專利名稱：皮膚制劑的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及一種皮膚制劑，它能夠發(fā)揮極好的，保持角質(zhì)層正常的屏障功能，恢復并增強受損的屏障功能，提高角質(zhì)層的水保留，和治療皮膚皸裂的作用；和具有這種作用的新的二酰胺衍生物。
此前，本發(fā)明人提出了包含由下列通式(3)所代表的酰胺衍生物的皮膚制劑 (其中，Ra代表含10-40個碳原子的，直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的烴基，Rb代表含3-39個碳原子的直鏈或支鏈的二價烴基，Rc代表氫原子，含10-40個碳原子的，直鏈或支鏈的，飽和或不飽和的烴基或?；?，作為一種皮膚制劑，它能夠從根本上提高(保持，增強)角質(zhì)層的屏障功能(日本公開特許公報(Kokai)第4-128256)。
雖然這些酰胺衍生物發(fā)揮了上述極好的作用，它們?nèi)匀辉谌芑煨院突旌戏€(wěn)定性上包含某些問題，因為它們通常不具有在基質(zhì)中的充足的溶解性和溶液穩(wěn)定性。此外，這種酰胺衍生物制劑要求多級反應，不可避免地引起它們生產(chǎn)成本的增加。
因此，本發(fā)明的一個目的是提供一種化合物，它能夠從根本上提高角質(zhì)層的屏障功能和水保留體積，能夠提高溶混性或混合穩(wěn)定性，且可以低成本有效地得到；和一種皮膚制劑，其包含上述化合物并，通過保持和增強角質(zhì)層的屏障功能和水保留體積，發(fā)揮預防或治療皮膚疾病如皸裂，由于其滲透的組分而保護毛發(fā)，改善毛發(fā)的觸摸感覺，和預防或治療頭皮皸裂的作用。
本發(fā)明還提供一種由下列通式(2)所代表的二酰胺衍生物 (其中，R1代表含1-22個碳原子的直鏈烴基或支鏈烴基，其可以被一個或多個羥基和/或烷氧基所取代，R2代表含1-12個碳原子的直鏈或支鏈二價烴基，R3a代表具有1-4個雙鍵的亞烷基或亞烯基，該亞烷基或亞烯基可以是直鏈的或支鏈的，并具有11-42個碳原子)。
作為R2，直鏈或支鏈的C1-12亞烷基是優(yōu)選的，直鏈或支鏈的C2-6亞烷基是更優(yōu)選的。特殊的實例包括1，2-亞乙基，三亞甲基，四亞甲基，五亞甲基，六亞甲基，甲基亞甲基，((1，1-)亞乙基)，1-甲基亞乙基，2-甲基亞乙基，1-甲基三亞甲基，2-甲基三亞甲基，1，1-二甲基亞乙基和2-乙基三亞甲基，其中亞乙基和三亞甲基是更優(yōu)選的。
在通式(1)中，作為R3，含2-34個碳原子的直鏈或支鏈二價烴基是優(yōu)選的，該具有1-4個雙鍵的亞烷基和亞烯基可以是直鏈的或支鏈的，并具有2-34個碳原子，特別地，直鏈或支鏈的，具有1-4個雙鍵且含2-24個碳原子的亞烷基和亞烯基是更優(yōu)選的。特殊的實例包括1，2-亞乙基，三亞甲基，四亞甲基，六亞甲基，七亞甲基，八亞甲基，十亞甲基，十一亞甲基，十二亞甲基，十三亞甲基，十四亞甲基，十六亞甲基，十八亞甲基，二十三亞甲基，二十六亞甲基，三十亞甲基，1-甲基亞乙基，2-乙基三亞甲基，1-甲基七亞甲基，2-甲基七亞甲基，1-丁基六亞甲基，2-甲基-5-乙基七亞甲基，2，3，6-三甲基七亞甲基，6-乙基十亞甲基，7-甲基十四亞甲基，7-乙基十六亞甲基，7，12-二甲基十八亞甲基，8，11-二甲基十八亞甲基，7，10-二甲基-7-乙基十六亞甲基，1-十八亞乙基，9，10-二辛基十八亞甲基，8，9-二壬基十六亞甲基，亞乙烯基，1-十八碳烯亞乙基，7，11-十八碳二烯基，7-乙烯基-9-十六亞甲基，7，12-二甲基-7，11-十八碳二烯基，8，11-二甲基-7，11-十八碳二烯基，9，10-二辛基-7，11-十八碳二烯基和8，9-二壬基-6，10-十六碳二烯基。其中，7，12-二甲基十八亞甲基，7，12-二甲基-7，11-十八碳二烯基，十八亞甲基，八亞甲基，十亞甲基，十一亞甲基，和十三亞甲基是更優(yōu)選的。
在通式(2)中，作為R3a，優(yōu)選的是具有1-4個雙鍵的亞烷基和亞烯基，其可以是直鏈或支鏈的，并具有12-34個碳原子，直鏈或支鏈的具有1-4個雙鍵并含12-24個碳原子的亞烷基和亞烯基是更優(yōu)選的。其中，7，12-二甲基十八亞甲基，7，12-二甲基-7，11-十八碳二烯基，十八亞甲基，和十三亞甲基是更優(yōu)選的。
在本發(fā)明的二酰胺衍生物(2)中，特別優(yōu)選的是通式(2)的化合物，其具有，作為R1，R2和R3a，在上述更優(yōu)選范圍內(nèi)分別組合的基團。在用于本發(fā)明皮膚制劑的二酰胺衍生物(1)中，特別優(yōu)選的是通式(1)的化合物，其具有，作為R1，R2和R3，在上述更優(yōu)選范圍內(nèi)分別組合的基團。
用于本發(fā)明皮膚制劑的二酰胺衍生物(1)的特別優(yōu)選的實施例包括 本發(fā)明二酰胺衍生物(2)的特別優(yōu)選的實施例包括上述化合物(A)-(C)，(F)-(J)和(L)。
用于本發(fā)明皮膚制劑的二酰胺衍生物(1)可以用已知的酰胺合成方法來制備。一種制備方法，例如，根據(jù)下列反應流程可以低成本有效地生產(chǎn)它們。 (其中，R1，R2，R3具有上述相同的含義)。
通過使相應的羧酸(4)或其反應衍生物(酯，?；u或酸酐)和胺(5)縮合，目標的二酰胺衍生物(1)是可以有效得到的。此縮合反應優(yōu)選在有或沒有脫水劑如二環(huán)己基碳二亞胺，或堿，例如，堿金屬氫氧化物如氫氧化鉀或氫氧化鈉，堿土金屬氫氧化物如氫氧化鈣，堿金屬碳酸鹽如碳酸鉀，堿土金屬碳酸鹽如碳酸鈣，堿金屬醇化物如甲醇鈉，乙醇鈉或叔-丁醇鉀或叔胺如三乙胺或吡啶存在下，在正常壓力至1.3Pa的減壓，室溫至250℃的條件下進行。根據(jù)縮合反應，優(yōu)選使用過量的胺(5)，更特別地是，2個當量或更多的二羧酸(4)或其反應衍生物。對于快速的反應進展來說，優(yōu)選在除去，系統(tǒng)外的，反應所生成的水或醇的時候進行反應。這樣，二酰胺衍生物(1)可以用已知的方法如用水清洗，色譜柱，蒸餾，結(jié)晶，重結(jié)晶或粉化處理來純化。因為以這種方式得到的二酰胺衍生物(1)具有滲透進角質(zhì)層的脂層的效果，由此保持和提高角質(zhì)層的屏障功能和水保留體積，它作為濕潤劑或皮膚-屏障-功能增強劑是有益的。
本發(fā)明的皮膚制劑是通過在皮膚制劑通常使用的基質(zhì)(載體)中加入酰胺衍生物(1)而得到的。它們可以通過用已知的方法混合必需的原料而制備。
本發(fā)明的皮膚制劑可以大致分為醫(yī)用皮膚制劑和取決于其應用的化妝品。醫(yī)用皮膚制劑的實施例包括各種軟膏劑，其包含藥學上的有效成分。這些軟膏劑可以包含油性基質(zhì)或O/W或W/O乳液基質(zhì)。對于油性基質(zhì)沒有特別的限制，其實施例包括植物油，動物油，合成油，脂肪酸和天然和合成的甘油酯。對于藥學上的有效成分沒有特別的限制，根據(jù)需要，其實例包括鎮(zhèn)痛抗炎劑，止癢劑，殺菌劑，收斂劑，皮膚軟化劑和激素。
當本發(fā)明的皮膚制劑用作化妝品(包括皮膚化妝品和毛發(fā)化妝品)時，基本成分，即，二酰胺衍生物(1)，可以任意地與通常使用的含油組分，表面活性劑，濕潤劑，紫外線吸收劑，增白劑，抗皺紋組分，醇，鰲合劑，PH調(diào)節(jié)劑，防腐劑，增稠劑，著色劑和香料混合。
這些化妝品可以配制成各種形式如W/O和O/W乳液化妝品，面霜，化妝用的乳狀洗劑，化妝用的洗劑，油性化妝品，唇膏，粉底，洗浴劑，皮膚清潔劑，指甲處理劑和毛發(fā)化妝品。對于毛發(fā)化妝品沒有特別的限制，實施例包括毛發(fā)滋補劑，毛發(fā)梳理劑，毛發(fā)漂洗劑，毛發(fā)處理劑，毛發(fā)調(diào)理劑，毛發(fā)定型劑，香波，毛發(fā)營養(yǎng)劑，和毛發(fā)生長促進劑。
雖然對于本發(fā)明皮膚制劑中的二酰胺衍生物(1)的含量沒有特別的限制。對于乳液型皮膚制劑來說，優(yōu)選占整個組合物的0.001-50重量％(以下用％簡單地描述)。對于含液態(tài)烴如角鯊烷作為基質(zhì)的油性皮膚制劑來說，優(yōu)選占整個組合物的0.01-50％。0.01-20％是特別優(yōu)選的。特別地，為了皸裂的預防或治療，優(yōu)選加入0.1-20％。皮膚制劑作為皮膚化妝品的用途是特別優(yōu)選的。
當本發(fā)明的皮膚制劑作為醫(yī)用皮膚制劑或皮膚化妝品使用時，可以加入表面活性劑如非離子表面活性劑，陰離子表面活性劑，陽離子表面活性劑和兩性表面活性劑。其中，非離子表面活性劑如聚氧乙烯烷基醚，聚氧乙烯脂肪酸酯，脫水山梨糖醇脂肪酸酯，聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯，脂肪酸一甘油酯和甘油醚是優(yōu)選的。它的含量，優(yōu)選占整個制劑的0.01-20％，特別優(yōu)選占0.1-10％。
雖然對于本發(fā)明毛發(fā)化妝品中的二酰胺衍生物(1)的含量沒有特別限制，對于香波優(yōu)選占0.001-5％，對于漂洗劑，處理劑，調(diào)理劑，或定型劑優(yōu)選占0.1-20％，對于毛發(fā)液體或毛發(fā)滋補劑優(yōu)選占0.01-5％。
本發(fā)明的毛發(fā)化妝品可以包含表面活性劑如陰離子表面活性劑，陽離子表面活性劑，非離子表面活性劑，和兩性離子表面活性劑和此外，通常用于毛發(fā)化妝品的組分。當本發(fā)明的毛發(fā)化妝品是香波時，它可以包含，作為主要的活性成分，陰離子表面活性劑如烷基醚硫酸鹽，烷基硫酸鹽或鏈烯烴磺酸鹽。其含量，優(yōu)選占整個組合物的5-30％，特別優(yōu)選占10-20％。
當本發(fā)明的化妝品是毛發(fā)漂洗劑，調(diào)理劑，毛發(fā)處理劑或毛發(fā)定型劑時，它可以包含陽離子表面活性劑如一-或二-(長鏈烷基)季銨鹽，非離子表面活性劑如聚氧乙烯烷基或烯基醚，或油/脂肪如液態(tài)石蠟，以給予毛發(fā)良好的觸摸感覺。陽離子表面活性劑或非離子表面活性劑的含量優(yōu)選占整個組合物的0.1-50％，特別優(yōu)選占0.5-20％。
當毛發(fā)化妝品是毛發(fā)液體或毛發(fā)滋補劑時，它可以包含非離子表面活性劑如聚氧乙烯。非離子表面活性劑的含量優(yōu)選占整個組合物的0.01-20％，特別優(yōu)選占0.1-5％。
含二酰胺衍生物(1)的本發(fā)明的毛發(fā)化妝品或皮膚化妝品可以配制成含水溶液，乙醇溶液，乳液，混懸液，凝膠，固體，氣溶膠或粉末的形式，而沒有任何限制。
除了使用表1或2中列出的化合物作為二羧酸(4)或其反應衍生物和胺(5)之外，用與實施例1相同的方法制備，得到化合物(B)-(O)。這些原料和二酰胺衍生物的物理性能在表1和2中列出。
表1

表2

制備實施例16在裝有攪拌器，氮氣進口管和蒸餾管的燒瓶中，加入537g的8，13-二甲基-二十烷二酸(“IPS-22”，Okamura Seiyu的產(chǎn)品)，接著在180℃的氮氣流中，在攪拌的條件下滴加381g的二甘醇胺超過4小時。在相同的條件下飽和4小時之后，在200℃下進行4小時的進一步飽和。上述滴加和飽和是在氮氣流中進行的，直到蒸餾掉附帶產(chǎn)生的水。反應完成之后，通過在減壓下蒸餾和蒸發(fā)除去多余的二甘醇胺。在分子蒸餾設備中，低-沸點物質(zhì)在200℃和0.7Pa的條件下被除去，由此得到680g(產(chǎn)率86％)的粗化合物(A)，其為淺黃色的膏狀物。主要為了脫色，在20.0g的乙醇中溶解20g化合物，在最終的溶液中加入0.40g活性炭，接著在80℃攪拌2小時。濾去活性炭，在減壓下濃縮殘留物，由此得到19.9g的化合物(A)，其為無色的膏狀物。制備實施例17在裝有攪拌器，氮氣進口管和蒸餾管的燒瓶中，加入770g的癸二酸，接著在200℃的氮氣流中，在攪拌的條件下滴加1001g的二甘醇胺超過4小時。在相同的條件下飽和反應混合物5小時。上述滴加和飽和是在氮氣流中進行的，直到蒸餾掉附帶產(chǎn)生的水。反應完成之后，通過在減壓下蒸餾和蒸發(fā)除去多余的二甘醇胺，由此得到1410g(產(chǎn)率98％)的粗化合物(D)。其為白色晶體。由4510g的6.25％的硫酸鈉含水溶液重結(jié)晶該晶體，由此得到1085g(產(chǎn)率76％)的化合物(D)，其為白色晶體。制備實施例18在裝有攪拌器，氮氣進口管和蒸餾管的燒瓶中，加入100g的8，13-二甲基-二十烷二酸(“IPS-22”，Okamura Seiyu的產(chǎn)品)，接著在180℃的氮氣流中，在攪拌的條件下滴加61g的3-甲氧基丙胺超過3小時。在相同的條件下飽和3小時之后，在200℃下進行5小時的進一步飽和。上述滴加和飽和是在氮氣流中進行的，直到蒸餾掉附帶產(chǎn)生的水。反應完成之后，通過在減壓下蒸餾和蒸發(fā)除去多余的3-甲氧基丙胺，由此得到137g(產(chǎn)率99％)的粗化合物(F)，其為淺黃色的膏狀物。蒸餾該粗化合物(F)(220℃，0.7-0.3Pa)，由此得到106g(產(chǎn)率77％)的化合物(F)，其為無色的膏狀物。實驗1制備皮膚制劑(本發(fā)明的產(chǎn)品)，其由33％的制備實施例1-18中的各二酰胺衍生物和67％的凡士林所組成。它們對皮膚電導和皸裂的作用以下述方法來評估。為了對照，用相同的方法評估僅僅由凡士林組成的皮膚制劑(對照產(chǎn)品1)。表3列出結(jié)果。(實驗方法)雇用10名20-50歲的女性受試者，冬天的時候，她們的面頰發(fā)生皸裂。分別將不同的皮膚制劑涂在受試者的右側(cè)和左側(cè)的面頰上2周。在涂2周之后的第二天，檢測下列項目。(1)皮膚電導用37℃的溫水清洗每個受試者的面部。讓她們在45％濕度，20℃的室內(nèi)保持20分鐘，使用皮膚電導計(IBS Co.，Ltd.的產(chǎn)品)測量角質(zhì)層的含水量。(2)皮膚皸裂值用肉眼觀察皮膚的皸裂，并根據(jù)下列標準評估。每個值是用平均值表示的。0沒有觀察到皸裂。1觀察到輕微的皸裂。2觀察到皸裂。3觀察到稍嚴重的皸裂。4觀察到嚴重的皸裂。
表3

該結(jié)果表示本發(fā)明的產(chǎn)品1-11較之對照產(chǎn)品在增加角質(zhì)層的含水量和治療皮膚皸裂上要好。實驗2制備本發(fā)明的皮膚制劑(本發(fā)明的產(chǎn)品)，其是由10％的制備實施例1-18中的各二酰胺衍生物和90％的角鯊烷組成的，并用下述實驗方法評估透皮吸收和透過表皮的水的損失。為了對照，通過實驗評估僅僅由角鯊烷組成的皮膚制劑(對照產(chǎn)品2)。表4列出結(jié)果。(實驗方法)用沒有必需脂肪酸的飼料喂養(yǎng)Wistar雄性大鼠，將必需脂肪酸缺乏的大鼠用于本實驗中。將必需脂肪酸缺乏的大鼠的背部小心地削下來，每天一次，持續(xù)2周將各種皮膚制劑涂在其上用于評估。每種皮膚制劑的實驗提供有5只大鼠組成的一組上。2周之后，檢測下列項目。(1)透過表皮的水的損失用溫水清洗實驗大鼠的背部，讓大鼠在室內(nèi)(23℃，45％濕度)保持1小時。用蒸發(fā)計測量透過表皮的水的損失。每個測量值均用平均值表示。(2)透皮的水的吸收在用37℃的溫水清洗實驗大鼠的背部之后，切下它并將其固定在透皮吸收室上，其表皮一側(cè)向上。用磷酸鹽緩沖液裝滿室的下部收集器，直到其表皮一側(cè)上的容器中裝有1m1含14C-水楊酸的37KBq的磷酸鹽緩沖液。使其保持2小時之后，從下部的收集器中取出1mL的磷酸鹽緩沖液，測量滲透進其中的14C-水楊酸的放射性。每個值均是用平均值表示的。
表4

該結(jié)果表示本發(fā)明的產(chǎn)品12-26較之對照產(chǎn)品2在抑制透過表皮的水的損失和透皮吸收和治療皸裂上更好。實驗3制備具有表5所列組分的毛發(fā)漂洗劑，由一組5位專家根據(jù)下述標準評估用最終的毛發(fā)漂洗劑處理過之后的毛發(fā)觸摸感覺和過度的干燥度。結(jié)果在表6中列出。(評估標準)-2差-1稍差0不好不壞+1稍好+2好表5

表6

與上述表近似，本發(fā)明的產(chǎn)品27-29較之對照產(chǎn)品3在減輕過度的毛發(fā)干燥度和提高毛發(fā)的觸摸感覺上更好。
表7

實施例2用常規(guī)的方法制備具有表8所列組分的O/W面霜。最終的O/W面霜顯示了極好的預防或治療皸裂的效果?；衔?D)和化合物(F)顯示了極好的溶混性和混合穩(wěn)定性。
表8

實施例3用常規(guī)方法制備具有表9所列組分的香波。此香波提高了毛發(fā)的觸摸感覺并預防·治療頭皮的皸裂。化合物(F)和化合物(A)顯示了極好的溶混性和混合穩(wěn)定性。
表9

實施例4用常規(guī)方法制備具有表10所列組分的毛發(fā)液體。最終的液體組合物給予了毛發(fā)極好的定型和易梳理性和良好的觸摸感覺。化合物(D)和化合物(F)顯示了極好的溶混性和混合穩(wěn)定性。
表10

工業(yè)實用性二酰胺衍生物(I)滲透進角質(zhì)細胞之間的脂層，由此發(fā)揮提高(保持·增強)角質(zhì)層屏障功能和水保留體積的作用；由于這些作用，它們預防或治療皮膚皸裂并預防皮膚的老化。當把它們涂在毛發(fā)上時，它們滲透進毛發(fā)中，由此提高它們的保護作用，提高毛發(fā)的觸摸感覺并預防或治療頭皮的皸裂。此外，它們在基質(zhì)中具有良好的溶解性和穩(wěn)定性，并具有極好的混合穩(wěn)定性，可以低成本有效地制備皮膚制劑。
權(quán)利要求
1.一種皮膚制劑，其包含由下列通式(1)代表的二酰胺衍生物 其中，R1代表含1-22個碳原子的直鏈烴基或支鏈烴基，其可以被一個或多個羥基和/或烷氧基取代，R2代表含1-12個碳原子的直鏈或支鏈的二價烴基，R3代表含1-42個碳原子的直鏈或支鏈的二價烴基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的皮膚制劑，其是一種化妝制劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的皮膚制劑，其中R1代表含1-22個碳原子的直鏈烷基或支鏈烷基，其可以具有1-3個選自羥基和C1-6烷氧基的取代基，R2代表含1-12個碳原子的直鏈或支鏈的烴基，R3代表具有1-4個雙鍵的亞烷基或亞烯基，該亞烷基或亞烯基可以是直鏈的或支鏈的，并具有2-34個碳原子。
4.一種濕潤劑，包含作為有效成分的，由下列通式(1)代表的二酰胺衍生物 其中，R1代表含1-22個碳原子的直鏈烴基或支鏈烴基，其可以被一個或多個羥基和/或烷氧基所取代，R2代表含1-12個碳原子的直鏈或支鏈的二價烴基，R3代表含1-42個碳原子的直鏈或支鏈的二價烴基。
5.一種皮膚屏障功能增強劑，包含作為有效成分的，由下列通式(1)代表的二酰胺衍生物 其中，R1代表含1-22個碳原子的直鏈烴基或支鏈烴基，其可以被一個或多個羥基和/或烷氧基取代，R2代表含1-12個碳原子的直鏈或支鏈的二價烴基，R3代表含1-42個碳原子的直鏈或支鏈的二價烴基。
6.一種由下列通式(2)代表的二酰胺衍生物 其中，R1代表含1-22個碳原子的直鏈烴基或支鏈烴基，其可以被一個或多個羥基和/或烷氧基取代，R2代表含1-12個碳原子的直鏈或支鏈的二價烴基，R3a代表具有1-4個雙鍵的亞烷基或亞烯基，該亞烷基或亞烯基可以是直鏈的或支鏈的，并具有11-42個碳原子。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的二酰胺衍生物，其中R1代表含1-22個碳原子的直鏈烷基或支鏈烷基，其可以具有1-3個選自羥基和C1-6烷氧基的取代基，R2代表含1-12個碳原子的直鏈或支鏈的亞烷基，R3a代表含1-4個雙鍵的亞烷基或亞烯基，該亞烷基或亞烯基可以是直鏈的或支鏈的，并具有12-34個碳原子。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種皮膚制劑,其包含由通式(1)代表的二酰胺衍生物:(其中,R
文檔編號C07C233/20GK1347312SQ00806462
公開日2002年5月1日 申請日期2000年3月8日 優(yōu)先權(quán)日1999年4月8日
發(fā)明者星野匡秀, 菅井由也, 龜山明代, 齊藤裕映, 西澤義則, 高木豐 申請人:花王株式會社