專利名稱：制備苯基乙醛酸酯肟的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備式I化合物的方法， 其中R1是任選被取代的烷基，R2是C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基-C1-C2烷基、芳基、芳基-C1-C2烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-C1-C2烷基，這些基團(tuán)任選被烷基、烷氧基或鹵素取代；在該方法中(1)用有機(jī)或無機(jī)亞硝酸鹽或亞硝酸將式II的苯胺重氮化， 其中R1如對式I所定義；(2)得到的重氮鹽在銅(II)鹽的存在下與式III的肟反應(yīng)， 其中R2如對式I所定義。
式I化合物是制備殺蟲劑的中間體，如EP-A-460575和WO95/18789所述。
已知數(shù)種制備式I化合物的方法，但是它們總是不能在所有方面，例如反應(yīng)步驟數(shù)、收率、離析物的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性，都令人滿意。
例如，EP-A-253213公開了一種包括格氏反應(yīng)的方法；在EP-A-782982中描述了一種用諸如丁基鋰的鋰有機(jī)試劑的反應(yīng)。這些方法對于大規(guī)模的生產(chǎn)是不適用的，因為顧及到經(jīng)濟(jì)、生態(tài)學(xué)和安全的原因，有機(jī)金屬的反應(yīng)有嚴(yán)重的缺點(diǎn)。因此非常需要其它制備式I化合物的方法。
苯基重氮鹽與肟的反應(yīng)是已知的，例如J.Chem.Soc.1954，p1297-1302、Research Disclosure，October 1997，Vol.402，40221和WO98/50335。在這三篇參考文獻(xiàn)中沒有公開與乙醛酸肟衍生物的反應(yīng)。
令人驚奇地，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)從相應(yīng)的苯胺通過與乙醛酸肟衍生物反應(yīng)可直接以高達(dá)80％的收率和好的品質(zhì)得到式I化合物。在此提供的方法的特征是原料容易獲得、好的技術(shù)可行性，并且在經(jīng)濟(jì)性和生態(tài)學(xué)方面非常有利。
根據(jù)本發(fā)明的反應(yīng)的另一個優(yōu)點(diǎn)是從肟的雙鍵方面考慮，得到的式I化合物幾乎完全是其E-異構(gòu)體的形式(E∶Z＞95∶5)，在相應(yīng)的最終活性成分中，E-異構(gòu)體比Z-異構(gòu)體的生物活性更好。因此可以避免另外的異構(gòu)化或異構(gòu)體提純步驟。
烷基是直鏈或支鏈的，一般是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、叔戊基、1-己基或3-己基。
鹵素和鹵取代基是氟、氯、溴或碘。
烷氧基一般是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。優(yōu)選甲氧基和乙氧基。
環(huán)烷基是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
芳基是苯基或萘基；優(yōu)選苯基。
雜環(huán)基代表有3-8個環(huán)原子、其中至少一個是氮、氧或硫原子的芳族和非芳族環(huán)基團(tuán)。雜環(huán)基一般含有至多3個雜原子，其中優(yōu)選至少一個是氮原子。雜環(huán)基的一般例子是芳環(huán)基，如呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、異吲哚基、三嗪基等；非芳族環(huán)基例如四氫呋喃基、吡唑烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑啉基(imidazolinydinyl)、哌啶基、吡喃基、噻喃基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基等。
R1是任選被取代的烷基，其中取代基必須是對反應(yīng)惰性的；適合的取代基是例如鹵素、烷氧基和苯氧基。
R2優(yōu)選C1-C4烷基，最優(yōu)選乙基或甲基。
根據(jù)本發(fā)明的反應(yīng)特別適用于制備其中R1是甲基的式I化合物。在這種情況下，可根據(jù)下列反應(yīng)路線制備重要的中間體式V.1，該中間體用于制備式VI的殺蟲劑。 該反應(yīng)流程和其各個部分也是本發(fā)明的目的。R表示經(jīng)氧橋連接的有機(jī)基團(tuán)。其中包括了例如在EP-A-460575和WO95/18789中公開的意義，但是不限制于這些例子。
由于相對不穩(wěn)定，對式III的肟有利的是在使用前通過相應(yīng)的乙醛酸酯IIIA或其半縮醛IIIB 與羥胺或其鹽例如鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽或乙酸鹽在水溶液中直接制備并不經(jīng)分離進(jìn)一步反應(yīng)。
式II、III、IIIA和IIIB化合物是本領(lǐng)域公知的，一部分可從市場購得。
重氮化反應(yīng)可在有機(jī)溶劑中用有機(jī)亞硝酸酯進(jìn)行，例如亞硝酸烷基酯，如亞硝酸異戊酯；或亞硝酸芳基酯，如亞硝酸苯酯；或者更優(yōu)選在水溶液中與亞硝酸或其鹽在酸存在下進(jìn)行。優(yōu)選的亞硝酸鹽是亞硝酸鈉、亞硝酸鉀、亞硝酸鎂，特別優(yōu)選亞硝酸鈉。優(yōu)選的酸是鹽酸、硫酸和硝基硫酸；特別優(yōu)選硫酸。-10-+30℃的溫度和pH0-3是有利的。
重氮鹽優(yōu)選在如乙酸銅、CuCl2或CuSO4的銅(II)鹽的存在下、在-10-+40℃、更優(yōu)選-10-+15℃和pH2-7、更優(yōu)選pH3-5的條件下反應(yīng)。相對于式II的苯胺，銅(II)鹽的量1-30摩爾％，更優(yōu)選5-20摩爾％。加入還原劑可以是有利的，例如亞硫酸鹽，如亞硫酸鈉或亞硫酸鉀，相對于式II的苯胺，優(yōu)選用量為1-20摩爾％，更優(yōu)選5-10摩爾％。
在進(jìn)行反應(yīng)(2)的一個優(yōu)選方式中，將重氮鹽的含水懸浮液加入到含有式III乙醛肟、銅(II)鹽和任選地還原劑的水溶液中，通過同時將堿加入反應(yīng)混合物中保持pH3-5。在疏水溶劑存在下進(jìn)行反應(yīng)步驟(1)和(2)，對于中間體和產(chǎn)物的處理和提純是有利的，疏水溶劑是例如烴類、鹵代烴類、醚類和酮類，諸如己烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、苯、甲苯、二甲苯、礦物油、煤油、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯和二氯苯。
肟基的甲基化是例如使用碘甲烷、溴甲烷、氯甲烷或硫酸二甲酯在溶劑中、優(yōu)選在堿存在下進(jìn)行的。
鹵化的方法包括用I2碘化，用NBS(N-溴代琥珀酰亞胺)或Br2溴化，用NCS(N-氯代琥珀酰亞胺)或Cl2或SO2Cl2氯化。特別優(yōu)選用NBS溴化。
適合的溶劑是鹵代烴類，典型的是氯苯、溴苯、氯仿、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷；醚類，典型的是乙醚、叔丁基甲基醚、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、四氫呋喃或二噁烷；以及含氮化合物，例如三乙胺、哌啶、吡啶、烷基化的吡啶、喹啉和異喹啉。
式V的化合物可與其中R是有機(jī)基團(tuán)的式HOR的化合物在堿性條件下根據(jù)已知方法反應(yīng)，得到式VI的活性成分，如果需要，可以根據(jù)常規(guī)已知的方法將后者酯交換或酰胺化。
制備實施例(a)制備2-甲基苯重氮鹽(溶液A)在0-5℃向冰冷卻的225g水、35.1g濃硫酸(0.36mol)和32.0g2-甲苯胺(0.30mol)的混合物中加入21.0g亞硝酸鈉(0.303mol)在80g水中的溶液。攪拌混合物約15分鐘，用0.9g氨基磺酸破壞過量的亞硝酸鈉。
(b)乙醛酸甲酯肟的制備(溶液B)在另一個反應(yīng)器中，將54.0g乙醛酸甲酯甲基半縮醛(0.45mol)、150g水、27.0g冰乙酸(0.45mol)和29.7g 50％的羥胺水溶液(0.45mol)在0-5℃混合約30分鐘；然后一次加入15.0g固體硫酸銅(II)(0.06mol)和3.78g亞硫酸鈉(0.03mol)。
(c)2-甲基苯基乙醛酸甲酯肟的制備在12-18℃將溶液A加入溶液B中，通過加入20％乙酸鈉水溶液保持pH在3-4。在反應(yīng)期間，放出恒定的氮?dú)鈿饬?，產(chǎn)物從含水介質(zhì)中結(jié)晶出來。在約20℃攪拌混合物2小時，過濾懸浮液，產(chǎn)物用水洗滌，在50℃真空下干燥，得到42.8g深色晶體，m.p.92℃(分解)。
1H-NMR(CDCl3)2.18和3.78ppm(兩個甲基)；僅有E-異構(gòu)體(理論量的71％)。
權(quán)利要求
1.一種制備式I化合物的方法， 其中R1是任選被取代的烷基，R2是C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基-C1-C2烷基、芳基、芳基-C1-C2烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-C1-C2烷基，這些基團(tuán)任選被烷基、烷氧基和鹵素取代；在該方法中(1)用有機(jī)或無機(jī)亞硝酸鹽或亞硝酸將式II的苯胺重氮化， 其中R1如對式I所定義；(2)得到的重氮鹽在銅(II)鹽的存在下與式III的肟反應(yīng)， 其中R2如對式I所定義。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中銅(II)鹽是CuCl2或CuSO4。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中相對于式II化合物，酮(II)鹽的量為1-30摩爾％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中在步驟(2)中重氮鹽在還原劑的存在下反應(yīng)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中還原劑是亞硫酸鈉或亞硫酸鉀。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中，在式I、II和III中，R1是甲基，R2是甲基或乙基。
7.一種制備式V.1化合物的方法， 其中R2是C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基-C1-C2烷基、芳基、芳基-C1-C2烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-C1-C2烷基，這些基團(tuán)任選被烷基、烷氧基和鹵素取代，在該方法中，(1)用有機(jī)或無機(jī)的亞硝酸鹽或亞硝酸將式II.1的苯胺重氮化；(2)在銅(II)鹽存在下將得到的重氮鹽與式III的肟反應(yīng)，其中R2如對式I.1所定義；(3)將得到的式I.1的肟甲基化；(4)將得到的式V.1的肟醚鹵化。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備式I化合物的方法,其中:R
文檔編號C07C249/12GK1347405SQ00806204
公開日2002年5月1日 申請日期2000年4月12日 優(yōu)先權(quán)日1999年4月14日
發(fā)明者R·瓦迪特沙特卡 申請人:拜爾公司