mg(0.6mmol)制備例21-2)中制備的化合物，并將所得混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。減壓下除去溶劑，向殘余物中加入3ml水。所得混合物用10ml乙酸乙酯萃取二次，合并有機(jī)相并用無水硫酸鈉干燥并濃縮。所得殘余物進(jìn)行柱色譜分離(淋洗液二氯甲烷/甲醇＝95/5，v/v)，得到136mg(產(chǎn)率75％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ5.06(s，4H)，6.71(d，1H)，6.96(d，2H)，7.11(d，1H)，7.28-7.48(m，5H)，7.62(m，1H)，7.66(s，1H)，7.78(m，2H)，7.82(m，1H)，7.93(d，1H)FAB 443(M+1)，C25H19ClN4O2(M)實(shí)施例381-[1-(4-溴芐基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-3-硝基-1H-吡咯(38)的制備在0℃下向62mg(0.26mmol)制備例34-2)中制備的化合物在2ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入21mg(0.52mmol)氫化鈉(60％)，將所得混合物攪拌5分鐘。加入100mg(0.31mmol)制備例22-2)中制備的化合物，并將所得混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。減壓下除去溶劑，向殘余物中加入3ml水。所得混合物用10ml乙酸乙酯萃取二次，合并有機(jī)相并用無水硫酸鈉干燥并濃縮。所得殘余物進(jìn)行柱色譜分離(淋洗液二氯甲烷/甲醇＝95/5，v/v)，得到79mg(產(chǎn)率62％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ4.86(s，2H)，4.90(s，2H)，6.43(d，1H)，6.80(d，2H)，7.23(s，1H)，7.28(m，1H)，7.33-7.50(m，6H)，7.56(d，1H)，7.59(s，1H)，7.83(t，2H)FAB 488(M+1)，C25H19BrN4O2(M)實(shí)施例391-[1-(苯乙基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-3-硝基-1H-吡咯(39)的制備在0℃下向794mg(3.34mmol)制備例34-2)中制備的化合物在5ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入270mg(6.75mmol)氫化鈉(60％)，將所得混合物攪拌5分鐘。加入1.03g(4.0mmol)制備例23-2)中制備的化合物，并將所得混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。減壓下除去溶劑，向殘余物中加入9ml水。所得混合物用20ml乙酸乙酯萃取二次，合并有機(jī)相并用無水硫酸鈉干燥并濃縮。所得殘余物進(jìn)行柱色譜分離(淋洗液二氯甲烷/甲醇＝95/5，v/v)，得到766mg(產(chǎn)率54％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ2.87(t，2H)，4.03(t，2H)，4.69(s，2H)，6.54(d，1H)，6.96(m，2H)，7.11(s，1H)，7.21-7.39(m，5H)，7.44(m，3H)，7.58(m，2H)，7.85(m，2H)FAB 423(M+1)，C26H22N4O2(M)實(shí)施例401-[1-(4-甲基苯乙基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-3-硝基-1H-吡咯(40)的制備在0℃下向56mg(0.23mmol)制備例34-2)中制備的化合物在2ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入19mg(0.47mmol)氫化鈉(60％)，將所得混合物攪拌5分鐘。加入76mg(0.28mmol)制備例24-2)中制備的化合物，并將所得混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。減壓下除去溶劑，向殘余物中加入3ml水。所得混合物用10ml乙酸乙酯萃取二次，合并有機(jī)相并用無水硫酸鈉干燥并濃縮。所得殘余物進(jìn)行柱色譜分離(淋洗液二氯甲烷/甲醇＝95/5，v/v)，得到55mg(產(chǎn)率54％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ2.33(s，3H)，2.77(t，2H)，3.96(t，2H)，4.66(s，2H)，6.52(s，1H)，6.83(d，2H)，7.06(m，3H)，7.30-7.50(m，5H)，7.59(m，2H)，7.85(m，2H)FAB 437(M+1)，C27H24N4O2(M)實(shí)施例411-[1-(4-氯苯乙基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-3-硝基-1H-吡(41)的制備在0℃下向65mg(0.27mmol)制備例34-2)中制備的化合物在2ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入22mg(0.44mmol)氫化鈉(60％)，將所得混合物攪拌5分鐘。加入91mg(0.32mmol)制備例25-2)中制備的化合物，并將所得混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。減壓下除去溶劑，向殘余物中加入3ml水。所得混合物用10ml乙酸乙酯萃取二次，合并有機(jī)相并用無水硫酸鈉干燥并濃縮。所得殘余物進(jìn)行柱色譜分離(淋洗液二氯甲烷/甲醇＝95/5，v/v)，得到40mg(產(chǎn)率32％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ2.76(t，2H)，3.97(t，2H)，4.81(s，2H)，6.56(d，1H)，6.86(d，2H)，7.13(s，1H)，7.23(m，2H)，7.30(d，2H)，7.35(s，1H)，7.44(m，2H)，7.56(d，1H)，7.62(d，1H)，7.85(m，2H)FAB 457(M+1)，C26H21ClN4O2(M)實(shí)施例421-[1-(4-氟苯乙基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-3-硝基-1H-吡咯(42)的制備在0℃下向46mg(0.19mmol)制備例34-2)中制備的化合物在2ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入15mg(0.38mmol)氫化鈉(60％)，將所得混合物攪拌5分鐘。加入80mg(0.29mmol)制備例26-2)中制備的化合物，并將所得混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。減壓下除去溶劑，向殘余物中加入3ml水。所得混合物用10ml乙酸乙酯萃取二次，合并有機(jī)相并用無水硫酸鈉干燥并濃縮。所得殘余物進(jìn)行柱色譜分離(淋洗液二氯甲烷/甲醇＝95/5，v/v)，得到47mg(產(chǎn)率55％)標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)δ2.75(t，2H)，3.96(t，2H)，4.78(s，2H)，6.56(d，1H)，6.81-7.01(m，4H)，7.12(s，1H)，7.32(m，3H)，7.44(m，2H)，7.60(m，2H)，7.85(m，2H)FAB 441(M+1)，C26H21FN4O2(M)實(shí)施例431-[1-(3-溴苯乙基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-3-硝基-1H-吡咯(43)的制備在0℃下向75mg(0.31mmol)制備例34-2)中制備的化合物在2ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入25mg(0.62mmol)氫化鈉(60％)，將所得混合物攪拌5分鐘。加入155mg(0.46mmol)制備例27-2)中制備的化合物，并將所得混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。減壓下除去溶劑，向殘余物中加入3ml水。所得混合物用10ml乙酸乙酯萃取二次，合并有機(jī)相并用無水硫酸鈉干燥并濃縮。所得殘余物進(jìn)行柱色譜分離(淋洗液二氯甲烷/甲醇＝95/5，v/v)，得到43mg(產(chǎn)率27％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ2.75(t，2H)，3.98(t，2H)，4.79(s，2H)，6.56(d，1H)，6.83(d，1H)，7.09-7.20(m，3H)，7.32(d，2H)，7.35-7.50(m，4H)，7.57(d，1H)，7.61(d，1H)，7.84(m，2H)FAB 502(M+1)，C26H21BrN4O2(M)實(shí)施例441-[1-(4-甲氧基苯乙基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-3-硝基-1H-吡咯(44)的制備在0℃下向56mg(0.23mmol)制備例34-2)中制備的化合物在2ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入20mg(0.50mmol)氫化鈉(60％)，將所得混合物攪拌5分鐘。加入80mg(0.28mmol)制備例28-2)中制備的化合物，并將所得混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。減壓下除去溶劑，向殘余物中加入3ml水。所得混合物用10ml乙酸乙酯萃取二次，合并有機(jī)相并用無水硫酸鈉干燥并濃縮。所得殘余物進(jìn)行柱色譜分離(淋洗液二氯甲烷/甲醇＝95/5，v/v)，得到70mg(產(chǎn)率66％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ2.74(t，2H)，3.73(s，3H)，3.95(t，2H)，4.70(s，2H)，6.52(d，1H)，6.77(d，2H)，6.84(d，2H)，7.07(s，1H)，7.32(m，2H)，7.37(s，1H)，7.43(m，2H)，7.58(m，2H)，7.84(m，2H)FAB 453(M+1)，C27H24N4O3(M)實(shí)施例451-[1-(3-甲氧基苯乙基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-3-硝基-1H-吡咯(45)的制備在0℃下向62mg(0.26mmol)制備例34-2)中制備的化合物在2ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入21mg(0.53mmol)氫化鈉(60％)，將所得混合物攪拌5分鐘。加入89mg(0.31mmol)制備例29-2)中制備的化合物，并將所得混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。減壓下除去溶劑，向殘余物中加入3ml水。所得混合物用10ml乙酸乙酯萃取二次，合并有機(jī)相并用無水硫酸鈉干燥并濃縮。所得殘余物進(jìn)行柱色譜分離(淋洗液二氯甲烷/甲醇＝95/5，v/v)，得到26mg(產(chǎn)率22％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ2.91(t，2H)，3.78(s，3H)，4.03(t，2H)，4.79(s，2H)，6.54(d，1H)，6.87(m，3H)，7.09(s，1H)，7.25(m，1H)，7.33(m，2H)，7.44(m，3H)，7.60(m，2H)，7.85(m，2H)FAB 453(M+1)，C27H24N4O3(M)實(shí)施例461-[1-(萘-1-基乙基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-3-硝基-1H-吡咯(46)的制備在0℃下向40mg(0.27mmol)制備例34-2)中制備的化合物在2ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入20mg(0.50mmol)氫化鈉(60％)，將所得混合物攪拌5分鐘。加入62mg(0.55mmol)制備例30-2)中制備的化合物，并將所得混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。減壓下除去溶劑，向殘余物中加入3ml水。所得混合物用10ml乙酸乙酯萃取二次，合并有機(jī)相并用無水硫酸鈉干燥并濃縮。所得殘余物進(jìn)行柱色譜分離(淋洗液二氯甲烷/甲醇＝95/5，v/v)，得到23mg(產(chǎn)率29％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ3.38(t，2H)，4.15(s，2H)，4.21(t，2H)，6.17(d，1H)，6.96(d，1H)，7.00(s，1H)，7.12(m，1H)，7.25-7.35(m，3H)，7.41-7.60(m，6H)，7.80-7.92(m，5H)FAB 473(M+1)，C30H24N4O2(M)實(shí)施例471-[1-(3-乙氧基丙基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-3-硝基-1H-吡咯(47)的制備在0℃下向67mg(0.28mmol)制備例34-2)中制備的化合物在2ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入23mg(0.48mmol)氫化鈉(60％)，將所得混合物攪拌5分鐘。加入81mg(0.34mmol)制備例31-2)中制備的化合物，并將所得混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。減壓下除去溶劑，向殘余物中加入3ml水。所得混合物用10ml乙酸乙酯萃取二次，合并有機(jī)相并用無水硫酸鈉干燥并濃縮。所得殘余物進(jìn)行柱色譜分離(淋洗液二氯甲烷/甲醇＝95/5，v/v)，得到70mg(產(chǎn)率62％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.16(t，3H)，1.76(m，2H)，3.20(t，2H)，3.35(m，2H)，3.93(t，2H)，5.09(s，2H)，6.60(s，1H)，7.16(s，lH)，7.30-7.40(m，2H)，7.45(t，2H)，7.54(s，1H)，7.61(d，1H)，7.67(d，1H)，7.85(m，2H)FAB 405(M+1)，C23H24N4O3(M)實(shí)施例481-[1-(甲基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-3-硝基-1H-吡咯(48)的制備在0℃下向1.02g(4.30mmol)制備例34-2)中制備的化合物在2ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入340mg(8.5mmol)氫化鈉(60％)，將所得混合物攪拌5分鐘。加入860mg(5.14mmol)制備例32-2)中制備的化合物，并將所得混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。減壓下除去溶劑，向殘余物中加入6ml水。所得混合物用20ml乙酸乙酯萃取二次，合并有機(jī)相并用無水硫酸鈉干燥并濃縮。所得殘余物進(jìn)行柱色譜分離(淋洗液二氯甲烷/甲醇＝95/5，v/v)，得到818mg(產(chǎn)率57％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ3.44(s，3H)，5.03(s，2H)，6.56(d，1H)，7.16(s，1H)，7.30-7.40(m，2H)，7.41-7.51(m，3H)，7.61(m，2H)，7.84(m，2H)FAB 333(M+1)，C19H16N4O2(M)實(shí)施例491-[1-(萘-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-3-硝基-1H-吡咯(49)的制備在0℃下向107mg(0.45mmol)制備例34-2)中制備的化合物在2ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入36mg(0.9mmol)氫化鈉(60％)，將所得混合物攪拌5分鐘。加入130mg(0.54mmol)制備例33-2)中制備的化合物，并將所得混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。減壓下除去溶劑，向殘余物中加入3ml水。所得混合物用10ml乙酸乙酯萃取二次，合并有機(jī)相并用無水硫酸鈉干燥并濃縮。所得殘余物進(jìn)行柱色譜分離(淋洗液二氯甲烷/甲醇＝95/5，v/v)，得到179mg(產(chǎn)率87％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ4.95(s，2H)，5.19(s，2H)，6.43(d，1H)，7.08(m，2H)，7.22-7.54(m，8H)，7.65-7.90(m，7H)FAB 459(M+1)，C29H22N4O2(M)實(shí)施例503-氨基-1-[1-(4-氯芐基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(50)的制備向132mg(0.30mmol)實(shí)施例37中制備的化合物在5ml甲醇中的溶液中加入10mg Pd/C，在40psi的氫氣氣氛下反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)后，將反應(yīng)混合物過濾并在減壓下除去溶劑。向殘余物中加入3ml水。所得混合物用10ml乙酸乙酯萃取二次，合并有機(jī)相并用無水硫酸鈉干燥并濃縮。所得殘余物進(jìn)行柱色譜分離(淋洗液二氯甲烷/甲醇＝95/5，v/v)，得到67mg(產(chǎn)率54％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD)δ4.93(s，2H)，5.09(s，1H)，5.15(s，1H)，6.53(d，1H)，6.93(d，1H)，7.11(d，1H)，7.16-7.25(m，4H)，7.28-7.41(m，4H)，7.67(d，1H)，7.72(d，1H)，7.78(d，1H)，7.84(s，1H)FAB 413(M+1)，C26H21ClN4(M)制備例354-(3-溴萘-1-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-1H-吡咯的制備35-1)3-溴-1-甲基-萘的制備將一個(gè)250ml的三頸圓底燒餅裝上回流冷凝器和二個(gè)加料漏斗。將按照文獻(xiàn)(參見M.Cervera，Tetrahedron，46，7885，1990)從4-羥基-6-甲基-2-吡喃酮和三溴化磷制備的430mg(2.2mmol)4-溴-6-甲基-2-吡喃酮溶解在100ml乙二醇二甲基醚(DME)中，然后將其加入到燒瓶中。加入催化量的三氟乙酸，并將所得混合物加熱回流。在回流的同時(shí)，同時(shí)滴加分別盛在漏斗中的亞硝酸異戊酯(0.48ml，3.4mmol)和鄰氨基苯甲酸(470mg，3.4mmol)的DME溶液。在確定起始原料完全反應(yīng)后，停止加入并將反應(yīng)溶液冷卻。減壓下除去溶劑，殘留物用250ml二氯甲烷稀釋。將所得溶液用5％鹽酸水溶液、5％氫氧化鈉水溶液和水依次洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥。除去溶劑，殘余物進(jìn)行柱色譜分離(淋洗液正己烷/乙酸乙酯＝20/1，v/v)，得到340mg(產(chǎn)率68％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ2.67(s，3H)，7.41(brs，1H)，7.51(m，2H)，7.74(brd，1H)，7.86(brs，1H)，7.94(brd，1H)35-2)3-溴-1-萘醛的制備在85℃下將含有亞硝酸鈰銨(3.29g，6.0mmol)的50％乙酸水溶液500ml滴加入到350ml制備例35-1)中制備的化合物(330mg，1.5mmol)的乙酸溶液中。將反應(yīng)混合物在相同溫度下攪拌2小時(shí)，冷卻，并用二氯甲烷(200ml×3)萃取。合并有機(jī)相，用水洗滌并用無水硫酸鎂干燥。減壓下除去溶劑，所得殘余物進(jìn)行柱色譜分離(淋洗液正己烷/乙酸乙酯＝10/1，v/v)，得到34mg(產(chǎn)率9％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.61(t，1H)，7.70(t，1H)，7.84(brd，1H)，8.05(brs，1H)，8.25(brs，1H)，9.15(brd，1H)35-3)4-(3-溴萘-1-基)-1H-吡咯-3-羧酸的制備將制備例35-2)中制備的化合物(177mg，0.75mmol)和三乙基磷乙酸酯(0.15ml，0.75mmol)加入到乙二醇二甲醚(DME)中，并將反應(yīng)混合物用冰水冷卻。在10分鐘內(nèi)加入部分叔丁醇鉀(94mg，0.8mmol)。室溫下攪拌1.5小時(shí)后，在0℃下加入TosMIC(177mg，0.8mmol)。攪拌10分鐘后，在5分鐘內(nèi)加入部分叔丁醇鉀(120mg，1.1mmol)，將所得混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)完成后，減壓下除去DME，殘余物用50ml飽和碳酸氫鈉水溶液和50ml乙酸乙酯稀釋。分離出有機(jī)相，水相用相同的溶劑(50ml×2)再次萃取。合并有機(jī)相并用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，并向殘余物中加入20ml水和乙醇的溶劑混合物(1∶1，v/v)。加入氫氧化鉀(50mg，9mmol)，并將所得混合物加熱回流2天。在確信反應(yīng)完成后，減壓下除去乙醇，水相用20ml乙酸乙酯洗滌。殘余的水相用6N鹽酸水溶液中和并用二氯甲烷(30ml×3)萃取。有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，并濃縮除去溶劑，得到18mg(三步的總產(chǎn)率為7.6％)純的標(biāo)題化合物，不需進(jìn)一步純化。
1H NMR(CDCl3)δ6.82(d，1H)，7.37(td，1H)，7.44(td，1H)，7.44(d，1H)，7.58(d，1H)，7.75(brd，1H)，7.77(brd，1H)，7.96(brd，1H)35-4)4-(3-溴萘-1-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-1H-吡咯的制備向制備例35-3)中制備的化合物(18mg，0.057mmol)的二甲基甲酰胺溶液中加入EDC(33mg，0.17mmol)和HOBT(25mg，0.17mmol)。在加入4-甲基哌嗪(7mg，0.07mmol)后，將所得混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。在確信反應(yīng)完成后，減壓下除去溶劑。所得殘余物用10ml飽和碳酸氫鈉水溶液和10ml乙酸乙酯稀釋。分離出有機(jī)相，水相用相同的溶劑(10ml×2)萃取。合并有機(jī)相并用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，殘余物進(jìn)行柱色譜分離(淋洗液二氯甲烷/甲醇＝95/5，v/v)，得到4mg(產(chǎn)率18％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.24(brs，1H)，1.56-1.94(m，4H)，1.96(s，3H)，3.03(brs，2H)，3.40(brs，2H)，6.91(t，1H)，7.20(t，1H)，7.41-7.49(m，3H)，7.74(brd，1H)，7.94(brs，1H)，8.05(brd，1H)，9.25(brs，1H)制備例364-(3-氯萘-1-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-1H-吡咯的制備36-1) 3-氯-1-甲基-萘的制備將三頸圓底燒餅裝上回流冷凝器和二個(gè)加料漏斗。將干燥的DME(200ml)加入到燒瓶中，并加入按照文獻(xiàn)(參見M.J.D.Van Dam etF.KOGL，Recueil 83，39，1964)中描述的步驟從4-羥基-6-甲基-2-吡喃酮和磷酰氯制備的4-氯-6-甲基-2-吡喃酮(3.24g，22.4mmol)以及三氟乙酸(0.1ml)。將分別溶在DME(50ml)中的亞硝酸異戊酯(3.15g，26.9mmol)和鄰氨基苯甲酸(3.69g，26.9mmol)溶液分別盛在漏斗中。在回流的同時(shí)，同時(shí)滴加該亞硝酸異戊酯和鄰氨基苯甲酸溶液。在確定起始原料完全反應(yīng)后，停止加入并將反應(yīng)溶液冷卻。減壓下除去溶劑，殘留物溶于二氯甲烷(100ml)中，將有機(jī)相用5％鹽酸水溶液、5％氫氧化鈉水溶液和水依次洗滌。有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物進(jìn)行柱色譜分離(淋洗液正己烷/乙酸乙酯＝9/1，v/v)，得到2.60g(14.7mmol，產(chǎn)率55％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ2.67(s，3H，CH3)，7.28(s，1H ArH)，7.48-7.53(m，2H，ArH)，7.69(s，1H，ArH)，7.73-7.76(m，1H)，7.94-7.96(m，1H)36-2) 1-(溴甲基)-3-氯萘的制備將四氯化碳(30ml)加入到制備例36-1)中制備的3-氯-1-甲基萘(2.55g，14.4mmol)和NBS(2.82g，15.8mmol)中。加入少量過氧化苯甲酰作為引發(fā)劑，將所得混合物加熱回流3小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻并過濾除去不溶固體。將濾液濃縮并進(jìn)行柱色譜分離(淋洗液正己烷/乙酸乙酯＝95/5，v/v)，得到3.10g(12.1mmol，產(chǎn)率84％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ4.89(s，2H，CH2Br)，7.51(d，1H，J＝1.8Hz，ArH)，7.55(t，1H，J＝7.35Hz，ArH)，7.61(t，1H，J＝7.55Hz，ArH)，7.79(d，1H，J＝8.25Hz，ArH)，7.82(s，1H，ArH)，8.10(d，1H，J＝8.25Hz，ArH)36-3)3-氯-1-萘醛的制備將制備例36-2)的化合物(3.00g，11.7mmol)和三甲胺-N-氧化物二水合物(3.90g，35.1mmol)加入到DMSO(10ml)和二氯甲烷(5ml)的溶劑混合物中，并將所得混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。加入乙酸乙酯(100ml)并將所得混合物用氯化鈉水溶液洗滌三次。有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物進(jìn)行柱色譜分離(淋洗液正己烷/乙酸乙酯＝9/1，v/v)，得到1.80g(9.44mmol，產(chǎn)率81％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.59-7.70(m，2H)，7.84(d，1H)，7.93(s，1H)，8.07(s，1H)，9.15(d，1H)，10.36(s，1H)36-4)4-(3-氯萘-1-基)-1H-吡咯-3-羧酸的制備將制備例36-3)中制備的化合物(704mg，3.7mmol)和三乙基磷乙酸酯(0.8ml，4.1mmol)加入到乙二醇二甲醚(DME)中，并將反應(yīng)混合物用冰水冷卻。在10分鐘內(nèi)加入部分叔丁醇鉀(500mg，4.4mmol)。室溫下攪拌1.5小時(shí)后，在0℃下加入TosMIC(870mg，4.4mmol)。攪拌10分鐘后，在5分鐘內(nèi)加入部分叔丁醇鉀(580mg，5.2mmol)，將所得混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)完成后，減壓下除去DME，殘余物用100ml飽和碳酸氫鈉水溶液和100ml乙酸乙酯稀釋。分離出有機(jī)相，水相用相同的溶劑(100ml×2)再次萃取。合并有機(jī)相并用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，并向殘余物中加入40ml水和乙醇的溶劑混合物(1∶1，v/v)。加入氫氧化鉀(50mg，9mmol)，并將所得混合物加熱回流2天。在確信反應(yīng)完成后，減壓下除去乙醇，水相用40ml乙酸乙酯洗滌。殘余的水相用6N鹽酸水溶液中和并用二氯甲烷(50ml×3)萃取。有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，并濃縮除去溶劑，得到89mg(0.032mmol，三步的總產(chǎn)率為8.9％)純的標(biāo)題化合物，不需進(jìn)一步純化。
1H NMR(CDCl3)δ6.82(d，1H)，7.37(td，1H)，7.44(td，1H)，7.44(d，1H)，7.58(d，1H)，7.62(brd，1H)，7.75(brd，1H)，7.96(brd，1H)36-5)4-(3-氯萘-1-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-1H-吡咯的制備向制備例36-4)中制備的化合物(42mg，0.15mmol)的二甲基甲酰胺溶液中加入EDC(66mg，0.34mmol)和HOBT(50mg，0.34mmol)。在加入4-甲基哌嗪(18mg，0.18mmol)后，將所得混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。在確信反應(yīng)完成后，減壓下除去溶劑。所得殘余物用10ml飽和碳酸氫鈉水溶液和10ml乙酸乙酯稀釋。分離出有機(jī)相，水相用相同的溶劑(10ml×2)萃取。合并有機(jī)相并用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，殘余物進(jìn)行柱色譜分離(淋洗液二氯甲烷/甲醇＝95/5，v/v)，得到25mg(產(chǎn)率47％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.24(brs，1H)，1.56-1.94(m，4H)，1.96(s，3H)，3.02(brs，2H)，3.40(brs，2H)，6.91(t，1H)，7.19(t，1H)，7.35(d，1H)，7.40-7.49(m，2H)，7.75(brd，1H)，7.76(brs，1H)，8.05(brd，1H)，9.45(brs，1H)制備例375-氯甲基-4-甲基-1-(萘-2-基)甲基-1H-咪唑鹽酸鹽的制備37-1) 5-(羥甲基)-4-甲基-1-(萘-2-基)甲基-1H-咪唑的制備在0℃下向5-(叔丁基二甲基甲硅氧基甲基)-4-甲基-1H-咪唑(1.35g，5.95mmol)在40ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入分散在礦物油中的60％氫化鈉(600mg)。0℃下攪拌15分鐘后，加入2-(溴甲基)萘(2.0g，9.0mmol)。室溫下攪拌2小時(shí)后，減壓下除去溶劑。殘余物用100ml飽和碳酸氫鈉水溶液和100ml乙酸乙酯稀釋。分離出有機(jī)相，剩余的水相用相同的溶劑(70ml×2)萃取。合并有機(jī)相并用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑后，將殘余物溶解在60ml四氫呋喃中。向該溶液中加入6ml 1.0M的四丁基氟化銨溶液，將所得混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)完成后，減壓除去溶劑。殘余物用100ml飽和碳酸氫鈉水溶液和100ml乙酸乙酯稀釋。分離出有機(jī)相，剩余的水相用相同的溶劑(70ml×2)萃取。合并有機(jī)相并用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，殘余物進(jìn)行柱色譜分離(淋洗液二氯甲烷/甲醇＝95/5，v/v)以分離出二種異構(gòu)體，得到375mg(二步的總產(chǎn)率為25％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ2.20(s，3H)，4.44(s，2H)，5.41(s，2H)，7.30(dd，1H)，7.45-7.49(m，2H)，7.61(brs，1H)，7.65(s，1H)，7.81-7.85(m，3H)37-2)5-氯甲基-4-甲基-1-(萘-2-基)甲基-1H-咪唑鹽酸鹽的制備室溫下向制備例37-1)中制備的化合物(375mg，0.15mmol)在40ml氯仿中的溶液中加入亞硫酰氯(0.33ml，0.45mmol)，將所得混合物攪拌1小時(shí)。反應(yīng)完成后，減壓下除去溶劑和剩余的亞硫酰氯。不需進(jìn)一步純化，得到標(biāo)題化合物(330mg，產(chǎn)率75％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.23(s，3H)，4.46(s，2H)，5.64(s，2H)，7.30(dd，1H)，7.45-7.49(m，2H)，7.61(brs，1H)，7.8 1-7.85(m，3H)，9.35(s，1H)實(shí)施例514-(3-溴萘-1-基)-1-[4-甲基-1-(3，4-亞甲基二氧芐基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-1H-吡咯(51)的制備將制備例35-4)中制備的化合物(11mg，0.045mmol)溶解在5ml二甲基甲酰胺中，然后將其冷卻至0℃。在相同溫度下向其中緩慢加入5mg分散在礦物油中的60％氫化鈉并將所得混合物攪拌5分鐘。緩慢加入制備例11-4)中制備的化合物(13mg，0.045mmol)，并將所得混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。減壓下除去二甲基甲酰胺，向殘余物中加入20ml乙酸乙酯，所得混合物用氯化鈉水溶液(10ml×3)洗滌。有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物進(jìn)行柱色譜分離(淋洗液乙酸乙酯/甲醇＝4/1，v/v)，得到4mg(0.0065mmol，產(chǎn)率16％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.24(brs，1H)，1.56-1.94(m，4H)，1.96(s，3H)，2.33(s，3H)，3.03(brs，2H)，3.40(brs，2H)，4.89(s，2H)，4.94(s，2H)，5.91(s，2H)，6.40(s，1H)，6.50(d，1H)，6.57(d，1H)，6.71(d，1H)，7.02(d，1H)，7.39-7.52(m，4H)，7.75(d，1H)，7.95(brs，2H)實(shí)施例524-(3-氯萘-1-基)-1-[4-甲基-1-(3，4-亞甲基二氧芐基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-1H-吡咯(52)的制備將制備例36-5)中制備的化合物(4mg，0.011mmol)溶解在5ml二甲基甲酰胺中，然后將其冷卻至0℃。向其中緩慢加入1mg分散在礦物油中的60％氫化鈉并將所得混合物攪拌5分鐘。緩慢加入制備例11-4)中制備的化合物(3mg，0.02mmol)，并將所得混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。減壓下除去二甲基甲酰胺，向殘余物中加入20ml乙酸乙酯，所得混合物用氯化鈉水溶液(100ml×3)洗滌。有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物進(jìn)行柱色譜分離(淋洗液乙酸乙酯/甲醇＝4/1，v/v)，得到3mg(0.0052mmol，產(chǎn)率47％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.24(brs，1H)，1.56-1.94(m，4H)，1.93(s，3H)，2.33(s，3H)，3.02(brs，2H)，3.40(brs，2H)，4.88(s，2H)，4.93(s，2H)，5.91(s，2H)，6.42(d，1H)，6.50(brd，1H)，6.56(d，1H)，6.71(d，1H)，7.01(d，1H)，7.40-7.52(m，4H)，7.74(d，1H)，7.75(s，1H)，7.95(d，1H)實(shí)施例534-(3-溴萘-1-基)-1-[4-甲基-1-(萘-2-基)甲基-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-1H-吡咯(53)的制備將制備例35-4)中制備的化合物(13mg，0.033mmol)溶解在5ml二甲基甲酰胺中，然后將其冷卻至0℃。向其中緩慢加入6mg分散在礦物油中的60％氫化鈉并將所得混合物攪拌5分鐘。緩慢加入制備例37-2)中制備的化合物(12mg，0.039mmol)，并將所得混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。減壓下除去二甲基甲酰胺，向殘余物中加入20ml乙酸乙酯，所得混合物用氯化鈉水溶液(100ml×3)洗滌。有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物進(jìn)行柱色譜分離(淋洗液乙酸乙酯/甲醇＝4/1，v/v)，得到4mg(0.0063mmol，產(chǎn)率19％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.15(brs，1H)，1.56-1.94(m，4H)，1.90(s，3H)，2.37(s，3H)，2.77(brs，2H)，3.33(brs，2H)，4.91(s，2H)，5.15(s，2H)，6.53(d，1H)，7.00(d，1H)，7.14(d，1H)，7.27(d，1H)，7.38-7.49(m，5H)，7.62(brs，1H)，7.71-7.84(m，4H)，7.89(d，1H)，7.92(d，1H)實(shí)施例544-(3-氯萘-1-基)-1-[4-甲基-1-(萘-2-基)甲基-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-1H-吡咯(54)的制備將制備例36-5)中制備的化合物(12mg，0.036mmol)溶解在5ml二甲基甲酰胺中，然后將其冷卻至0℃。向其中緩慢加入6mg分散在礦物油中的60％氫化鈉并將所得混合物攪拌5分鐘。緩慢加入制備例37-2)中制備的化合物(12mg，0.039mmol)，并將所得混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。減壓下除去二甲基甲酰胺，向殘余物中加入20ml乙酸乙酯，所得混合物用氯化鈉水溶液(10ml×3)洗滌。有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物進(jìn)行柱色譜分離(淋洗液乙酸乙酯/甲醇＝4/1，v/v)，得到3mg(0.0051mmol，產(chǎn)率14％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.24(brs，1H)，1.56-1.94(m，4H)，1.92(s，3H)，2.37(s，3H)，2.78(brs，2H)，3.36(brs，2H)，4.92(s，2H)，5.18(s，2H)，6.54(d，1H)，7.01(d，1H)，7.13(d，1H)，7.15(d，1H)，7.37-7.48(m，5H)，7.62(s，1H)，7.72-7.80(m，5H)，7.90(d，1H)實(shí)施例551-[4-甲基-1-(萘-2-基)甲基-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(55)的制備將制備例4中制備的化合物(150mg，0.47mmol)溶解在30ml二甲基甲酰胺中，然后將其冷卻至0℃。向其中緩慢加入80mg分散在礦物油中的60％氫化鈉并將所得混合物攪拌5分鐘。緩慢加入制備例37-2)中制備的化合物(150mg，0.49mmol)，并將所得混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。減壓下除去二甲基甲酰胺，向殘余物中加入100ml乙酸乙酯，所得混合物用氯化鈉水溶液(100ml×3)洗滌。有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物進(jìn)行柱色譜分離(淋洗液乙酸乙酯/甲醇＝4/1，v/v)，得到55mg(0.006mmol，產(chǎn)率21％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.24(brs，1H)，1.56-1.94(m，4H)，1.86(s，3H)，2.36(s，3H)，2.83(brs，2H)，3.32(brs，2H)，4.91(s，2H)，5.14(s，2H)，6.56(d，1H)，7.02(d，1H)，7.13(d，1H)，7.18(d，1H)，7.37-7.52(m，6H)，7.59(s，1H)，7.74-7.83(m，5H)，7.98(d，1H)試驗(yàn)例1Ras法尼轉(zhuǎn)移酶抑制活性的分析在本試驗(yàn)例中采用改進(jìn)的Pompliano方法(參見Pompliano等，Biochemistry，31，3800，1992)。具體地說，使用由遺傳重組技術(shù)產(chǎn)生的Ras法尼轉(zhuǎn)移酶，并使用按照已知方法(參見Chung等，Biochimica etBiophysica Acta，1129，278，1992)純化后的、在K-Ras的C-端用多堿賴氨酸區(qū)域取代的H-Ras(H-Ras-CVLS)的融合蛋白質(zhì)(參見韓國專利申請(qǐng)97-14409)作為酶解物。
酶反應(yīng)在含有25mM氯化鉀、25mM氯化鎂、10mM DTT和50μM氯化鋅的50μl的50mM HEPES鈉緩沖溶液中進(jìn)行。使用1.5μM Ras酶解物蛋白質(zhì)、0.15μM法尼焦磷酸氚和4.5nM法尼轉(zhuǎn)移酶。更具體地說，在開始步驟中，將法尼轉(zhuǎn)移酶加入到上述緩沖溶液中，在37℃保持反應(yīng)30分鐘，然后通過加入含有1M HCl的1ml乙醇溶液使反應(yīng)停止。將形成的沉淀用Hopper harvestor(Hopper#FH 225V)吸附到GF/B過濾器上進(jìn)行過濾-凝固，用乙醇洗滌，然后用LKB β計(jì)數(shù)器測(cè)定干燥的過濾器的放射性。在Ras酶解物蛋白質(zhì)和法尼轉(zhuǎn)移酶的濃度具有定量關(guān)系的酶解物不飽和狀態(tài)測(cè)定酶滴定度。將溶解在二甲亞砜(DMSO)中的本發(fā)明化合物以少于總反應(yīng)溶液5％的量加入到反應(yīng)溶液中，然后測(cè)定其酶抑制活性。酶抑制活性以在試驗(yàn)化合物存在下結(jié)合進(jìn)Ras酶解物蛋白質(zhì)中的法尼基的量與不存在試驗(yàn)化合物的情況下結(jié)合進(jìn)Ras酶解物蛋白質(zhì)中的法尼基的量相比的百分?jǐn)?shù)來表示。試驗(yàn)化合物的IC50定義為50％酶活性被抑制時(shí)的濃度。為了評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物的選擇性酶抑制活性，測(cè)定了香葉草基香葉草基轉(zhuǎn)移酶上的抑制活性。香葉草基香葉草基轉(zhuǎn)移酶按照改進(jìn)的Schaber方法(Schaber等，J.Biol.Chem.265，14701，1990)從牛腦中提純，并按照與法尼轉(zhuǎn)移酶基本相同的試驗(yàn)步驟對(duì)香葉草基香葉草基焦磷酸酯和Ras-CVIL酶解物蛋白質(zhì)進(jìn)行試驗(yàn)。試驗(yàn)結(jié)果列于下面的表2中。試驗(yàn)例2Ras法尼轉(zhuǎn)移酶的活體內(nèi)抑制活性分析在本試驗(yàn)例中，使用表達(dá)具有轉(zhuǎn)化活性的C-Harvey-Ras蛋白質(zhì)的Rat2細(xì)胞系和用在K-Ras的C-端被多堿賴氨酸區(qū)域取代的H-Ras的融合蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)化的Rat2細(xì)胞系(參見韓國專利申請(qǐng)97-14409)。試驗(yàn)通過下面所述的改進(jìn)的Declue方法(Declue.J.E.等，Cancer Research，51，712，1991)進(jìn)行。
將轉(zhuǎn)化的Rat2成纖維細(xì)胞系的3×105個(gè)細(xì)胞噴在60mm的細(xì)胞培養(yǎng)皿上并在細(xì)胞培養(yǎng)器中在37℃培養(yǎng)48小時(shí)，在達(dá)到50％或更大的密度后，用試驗(yàn)化合物處理。使用溶解在二甲亞砜(DMSO)中的本發(fā)明化合物。在對(duì)比組和試驗(yàn)組中都使用1％濃度的二甲亞砜。在用化合物處理4小時(shí)后，加入每1ml介質(zhì)用150μCi放射性同位素[35S]標(biāo)記的蛋氨酸，培養(yǎng)20小時(shí)后，用生理鹽水洗滌細(xì)胞。用1ml冷的細(xì)胞溶解緩沖溶液(含有5mM氯化鎂、1mM DTT、1％NP 40、1mMEDTA、1mM PMSF、2μM亮抑酶肽、2μM抑胃酶素A和2μM抗蛋白酶的50mM HEPES鈉緩沖溶液)溶解細(xì)胞，通過12000g×5分鐘的高速離心分離得到其中的細(xì)胞被溶解的上層清液。測(cè)定上層清液中放射性同位素的量并標(biāo)準(zhǔn)化，得到免疫析出反應(yīng)中的定量結(jié)果，然后加入一種特異結(jié)合到Ras蛋白質(zhì)上的單克隆抗體Y13-259(參見Furth，M.E.等，J.Virol，43，294，1982)并在4℃反應(yīng)15小時(shí)。向該溶液中加入蛋白質(zhì)A(與山羊抗鼠免疫球蛋白抗體結(jié)合)-瓊脂糖懸浮液并在4℃反應(yīng)1小時(shí)，然后，為了除去非特異性結(jié)合產(chǎn)物，用緩沖溶液(含有50mM氯化鈉、0.5％二氧膽酸鈉、0.5％NP 40和0.1％SDS的50mM Tris氯化物緩沖溶液)洗滌免疫沉淀物。將該沉淀物加入到一種用于電泳的緩沖溶液中并煮沸，然后用13.5％的SDS聚丙烯酰胺凝膠進(jìn)行電泳。電泳后，將凝膠固定并干燥。然后將凝膠暴露于X射線薄膜，顯影并印刷。從試驗(yàn)結(jié)果測(cè)定與Ras蛋白質(zhì)的法尼基結(jié)合或未結(jié)合的蛋白質(zhì)的譜帶強(qiáng)度，抑制50％法尼基結(jié)合的試驗(yàn)化合物的濃度定義為CIC50，即活體內(nèi)Ras法尼轉(zhuǎn)移酶抑制活性。試驗(yàn)結(jié)果列于下面的表2中。IC50指從試驗(yàn)例1得到的數(shù)據(jù)，CIC50指從試驗(yàn)例2得到的數(shù)據(jù)。[表2a]



權(quán)利要求
1.一種由下列通式(1)表示的化合物或其藥用可接受的鹽或異構(gòu)體 其中A表示氫、低碳烷基、或選自下列組中的結(jié)構(gòu) 其中m1、m2、m和n各自獨(dú)立地表示0-5的整數(shù)，Y表示O、S、S＝O或SO2，R1表示氫，或者選擇性地表示飽和的3-至6-元雜環(huán)或二環(huán)的9-至10-元芳香雜環(huán)，其中每個(gè)具有一個(gè)或多個(gè)選自由氮、硫和氧所組成的組中的雜原子，或者表示選自下列組中的結(jié)構(gòu) 其中，X表示氫、鹵素、低碳烷基、低碳烷氧基、硝基、氰基、羥基或苯氧基，R2選擇性地表示飽和的3-至9-元雜環(huán)或二環(huán)的9-至10-元芳香雜環(huán)，其中每個(gè)具有一個(gè)或多個(gè)選自由氮、硫和氧所組成的組中的雜原子，或者表示選自下列組中的結(jié)構(gòu) 其中，p表示1-3的整數(shù)，Y如前面所定義，R11和R12各自獨(dú)立地表示選擇性地被苯基或萘基取代的低碳烷基，或者表示C3-C7-環(huán)烷基、苯基或萘基，R3表示低碳烷基、低碳烷基羰基、低碳烷氧基羰基或低碳烷基磺?；?，其中每個(gè)選擇性地被苯基或萘基取代，或者表示被苯基或萘基取代的磺酰基，R4和R8各自獨(dú)立地表示氫、低碳烷基、低碳烷氧基或鹵素，R5和R7各自獨(dú)立地表示氫、低碳烷基、低碳烷氧基、鹵素或羥基，R6表示氫、低碳烷基、低碳烷氧基、羥基、二(低碳烷基)胺、C3-C6-環(huán)烷基、C3-C6-環(huán)烷基低碳烷基、鹵素、苯基或苯氧基，R9表示氫或低碳烷基，R10表示選擇性地被低碳烷基或鹵素取代的芳烷基，B表示氫、低碳烷基、低碳烷硫基或氨基，D表示氫、低碳烷基、鹵素、低碳烷硫基、硝基或氨基，E表示苯基，或選擇性地被鹵素取代的萘基，G表示硝基或氨基，或者表示結(jié)構(gòu) 其中L表示選自下列組中的結(jié)構(gòu) 其中R13和R14各自獨(dú)立地表示氫、羥基、低碳烷基或低碳烷氧基，Y如前面所定義，J表示氫、低碳烷基、低碳烷硫基或苯基，其前提條件是，當(dāng)B、J和D同時(shí)表示氫并且G不表示硝基或氨基時(shí)，A不表示氫、低碳烷基或選自下列組中的任一結(jié)構(gòu) 其中m和R3至R9如前面所定義，m′表示1-5的整數(shù)。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中A表示低碳烷基或選自下列組中的結(jié)構(gòu) 其中m1、m2、m和n各自獨(dú)立地表示0-3的整數(shù)，Y表示O或S，R1表示氫，或者表示選自下列組中的結(jié)構(gòu) 其中，X表示氫、鹵素、低碳烷基、低碳烷氧基、硝基、氰基、羥基或苯氧基，R2選擇性地表示具有一個(gè)或多個(gè)選自由氮、硫和氧所組成的組中的雜原子的飽和的3-至9-元雜環(huán)，或者表示結(jié)構(gòu) 結(jié)構(gòu)式)，其中p表示整數(shù)1或2，Y表示O，R3表示選擇性地被苯基或萘基取代的低碳烷基，R4和R8各自獨(dú)立地表示氫或低碳烷氧基，R5和R7各自獨(dú)立地表示氫、低碳烷氧基或鹵素，R6表示氫、低碳烷基、低碳烷氧基或鹵素，R9表示氫，R10表示選擇性地被低碳烷基或鹵素取代的芳烷基，B表示氫、低碳烷基、低碳烷硫基或氨基，D表示氫、低碳烷基、鹵素、硝基或氨基，E表示選擇性地被鹵素取代的萘基，G表示硝基或氨基，或者表示結(jié)構(gòu) 其中L表示選自下列組中的結(jié)構(gòu) 其中R13和R14各自獨(dú)立地表示低碳烷基或低碳烷氧基，Y表示O或S，J表示氫、低碳烷基或低碳烷硫基。
3.權(quán)利要求1的化合物，該化合物選自下列組中1-[1-(3-芐氧基丙基)-1H-咪唑-5-基]甲基-3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲?；?4-(萘-1-基)-1H-吡咯(1)；1-[1-(3-芐氧基丙基)-1H-咪唑-5-基]甲基-3-(嗎啉-4-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(2)；1-[1-(3-芐氧基丙基)-1H-咪唑-5-基]甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(3)；3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲?；?4-(萘-1-基)-1-[1-(3-苯氧基丙基)-1H-咪唑-5-基]甲基-1H-吡咯(4)；3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲?；?4-(萘-1-基)-1-[1-(3-硫代苯氧基丙基)-1H-咪唑-5-基]甲基-1H-吡咯(5)；3-(嗎啉-4-基)羰基-4-(萘-1-基)-1-[1-(3-苯氧基丙基)-1H-咪唑-5-基]甲基-1H-吡咯(6)；3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1-[1-(3-苯氧基丙基)-1H-咪唑-5-基]甲基-1H-吡咯(7)；3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲?；?4-(萘-1-基)-1-[1-(3-硫代乙氧基丙基)-1H-咪唑-5-基]甲基-1H-吡(8)；3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲酰基-1-{1-[3-(嗎啉-4-基)丙基]-1H-咪唑-5-基}甲基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(9)；3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲?；?4-(萘-1-基)-1-{1-[2-(硫苯-2-基)乙基]-1H-咪唑-5-基}甲基-1H-吡咯(10)；3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1-{1-[2-(硫苯-2-基)乙基]-1H-咪唑-5-基}甲基-1H-吡咯(11)；1-[1-(呋喃-2-基)甲基-1H-咪唑-5-基]甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(12)；1-[1-(1-芐基哌啶-4-基)-1H-咪唑-5-基]甲基-3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲酰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯13)；1-[1-(1-芐基哌啶-4-基)-1H-咪唑-5-基]甲基-3-(嗎啉-4-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(14)；1-[2-甲基-1-(3，4-亞甲基二氧芐基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(15)；1-[4-甲基-1-(3，4-亞甲基二氧芐基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(16)；1-[2-氨基-1-(3，4-亞甲基二氧芐基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(17)；1-[1-(3，4-亞甲基二氧芐基)-2-甲硫基-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(18)；1-[1-(3，4-亞甲基二氧芐基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-2-甲硫基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(19)；1-[4-碘-1-(3，4-亞甲基二氧芐基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(20)；1-[1-(3，4-亞甲基二氧芐基)-4-硝基-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(21)；1-[4-氨基-1-(3，4-亞甲基二氧芐基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(22)；3-(4-甲氧基哌嗪-1-基)羰基-1-[4-甲基-1-(3，4-亞甲基二氧芐基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(23)；2-甲基-1-[1-(3，4-亞甲基二氧芐基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(24)；2-乙硫基-1-[1-(3，4-亞甲基二氧芐基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(25)；1-[1-(2-甲氧基苯乙基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(26)；1-[1-(3-乙氧基丙基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(27)；1-[1-(3-乙氧基丙基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(28)；1-[1-(3-芐氧基丙基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(29)；1-[1-(3-芐氧基丙基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基甲基]-3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲?；?4-(萘-1-基)-1H-吡(30)；1-{1-[3-(2-氯芐氧基)丙基]-4-甲基-1H-咪唑-5-基甲基}-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(31)；1-{1-[3-(2-氯芐氧基)丙基]-4-甲基-1H-咪唑-5-基甲基}-3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲?；?4-(萘-1-基)-1H-吡咯(32)；1-[1-(3-芐氧基丙基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(33)；1-[1-(3-芐氧基丙基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基甲基]-3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲酰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(34)；1-[1-(苯乙基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(35)；1-[1-(3，4-亞甲基二氧芐基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-3-硝基-1H-吡咯(36)；1-[1-(4-氯芐基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-3-硝基-1H-吡咯(37)；1-[1-(4-溴芐基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-3-硝基-1H-吡咯(38)；1-[1-(苯乙基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-3-硝基-1H-吡咯(39)；1-[1-(4-甲基苯乙基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-3-硝基-1H-吡咯(40)；1-[1-(4-氯苯乙基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-3-硝基-1H-吡咯(41)；1-[1-(4-氟苯乙基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-3-硝基-1H-吡咯(42)；1-[1-(3-溴苯乙基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-3-硝基-1H-吡咯(43)；1-[1-(4-甲氧基苯乙基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-3-硝基-1H-吡咯(44)；1-[1-(3-甲氧基苯乙基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-3-硝基-1H-吡咯(45)；1-[1-(萘-1-基乙基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-3-硝基-1H-吡咯(46)；1-[1-(3-乙氧基丙基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-3-硝基-1H-吡咯(47)；1-[1-(甲基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-3-硝基-1H-吡咯(48)；1-[1-(萘-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-3-硝基-1H-吡咯(49)；3-氨基-1-[1-(4-氯芐基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(50)；4-(3-溴萘-1-基)-1-[4-甲基-1-(3，4-亞甲基二氧芐基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-1H-吡咯(51)；4-(3-氯萘-1-基)-1-[4-甲基-1-(3，4-亞甲基二氧芐基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-1H-吡咯(52)；4-(3-溴萘-1-基)-1-[4-甲基-1-(萘-2-基)甲基-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-1H-吡咯(53)；4-(3-氯萘-1-基)-1-[4-甲基-1-(萘-2-基)甲基-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-1H-吡咯(54)；和1-[4-甲基-1-(萘-2-基)甲基-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(55)。
4.用于制備權(quán)利要求1的通式(1)化合物的方法，其特征在于(a)將下列通式(2)表示的化合物與下列通式(3)表示的化合物偶聯(lián)，得到通式(1)的化合物；(b)將下列通式(4a)表示的化合物與下列通式(5)表示的化合物偶聯(lián)，得到下列通式(1a)表示的化合物；(c)將下列通式(4b)表示的化合物與下列通式(6)表示的化合物偶聯(lián)，得到下列通式(1b)表示的化合物；(d)將下列通式(7)表示的化合物與下列通式(8)表示的化合物偶聯(lián)，得到下列通式(1c)表示的化合物；或者在堿存在下進(jìn)一步引入取代基，或者還原 R2H(6) 其中A，B，D，J，E，G，m1，m2，n，Y，R1，R2和L如權(quán)利要求1所定義。
5.一種用于治療或預(yù)防癌癥的藥物組合物，該組合物含有藥理可接受的載體和作為活性成分的權(quán)利要求1中定義的通式(1)化合物、其藥理可接受的鹽或異構(gòu)體。
6.一種用于治療或預(yù)防再狹窄的藥物組合物，該組合物含有藥理可接受的載體和作為活性成分的權(quán)利要求1中定義的通式(1)化合物、其藥理可接受的鹽或異構(gòu)體。
7.一種用于治療或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的藥物組合物，該組合物含有藥理可接受的載體和作為活性成分的權(quán)利要求1中定義的通式(1)化合物、其藥理可接受的鹽或異構(gòu)體。
8.一種用于治療或預(yù)防病毒感染的藥物組合物，該組合物含有藥理可接受的載體和作為活性成分的權(quán)利要求1中定義的通式(1)化合物、其藥理可接受的鹽或異構(gòu)體。
全文摘要
本發(fā)明涉及對(duì)法尼轉(zhuǎn)移酶表現(xiàn)出抑制活性的新的吡咯衍生物或其藥用可接受的鹽或異構(gòu)體;涉及制備所說化合物的方法;并涉及含有所說化合物作為活性成分并結(jié)合藥用可接受的載體的藥物組合物如抗癌組合物等。
文檔編號(hào)C07D409/14GK1346353SQ00806149
公開日2002年4月24日 申請(qǐng)日期2000年4月11日 優(yōu)先權(quán)日1999年4月13日
發(fā)明者高鐘聲, 李賢一, 申油承, 金學(xué)中, 李辰浩, 金鐘玄, 鄭賢鎬, 鄭莘雨, 催泰生, 柳程權(quán), 金清美, 金貴和, 李宣和, 李相均 申請(qǐng)人:Lgci株式會(huì)社