專利名稱:制備-2-(n-苯基氨基)苯甲酸類的方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及通過苯甲酸和苯胺偶聯(lián)來制備2-(N-苯基氨基)苯甲酸類的方法。
背景技術(shù):
化合物2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-環(huán)丙基甲氧基-3,4-二氟-苯扎明作為選擇性MEK-1抑制劑被開發(fā)用于治療增生性疾病(包括癌癥、再狹窄、牛皮癬和動脈粥樣硬化)。這些內(nèi)容可參見例如美國專利申請?zhí)?0/051,440(申請于1997年7月1日)或PCT公開的專利申請?zhí)朩O99/01426(1999年1月4日公開),這些文件的內(nèi)容在此引入作為參考。為了制備2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-環(huán)丙基甲氧基-3,4-二氟-苯扎明,所需要的一個中間體為2-(N-苯基氨基)苯甲酸。本發(fā)明提供制備 2-(N-苯基氨基)苯甲酸類的方法。
發(fā)明概述本發(fā)明提供制備2-(N-苯基氨基)苯甲酸類的方法,該方法包括式I所示的苯甲酸 和式II所示的苯胺 與堿金屬六甲基二硅氮烷化物(hexamethyldisilazide)反應(yīng)得到式III所示的2-(N-苯基氨基)苯甲酸 其中各個R獨(dú)立地為氫、鹵素、C1-C6烷基、-OC1-C6烷基、CN或NO2。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中,堿金屬六甲基二硅烷為六甲基二硅氮烷化鋰(LiHMDS)。
在本發(fā)明另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中,堿金屬六甲基二硅氮烷化物的用量為相對于苯甲酸的約3當(dāng)量或更高當(dāng)量。
在本發(fā)明另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中,苯甲酸的2-位的鹵素取代基為氟。
在本發(fā)明另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中,反應(yīng)在極性非質(zhì)子傳遞溶劑中和約-78℃-約25℃溫度下進(jìn)行。
在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實(shí)施方案中,所述溶劑為四氫呋喃。
在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實(shí)施方案中,苯甲酸類化合物為2,3,4-三氟苯甲酸,苯胺類化合物為2-氯-4-碘苯胺。
在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實(shí)施方案中,苯甲酸類化合物與苯胺類化合物的用量為約1∶1摩爾比。
在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實(shí)施方案中,苯胺化合物的一個或多個取代基R為給電子基團(tuán)。
在本發(fā)明的另一個優(yōu)選方案中,苯胺化合物的給電子基團(tuán)為-OCH3。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供制備2-(N-苯基氨基)苯甲酸的方法。該方法包括式I的苯甲酸 與式II的苯胺 通過堿金屬六甲基二硅氮烷化物作為堿偶聯(lián)得到式III的2-(N-苯基氨基)苯甲酸 優(yōu)選地,在偶聯(lián)反應(yīng)中,所用苯甲酸和苯胺各為1當(dāng)量。因此,苯甲酸與苯胺的摩爾比約為1∶1。另外,優(yōu)選應(yīng)用約3當(dāng)量堿金屬六甲基二硅氮烷化物;然而,也可以應(yīng)用3當(dāng)量以上的堿金屬六甲基二硅氮烷化物。換句話說,一般每摩爾苯甲酸或苯胺應(yīng)用約3摩爾堿金屬六甲基二硅氮烷化物。六甲基二硅氮烷化鋰也被稱為二(三甲硅烷基)氨化鋰,其可以購自Aldrich.Milwaukee,WI。
選擇堿金屬六甲基二硅氮烷化物作為堿是非常重要的,因?yàn)榕c應(yīng)用那些非堿金屬六甲基二硅氮烷化物的堿相比,該堿的應(yīng)用能使產(chǎn)物2-(N-苯基氨基)苯甲酸以出人意外的高產(chǎn)率得到。最優(yōu)選的堿金屬六甲基二硅氮烷化物為六甲基二硅氮烷化鋰。
苯甲酸和苯胺的偶聯(lián)反應(yīng)可以在單反應(yīng)罐中進(jìn)行,也可以在多個反應(yīng)罐中進(jìn)行。進(jìn)行該偶聯(lián)反應(yīng)的其它方法和步驟也容易通過本領(lǐng)域技術(shù)人員來確定。下面將舉例說明三種方法。
第一種方法,稱為方法A,其是兩罐法。在第一個燒瓶中,在-78℃溫度下,把LiHMDS(1當(dāng)量)加入到苯甲酸(1當(dāng)量)的四氫呋喃(THF)溶液中。在第二個燒瓶中,在-78℃溫度下,把LiHMDS(2當(dāng)量)加入到苯胺(1當(dāng)量)的THF溶液中。然后把第一個燒瓶中的內(nèi)容物轉(zhuǎn)移到第二個燒瓶中,把得到的反應(yīng)物升至室溫過夜。然后用快速柱色譜純化產(chǎn)品。
第二種方法,稱為方法B,為一罐法。把苯甲酸(1當(dāng)量)和苯胺(1當(dāng)量)溶解于THF中,把溶液冷卻至-78℃,然后加入LiHMDS,把混合物溫?zé)嶂潦覝剡^夜。然后用快速柱色譜純化產(chǎn)品。
第三種方法,稱為方法C,為兩罐法。方法C類似于方法A,但把3當(dāng)量LiHMDS加入到苯胺中,然后加入苯甲酸的THF溶液。
各種苯甲酸與各種苯胺的偶聯(lián)結(jié)果如表1所示。
表1
與其它非堿金屬六甲基二硅氮烷化物的堿相比,應(yīng)用堿金屬六甲基二硅氮烷化物作為堿使產(chǎn)物2-(N-苯基氨基)苯甲酸的產(chǎn)率出人意外地高。例如,在2,3,4-三氟苯甲酸和4-碘-2-甲基苯胺的反應(yīng)中,應(yīng)用LiHMDS時產(chǎn)率為84%,應(yīng)用二異丙胺鋰(LDA)時產(chǎn)率僅僅28%。而且,應(yīng)用NaH或三乙胺(TEA)時未觀察到反應(yīng)發(fā)生。這些反應(yīng)的比較結(jié)果如表2所示。
表2 另外,堿的用量是重要的。把3當(dāng)量堿減少為2當(dāng)量堿時,2-(N-苯基氨基)苯甲酸的產(chǎn)率將降低。其結(jié)果如表3所示。應(yīng)用3當(dāng)量以上的堿對產(chǎn)品沒有顯著影響。
表3 在苯甲酸結(jié)構(gòu)中,鹵原子與羧酸基團(tuán)的相對位置也是很重要的。例如,只有2-氟苯甲酸與苯胺反應(yīng)時才得到合適的2-(N-苯基氨基)苯甲酸。表4顯示苯甲酸結(jié)構(gòu)中鹵原子與羧酸基團(tuán)的各種相對位置的結(jié)果。
表4 因此,2-氟苯甲酸與對甲氧基苯胺反應(yīng)得到71%產(chǎn)率的所需產(chǎn)品,而應(yīng)用4-氟苯甲酸時,未觀察到反應(yīng)發(fā)生。
苯胺環(huán)上的取代基也影響產(chǎn)物2-(N-苯基氨基)苯甲酸的產(chǎn)率。例如,當(dāng)存在給電子基團(tuán)例如-OC1-C6烷基、鹵素、C1-C6烷基、二烷基氨基或-SC1-C6烷基和其它本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的基團(tuán)時,苯胺活性增加,導(dǎo)致2-(N-苯基氨基)苯甲酸的產(chǎn)率增加。如果苯胺的取代基中存在吸電子基團(tuán)例如硝基、鹵素、羰基(醛基和酮基)、酯基或氰基以及本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的其它基團(tuán)時,苯胺活性降低,2-(N-苯基氨基)苯甲酸的產(chǎn)率降低。其結(jié)果如表6所示。
表6 另外,苯甲酸結(jié)構(gòu)中存在吸電子基團(tuán)可增強(qiáng)苯甲酸與苯胺反應(yīng)的活性,從而增加產(chǎn)物2-(N-苯基氨基)苯甲酸的產(chǎn)率。
一般來說,反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行。最優(yōu)選溶劑為極性的非質(zhì)子傳遞溶劑例如四氫呋喃和乙醚。選擇反應(yīng)溫度以得到最大產(chǎn)率。合適的溫度容易由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定。優(yōu)選的溫度范圍是-78℃至約25℃。
此處列出的實(shí)施例僅僅為了舉例說明本發(fā)明,其不以任何方式來限定權(quán)利要求書和說明書的范圍。
權(quán)利要求
1.制備2-(N-苯基氨基)苯甲酸的方法,該方法包括把式I的苯甲酸 和式II的苯胺 與堿金屬六甲基二硅氮烷化物反應(yīng)得到式III的2-(N-苯基氨基)苯甲酸 其中,各個R獨(dú)立地為氫、鹵素、C1-C6烷基、-OC1-C6烷基、CN或NO2。
2.權(quán)利要求1的方法,其中堿金屬六甲基二硅氮烷化物為六甲基二硅氮烷化鋰。
3.權(quán)利要求1的方法,其中堿金屬六甲基二硅氮烷化物的用量為相對于苯甲酸的約3當(dāng)量。
4.權(quán)利要求1的方法,其中苯甲酸的2-位鹵素取代基為氟。
5.權(quán)利要求1的方法,其中該反應(yīng)在極性非質(zhì)子傳遞溶劑中和約-78℃至約25℃溫度下進(jìn)行。
6.權(quán)利要求5的方法,其中極性非質(zhì)子溶劑為四氫呋喃。
7.權(quán)利要求1的方法,其中苯甲酸為2,3,4-三氟苯甲酸,苯胺為2-氯-4-碘苯胺。
8.權(quán)利要求1的方法,其中苯甲酸與苯胺的用量比為約1∶1摩爾比。
9.權(quán)利要求1的方法,其中苯胺結(jié)構(gòu)中的一個或多個取代基R為給電子基團(tuán)。
10.權(quán)利要求9的方法,其中給電子基團(tuán)為-OCH3。
全文摘要
本發(fā)明涉及通過應(yīng)用堿金屬六甲基二硅氮烷化物作為堿把苯甲酸與苯胺偶聯(lián)來制備2-(N-苯基氨基)苯甲酸的方法。
文檔編號C07C229/58GK1347403SQ00806442
公開日2002年5月1日 申請日期2000年2月16日 優(yōu)先權(quán)日1999年4月21日
發(fā)明者M·H·G·臣, J·瑪噶諾 申請人:沃尼爾·朗伯公司