專利名稱：鞘氨基醇堿衍生物和其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及局部施用領(lǐng)域，特別是鞘氨基醇堿(sphingoidbase)衍生物的局部施用。
背景技術(shù)：
鞘氨基醇堿如鞘氨醇公知是皮膚細(xì)胞分化和增殖有效的效應(yīng)器，通過干擾基本的生物化學(xué)細(xì)胞過程來進(jìn)行(Hannun，Y.A.和Bell，R.M.(1989)，Science 243，500-507)。例如，游離的鞘氨醇抑制蛋白激酶C的活性，從而在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞分裂調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用(Hannun，Y.A.等人(1986)，J.Biol.Chem.261，12604-12609)。游離鞘氨醇的作用在表皮細(xì)胞增殖的調(diào)節(jié)中是重要因素，以便平衡細(xì)胞由皮膚表面損失的速率(Downing，D.T.(1992)J.Lipid Res.，33，301-313)。此外，已經(jīng)介紹了鞘氨基醇堿其它的生物活性，例如抗菌活性(Bibel，D.E.等人.(1992)，J.Invest.Dermatol.98，269-273)。
由于它們對皮膚細(xì)胞分化和增殖的作用和抗菌活性，鞘氨基醇堿可以作為活性成分包含在各種化妝組合物中。例如，已經(jīng)介紹鞘氨醇適于治療有關(guān)皮膚的各種異常和疾病，例如干皮病、皮膚干燥癥和牛皮癬。鞘氨醇也可保護(hù)皮膚抵抗各種有害的或者不希望的作用，例如UV光和皮膚老化作用。尤其，鞘氨基醇堿已經(jīng)被包括在局療組合物中作為抗炎劑或抗菌劑(WO98/49999)。
鞘氨基醇堿的缺點(diǎn)是在含水環(huán)境中它們的難溶性。這種現(xiàn)象妨礙了這些化合物在含水制劑的使用。例如，為了顯示有效的抗菌活性，使鞘氨基醇堿溶于含水制劑是重要的。
發(fā)明描述本發(fā)明公開了鞘氨基醇堿的衍生物，它們比其游離堿對應(yīng)物具有顯著升高的在水中的溶解度。因而，這些鞘氨基醇堿衍生物當(dāng)其制備成含水組合物質(zhì)時(shí)顯示令人驚奇地改善的功效，本發(fā)明的鞘氨基醇堿衍生是鞘氨基醇堿的鹽。
按照本發(fā)明，鞘氨基醇堿的鹽的陰離子源自任何適當(dāng)?shù)乃?。在那方面，適當(dāng)?shù)乃岫x為一種酸，它在適當(dāng)溶劑中與鞘氨基醇堿一起混合，產(chǎn)生一種在含水介質(zhì)具有升高的溶解度的鹽，與鞘氨基醇堿本身的溶解度相比較而言。
在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，這種酸是一種本身在局部施用中可具有療效的酸。
在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，該酸是一種能夠釋放鞘氨基醇堿至化妝或藥物組合物的水相的親水酸。
優(yōu)選地，該酸是親水有機(jī)酸，例如α-羥基鏈烷酸、β-羥基鏈烷酸、α，β-二羥基鏈烷酸、鏈烷二酸或無機(jī)酸。親水有機(jī)酸更優(yōu)選的例子是乳酸、羥基乙酸(glycolic acid)、蘋果酸、丙酮酸、琥珀酸、富馬酸、檸檬酸、抗壞血酸、葡糖酸和/或焦谷氨酸(吡咯烷酮羧酸)。更優(yōu)選的無機(jī)酸的例子是鹽酸、硝酸和/或磷酸。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)實(shí)施方案中，該酸是親脂有機(jī)酸，這樣以致于與鞘氨基醇堿的組合提高了親脂酸以及鞘氨基醇堿的療效。
本發(fā)明的鞘氨基醇堿可如下制備。在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑中溶解鞘氨基醇堿，其中加入至少一當(dāng)量的適當(dāng)?shù)乃帷Ｍǔ?，酸的加入會?dǎo)致pH下降至少大約3個(gè)單位?？梢岳斫猓琾H的最終值會取決于采用的酸。鞘氨基醇堿在有機(jī)溶劑中的溶解優(yōu)選在升高的溫度產(chǎn)生，例如50℃至70℃。冷卻混合物時(shí)，鞘氨基醇堿鹽會沉淀。通過過濾和可任選以溶劑洗滌，優(yōu)選與制備鹽所用相同的溶劑，從反應(yīng)混合物中回收結(jié)晶沉淀物。
適合的有機(jī)溶劑優(yōu)選其中最終產(chǎn)物，即鞘氨基醇堿鹽是不溶的溶劑。適合的有機(jī)溶劑，例如是乙醇或甲基異丁基酮。
在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，鞘氨基醇堿鹽用作另一鞘氨基醇堿鹽制備的原料化合物。
本發(fā)明的鞘氨基醇堿鹽在它們使用之前制備是必要的，例如它們包含在局部組合物中。額外含有以上定義的一種或多種酸的陰離子的局部組合物中游離鞘氨基醇堿的包含物不會引起溶解度升高和/或療效增高。
本發(fā)明的鞘氨基醇堿鹽優(yōu)選為鞘氨基醇堿鞘氨醇、二氫鞘氨醇或植物鞘氨醇的鹽。更優(yōu)選地，鞘氨基醇堿鹽是植物鞘氨醇鹽。
在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，經(jīng)微生物發(fā)酵得到植物鞘氨醇。例如，植物鞘氨醇由Pichia ciferrii衍生的四乙?；?植物鞘氨醇(TAPS)，通過適合的脫乙?；磻?yīng)得到。脫乙酰基作用可以是化學(xué)的，例如通過以氫氧化鉀堿催化的水解，或者酶解。在TAPS的堿水解之后，可純化所得的植物鞘氨醇。這樣的純化可通過本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員公知的任何方法進(jìn)行。酵母-衍生的植物鞘氨醇是人皮膚等同的，它被報(bào)道具有如哺乳動物植物鞘氨醇同樣的立體化學(xué)構(gòu)型，即，D-D-赤構(gòu)型。
本發(fā)明的鞘氨基醇堿鹽在含水環(huán)境中具有的溶解度顯著高于游離鞘氨基醇堿的溶解度。通過本發(fā)明進(jìn)一步令人驚奇地顯示，與游離鞘氨基醇堿相比，鞘氨基醇堿鹽具有增加的療效，甚至在游離鞘氨基醇堿也是溶解形式的環(huán)境中也如此。游離鞘氨基醇堿在附加存在有機(jī)溶劑的含水介質(zhì)和表面活性化合物時(shí)可以是溶解形式。
按照本發(fā)明包含鞘氨基醇堿衍生物的組合物適用于局部施用，這里局部施用理解成包含在皮膚、頭發(fā)和口、鼻、眼、泌尿生殖道等等的上皮襯里上的化妝和/或皮膚病學(xué)應(yīng)用。
本發(fā)明的鞘氨基醇堿衍生物優(yōu)選以0.001至5重量％濃度摻入局部組合物中，優(yōu)選0.005至5重量％，更優(yōu)選0.01至2.5重量％，最優(yōu)選0.02至1重量％，特別優(yōu)選0.02至0.5重量％。
按照本發(fā)明包括鞘氨基醇堿衍生物的局部組合物特別適用于各種與炎癥和/或微生物活性有關(guān)的局部發(fā)生的不希望和/或異常的癥狀。
本發(fā)明的包含鞘氨基醇堿衍生物的局部組合物可有利的應(yīng)用的、局部發(fā)生不希望的和/或異常癥狀的例子是濕疹、牛皮癬、特異性皮炎、痤瘡、皮脂溢性皮炎、口和/或唇感染、霉菌病、各種其它的皮膚感染疾病或陰道感染。包含所述鞘氨基醇堿衍生物的局部組合物進(jìn)一步有益地作用于傷口愈合例如燒傷情形下，以及皮膚菌群的正?；?br> 由于它們的抗菌活性，本發(fā)明的鞘氨基醇堿衍生物在化妝和皮膚病學(xué)組合物中還可以起防腐劑的作用，以減小和/或取代已有的化學(xué)防腐劑。
實(shí)施例1PS.乳酸鹽的制備
50克植物鞘氨醇和500ml無水乙醇的混合物攪拌并加熱至65℃。接著以紙濾器趁熱過濾該幾乎澄清的溶液至1升3-頸燒瓶中。
(L)-乳酸(25.7g)攪拌時(shí)逐部分地加入濾液中，以將pH從9.9降至5.3，同時(shí)溫度從66℃上升至71℃?；旌衔飻嚢璨⒗鋮s。大約45℃時(shí)開始結(jié)晶，同時(shí)持續(xù)冷卻3/4小時(shí)至21℃。
濾出沉淀，濾餅以150ml乙醇置換(快速過濾和置換，總計(jì)2分鐘)。
濕濾餅(110.8g)真空干燥產(chǎn)生51.2克的產(chǎn)品。NMR分析純度為99.3％。
實(shí)施例2PS.羥乙酸鹽的制備50克植物鞘氨醇和500ml無水乙醇的混合物攪拌并加熱至65℃。接著以紙濾器趁熱過濾該幾乎澄清的溶液至1升3-頸燒瓶中。以20ml的熱乙醇沖洗。濾液又加熱至65℃。
羥乙酸(13.4g)攪拌時(shí)逐部分地加入濾液中，以將pH從9.9降至5.6，同時(shí)溫度從65℃上升至68℃?；旌衔飻嚢璨⒗鋮s。大約66℃時(shí)開始結(jié)晶，同時(shí)冷卻持續(xù)20分鐘至25℃。
濾出沉淀，濾餅以150ml乙醇置換(快速過濾和置換，總計(jì)3分鐘)。
濕濾餅(87g)真空干燥過夜產(chǎn)生56.6克的產(chǎn)品。NMR分析純度為98.6％。
實(shí)施例3PS.鹽酸鹽的制備50克植物鞘氨醇和500ml無水乙醇的混合物攪拌并加熱至65℃。接著以紙濾器趁熱過濾該幾乎澄清的溶液至1升3-頸燒瓶中。以20ml的熱乙醇沖洗。
鹽酸(36％，大約13ml)攪拌時(shí)加入濾液中，以將pH從10.3降至大約0，同時(shí)溫度從45℃上升至50℃?；旌衔飻嚢璨⒗鋮s。在加入晶種之后34℃時(shí)開始結(jié)晶并持續(xù)冷卻0.5小時(shí)至10℃。
濾出沉淀，濾餅以100ml冷乙醇置換(緩慢過濾和置換，總計(jì)3/4小時(shí))。
濕濾餅(272g)真空干燥產(chǎn)生48.0克的產(chǎn)品。NMR分析純度為96.7％。
實(shí)施例4PS.焦谷氨酸鹽的制備25克植物鞘氨醇、200ml甲基異丁基酮(MIK)和2ml水的懸浮液攪拌并加熱至66℃。
接著加入12克DL-焦谷氨酸，將pH從9.4變?yōu)?.8。
得到玻璃狀沉淀物。在45℃采用經(jīng)刮擦開始結(jié)晶的1ml樣品。這用于在進(jìn)一步冷卻期間給混合物作為晶種。
下一步，混合物進(jìn)一步冷卻至17℃并以玻璃G3濾器過濾，以50ml新鮮MIK(快速過濾)沖洗/置換。濕濾餅(57g)真空干燥產(chǎn)生34.3克產(chǎn)品。
實(shí)施例5PS.檸檬酸鹽的制備25克植物鞘氨醇、200ml甲基異丁基酮(MIK)和1ml水的懸浮液攪拌并加熱至72℃。
下一步加入18克檸檬酸一水合物，將pH從9.4變?yōu)?.8。
得到沉淀物。下一步混合物冷卻至14℃并以玻璃G3濾器過濾，以50ml新鮮MIK(快速過濾)沖洗/置換。濕濾餅(84g)真空干燥產(chǎn)生39.7克產(chǎn)品。NMR分析純度為96.4％。
實(shí)施例6PS對酵母的抗菌活性采用兩種不同的酵母菌株釀酒酵母ATCC 9763和白色念珠菌ATCC 10231?；蛘咴?0℃(釀酒酵母)或者37℃(白色念珠菌)進(jìn)行所有培養(yǎng)。兩種酵母菌株在YEPD2％培養(yǎng)基生長(20g/l葡萄糖，10g/l蛋白胨，20g/l酵母提取物，pH＝6.0)。培養(yǎng)物生長過液，通過離心采集50μl培養(yǎng)物中的細(xì)胞，以1ml無菌緩沖液(10mM HEPES(pH＝7.2，用NaOH)+20g/l葡萄糖)洗滌、離心和在0.5ml的無菌緩沖液中再懸浮。
在一種溶劑體系，它由1體積分?jǐn)?shù)乙醇、2體積分?jǐn)?shù)吐溫20和17體積分?jǐn)?shù)50％的甘油水溶液組成，制備植物鞘氨醇(PS)10mg/ml的備用液。以這種順序，將該溶劑體系的成分加入植物鞘氨醇中，每次加入之后有力地振動溶液。當(dāng)所有的溶劑都已加入，混合物加熱至40℃達(dá)15至30分鐘。在5％的乙醇水溶液制備備用液的稀釋物(如果需要)。使用之前的24小時(shí)制備所有溶液，并保持在室溫。
采用LIVE/DEAD酵母壽命試劑盒L-7009(Molecular ProbesInc.，Oregon，USA)研究植物鞘氨醇對這兩種酵母的抗真菌作用。這種試劑盒采用兩種不同的熒光染料，F(xiàn)UN-1TM和CalcofluorTM白色M2R，以在活的和死亡細(xì)胞之間顯示區(qū)別，這可以采用具有適當(dāng)濾光器的熒光顯微鏡觀察。
對于這種分析，下列量的熒光染料加入0.5ml酵母細(xì)胞的無菌緩沖液懸浮液中，如前所述進(jìn)行制備1μl FUN-1TM和2.5μlCalcofluorTM白色M2R?；旌现?，這些懸浮液培養(yǎng)30分鐘。接著加入50μl植物鞘氨醇備用液的適當(dāng)稀釋液，以得到如

圖1a和1b顯示的最終濃度?；旌现?，培養(yǎng)這些懸浮液，活的和死亡細(xì)胞的分?jǐn)?shù)隨時(shí)間而變化。
0lympus BHB熒光顯微鏡用于顯微觀察，它具有兩種不同的濾光裝置1.分色鏡藍(lán)色(B)，激發(fā)濾器IF490，發(fā)射濾器0530(活的細(xì)胞在細(xì)胞中顯示橙色顆粒，而死亡細(xì)胞均勻地著綠色/橙色)。
2.分色鏡紫羅蘭色(V)，激發(fā)濾器U95-B93，發(fā)射濾器Y455(活的細(xì)胞顯示藍(lán)色細(xì)胞壁，而死亡細(xì)胞并不顯示)。
結(jié)果如圖1a和1b所示。它清楚地表明，兩種酵母菌株都以劑量依賴性形式被植物鞘氨醇(PS)殺死。
實(shí)施例7PS對饑餓細(xì)胞的抗真菌作用在其天然生活環(huán)境，大多數(shù)時(shí)間微生物細(xì)胞是饑餓狀態(tài)。這提示我們研究PS的抗菌作用是否也顯然抑制饑餓細(xì)胞。
為此目的，稍微修正實(shí)施例6介紹的方法(所有方法和條件是相同的除非特別說明)。通過離心由白色念珠菌ATCC 10231的過夜培養(yǎng)物收集細(xì)胞。采用兩種不同的緩沖液以洗滌和重懸浮細(xì)胞如實(shí)施例6中使用的10mM HEPES(pH＝7.2，用NaOH)+20g/l葡萄糖，以及不含葡萄糖的相同緩沖液。
兩種細(xì)胞懸浮液，含和不合葡萄糖(每個(gè)均為2.5ml)，在37℃培養(yǎng)10分鐘。接著加入125μl植物鞘氨醇備用液的適當(dāng)稀釋物，得到圖2所示的最終濃度。混合之后，進(jìn)一步培養(yǎng)這些懸浮液，并且在顯示的時(shí)間點(diǎn)，采100μl樣品。細(xì)胞通過離心收集，細(xì)胞在含葡萄糖的100μl緩沖液中再懸浮，熒光染料的濃度與實(shí)施例6相同。這種分析混合物培養(yǎng)10分鐘以上，以使染料分布入細(xì)胞，如實(shí)施例6所述的確定活的和死亡細(xì)胞的數(shù)量。
如圖2所示，饑餓細(xì)胞對PS的抗真菌作用比飽餐的細(xì)胞更敏感。事實(shí)上，最初的遲滯期之后，250mg/l PS證明在殺死饑餓細(xì)胞上與500mg/l一樣有效。遲滯期大概由于存在細(xì)胞內(nèi)生能量貯備，這又顯示PS對饑餓狀態(tài)特別有效。
實(shí)施例8瓊脂擴(kuò)散試驗(yàn)中化妝品制劑內(nèi)PS的抗菌作用以類似于實(shí)施例6介紹的方法制備金黃色葡萄球菌ATCC 14458的過夜培養(yǎng)物(BHI培養(yǎng)基(Difco)，37℃培養(yǎng))。
為了擴(kuò)散試驗(yàn)制備瓊脂板，300ml的BHI培養(yǎng)基，和加入的1％瓊脂及15％甘油，熔化并冷卻至50℃。接著加入6ml無菌葡萄糖溶液(50％w/v)和6ml微生物的過夜培養(yǎng)物。皮氏培養(yǎng)皿填充入12.5ml的瓊脂培養(yǎng)基，讓培養(yǎng)基固化。
測試的制劑如圖6所示制備，脂相為辛基十二烷基乳酸酯。它含有1，2或5g/l PS。
為了將試樣加至試驗(yàn)板，不銹鋼環(huán)(6mm內(nèi)徑)置入空的無菌皮氏培養(yǎng)皿。在此環(huán)內(nèi)，放入2張圓紙片(6mm直徑)以覆蓋底部，50μl的試驗(yàn)制劑置入濾片上。環(huán)放在含有微生物的瓊脂板的表面上，在表內(nèi)顯示的時(shí)期內(nèi)瓊脂板在5℃貯藏，以允許試驗(yàn)溶液的擴(kuò)散，之后撤走環(huán)。隨后，瓊脂板在適合微生物生長的溫度培養(yǎng)(37℃)。在微生物完全生長在瓊脂板非抑制區(qū)之后，測量抑制程度，作為非生長(或減少生長)區(qū)，它由施用區(qū)域在兩個(gè)直角方向延伸。
表1.化妝品制劑中PS的抗菌作用
這里給出的兩個(gè)附圖，第一個(gè)指非生長區(qū)，而第二個(gè)指減少生長區(qū)。
如表1顯示的，存在PS劑量依賴性生長抑制。
實(shí)施例9PS和其部分衍生物的抗真菌作用已經(jīng)發(fā)現(xiàn)部分植物鞘氨醇衍生物在含水體系中具有改善的溶解度。這提示我們將它們的抗菌活性與PS本身的抗菌活性比較。研究下列衍生物植物鞘氨醇的羥基乙酸、乳酸和鹽酸鹽。如實(shí)施例6就植物鞘氨醇介紹的方法制備植物鞘氨醇鹽的備用液，并采用同樣的實(shí)施條件。
發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)的所有三種鹽具有比游離堿具有的更強(qiáng)的抗真菌活性。這不歸因于鹽溶液中存在的陰離子，由于含適當(dāng)量的乳酸鹽、鹽酸鹽或羥基乙酸鹽的空白組無作用(圖3a)。在圖3b中，可看出鹽酸鹽的效力是PS堿的效力的2.5倍以上。
實(shí)施例10PS及其部分衍生物在無溶劑體系中的抗真菌作用以類似于溶劑體系介紹的方法(實(shí)施例6)在去離子水中制備溶液，包括最后的加熱步驟。
在圖4a中可發(fā)現(xiàn)在樣品制備期間溶劑的缺乏幾乎消除了游離PS堿的抗真菌作用，而PS鹽的效力并未減少。事實(shí)上，發(fā)現(xiàn)PS鹽的效力在無溶劑體系甚至可以更高，如圖4b和4c所示。
實(shí)施例11PS對細(xì)菌的抗菌作用采用兩種不同的細(xì)菌菌株金黃色葡萄球菌ATCC 14458和大腸桿菌421.在37℃進(jìn)行所有的培養(yǎng)。兩種細(xì)菌如實(shí)施例8介紹的方法進(jìn)行生長，通過離心收集50μl培養(yǎng)物，以1ml無菌去離子水洗滌，并在0.5ml無菌去離子水中重懸浮。
如前介紹的制備10mg/ml PS備用液。以5％乙醇水溶液制備這種備用液的稀釋物(如果需要)。在使用之前24小時(shí)制備所有溶液，保持在室溫。
采用LIVE/DEADBacLightTM細(xì)菌壽命試劑盒L-7012(MolecularProbes Inc.，Oregon，USA)研究植物鞘氨醇對這兩種細(xì)菌的抗菌作用。這種試劑盒采用兩種不同的熒光染料，SYTO9染料和propidium碘化物，以在活的和死亡細(xì)胞之間顯示區(qū)別，這可以采用具有適當(dāng)濾光器的熒光顯微鏡觀察。
試劑盒提供的染料的溶液就在使用前1∶1混合，1.5μl的熒光染料混合物加入0.5ml的細(xì)菌懸浮液中。隨后，加入50μl的植物鞘氨醇備用液的適當(dāng)稀釋物，以得到圖5顯示的最終濃度。混合之后，培養(yǎng)這些懸浮液，活的和死亡細(xì)胞的分?jǐn)?shù)隨時(shí)間而變化。
采用Olympus BHB熒光顯微鏡進(jìn)行顯微檢測，它具有下列的濾光裝置分色鏡藍(lán)色(B)，激發(fā)濾器IF490，發(fā)射濾器0530(活的細(xì)胞是綠色，而死亡細(xì)胞是橙色/黃色)。
發(fā)現(xiàn)金黃色葡萄球菌被強(qiáng)烈殺死。然而，這種作用并未量化，由于死亡細(xì)胞歸因?yàn)槿芙舛豢蓹z測以熒光染料的測量需要死亡細(xì)胞保持結(jié)構(gòu)完整。因此，致死作用顯然僅僅強(qiáng)烈減小活細(xì)胞數(shù)量。
大腸桿菌細(xì)胞也被有效殺死，在這種有機(jī)體中死亡細(xì)胞可以很容易量化(圖5)。它顯示細(xì)胞由PS以劑量依賴性方式殺死，這種細(xì)菌對該化合物比真菌更敏感。
實(shí)施例12PS衍生物在擴(kuò)散試驗(yàn)中的抗菌和抗真菌作用指定試驗(yàn)的有機(jī)體的過夜培養(yǎng)物如實(shí)施例6和8介紹的方法制備，樣品如實(shí)施例8介紹的涂布到試驗(yàn)板上。樣品由如以前介紹制備的備用液制備成適當(dāng)?shù)南♂屛铩－傊逶?℃貯藏過夜，以在試驗(yàn)溶液中擴(kuò)散，之后撤走點(diǎn)樣環(huán)。隨后，瓊脂板在適合微生物生長的溫度培養(yǎng)(37℃)。在微生物在瓊脂板非抑制區(qū)完全生長之后，測量抑制程度，作為非生長(或減少生長)區(qū)，它由施用區(qū)域在兩個(gè)直角方向延伸(以mm計(jì))。
表2.PS-衍生物在瓊脂擴(kuò)散試驗(yàn)中的抗細(xì)菌和抗真菌作用
*標(biāo)記有星號的數(shù)據(jù)指抑制生長區(qū)；未標(biāo)記數(shù)據(jù)指無生長區(qū)。
表2顯示PS衍生物在擴(kuò)散試驗(yàn)中具有完全地抗細(xì)菌和真菌活性，此作用具有明顯的劑量依賴性。
權(quán)利要求
1.一種鞘氨基醇堿衍生物，它是鞘氨基醇堿的鹽。
2.權(quán)利要求1的鞘氨基醇堿衍生物，其中鹽的陰離子源自親水性酸。
3.權(quán)利要求2的鞘氨基醇堿衍生物，其中親水性酸是親水性有機(jī)酸或無機(jī)酸。
4.權(quán)利要求3的鞘氨基醇堿衍生物，其中親水性酸選自乳酸、羥基乙酸、蘋果酸、丙酮酸、琥珀酸、富馬酸、檸檬酸、抗壞血酸、葡糖酸和焦谷氨酸。
5.權(quán)利要求3的鞘氨基醇堿衍生物，其中親水性酸選自乳酸、羥基乙酸、焦谷氨酸、檸檬酸和鹽酸。
6.一種制備權(quán)利要求1的鞘氨基醇堿衍生物的方法，該方法包含加入至少一當(dāng)量的酸至適當(dāng)?shù)娜軇﹥?nèi)的鞘氨基醇堿溶液中，并從反應(yīng)混合物中回收結(jié)晶的鞘氨基醇堿鹽。
7.權(quán)利要求6的方法，其中的溶劑是乙醇或甲基異丁基酮。
8.局部施用的組合物，它包含權(quán)利要求1的鞘氨基醇堿衍生物。
9.權(quán)利要求8的組合物，它是一種化妝品組合物。
10.權(quán)利要求8或9的組合物，它包含濃度為0.001至5wt％的鞘氨基醇堿衍生物，優(yōu)選0.005至5wt％，更優(yōu)選0.01至2.5wt％，最優(yōu)選0.02至1wt％，特別優(yōu)選0.02至0.5wt％。
11.用作藥物的按照權(quán)利要求1的鞘氨基醇堿衍生物。
12.按照權(quán)利要求1的鞘氨基醇堿衍生物在制備用于抗菌和/或抗炎治療的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了鞘氨基醇堿衍生物,它是鞘氨基醇堿的鹽。這些鹽在含水環(huán)境具有顯著升高的溶解度,并在局部施用的組合物中顯示增強(qiáng)的療效。
文檔編號C07C215/10GK1360567SQ00807004
公開日2002年7月24日 申請日期2000年3月9日 優(yōu)先權(quán)日1999年3月9日
發(fā)明者H·斯特里克斯特拉, P·G·維伯 申請人:科斯莫弗姆有限公司