專利名稱：Impdh酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請要求下列兩件美國臨時申請為優(yōu)先權(quán)，其中第一件于1999年3月19日提出申請，申請?zhí)?0/125,507，第二件于2000年1月7提出申請，申請?zhí)?0/174,882。
本發(fā)明涉及抑制IMPDH的化合物。本發(fā)明還涉及包含這些化合物的藥物組合物。本發(fā)明化合物和藥物組合物特別適于抑制IMPDH酶活性，并因此可有利地用作IMPDH介導(dǎo)的病變(processes)的治療劑。本發(fā)明還涉及使用本發(fā)明化合物和相關(guān)化合物來抑制IMPDH活性的方法。
背景技術(shù)：
生物體中核苷酸的合成是這些生物體中的細胞進行分裂和復(fù)制所必需的。哺乳動物中核苷酸合成可通過下述兩條途徑中的一條來進行從頭合成途徑或補救途徑。不同類型細胞在不同程度上使用這些途徑。
肌苷-5’-一磷酸脫氫酶(IMPDH；EC 1.1.1.205)是涉及鳥嘌呤核苷酸從頭合成的一種酶。IMPDH催化肌苷-5’-一磷酸(IMP)NAD-依賴性地氧化成黃苷-5’-一磷酸(XMP)[Jackson R.C.等人，Nature，256，pp.331-333，(1975)]。
IMPDH在真核生物、細菌和原生動物中普遍存在[Y.Natsumeda& S.F.Carr，Ann.N.Y.Acad.，696，pp.88-93(1993)]。原核生物形式與人體酶有30-40％的序列同源性。已經(jīng)鑒定了稱為I型和II型的人IMPDH的兩種同種型，并已測定了其序列[F.R.Collart和E.Huberman，J.Biol. Chem.，263，pp. 15769-15772，(1988)；Y.Natsumeda等人，J.Biol. Chem.，265，pp.5292-5295，(1990)]。這兩種同種型分別具有514個氨基酸，并具有84％的序列同源性。I型和II型IMPDH在溶液中形成具有分子量為56kDa的亞單位的活性四聚體[Y.Yamada等人，Biochemistry，27，pp.2737-2745(1988)]。
鳥苷核苷酸的從頭合成以及因此IMPDH的活性在B和T-淋巴細胞中特別重要。這些細胞依靠從頭合成而不是補救合成來生成對促細胞分裂劑或抗原產(chǎn)生增殖反應(yīng)所必需的足夠水平的核苷酸[A.C.Allison等人，Lancet II，1179，(1975)和A.C.A11ison等人，CibaFound.Symp.，48，207，(1977)]。因此，IMPDH是選擇性地抑制免疫系統(tǒng)而又不抑制其它細胞增殖的有吸引力的目標。
免疫抑制已經(jīng)通過抑制多種酶而得到實現(xiàn)，這些酶有例如磷酸酶鈣調(diào)磷酸酶(通過環(huán)孢菌素和FK-506抑制)；二氫乳清酸脫氫酶-一種涉及嘧啶生物合成的酶(通過來氟米特和布喹那抑制)；激酶FRAP(通過雷怕霉素抑制)；和熱激蛋白hsp70(通過deoxyspergualin抑制)[參見B. D. Kahan，Immunological Reviews，136，pp.29-49(1993)；R. E. Morris，The Journal of Heart and LungTransplantation，12(6)，pp.S275-S286(1993)]。
IMPDH抑制劑也是已知的。美國專利5,380,879和5,444,072以及PCT公開WO 94/01105和WO 94/12184描述了霉酚酸(MPA)及其一些衍生物，它們是I型(Ki＝33 nM)和II型(Ki＝9 nM)人IMPDH的強效、非競爭性、可逆抑制劑。據(jù)證明MPA能阻斷B和T-淋巴細胞對促細胞分裂劑或抗原的反應(yīng)[A.C.Allison等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.，696，63，(1993)]。
免疫抑制劑例如MPA是治療抑制排斥和自身免疫性疾病的有用藥物[R. E. Morris，Kidney Intl.，49，Suppl. 53，S-26，(1996)]。然而，MPA的特征是具有不良藥理特性例如胃腸毒性[L.M.Shaw，等人，Therapeutic Drug Monitoring，17，pp. 690-699，(1995)]。
核苷類似物例如噻唑呋林、利巴韋林和咪唑立賓也抑制IMPDH[L.Hedstrom，等人，Biochemistry，29，pp.849-854(1990)]。然而，這些化合物的缺點是對IMPDH缺乏特異性。
最近據(jù)證明霉酚酸莫非替克—在體內(nèi)迅速釋放游離MPA的一種前藥能阻止腎移植后的急性腎同種移植物排斥[L.M.Shaw，等人，Therapeutic Drug Monitoring，17，pp.690-699，(1995)；H.W. Sollinger，Transplantation，60，pp.225-232(1995)]。然而，幾個臨床觀察限制了該藥物的治療潛力[L.M.Shaw，等人，Therapeutic Drug Monitoring，17，pp.690-699，(1995)]。MPA在體內(nèi)迅速代謝成沒有活性的葡萄糖醛酸化物[A.C.Allison和E. M. Eugui，Immunological Reviews，136，pp. 5-28(1993)]。然后葡萄糖醛酸化物經(jīng)歷腸肝循環(huán)，使得MPA積聚在胃腸道中，MPA在胃腸道中不能施加其對免疫系統(tǒng)的IMPDH抑制活性。這大大地降低了藥物的體內(nèi)效力，同時增加了其不良胃腸道副作用。
近來，PCT公開WO 97/40028和WO 98/40381中已描述了不同種類的IMPDH抑制劑。
還已知IMPDH在其它代謝事件中起作用。在迅速增殖的人白血病細胞系和其它腫瘤細胞系中還觀察到IMPDH活性的增加，這表明IMPDH是抗癌以及免疫抑制的利用目標[M.Nagai等人，Cancer Res.，51，pp.3886-3890，(1991)]。據(jù)表明IMPDH在平滑肌細胞的增殖中起作用，這表明IMPDH抑制劑例如MPA或雷怕霉素可用于預(yù)防再狹窄或其它高度增殖性血管疾病[C.R.Gregory等人，Transplantation，59，pp.655-61(1995)；PCT公開WO 94/12184；和PCT公開WO94/01105]。
此外，據(jù)表明IMPDH在某些病毒感染的細胞系內(nèi)在病毒復(fù)制中起作用[S.F.Carr，J.Biol.Chem.，268，pp.27286-27290(1993)]。與淋巴細胞以及淋巴細胞和腫瘤細胞系類似的是，這意味著從頭合成而不是補救合成途徑在病毒復(fù)制過程中是至關(guān)重要的。
因此，人們需要具有改善的藥理特征的強效IMPDH抑制劑。這樣的抑制劑具有作為免疫抑制劑、抗癌劑、抗血管過度增殖劑、抗炎劑、抗真菌劑、抗牛皮癬劑和抗病毒劑的治療潛力。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了可用作IMPDH抑制劑的化合物及其可藥用衍生物。本發(fā)明化合物可單獨使用，或者與其它治療或預(yù)防劑例如抗病毒劑、抗炎劑、抗生素、和免疫抑制劑聯(lián)合使用，以治療或預(yù)防移植排斥和自身免疫性疾病。
此外，本發(fā)明化合物可單獨使用，或者與其它治療或預(yù)防劑例如抗病毒劑、抗腫瘤劑、抗癌劑、抗炎劑、抗真菌劑、抗牛皮癬免疫抑制性化療和再狹窄治療方案聯(lián)合使用。
本發(fā)明還提供了包含本發(fā)明化合物的藥物組合物，以及包含另外的IMPDH化合物和免疫抑制劑的多組分組合物。本發(fā)明還提供了使用本發(fā)明化合物以及其它相關(guān)化合物來抑制IMPDH的方法。
發(fā)明詳述為了能更充分地理解本發(fā)明，下面提供詳細描述。在詳細描述中，提供下述縮寫縮寫符號 試劑或片段Ac 乙?；鵐e 甲基Et 乙基Bn 芐基CDI 羰基二咪唑DBU1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯DIEA 異丙基乙胺DMAP 二甲基氨基吡啶DMF 二甲基甲酰胺DMSO 二甲亞砜DPPA 二苯基磷酸(phosphoryl acid)EDC 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽EtOAc乙酸乙酯IPA 異丙醇MeCN 乙腈THF 四氫呋喃TEA 三乙胺t-bu 叔丁基BOC 丁氧基羰基在本文中使用下述術(shù)語除非另外指出，否則在本文中使用的術(shù)語″-SO2-″和″-S(O)2-″是指砜或砜衍生物(即兩個附加基團都連接在S上)，不是亞磺酸酯。
術(shù)語″halo″或″鹵素″是指氟、氯、溴或碘。
術(shù)語″免疫抑制劑″是指具有免疫反應(yīng)抑制活性的化合物或藥物。免疫抑制劑的實例包括環(huán)孢菌素A、FK506、雷怕霉素、來氟米特、deoxyspergualin、強的松、硫唑嘌呤、霉酚酸莫非替克、OKT3、ATAG、干擾素和咪唑立賓。
術(shù)語″干擾素″是指所有形式的干擾素，包括但不限于α、β和γ形式的干擾素。
IMPDH介導(dǎo)的疾病是指其中IMPDH酶在疾病的代謝路徑中起調(diào)控作用的任何疾病。IMPDH介導(dǎo)的疾病的實例包括移植排斥和自身免疫性疾病例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、青少年糖尿病、哮喘、和炎性腸病、以及炎性疾病、癌癥、病毒復(fù)制性疾病和血管性疾病。
例如，本發(fā)明化合物、組合物以及使用它們的方法可用于治療移植排斥(例如腎、肝臟、心臟、肺、胰腺(胰島細胞)、骨髓、角膜、小腸和皮膚同種移植物以及心臟瓣膜異種移植物)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、青少年糖尿病、哮喘、炎性腸病(局限性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎)、狼瘡、糖尿病、重癥肌無力、牛皮癬、皮炎、濕疹、皮脂溢、肺炎、眼色素層炎、肝炎、格雷夫斯病、橋本甲狀腺炎、貝赫切特或斯耶格倫綜合征(眼睛/口腔干燥)、惡性或免疫血液性貧血、自發(fā)性腎上腺機能不全、多腺自身免疫性綜合征、和腎小球性腎炎、硬皮病、扁平苔癬、白斑(皮膚脫色素)、自身免疫性甲狀腺炎、和牙槽炎、炎性疾病例如骨關(guān)節(jié)炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、哮喘和成人呼吸窘迫綜合征、以及用于治療癌癥和腫瘤例如實體瘤、淋巴瘤和白血病、血管性疾病例如再狹窄、狹窄和動脈粥樣硬化、以及DNA和RNA病毒復(fù)制性疾病例如逆轉(zhuǎn)錄病毒疾病、和皰疹。
此外，已知IMPDH酶還存在于細菌中，并因此可調(diào)控細菌生長。因此本發(fā)明描述的IMPDH-抑制劑化合物、組合物和方法可以單獨使用或與其它抗生素聯(lián)合使用來治療或預(yù)防細菌感染。
本文所用術(shù)語″治療″是指減輕患者中特定疾病的癥狀，或者改善由特定疾病帶來的可查明的測定指標。本文所用術(shù)語″患者″是指哺乳動物，包括人。
術(shù)語″HBV″、″HCV″和″HGV″分別是指乙肝病毒、丙肝病毒和G型肝炎病毒。
依據(jù)一個實施方案，本發(fā)明提供了式A化合物 其中R1和R2分別獨立地選自氫；-CF3；-(C1-C6)直鏈或支鏈烷基；-(C2-C6)-直鏈或支鏈鏈烯基或炔基；-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基-R7；-[(C2-C6)-直鏈或支鏈鏈烯基或炔基]-R7或-R7；并且其中至少一個R1或R2是-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基-R7；-[(C2-C6)-直鏈或支鏈鏈烯基或炔基]-R7或-R7其中在任何所述烷基、鏈烯基或炔基上有最高達4個氫原子任選且獨立地被R3取代；或者其中R1和R2，作為一種替代方式，連在一起形成四氫呋喃基，其中當R9是氫、(R)-甲基、(R)-乙基或(R)-羥基甲基時，在所述四氫呋喃中的一個氫原子被-OR6或-R7替代，并且當R9是(S)-甲基、(S)-乙基或(S)-羥基甲基時，在所述四氫呋喃中的一個氫原子任選被-OR6或-R7替代；其中當R9是氫、(R)-甲基、(R)-乙基或(R)-羥基甲基，且各R1和R2獨立地為氫、未取代的-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、或未取代的-(C2-C6)-直鏈或支鏈鏈烯基或炔基時，則由-CH(R1)R2代表的化合物部分是C5-C12直鏈或支鏈烷基、鏈烯基或炔基；每一R3獨立地選自鹵素、CN、-OR4、或-N(R5)2；R4選自氫、-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-(C2-C6)-直鏈或支鏈鏈烯基或炔基、-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-R7、-[(C2-C6)-直鏈或支鏈鏈烯基或炔基]-R7、-C(O)-[(C1-C6)-直鏈烷基]、-C(O)-[(C2-C6)-直鏈或支鏈鏈烯基或炔基]、-C(O)-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-N(R8)2、-C(O)[(C2-C6)-直鏈或支鏈鏈烯基或炔基]-N(R8)2、-P(O)(OR8)2、-P(O)(OR8)(R8)、-C(O)-R7、-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-CN、-S(O)2N(R5)2或-[(C2-C6)-直鏈或支鏈鏈烯基或炔基]-CN；每一R5獨立地選自氫、-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-(C2-C6)-直鏈或支鏈鏈烯基或炔基、-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-R7、-[(C2-C6)-直鏈或支鏈鏈烯基或炔基]-R7、-[(C1-C6)-直鏈烷基]-CN、-[(C2-C6)-直鏈或支鏈鏈烯基或炔基]-CN、-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-OR4、-[(C2-C6)-直鏈或支鏈鏈烯基或炔基]-OR4、-C(O)-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-C(O)-[(C2-C6)-直鏈或支鏈鏈烯基或炔基]、-C(O)-R7、-C(O)O-R7、-C(O)O-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-C(O)O-[(C2-C6)-直鏈或支鏈鏈烯基或炔基]、-S(O)2-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、或-S(O)2-R7；或者當結(jié)合在同一氮原子上時，兩個R5部分與所述氮原子一起形成3-7元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選含有1-3個獨立地選自N、O、S、S(O)或S(O)2的另外的雜原子；R6選自-C(O)-CH3、-CH2-C(O)-OH、-CH2-C(O)-O-tBu、-CH2-CH、或-CH2-C≡CH；每一R7是單環(huán)或二環(huán)環(huán)系，其中在所述環(huán)系中i.每個環(huán)包含3-7個獨立地選自C、N、O或S的環(huán)原子；ii.不超過4個環(huán)原子選自N、O或S；ii i.任一CH2任選被C(O)替代；iv.任一S任選被S(O)或S(O)2替代；每一R8獨立地選自氫或-[C1-C4]-直鏈或支鏈烷基；其中在所述化合物的任一環(huán)系中，最高達3個結(jié)合在環(huán)原子上的氫原子任選且獨立地被鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基；O-(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基、(C2-C4)-直鏈或支鏈鏈烯基或炔基、或O-(C2-C4)-直鏈或支鏈鏈烯基或炔基替代；并且其中任一環(huán)系是任選地苯并稠合的；R9選自氫、(R)-甲基、(S)-甲基、(R)-乙基、(S)-乙基、(R)-羥基甲基或(S)-羥基甲基；R10選自-C＝N或5-噁唑基；R11選自鹵素、-O-(C1-C3)直鏈烷基、或-O-(C2-C3)直鏈鏈烯基或炔基。
還包括在式(A)范圍內(nèi)的有通過將R1或R2或者R1和R2酯化而形成的前藥。這樣的前藥的實例是下文表中所列出的化合物143-156。
本文所用術(shù)語″單環(huán)環(huán)系″包括飽和、部分不飽和和全不飽和環(huán)結(jié)構(gòu)。本文所用術(shù)語″二環(huán)環(huán)系″包括其中每個環(huán)獨立地為飽和、部分不飽和和全不飽和環(huán)的環(huán)系。用于本發(fā)明化合物的單環(huán)和二環(huán)環(huán)系的實例包括但不限于環(huán)戊烷、環(huán)戊烯、茚滿、茚、環(huán)己烷、環(huán)己烯、環(huán)己二烯、苯、四氫萘、十氫萘、萘、吡啶、哌啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，3，4-四嗪、1，2，4，5-四嗪、1，2，3，4-四氫喹啉、喹啉、1，2，3，4-四氫異喹啉、異喹啉、噌啉、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉、1，5-萘啶、1，6-萘啶、1，7-萘啶、1，8-萘啶、2，6-萘啶、2，7-萘啶、蝶啶、吖啶、吩嗪、1，10-菲咯啉、二苯并吡喃、1-苯并吡喃、吩噻嗪、吩噁嗪、噻蒽、二苯并對二噁英、苯并氧硫雜環(huán)己二烯(phenoxathiin)、phenoxthionine、嗎啉、硫代嗎啉、四氫吡喃、吡喃、苯并吡喃、1，4-二噁烷、1，3-二噁烷、二氫吡啶、二氫吡喃、1-氮茚、奎寧環(huán)、三唑并吡啶、β-咔啉、吲嗪、喹嗪、四氫naphtheridine、二氮雜菲、噻喃、四氫吡喃、苯并二噁烷、呋喃、苯并呋喃、四氫呋喃、吡咯、吲哚、噻吩、苯并噻吩、咔唑、吡咯烷、吡唑、異噁唑、異噻唑、咪唑、噁唑、噻唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噁二唑、1，2，5-噁二唑、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，3，4-噻二唑、1，2，5-噻二唑、四唑、苯并噻唑、苯并噁唑、苯并三唑、苯并咪唑、苯并吡唑、苯并異噻唑、苯并異噁唑和嘌呤。
在上述描述范圍內(nèi)的其它單環(huán)和二環(huán)結(jié)構(gòu)可參見A. R.Katritzky，和C.W.Rees，eds.″綜合雜環(huán)化學(xué)結(jié)構(gòu)、反應(yīng)、合成和雜環(huán)化合物的應(yīng)用，Vol. 1-8，″Pergamon Press，NY(1984)，該文獻的公開內(nèi)容引入本發(fā)明以作參考。
應(yīng)當理解，雜環(huán)可通過能導(dǎo)致形成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的雜環(huán)的任一原子連接在化合物的剩余部分上。
本文所用術(shù)語″環(huán)原子″是指構(gòu)成環(huán)的骨架原子。這樣的環(huán)原子選自C、N、O或S，并且與2或3個其它環(huán)原子結(jié)合(對于二環(huán)環(huán)系中的一些環(huán)原子，會出現(xiàn)與3個其它環(huán)原子結(jié)合的這種情況)。術(shù)語″環(huán)原子″不包括氫。
術(shù)語″-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-X″和″-[(C2-C6)-直鏈或支鏈鏈烯基或炔基]-X″，其中X是表示結(jié)合在烷基、鏈烯基或炔基上的任何基團，是指一個或多個X基團可在任何末端連接在烷基、鏈烯基或炔基鏈上。
依據(jù)一個優(yōu)選的實施方案，化合物具有式(I) 其中R1和R2如上所定義，或式(IA) 其中R9選自(R)-甲基、(S)-甲基、(R)-乙基、(S)-乙基、(R)-羥基甲基或(S)-羥基甲基；且R1、R2、R10。和R11如上所定義。
依據(jù)更優(yōu)選的式IA的實施方案，R9選自(S)-甲基、(S)-乙基、或(S)-羥基甲基甲基。R9最優(yōu)選為(S)-甲基。其中R9選自(S)-甲基、(S)-乙基、或(S)-羥基甲基甲基，并且-CH(R1)R2所代表的化合物部分是C1-C4直鏈或支鏈烷基、或C2-C4直鏈或支鏈鏈烯基或炔基的化合物屬于WO 97/40028所公開的化合物。然而，本申請人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在R9存在(S)定向部分使得化合物具有令人驚奇且出乎意料地增強的IMPDH抑制活性。
依據(jù)另一優(yōu)選的式IA方案，R11選自O(shè)-甲基、O-乙基或O-異丙基。
依據(jù)更優(yōu)選的式(I)和(IA)方案，至少一個R1或R2選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、苯基、吡啶基、-CH2OCH3，-CH2CN，-CH2OCH2CH2CN，-CH2C(CH3)2CH2CH2CN，-CH2C(CH2CH3)2CH2CH2CN，-CH2CH2CN，-CH2N(CH2CH2CN)2，-CH2N(CH3)CH2CH2CN，-CH(NH2)CH2CN，-CH2Cl，-CH2OH，-CH2CH2OH，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2CH2OH，-CH2CH2OC(O)CH3，-CH2CH2OC(O)CH2NH2，-CH2CH2NHCH3，-CH2CH2N(CH3)2，-CH2CH2N(CH2CH3)2，-CH2N(CH2CH3)2，-CH2CH2CH2N(CH3)2，-CH2CH2CH2N+(CH3)3，-CH2OCH2CH(CH3)2，-CH2CH2N(CH3)C(O)OC(CH3)3，-CH2N(CH2CH2CN)CH2CH(CH3)2，-CH(CH2CN)N(CH3)2， -CH2CH(CH2CN)NHC(O)OC(CH3)3， 其中n是0或1。
依據(jù)甚至更優(yōu)選的式IA方案，一個R1或R2選自氫、乙基或苯基；另一個R1或R2選自-CH2OH、-CH2CN、-CH2CH2CN或CH2N(CH2CH3)2；或者R1和R2一起形成3-四氫呋喃基部分。
依據(jù)另一優(yōu)選的式I方案，R1和R2一起形成被-OR6取代的3-四氫呋喃基部分。
依據(jù)另一優(yōu)選的方案，式A化合物選自在下述表1中列出的任一化合物。
表1.化合物.
在上表中，一些化合物是作為鹽顯示的。應(yīng)當理解，在表內(nèi)任一給定條目中列出的化合物的范圍包括所有形式的所述化合物，而不僅僅是所顯示的鹽。
當沒有具體指出立體化學(xué)時，本發(fā)明化合物可含有一個或多個不對稱碳原子，并因此可作為外消旋體和外消旋體混合物、單一對映體、非對映體混合物和單一非對映體存在。除非另有說明，否則這些化合物的所有異構(gòu)形式都明確地包括在本發(fā)明內(nèi)。每一導(dǎo)致立體異構(gòu)的碳可以呈R或S構(gòu)型。
本發(fā)明所預(yù)計的取代基和變量的組合僅是能導(dǎo)致形成穩(wěn)定化合物的組合。本文所用術(shù)語″穩(wěn)定的″是指具有足夠穩(wěn)定性，從而使得能夠產(chǎn)生并在足夠長時間內(nèi)保持完整性以用于本文所述目的(例如對哺乳動物進行治療或預(yù)防性給藥或者在親和色譜應(yīng)用中使用)的化合物。一般情況下，這樣的化合物在無水分或其它化學(xué)反應(yīng)性條件下于40℃或更低溫度下穩(wěn)定地存在至少一周。
本文所用的本發(fā)明化合物包括其可藥用衍生物或前藥?！蹇伤幱醚苌锘蚯八帯迨侵甘┯媒o接受者后能夠提供(直接或間接)本發(fā)明化合物的本發(fā)明化合物的任何可藥用鹽、酯、酯的鹽、或其它衍生物。特別合適的衍生物和前藥是當施用給哺乳動物時能提高本發(fā)明化合物生物利用度(例如使得口服給藥的化合物能更容易地吸收到血液中)或促進母化合物釋放到生物腔室(例如腦或淋巴系統(tǒng))(與母化合物相比)中的衍生物和前藥。優(yōu)選的前藥包括提高水溶性或者穿過腸膜的活性運輸能力的基團被添加到本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)上的衍生物。
本發(fā)明化合物的可藥用鹽包括與可藥用無機或有機酸和堿形成的鹽。合適的酸加成鹽的實例包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡萄庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、草酸鹽、撲酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽和十一酸鹽。堿加成鹽包括銨鹽，堿金屬鹽例如鈉鹽和鉀鹽，堿土金屬鹽例如鈣鹽和鎂鹽，與有機堿形成的鹽例如二環(huán)己基銨鹽、N-甲基-D-葡糖胺鹽，和與氨基酸例如精氨酸、賴氨酸形成的鹽等。
也可以用諸如下述的試劑將堿性含氮基團季銨化低級烷基鹵化物例如甲基、乙基、丙基、和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯例如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯，長鏈鹵化物例如癸基、月桂基、十四烷基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物，芳烷基鹵化物例如芐基和苯乙基溴化物等。由此可獲得水或油可溶性或可分散的產(chǎn)物。
本發(fā)明化合物可用常規(guī)技術(shù)合成。有利起見，可用易得原料方便地合成這些化合物。更具體來說，本發(fā)明化合物可通過在實施例1和2中描述的合成方案，并作一些對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的改進來合成得到。
可通過增加合適的官能團來修飾本發(fā)明化合物，以提高選擇性的生物性質(zhì)。這樣的修飾是本領(lǐng)域已知的，并且包括提高進入給定生物腔室(例如血液、淋巴系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng))的生物穿透能力、提高口服生物利用度、提高溶解度以容許通過注射給藥、改變代謝和改變分泌速度的修飾。
本發(fā)明新化合物是IMPDH的優(yōu)異的配體。因此，這些化合物能夠定向和抑制IMPDH酶。抑制作用可通過多種方法測定，包括例如IMP脫氫酶HPLC測定法(測定由IMP和NAD通過酶作用生成XMP和NADH)和IMP脫氫酶分光光度分析法(測定由NAD通過酶作用生成NADH)[參見C.Montero等人，Clinica Chimica Acta，238，pp.169-178(1995)]。
本發(fā)明組合物包含本發(fā)明化合物或其鹽；選自免疫抑制劑、抗癌劑、抗病毒劑、抗炎劑、抗真菌劑、抗生素、或抗血管過度增殖化合物的另外的活性劑；和任何可藥用載體、輔料或賦形劑。另外的本發(fā)明組合物包含本發(fā)明化合物或其鹽；和可藥用載體、輔料或賦形劑。這樣的組合物可任選包含選自免疫抑制劑、抗癌劑、抗病毒劑、抗炎劑、抗真菌劑、抗生素、或抗血管過度增殖化合物的另外的活性劑。優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物是藥物組合物。
術(shù)語″可藥用載體或輔料″是指可以與本發(fā)明化合物一起施用給患者的載體或輔料，它們不破壞本發(fā)明化合物的藥理活性，并且當以足以遞送治療量的本發(fā)明化合物的量施用時沒有毒性。
可應(yīng)用本發(fā)明藥物組合物中的可藥用載體、輔料和載體包括但不限于離子交換劑，礬土，硬脂酸鋁，卵磷脂，半乳化藥物遞送系統(tǒng)(SEDDS)例如dα-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸鹽，在藥物劑型中使用的表面活性劑例如吐溫或其它類似聚合遞送基質(zhì)，血清蛋白例如人血清白蛋白，緩沖物質(zhì)例如磷酸鹽，甘氨酸，山梨酸，山梨酸鉀，飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，鹽或電解質(zhì)例如硫酸鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽，膠態(tài)二氧化硅，三硅酸鎂，聚乙烯吡咯烷酮，基于纖維素的物質(zhì)，聚乙二醇，羧甲基纖維素鈉，聚丙烯酸酯，蠟，聚乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，聚乙二醇和羊毛脂。也可以使用環(huán)糊精例如α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、和γ-環(huán)糊精，或化學(xué)修飾的衍生物例如羥基烷基環(huán)糊精，包括2-和3-羥基丙基-β-環(huán)糊精、或其它增溶衍生物來促進本發(fā)明化合物的遞送。
本發(fā)明藥物組合物可口服給藥、非胃腸道給藥、通過吸入噴霧給藥、局部給藥、直腸給藥、鼻給藥、頰給藥、陰道給藥或通過植入的貯藥裝置給藥。優(yōu)選口服給藥或注射給藥。本發(fā)明藥物組合物可含有任何常用的無毒可藥用載體、輔料或賦形劑。在某些情況下，可用可藥用酸、堿或緩沖劑來調(diào)節(jié)制劑的pH以提高所配制的化合物或其給藥劑型的穩(wěn)定性。本文所用術(shù)語非胃腸道包括皮下、皮內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、動脈內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、鞘內(nèi)、損傷部位內(nèi)、和顱內(nèi)注射或輸注技術(shù)。
本發(fā)明藥物組合物可呈無菌注射劑形式，例如無菌可注射水或油懸浮液。該懸浮液可依據(jù)本領(lǐng)域已知技術(shù)使用合適的分散劑或潤濕劑(例如吐溫80)和懸浮劑來配制。無菌注射劑還可以是在無毒可非胃腸道給藥用稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液?？墒褂玫目山邮艿馁x形劑和溶劑是甘露醇、水、林格氏溶液、和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發(fā)油通常用作溶劑或懸浮介質(zhì)。對于此，可使用溫和的不揮發(fā)油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。脂肪酸例如油酸及其甘油酯衍生物可用于制備注射劑，也可以使用天然可藥用油例如橄欖油或蓖麻油，尤其是其聚氧乙基化變型。這些油溶液或懸浮液也可以含有長鏈醇稀釋劑或分散劑例如在Pharmacopeia Helvetica，Ph.Helv.，中描述的那些，或類似的醇，或羧甲基纖維素，或通常用于配制可藥用劑型例如乳劑或懸浮劑的類似分散劑。其它常用表面活性劑例如吐溫或司盤和/或其它常用于制備可藥用固體、液體或其它劑型的類似乳化劑或生物利用度促進劑也可用于配制的目的。
本發(fā)明藥物組合物可以以任何口服劑型的形式口服給藥，包括但不限于膠囊、片劑、乳劑和水懸浮液、分散劑和溶液。對于口服片劑，常用載體包括乳糖和玉米淀粉。一般還加入潤滑劑例如硬脂酸鎂。為了以膠囊形式口服給藥，適用的稀釋劑包括乳糖和無水玉米淀粉。當口服施用水懸浮液和/或乳液時，可將活性組分懸浮或溶解在油相中，并與乳化劑和/或懸浮劑合并。如果需要的話，可加入一些甜味劑和/或矯味劑和/或著色劑。
本發(fā)明藥物組合物可以以直腸給藥用栓劑的形式給藥。這些組合物可通過將本發(fā)明化合物與在室溫是固體、但是在直腸溫度是液體并從而將熔化在直腸中以釋放出活性組分的適當非刺激性賦形劑混合而制得。這樣的材料包括但不限于椰子油、蜂蠟和聚乙二醇。
當所需治療涉及易于通過局部施用而進入的區(qū)域或器官時，局部施用本發(fā)明藥物組合物是尤其有用的。為了局部施用到皮膚上，應(yīng)當將藥物組合物配制成含有懸浮或溶解在載體中的活性組分的合適的軟膏劑。用于局部施用本發(fā)明化合物的載體包括但不限于礦物油、液狀石蠟、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水?；蛘?，可將藥物組合物配制成含有懸浮或溶解在具有合適乳化劑的載體中的活性化合物的適當洗劑或霜劑。合適的載體包括但不限于礦物油、脫水山梨醇一硬脂酸酯、聚山梨酯60、鯨蠟基酯蠟、鯨蠟硬脂醇(cetearyl alcohol)、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。本發(fā)明藥物組合物還可以通過直腸栓劑或合適的灌腸劑局部施用到腸道下部。本發(fā)明也包括局部透皮貼劑。
本發(fā)明藥物組合物可通過鼻用氣霧劑或吸入給藥。這樣的組合物可依據(jù)本領(lǐng)域眾所周知的技術(shù)制得，并且可制成在鹽水中的溶液，使用苯甲醇或其它合適的防腐劑，吸收促進劑以提高生物利用度，碳氟化合物，和/或本領(lǐng)域已知的其它助溶或分散劑。
約0.01-約100mg/kg體重/天、優(yōu)選約0.5-約75mg/kg體重/天劑量水平的本文所述IMPDH抑制化合物可用于單一治療和/或聯(lián)合治療以預(yù)防和治療IMPDH-介導(dǎo)的疾病。本發(fā)明藥物組合物一般每天給藥約1-約5次，或者連續(xù)輸注。這樣的給藥可用作長期或急性治療?？膳c載體合并以制得單個劑型的活性組分的量取決于治療對象和特定給藥方式。一般的制劑含有約5％-約95％活性化合物(w/w)。這樣的制劑優(yōu)選含有約20％-約80％活性化合物。
當本發(fā)明組合物包含本發(fā)明IMPDH抑制劑和一種或多種另外的治療劑或預(yù)防劑時，IMPDH抑制劑和其它治療劑的劑量水平都應(yīng)為約10-100％、更優(yōu)選約10％-80％在單一治療中通常給藥的劑量。另外的活性劑可以作為多劑量方案的一部分與本發(fā)明化合物分開給藥。或者，那些活性劑可以是與本發(fā)明化合物在單一組合物中混合在一起的單一劑型的一部分。
依據(jù)一個實施方案，本發(fā)明藥物組合物包含另外的免疫抑制劑。免疫抑制劑的實例包括但不限于環(huán)孢菌素A、FK506、雷怕霉素、來氟米特、deoxyspergualin、強的松、硫唑嘌呤、霉酚酸莫非替克、OKT3、ATAG、干擾素和咪唑立賓。
依據(jù)另一實施方案，本發(fā)明藥物組合物還可包含抗癌劑。抗癌劑的實例包括但不限于順鉑、放線菌素D、阿霉素、長春新堿、長春堿、依托泊苷、安吖啶、米托蒽醌、替尼泊苷、紫杉醇、秋水仙堿、環(huán)孢菌素A、吩噻嗪、干擾素和噻噸。
依據(jù)另一實施方案，本發(fā)明藥物組合物還可包含抗病毒劑?？共《緞┑膶嵗ǖ幌抻诟袈屙f、丙氧鳥苷、膦?；姿崛c、利巴韋林、d4T、ddI、AZT、和阿昔洛韋。
依據(jù)另一實施方案，本發(fā)明藥物組合物還可包含抗血管過度增殖劑。抗血管過度增殖劑的實例包括但不限于HMG Co-A還原酶抑制劑例如洛伐他丁、血栓烷A2合成酶抑制劑、二十碳五烯酸、西前列烯、曲匹地爾、ACE抑制劑、低分子量肝素、霉酚酸、雷怕霉素和5-(3’-吡啶基甲基)苯并呋喃-2-甲酸。
為了改善患者的狀況，如果需要的話，可施用維持劑量的本發(fā)明化合物、組合物或組合。然后可根據(jù)癥狀，將給藥劑量或頻率或二者降低至保持改善狀況的水平，當癥狀已減輕至所需水平時，停止治療。然而，由于疾病癥狀的復(fù)發(fā)，患者可能需要長期的間歇性治療。
本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解，可能需要比上述劑量更低或更高的劑量。對于任何特定患者，具體劑量和治療方案將取決于多種因素，包括所用具體化合物的活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥時間、分泌速度、藥物組合、疾病嚴重程度和病程、患者對該疾病的素因以及治療醫(yī)師的判斷。
在另一實施方案中，本發(fā)明提供了治療或預(yù)防哺乳動物IMPDH-介導(dǎo)的疾病的方法，包括給所述哺乳動物施用任意上述藥物組合物和組合的步驟。如果藥物組合物僅包含本發(fā)明IMPDH抑制劑，這樣的方法還可以包括給所述哺乳動物施用選自抗炎劑、免疫抑制劑、抗癌劑、抗病毒劑、或抗血管過度增生化合物的活性劑的步驟。所述另外的活性劑可以在施用IMPDH抑制劑組合物之前、之后施用，或者與IMPDH抑制劑組合物同時施用。
在優(yōu)選的實施方案中，這些方法可用于在哺乳動物中抑制免疫反應(yīng)。這樣的方法可用于治療或預(yù)防疾病，包括移植排斥(例如腎、肝臟、心臟、肺、胰腺(胰島細胞)、骨髓、角膜、小腸和皮膚同種異體移植物以及心臟瓣膜異種移植物)，移植物對宿主疾病，和自身免疫性疾病例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、青少年糖尿病、哮喘、炎性腸病(局限性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎)、狼瘡、糖尿病、重癥肌無力、牛皮癬、皮炎、濕疹、皮脂溢、肺炎眼色素層炎、肝炎、格雷夫斯病、橋本甲狀腺炎、貝赫切特或斯耶格倫綜合征(眼睛/口腔干燥)、惡性或免疫血液性貧血、自發(fā)性腎上腺機能不全、多腺自身免疫性綜合征、和腎小球性腎炎、硬皮病、扁平苔癬、白斑(viteligo)(皮膚脫色素)、自身免疫性甲狀腺炎、和牙槽炎。
這些方法包括給哺乳動物施用包含本發(fā)明化合物和可藥用輔料的組合物的步驟。在優(yōu)選的實施方案中，該特定方法還包括給所述哺乳動物施用包含另外的免疫抑制劑和可藥用輔料的組合物的步驟。
或者，該方法包括給所述哺乳動物施用包含本發(fā)明化合物、另外的免疫抑制劑和可藥用輔料的組合物的步驟。
在另一優(yōu)選的實施方案中，這些方法可用于在哺乳動物中抑制病毒復(fù)制。這樣的方法可用于治療或預(yù)防由于例如感染下述病毒所致的DNA和RNA病毒疾病正粘病毒(A和B型流感病毒)、副粘病毒(呼吸道合胞體病毒(RSV)、亞急性硬化全腦炎(SSPE)病毒)麻疹和副流感3型)、皰疹病毒(HSV-1、HSV-2、HHV-6、HHV-7、HHV-8、EB病毒(EBV)、巨細胞病毒(HCMV)和水痘帶狀皰疹病毒(VZV))、逆轉(zhuǎn)錄病毒(HIV-1、HIV-2、HTLV-1、HTLV-2)、黃和瘟病毒(黃熱病毒(YFV)、丙肝病毒(HCV)、登革熱病毒、牛病毒性腹瀉病毒(BVDV)、嗜肝病毒(甲肝病毒(HAV)、乙肝病毒(HBV)、D型肝炎病毒(HDV)、E型肝炎病毒(HEV)、G型肝炎病毒(HGV)、克里米亞-剛果出血熱病毒(CCHF)、布尼病毒(Punta Toro病毒、山谷熱病毒(RVFV)、和白蛉熱Sicilian病毒)、漢坦病毒、Caraparu病毒)、人乳頭狀瘤病毒、腦炎病毒(La Crosse病毒)、沙粒病毒(Junin和Tacaribe病毒)、呼腸病毒、水皰性口炎病毒、鼻病毒、腸道病毒(脊髓灰質(zhì)炎病毒、柯薩奇病毒、腦心肌炎病毒(EMC))、拉沙熱病毒、和披膜病毒(新培斯和塞姆利基(semlike)森林病毒)和痘病毒(牛痘病毒)、腺病毒、rubiola、和風(fēng)疹。
這些方法包括給哺乳動物施用包含本發(fā)明化合物和可藥用輔料的組合物的步驟。在優(yōu)選的實施方案中，該特定方法還包括給所述哺乳動物施用包含另外的抗病毒劑和可藥用輔料的組合物的步驟。
或者，該方法包括給所述哺乳動物施用包含本發(fā)明化合物、另外的抗病毒劑和可藥用輔料的組合物的步驟。
在另一優(yōu)選的實施方案中，這些方法可用于抑制哺乳動物中的血管細胞過度增殖。這樣的方法可用于治療或預(yù)防疾病，包括再狹窄、狹窄、動脈粥樣硬化和其它過度增生性血管疾病。
這些方法包括給哺乳動物施用包含本發(fā)明化合物和可藥用輔料的組合物的步驟。在優(yōu)選的實施方案中，該特定方法還包括給所述哺乳動物施用包含另外的抗血管過度增生劑和可藥用輔料的組合物的步驟。
或者，該方法包括給所述哺乳動物施用包含本發(fā)明化合物、另外的抗血管過度增生劑和可藥用輔料的組合物的步驟。
在另一優(yōu)選的實施方案中，這些方法可用于抑制哺乳動物中的腫瘤和癌癥。這樣的方法可用于治療或預(yù)防疾病，包括腫瘤和惡性腫瘤例如淋巴瘤、白血病和其它形式的癌癥。
這些方法包括給哺乳動物施用包含本發(fā)明化合物和可藥用輔料的組合物的步驟。在優(yōu)選的實施方案中，該特定方法還包括給所述哺乳動物施用包含另外的抗腫瘤或抗癌劑和可藥用輔料的組合物的步驟。
或者，該方法包括給所述哺乳動物施用包含本發(fā)明化合物、另外的抗腫瘤或抗癌劑和可藥用輔料的組合物的步驟。
在另一優(yōu)選的實施方案中，這些方法可用于抑制哺乳動物中的炎癥和炎性疾病。這樣的方法可用于治療或預(yù)防疾病，包括骨關(guān)節(jié)炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、哮喘和成人呼吸窘迫綜合征。
這些方法包括給哺乳動物施用包含本發(fā)明化合物和可藥用輔料的組合物的步驟。在優(yōu)選的實施方案中，該特定方法還包括給所述哺乳動物施用包含另外的抗炎劑和可藥用輔料的組合物的步驟。
為了能更充分地理解本發(fā)明，提供下述實施例。這些實施例僅是舉例說明，并且不應(yīng)當理解為以任何方式對本發(fā)明范圍的限制。
實施例1合成化合物41A.合成C4 在0℃，向冰醋酸(46mL)、乙酸酐(46mL，485mmol)和2-甲基-5-硝基茴香醚(10.0g，60mmol)的溶液中滴加濃硫酸(6.9mL)。加入完成后，用60分鐘分批加入CrO3(8.08g，80.8mmol)。在0℃攪拌15分鐘，然后將該反應(yīng)混合物倒入冰上，通過過濾分離出所得沉淀，用冷水洗滌。通過快速色譜法純化，用15-50％在己烷中的EtOAc進行梯度洗脫，獲得了8.14g(24％，按照回收的原料計為51％)C1，為白色固體。該1H NMR與所需結(jié)構(gòu)一致。 將C1(81.94g，307mmol)在二氧雜環(huán)己烷(100mL)中的攪拌懸浮液用濃鹽酸(20mL)處理，并加熱回流過夜。冷卻至室溫后，產(chǎn)物C2作為淺黃色結(jié)晶固體沉淀出來，產(chǎn)量為40.65g(73.1％)。將濾液濃縮至約80mL體積，通過加入己烷從溶液中獲得了第二批產(chǎn)物晶體，獲得了8.91g(16.0％)。通過1H NMR和TLC分析鑒定了這兩批產(chǎn)物，這兩批產(chǎn)物產(chǎn)物與所需物質(zhì)一致。C2的的總產(chǎn)量為49.56g(89.1％)。 將C2(456mg，2.51mmol)、甲苯磺?；谆惽杌?490mg，2.51mmol)和K2CO3(347mg，251mmol)的溶液溶于甲醇中，并加熱回流1.5小時。然后將產(chǎn)物混合物真空濃縮，再溶于CH2Cl2中，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并再次真空濃縮。通過重結(jié)晶(Et2O/己烷)獲得了純化產(chǎn)物C3，產(chǎn)量為375mg(68％)。該1H NMR與所需結(jié)構(gòu)一致。 將C3(4.214g，19.1mmol)在EtOAc(150mL)中的溶液用10％Pd/C(1.05g，25 wt.％C3)處理，并在40psi H2(g)(Parr氫化裝置)氫化過夜。將該反應(yīng)混合物過濾，并真空濃縮。通過快速色譜法純化，用30-40％EtOAc/己烷進行梯度洗脫，獲得了純產(chǎn)物C4，產(chǎn)量為3.4g(93％)。該1H NMR與所需結(jié)構(gòu)一致。B.合成化合物I113 將3-氨基芐基胺(826mg，6.87mmol)和三乙胺(2.39mL，17.18mmol)的溶液用二碳酸二叔丁酯(1.50g，6.87mmol)處理，將該混合物在室溫攪拌2小時。然后將該反應(yīng)用CH2Cl2稀釋，用NaHCO3(水溶液)、水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，并真空濃縮。通過快速色譜法純化，用25％在己烷中的EtOAc進行梯度洗脫，獲得了純的E1，產(chǎn)量為200mg(46％)。該1H NMR與所需結(jié)構(gòu)一致。 將C4(150mg，0.789mmol)和1，1-二羰基咪唑(160mg，0.986mmol)的溶液合并在THF(5mL)中，并在室溫攪拌6小時。觀察到形成了咪唑沉淀。然后向該混合物中加入E1(351mg，1.58mmol)和N，N-二甲基氨基吡啶(97mg，0.789mmol)，并將該混合物回流過夜，獲得了均勻溶液。冷卻至室溫后，將該反應(yīng)用EtOAc(20mL)稀釋，用KHSO4(水溶液)、水、和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。通過快速色譜法純化，用20-30-35％在己烷中的丙酮洗脫，獲得了純的I113，產(chǎn)量為164mg(47％)。1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ8.90(s)，8.75(s)，8.38(s)，7.60(d)，7.51(s)，7.3-7.46(m)，7.21-7.27(t)，7.05(dd)，6.87(d)，4.12(d)，3.93(s)，1.44(s).Rf0.21(5％MeOH/CH2Cl2)C.合成化合物I168 在室溫，向I113(250mg，5.76mmol)在CH2Cl2(1mL)內(nèi)的懸浮液中滴加幾當量的三氟乙酸，并攪拌90分鐘。將所得溶液在真空汽提，并用CH2Cl2和甲醇研制。通過過濾分離到了純產(chǎn)物I168，產(chǎn)量為258mg(99％)。該1H NMR與所需產(chǎn)物一致。D.合成化合物41在室溫，向1-甲氧基-2-丙醇(75mg，832μmol)在THF(1.0mL)內(nèi)的溶液中一次性加入固體1，1’-羰基二咪唑(121mg，749mol)。將所得化合物在室溫攪拌過夜，然后依次用TEA(174μL，1.25mmol)、固體化合物I168(376mg，832μmol)、和DMF(1.0mL)處理。將所得溶液在室溫攪拌1天，然后用乙酸乙酯稀釋，依次用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。然后通過快速色譜法(硅膠，97.5/1.5 CH2Cl2)純化粗產(chǎn)物。然后將色譜純化的產(chǎn)物用乙醚/乙酸乙酯的9/1混合物研制，獲得了化合物45(65mg，56％收率)，為白色粉狀固體。1H NMR(500 MHz，丙酮 -d6)；8.34(s，1H)；8.21(s，1H)；8.12(s，1H)；7.67(s，1H)；7.65(dd，1H)；7.50(d，1H)；7.47(d，1H)；7.43(s，1H)；7.25(dd，1H)；7.10(dd，1H)；6.97(d，1H)；6.68(m，1H)；4.92(m，1H)；4.32(d，2H)；4.01(s，3H)；3.43(dd，1H)；3.33(dd，1H)；3.31(s，3H)；1.18(d，3H)，
其它本發(fā)明化合物可通過類似方法，在步驟C中用合適的醇代替1-甲氧基-2-丙醇[即HO-CH(R1)(R2)]來制得。
實施例2制備化合物169A.制備左手邊偶聯(lián)中間體(R10＝氰基) 將氰化銅(I)(7.2g，80.8mmol)與2-溴-5-硝基茴香醚(I)(15g，64.6mmol)在NMP(70mL)中合并，并在氮氣氛下于150℃加熱過夜。用硅藻土處理該混合物，冷卻至室溫，然后用EtOAc和1.0N NaOH稀釋，并攪拌15分鐘。將該不均勻混合物經(jīng)由硅藻土墊過濾，用EtOAc洗滌，分離各相，用EtOAc將水相洗滌3次。將合并的有機相依次用1.0 N NaOH、水、和鹽水洗滌，然后用Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。將粗產(chǎn)物溶于CH2Cl2中，經(jīng)由短的硅膠墊過濾以除去固體和大部分有色雜質(zhì)，然后真空濃縮，獲得了II(10.41g，90％)，為褐色-橙色固體。1H NR(500 MHz，CDCl3)7.90(d，1H)；7.84(s，1H)；7.77(d，1H)；4.07(s，3H).
在室溫，向II(7.2g，40.4mmol)在EtOAc-EtOH(220-15mL)內(nèi)的溶液中加入10％Pd/C(1.8g)，獲得了不均勻的黑色混合物。將該反應(yīng)置于1大氣壓(氣球)的H2下，加熱至50℃，并攪拌過夜。將該反應(yīng)冷卻至室溫，通過過濾除去催化劑，將濾液真空濃縮，獲得了III(5.56g，93％)，為結(jié)晶固體。
1H NMR(500 MHz，CDCl3)7.29(d，1H)；6.22(d，1H)； 6.17(s，1H)；4.20(broad s，2H)；3.85(s，3H).
在室溫，用10分鐘向氯甲酸苯酯(1.6mL，12.82mmol)在EtOAc(20mL)和NaHCO3(～1M，16mL)內(nèi)的雙相混合物中加入III(950mg，6.41mmol)在EtOAc(10mL)中的溶液。將所得不均勻混合物在室溫攪拌30分鐘，然后分離各相。用鹽水洗滌有機相，用Na2SO4干燥，經(jīng)由硅膠墊過濾，用EtOAc洗滌，并真空濃縮，獲得了濃的油狀物。將所得油狀物在甲苯(30mL)中稀釋，用己烷(30mL)處理，獲得了濃的沉淀。將該混合物攪拌30分鐘，過濾，用1∶1甲苯∶己烷洗滌固體，然后僅用己烷洗滌，并在高度真空下干燥至恒定重量，獲得了IV(1.65g，96％)，為白色粉末。1H NMR(500 MHz，dmso-d6)；10.76(s，1H)；7.69(d，1H)；7.44(d，1H)；7.40(d，1H)；7.26(m，3H)；7.15(d，1H)；3.85(s，3H).B.制備右手側(cè)偶聯(lián)中間體(R9＝S-甲基) 在室溫，用30分鐘向V(200g，1.21mol)在EtOH(2L)內(nèi)的溶液中分批加入NaBH4(50.3g，1.33mol)，使內(nèi)溫不超過40℃。將該反應(yīng)在室溫攪拌4小時。然后用水(～100mL)處理，真空濃縮，用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌2次，用飽和碳酸氫鈉洗滌一次，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，獲得了VI(191.7g，95％)，為淡黃色固體。
1H NMR(500 MHz，CDCl3)8.21(s，1H)；8.09(d，1H)；7.70(d，1H)；7.49(dd，1H)；5.01(dd，1H)；2.45(s，1H)；1.52(d，3H).
在室溫，向VI(181g，1.08mol)的溶液中加入DPPA(250mL，1.16mol)，加入速度足夠慢以將反應(yīng)溫度保持在45℃以下。一旦DPPA加入完成，即向該混合物中加入DBU(177mL，1.18mol)，加入速度足夠慢以將反應(yīng)溫度保持在45℃以下。加入完成后，將該反應(yīng)溫?zé)嶂?0℃，并在該溫度下保持過夜。將所得雙相混合物冷卻至室溫，然后依次用水、0.5 M HCl洗滌。用Na2SO4干燥有機相，過濾，并真空濃縮，獲得了黃綠色油狀物，不用進一步純化。1H NMR(500 MHz，CDCl3)8.21(s，1H)；8.18(d，1H)；7.68(d，1H)；7.56(q，1H)；4.76(dd，1H)；1.59(d，3H).
在室溫，用10分鐘用VII(8.17g，42.51mmol)在THF-水(80mL-10mL)內(nèi)的溶液中加入Ph3P(12.3g，46.76mmol)在THF(20mL)中的溶液。立即釋放出氮氣，并在整個加入過程中保持恒定。然后將該反應(yīng)在65℃加熱過夜，冷卻至室溫。將該粗產(chǎn)物真空濃縮，用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，并過濾。在室溫用10分鐘向所得濾液中加入1N HCl/Et2O，形成了沉淀。將該混合物在室溫攪拌15分鐘，然后過濾。用乙醚洗滌該固體，獲得了黃色粉末。將該胺鹽酸鹽粗產(chǎn)物懸浮在鹽水/EtOAc中，并在室溫用10N NaOH(5mL，50mmol)處理。將所得混合物在室溫攪拌直至所有固體溶解。分離各相，將水相用EtOAc洗滌2次，將合并的有機相用鹽水處理，用Na2SO4干燥，過濾，并真空濃縮。將胺粗產(chǎn)物在MeOH(50mL)中稀釋，并加到L-(+)-酒石酸(5.33g，35.33mmol)在MeOH(450mL)內(nèi)的回流溶液中。立即形成了沉淀，然后回流15分鐘以使其溶于MeOH混合物中。將內(nèi)溫降至50℃，并在該溫度下保持過夜。然后將內(nèi)溫降至30℃，并再保持24小時，然后在室溫保持24小時。過濾出所得晶體(釘狀物)，用甲醇和乙醚洗滌，棄去母液。將所得晶體溶于200mL回流的MeOH中，如上所述緩慢地冷卻，過濾，并用MeOH洗滌，然后用乙醚洗滌，獲得了第一批VIII(2.21g，20％)，為白色固體。將母液真空濃縮，把固體溶于50mL回流的MeOH中，如上所述冷卻，過濾，并用MeOH和乙醚洗滌，獲得了第二批VIII(1.50g，13％)，為白色固體。測定各批產(chǎn)物相應(yīng)的氨基甲酸苯酯的光學(xué)純度，結(jié)果＞97％ee。
使用由Daicel Chemical Industries制造并購自ChiralTechnologies的Chiralcel OD柱(0.46cm×25cm)測定對映體過量。所用的流動相是70∶30己烷∶IPA混合物，以0.8ml/分鐘的速度等度洗脫65分鐘，注射3-4μl 1-2mg/ml氨基甲酸苯酯溶于上述己烷∶IPA混合物中的溶液。所需S-甲基對映體首先在約47.2分鐘洗脫下來，不需要的R-甲基對映體在約51.7分鐘洗脫下來，同時在約214、254、280nm波長監(jiān)測。
所用樣本都流過具有二極管排列檢測器的Hewlett PackardSeries 1050 HPLC。
在室溫，向VIII(1.11g，3.51mmol)在EtOAc(20mL)和鹽水(20mL)內(nèi)的不均勻懸浮液中加入10 N NaOH(0.77mL，7.72mmol)。將所得混合物在室溫攪拌直至所有鹽溶解。然后分離各相，用EtOAc洗滌水相。將合并的有機相用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。將硝基芐基胺粗產(chǎn)物在7M NH3-MeOH(20mL)中稀釋，加入20％Pd(OH)2-C，并在45psi H2下氫化5小時。將所得混合物過濾以除去催化劑，真空濃縮，用CH2Cl2共沸一次，然后置于高度真空下，獲得了IX(455mg，95％)，為蠟狀白色固體。1H NMR(500 MHz，dmso-d6)6.91(dd，1H)；6.56(s，1H)；6.50(d，1H)；6.38(d，1H)；4.90(寬s，2H)；3.82(q，1H)；3.31(寬s，2H)；1.18(d，3H).C.制備化合物169 在室溫，向3-(R)-羥基戊腈(212mg，2.14mmol)的溶液中一次性加入CDI(521mg，3.21mmol)。將所得混合物在室溫攪拌1小時，然后用固體硅膠處理。將該不均勻的混合物劇烈攪拌10分鐘，經(jīng)由短的硅膠墊過濾，用4∶1 EtOAc∶IPA洗滌，真空濃縮，用MeCN共沸2次，然后與在MeCN(2mL)中的IX(350mg，2.57mmol)合并，并在室溫攪拌1天。將所得混合物用EtOAc稀釋，依次用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，濃縮，通過快速色譜法純化(硅膠，1/2？1/3？0/1己烷/EtOAc？4/1 EtOAc/IPA)，獲得了X(472mg，84％)，為澄清的濃稠油狀物。1H NMR(500 MHz，dmso-d6)7.73(d，1H)；6.94(dd，1H)；6.51(s，1H)；6.47(d，1H)；6.38(d，1H)；4.98(寬s，2H)；4.67(m，1H)；4.49(m，1H)；2.82(m，2H)；1.62(m，2H)；1.27(d，3H)；0.89(dd，3H).
在室溫，向X(470mg，1.80mmol)在EtOAc(5 mL)內(nèi)的溶液中加入IV(440mg，1.63mmol)和TEA(0.23mL，1.63mmol)。將所得混合物加熱至回流，并在該溫度下攪拌6小時。將所得粗混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，用鹽水/1N HCl洗滌，然后僅用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮，通過快速色譜法純化(硅膠，1/1？1/2？1/3？1/4？0/1己烷/EtOAc？4/1 EtOAc/IPA)，獲得了169(740mg，100％)，為白色泡沫狀固體。1H NMR(500 MHz，dmso-d6)9.21(s，1H)；8.84(s，1H)；7.93(d，1H)；7.59(d，1H)；7.51(s，1H)；7.41(s，1H)；7.29(d，1H)；7.23(dd，1H)；7.01(d，1H)；6.92(d，1H)；4.69(m，1H)；4.63(m，1H)；3.89(s，3H)；2.82(m，2H)；2.62(m.2H)1.31(d，3H)；0.90(t，3H)
實施例3IMPDH活性抑制測定通過改進首次由Magasanik報道的方法測定IMP脫氫酶活性[B.Magasanik等人，J.Biol.Chem.，226，p.339(1957)，該文獻引入本發(fā)明以作參考]。通過在340nm監(jiān)測由于形成NADH所致的吸收度增加來以分光光度法測定酶活性(？340是6220 M-1cm-1)，該反應(yīng)混合物含有0.1M磷酸鉀8.0、0.5mM EDTA、2mM DTT、200μMIMP和濃度為15-50 nM的酶(II型人IMPDH)。將該溶液在37℃培養(yǎng)10分鐘。通過加入終濃度為200μM的NAD來開始反應(yīng)，并通過在340nm的吸收度線性增加(10分鐘)來測定初始速度。為了在標準分光光度計(通路長度為1cm)中讀數(shù)，比色杯中的終體積為1.0ml。還改進該測定以使得其適應(yīng)96孔微量滴定板格式；對于這種情況，所有試劑都保持相同，并將終體積降至200μl。
為了分析抑制劑，將測試化合物以20mM的終濃度溶于DMSO中，并加到初始測定混合物中以與酶以2-5％(v/v)的終體積預(yù)培養(yǎng)。通過加入NAD來開始反應(yīng)，并如上所述測定初始速度。通過測定在不同量抑制劑存在下的初始速度，并使用Henderson的緊結(jié)合方程(Henderson，P.J.F.(1972)Biochem.J.127，321]將數(shù)據(jù)擬合來測定Ki。
這些結(jié)果如表2所示。類項″A″是指10nM或更低的Ki，類項″B″是指大于10且小于50nM的Ki，類項″C″是指50nM或更大的Ki，″ND″是指沒有測定抑制活性。
表2.IMPDH抑制活性
其它本發(fā)明化合物也具有IMPDH抑制活性。
實施例4細胞測定A.分離外周血液單核細胞(PBMCs)使用肝素作為抗凝血劑，從正常的健康志愿者采集人靜脈血液。通過在標準條件下用Ficoll-paque梯度或CPT管(Becton-Dickinson)離心來從血液中分離出PBMCs。收獲PBMCs，洗滌并重懸在完全RPMI中，計數(shù)并稀釋至1×106個細胞/mL。B.PBMC和脾細胞增殖測定將5×104個細胞(人PBMC T細胞)或1×105個細胞(人PBMC B細胞)加到96-孔平板的各個孔中。對于T-細胞測定，向每個孔中加入終濃度為10-20μg/mL的植物血細胞凝集素(PHA)。對于B-細胞測定，向每個孔中加入終濃度為2μg/mL的葡萄球菌蛋白A(SPAS)。
在完全RPMI中制備系列4倍稀釋的抑制劑貯備液，并加到細胞中，使化合物終濃度為20μM-20nM，而將DMSO保持在0.1％的終濃度。然后將細胞培養(yǎng)3天。所有樣本都以一式三份測定。在該測定的最后24小時，加入含氚的胸腺嘧啶核苷(0.4uCi/孔)。在Betaplate濾器上收獲細胞，并在閃爍計數(shù)器中計數(shù)。使用SoftMax PromTM(Molcular Devices)計算機軟件包計算將細胞增殖抑制50％所需的化合物濃度(IC50值)。
這些測定的結(jié)果如表3所示。類項″A″是指100nM或更低的IC50，類項″B″是指大于100且小于1000nM的IC50，類項″C″是指1000nM或更大的IC50，″ND″是指在指定的細胞測定中沒有測定到抑制活性。
表3.細胞活性
實施例5抗病毒測定在各種體外和體內(nèi)測定中評價化合物的抗病毒效力。例如，可在體外病毒復(fù)制測定中測試化合物。體外測定可使用完整細胞或分離的細胞成分。體內(nèi)測定包括病毒性疾病的動物模型。這樣的動物模型的實例包括但不限于用于HBV或HCV感染的嚙齒動物模型，用于HBV感染的土撥鼠模型，用于HCV感染的黑猩猩模型。
雖然上文中已經(jīng)描述了很多本發(fā)明實施方案，但是顯然可對我們的基本方案作改變以提供使用本發(fā)明方法的其它實施方案。因此，應(yīng)當理解，本發(fā)明的范圍由權(quán)利要求書限定，而不是由上文中舉例說明的具體實施方案確定。
權(quán)利要求
1.式(A)化合物 其中各R1和R2獨立地選自氫；-CF3；-(C1-C6)直鏈或支鏈烷基；-(C2-C6)-直鏈或支鏈鏈烯基或炔基；-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基-R7；-[(C2-C6)-直鏈或支鏈鏈烯基或炔基]-R7或-R7；并且其中至少一個R1或R2是-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基-R7；-[(C2-C6)-直鏈或支鏈鏈烯基或炔基]-R7或-R7其中在任何所述烷基、鏈烯基或炔基上有最高達4個氫原子任選且獨立地被R3取代；和其中一個R1和R2或R1和R2都任選地被酯化形成前藥；或者其中，作為一種替代方式，R1和R2連在一起形成四氫呋喃基，其中當R9是氫、(R)-甲基、(R)-乙基或(R)-羥基甲基時，在所述四氫呋喃中的一個氫原子被-OR6或-R7替代，并且其中當R9是(S)-甲基、(S)-乙基或(S)-羥基甲基時，在所述四氫呋喃中的一個氫原子任選被-OR6或-R7替代；其中當R9是氫、(R)-甲基、(R)-乙基或(R)-羥基甲基，且各R1和R2獨立地為氫、未取代的-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、或未取代的-(C2-C6)-直鏈或支鏈鏈烯基或炔基時，則由-CH(R1)R2代表的化合物部分是C5-C12直鏈或支鏈烷基、鏈烯基或炔基；每一R3獨立地選自鹵素、CN、-OR4、或-N(R5)2；R4選自氫、-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-(C2-C6)-直鏈或支鏈鏈烯基或炔基、-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-R7、-[(C2-C6)-直鏈或支鏈鏈烯基或炔基]-R7、-C(O)-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]、-C(O)-[(C2-C6)-直鏈或支鏈鏈烯基或炔基]、-C(O)-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-N(R8)2、-C(O)[(C2-C6)-直鏈或支鏈鏈烯基或炔基]-N(R8)2、-P(O)(OR8)2、-P(O)(OR8)(R8)、-C(O)-R7、-S(O)2N(R5)2、-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-CN、或-[(C2-C6)-直鏈或支鏈鏈烯基或炔基]-CN；每一R5獨立地選自氫、-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-(C2-C6)-直鏈或支鏈鏈烯基或炔基、-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-R7、-[(C2-C6)-直鏈或支鏈鏈烯基或炔基]-R7、-[(C1-C6)-直鏈烷基]-CN、-[(C2-C6)-直鏈或支鏈鏈烯基或炔基]-CN、-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-OR4、-[(C2-C6)-直鏈或支鏈鏈烯基或炔基]-OR4、-C(O)-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-C(O)-[(C2-C6)-直鏈或支鏈鏈烯基或炔基]、-C(O)-R7、-C(O)O-R7、-C(O)O-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-C(O)O-[(C2-C6)-直鏈或支鏈鏈烯基或炔基]、-S(O)2-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、或-S(O)2-R7；或者當結(jié)合在同一氮原子上時，兩個R5部分與所述氮原子一起形成3-7元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選含有1-3個獨立地選自N、O、S、S(O)或S(O)2的另外的雜原子；R6選自-C(O)-CH3、-CH2-C(O)-OH、-CH2-C(O)-O-tBu、-CH2-CN、或-CH2-C≡CH；每一R7是單環(huán)或二環(huán)環(huán)系，其中在所述環(huán)系中i.每個環(huán)包含3-7個獨立地選自C、N、O或S的環(huán)原子；ii.不超過4個環(huán)原子選自N、O或S；iii.任一CH2任選被C(O)替代；iv.任一S任選被S(O)或S(O)2替代；每一R8獨立地選自氫或-[C1-C4]-直鏈或支鏈烷基；其中在所述化合物的任一環(huán)系中，最高達3個結(jié)合在環(huán)原子上的氫原子任選且獨立地被鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基；O-(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基、(C2-C4)-直鏈或支鏈鏈烯基或炔基、或O-(C2-C4)-直鏈或支鏈鏈烯基或炔基替代；并且其中任一環(huán)系任選地是苯并稠合的；R9選自氫、(R)-甲基、(S)-甲基、(R)-乙基、(S)-乙基、(R)-羥基甲基或(S)-羥基甲基；R10選自-C＝N或5-噁唑基；R11選自鹵素、-O-(C1-C3)直鏈烷基、或-O-(C2-C3)直鏈鏈烯基或炔基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物具有式(I) 其中R1和R2如權(quán)利要求1所定義。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物具有式(IA) 其中R9選自(R)-甲基、(S)-甲基、(R)-乙基、(S)-乙基、(R)-羥基甲基或(S)-羥基甲基；且R1和R2如權(quán)利要求1所定義。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R9選自(S)-甲基、(S)-乙基、或(S)-羥基甲基甲基。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R9是(S)-甲基。
6.權(quán)利要求3的化合物，其中R11選自O(shè)-甲基、O-乙基或O-異丙基。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中至少一個R1或R2選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、苯基、吡啶基、-CH2OCH3，-CH2CN，-CH2OCH2CH2CN，-CH2C(CH3)2CH2CH2CN，-CH2C(CH2CH3)2CH2CH2CN，-CH2CH2CN，-CH2N(CH2CH2CN)2，-CH2N(CH3)CH2CH2CN，-CH(NH2)CH2CN，-CH2Cl，-CH2OH，-CH2CH2OH，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2CH2OH，-CH2CH2OC(O)CH3，-CH2CH2OC(O)CH2NH2，-CH2CH2NHCH3，-CH2CH2N(CH3)2，-CH2N(CH2CH3)2，-CH2CH2N(CH2CH3)2，-CH2CH2CH2N(CH3)2，-CH2CH2CH2N+(CH3)3，-CH2OCH2CH(CH3)2，-CH2CH2N(CH3)C(O)OC(CH3)3，-CH2N(CH2CH2CN)CH2CH(CH3)2，-CH(CH2CN)N(CH3)2，-CH2CH(CH2CN)NHC(O)OC(CH3)3， 其中n是0或1。
8.權(quán)利要求2的化合物，其中R1和R2一起形成在5-位被-OR6取代的3-四氫呋喃基部分。
9.權(quán)利要求3的化合物，其中一個R1或R2選自氫、乙基或苯基；另一個R1或R2選自-CH2OH、-CH2CN、-CH2CH2CN或CH2N(CH2CH3)2；或者其中R1和R2一起形成3-四氫呋喃基部分。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自在表1中的任一化合物1-187。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中所述化合物選自在表1中的任一化合物1、23、26、27、29、32、76、80、87、89、98、101、103、104、106、108、110、157、163、169、171、181、185、186或187。
12.包含IMPDH抑制有效量的權(quán)利要求1的化合物和可藥用載體、輔料或賦形劑的組合物。
13.權(quán)利要求12的組合物，其中所述組合物還包含選自免疫抑制劑、抗癌劑、抗病毒劑、抗炎劑、抗真菌劑、抗生素、或抗血管過度增殖化合物的另外的活性劑。
14.治療或預(yù)防哺乳動物中IMPDH-介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，包括給所述哺乳動物施用權(quán)利要求12或13的組合物的步驟。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述IMPDH-介導(dǎo)的疾病或病癥選自移植排斥、移植物對宿主疾病、自身免疫性疾病。
16.權(quán)利要求14的方法，其中給所述哺乳動物施用在單獨劑型中的或者作為所述組合物一部分的另外的免疫抑制劑。
17.抑制哺乳動物中病毒復(fù)制的方法，包括給所述哺乳動物施用權(quán)利要求12或13的組合物的步驟。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述哺乳動物患有由選自下述的病毒引起的病毒感染正粘病毒、副粘病毒、皰疹病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒、黃病毒、瘟病毒、嗜肝病毒、布尼病毒、漢坦病毒、Caraparu病毒、人乳頭狀瘤病毒、腦炎病毒、沙粒病毒、呼腸病毒、水皰性口炎病毒、鼻病毒、腸道病毒、拉沙熱病毒、披膜病毒、痘病毒、腺病毒、rubiola、或風(fēng)疹被抑制。
19.權(quán)利要求17的方法，其中給所述哺乳動物施用在單獨劑型中的或者作為所述組合物一部分的另外的抗病毒劑。
20.抑制哺乳動物中血管細胞過度增殖的方法，包括給所述哺乳動物施用權(quán)利要求12或13的組合物的步驟。
21.權(quán)利要求20的方法，其中所述方法是用于治療或預(yù)防再狹窄、狹窄、動脈粥樣硬化或其它過度增生性血管疾病。
22.權(quán)利要求20的方法，其中給所述哺乳動物施用在單獨劑型中的或者作為所述組合物一部分的另外的抗血管過度增殖劑。
23.抑制哺乳動物中腫瘤和癌癥的方法，包括給所述哺乳動物施用權(quán)利要求12或13的組合物的步驟。
24.權(quán)利要求23的方法，其中所述方法是用于治療或預(yù)防淋巴瘤、白血病、和其它類型的癌癥。
25.權(quán)利要求24的方法，其中給所述哺乳動物施用在單獨劑型中的或者作為所述組合物一部分的另外的抗腫瘤或抗癌劑。
26.抑制哺乳動物中炎癥或炎性疾病的方法，包括給所述哺乳動物施用權(quán)利要求12或13的組合物的步驟。
27.權(quán)利要求26的方法，其中所述方法是用于治療或預(yù)防骨關(guān)節(jié)炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、哮喘或成人呼吸窘迫綜合征。
28.權(quán)利要求27的方法，其中給所述哺乳動物施用在單獨劑型中的或者作為所述組合物一部分的另外的抗炎劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及抑制IMPDH的化合物。本發(fā)明還涉及包含這些化合物的藥物組合物。本發(fā)明化合物和藥物組合物特別適于抑制IMPDH酶活性,并因此可有利地用作IMPDH介導(dǎo)的病變的治療劑。本發(fā)明還涉及使用本發(fā)明化合物和相關(guān)化合物來抑制IMPDH活性的方法。
文檔編號C07C275/42GK1347318SQ00806457
公開日2002年5月1日 申請日期2000年3月17日 優(yōu)先權(quán)日1999年3月19日
發(fā)明者D·斯塔默斯, M·楚德奧, S·拜賽爾, M·巴狄亞, J·薩恩德斯 申請人:沃泰克斯藥物股份有限公司