專利名稱：用作ccr5拮抗劑的哌啶衍生物的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及用作選擇性CCR5拮抗劑的哌啶衍生物、含有該化合物的藥物組合物、以及使用該化合物的治療方法。本發(fā)明也涉及本發(fā)明的CCR5拮抗劑與一種或多種抗病毒劑或用于治療人類免疫缺陷病毒(HIV)的其它藥物聯(lián)合用藥的用途。本發(fā)明進(jìn)一步涉及本發(fā)明的CCR5拮抗劑單獨(dú)或與其它藥物聯(lián)合在治療實(shí)體器官移植排斥、移植物抗宿主病、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)溫性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、特應(yīng)性皮炎、牛皮癬、哮喘、變態(tài)反應(yīng)或多發(fā)性硬化中的用途。
由獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)的病原體HIV引起的全球性健康危機(jī)是不容質(zhì)疑的，雖然藥物治療領(lǐng)域的最新進(jìn)展已經(jīng)成功地減緩了AIDS的發(fā)展，但仍然需要發(fā)現(xiàn)更安全，更有效，更價(jià)廉的途徑來(lái)控制該病毒。
已經(jīng)有報(bào)道CCR5基因擔(dān)任著拮抗HIV感染的作用。HIV感染始于病毒通過(guò)與細(xì)胞受體CD4和次級(jí)趨化因子輔助受體分子相互作用而與靶細(xì)胞膜連接，然后通過(guò)在血液和其它組織中復(fù)制和傳播感染細(xì)胞而繼續(xù)進(jìn)行。已知存在多種趨化因子受體，但對(duì)于巨噬細(xì)胞嗜向性HIV(一種被認(rèn)為是感染早期在體內(nèi)復(fù)制的關(guān)鍵致病菌株)，HIV進(jìn)入細(xì)胞所需的重要趨化因子受體是CCR5。因此，干擾病毒受體CCR5與HIV之間的相互作用可以阻止HIV進(jìn)入細(xì)胞。本發(fā)明涉及為CCR5拮抗劑的小分子化合物。
據(jù)報(bào)道CCR-5受體在諸如關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、特應(yīng)性皮炎、牛皮癬、哮喘、變態(tài)反應(yīng)等炎癥性疾病中介導(dǎo)細(xì)胞轉(zhuǎn)移，預(yù)期這類受體的抑制劑可用于這些疾病和其它炎癥性疾病或癥狀，如炎癥性腸病、多發(fā)性硬化、實(shí)體器官移植排斥和移植物抗宿主病的治療。
作為毒蕈堿拮抗劑用于認(rèn)知疾病如阿爾茨海默氏病治療的有關(guān)哌啶衍生物公開(kāi)于美國(guó)專利5,883,096；6,037,352；5,889,006；5,952,349；和5,977,138。
A.M.Vandamme等在Antiviral Chemistry & Chemotherapy，9187-203(1998)中公開(kāi)了當(dāng)今用于人類HIV-1感染的臨床治療方法，包括至少三種藥物聯(lián)合或所謂高活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(HighlyActive antiretroviral Therapy)(“HAART”)；HAART包括核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(“NRTI”)、非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(“NNRTI”)和HIV蛋白酶抑制劑(“PI”)的各種不同聯(lián)合用藥。對(duì)于未用過(guò)藥(drug-naive)的病人，HAART可有效地降低死亡率和由HIV-1向AIDS的發(fā)展。但是，這種多藥物的治療并不能消除HIV-1并且長(zhǎng)期治療通常會(huì)導(dǎo)致多藥抗藥性。開(kāi)發(fā)能提供更好的HIV-1治療的新的藥物治療始終是優(yōu)先的。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及HIV的治療，其包括對(duì)需要這種治療的人給藥有效量結(jié)構(gòu)式I所示的CCR5拮抗劑或其藥用鹽 其中X為-C(R13)2-，-C(R13)(R19)-，-C(O)-，-O-，-NH-，-N((C1-C6)烷基)-，
R是R6-苯基，R6-吡啶基，R6-噻吩基或R6-萘基；R1是氫原子，C1-C6烷基或C2-C6鏈烯基；R2是R7，R8，R9-苯基；R7，R8，R9-取代的6-元雜芳基；R7，R8，R9-取代的6-元雜芳基N-氧化物；R10，R11-取代的5-元雜芳基；萘基；芴基；二苯基甲基 R3是R6-苯基，R6-雜芳基或R6-萘基；R4為氫，C1-C6烷基，氟代-C1-C6烷基，環(huán)丙基甲基，-CH2CH2OH，-CH2CH2-O-(C1-C6)烷基，-CH2C(O)-O-(C1-C6)烷基，-CH2C(O)NH2，-CH2C(O)-NH(C1-C6)烷基或-CH2C(O)-N((C1-C6)烷基)2；R5和R11獨(dú)立地選自氫和(C1-C6)-烷基；R6是1至3個(gè)分別選自下列的取代基氫原子，鹵素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，-CF3，CF3O-，CH3C(O)-，-CN，CH3SO2-，CF3SO2-，R14-苯基，R14-芐基，CH3C(＝NOCH3)-，CH3C(＝NOCH2CH3)-， ，-NH2，-NHCOCF3，-NHCONH(C1-C6烷基)，-NHCO(C1-C6烷基)，-NHSO2(C1-C6烷基)，5-元雜芳基和 其中X是-O-，-NH-或-N(CH3)-；R7和R8獨(dú)立地選自(C1-C6)烷基，鹵素，-NR20R21，-OH，-CF3，-OCH3，-O-?；?OCF3；R9是R7，氫，苯基，-NO2，-CN，-CH2F，-CHF2，-CHO，-CH＝NOR20，吡啶基，吡啶基N-氧化物，嘧啶基，吡嗪基，-N(R20)-CONR21R22，-NHCONH(氯-(C1-C6)烷基)，-NHCONH((C3-C10)環(huán)烷基(C1-C6)烷基)，-NHCO(C1-C6)烷基，-NHCOCF3，-NHSO2N((C1-C6)烷基)2，-NHSO2(C1-C6)烷基，-N(SO2CF3)2，-NHCO2(C1-C6)烷基，C3-C10環(huán)烷基，-SR23，-SOR23，-SO2R23，-SO2NH(C1-C6)烷基，-OSO2(C1-C6)烷基，-OSO2CF3，羥基(C1-C6)烷基，-CONR20R21，-CON(CH2CH2-O-CH3)2，-OCONH(C1-C6)烷基，-CO2R20，-Si(CH3)3或-B(OC(CH3)2)2；R10是(C1-C6)烷基，-NH2或R12-苯基；R12是1至3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基氫，(C1-C6)烷基，-CF3，-CO2R20，-CN，(C1-C6)烷氧基和鹵素；R13，R14，R15和R16獨(dú)立地選自H和(C1-C6)烷基；R17和R18獨(dú)立選自氫原子和C1-C6烷基，或者R17和R18一起表示C2-C5亞烷基并且與和它們相連的碳原子形成含有3至6個(gè)碳原子的螺環(huán)；R19是R6-苯基，R6-雜芳基，R6-萘基，C3-C10環(huán)烷基，(C3-C10)環(huán)烷基(C1-C6)烷基或(C1-C6烷氧基)(C1-C6)烷基；R20，R21和R22獨(dú)立地選自H和(C1-C6)烷基；且R23是C1-C6烷基或苯基。
優(yōu)選的式I化合物是其中R是R6-苯基，特別是其中R6是單個(gè)取代基，并且尤其是其中R6取代基位于4-位。也優(yōu)選的式I化合物是其中R13、R14、R15和R16各自是氫或甲基，特別是氫也優(yōu)選其中X為-CHOR3，-C(R13)(R19)-或-C(＝NOR4)-的式I化合物；R3的優(yōu)選定義為吡啶基、尤其是2-吡啶基，R4的優(yōu)選定義為(C1-C6)烷基，尤其是甲基、乙基或異丙基，R13的優(yōu)選定義為氫，并且R19的優(yōu)選定義為R6-苯基。對(duì)于式I化合物，R1優(yōu)選(C1-C6)烷基，尤其是甲基。
在式I化合物中，R2優(yōu)選是R7，R8，R9-苯基，R7，R8，R9-吡啶基或其N(xiāo)-氧化物，或R7，R8，R9-嘧啶基。當(dāng)R2是吡啶基時(shí)，優(yōu)選為3-或4-吡啶基，而當(dāng)為嘧啶基時(shí)，則優(yōu)選為5-嘧啶基。R7和R8取代基優(yōu)選連接在與連接該環(huán)和分子中其他部分的碳原子相鄰的環(huán)碳原子上，且R9取代基可以連接在任何剩余未取代的環(huán)碳原子上，例如下列結(jié)構(gòu)所示 R7和R8取代基優(yōu)選為(C1-C6)烷基，特別是甲基；鹵素，特別是氯，和-NH2。R9取代基優(yōu)選為氫。
本發(fā)明還要求保護(hù)結(jié)構(gòu)式II所示的新的CCR5拮抗劑化合物或其藥用鹽 其中(1)Xa為-C(R13)2-，-C(R13)(R19)-，-C(O)-，-O-，-NH-，-N((C1-C6)烷基)-， Ra為R6a-苯基，R6a-吡啶基，R6a-噻吩基或R6a-萘基；
R1是氫原子，C1-C6烷基或C2-C6鏈烯基；R2是R7，R8，R9-苯基；R7，R8，R9-取代的6-元雜芳基；R7，R8，R9-取代的6-員雜芳基N-氧化物；R10，R11-取代的5-員雜芳基；萘基；芴基；二苯基甲基 R3是R10-苯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基或噻唑基；R4為氫，C1-C6烷基，氟代-C1-C6烷基，環(huán)丙基甲基，-CH2CH2OH，-CH2CH2-O-(C1-C6)烷基，-CH2C(O)-O-(C1-C6)烷基，-CH2C(O)NH2，-CH2C(O)-NH(C1-C6)烷基或-CH2C(O)-N((C1-C6)烷基)2；R5和R11獨(dú)立地選自氫和(C1-C6)-烷基；R6a是1至3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基氫原子，鹵素，-CF3，CF3O-，-CN，CF3SO2-，R12-苯基，-NHCOCF3，5-員雜芳基和 其中X是-O-，-NH-或-N(CH3)-；R6獨(dú)立選自R6a和CH3SO2-；R7和R8獨(dú)立地選自(C1-C6)烷基，鹵素，-NR20R21，-OH，-CF3，-OCH3，-O-?；?OCF3；R9是R7，氫，苯基，-NO2，-CN，-CH2F，-CHF2，-CHO，-CH＝NOR20，吡啶基，吡啶基N-氧化物，嘧啶基，吡嗪基，-N(R20)-CONR21R22，-NHCONH(氯-(C1-C6)烷基)，-NHCONH((C3-C10)環(huán)烷基(C1-C6)烷基)，-NHCO(C1-C6)烷基，-NHCOCF3，-NHSO2N((C1-C6)烷基)2，-NHSO2(C1-C6)烷基，-N(SO2CF3)2，-NHCO2(C1-C6)烷基，C3-C10環(huán)烷基，-SR23，-SOR23，-SO2R23，-SO2NH(C1-C6)烷基，-OSO2(C1-C6)烷基，-OSO2CF3，羥基(C1-C6)烷基，-CONR20R21，-CON(CH2CH2-O-CH3)2，-OCONH(C1-C6)烷基，-CO2R20，-Si(CH3)3或-B(OC(CH3)2)2；
R10是(C1-C6)烷基，-NH2或R12-苯基；R12是1至3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基氫，(C1-C6)烷基，-CF3，-CO2R20，-CN，(C1-C6)烷氧基和鹵素；R13，R14，R15和R16獨(dú)立地選自H和(C1-C6)烷基；R17和R18獨(dú)立選自氫原子和C1-C6烷基，或者R17和R18一起表示C2-C5亞烷基并且與和它們相連的碳原子一起形成含有3至6個(gè)碳原子的螺環(huán)；R19是R6-苯基，R6-雜芳基，R6-萘基，C3-C10環(huán)烷基，(C3-C10)環(huán)烷基(C1-C6)烷基或(C1-C6烷氧基)(C1-C6)烷基；R20，R21和R22獨(dú)立地選自H和(C1-C6)烷基；且R23是C1-C6烷基或苯基；或(2)Xa為-C(R13)(R19)-，-C(O)-，-O-，-NH-，-N((C1-C6)烷基)-， Ra為R6b-苯基，R6b-吡啶基或R6a噻吩基；R4a為氟代-C1-C6烷基，環(huán)丙基甲基，-CH2CH2OH，-CH2CH2-O-(C1-C6)烷基，-CH2C(O)-O-(C1-C6)烷基，-CH2C(O)NH2，-CH2C(O)-NH(C1-C6)烷基或-CH2C(O)-N((C1-C6)烷基)2；R6b為CH3SO2-；且R1，R2，R3，R5，R14，R15，R16和R19如(1)中定義。
優(yōu)選這些式II(1)化合物，其中Ra是R6a-苯基，尤其是其中的R6a為單個(gè)取代基，并且特別是R6a取代基位于4-位上的這些化合物。也優(yōu)選其中Xa為-CHOR3，-C(R13)(R19)-或-C(＝NOR4)-的式II(1)化合物；R3的優(yōu)選定義為吡啶基、尤其是2-吡啶基，R4的優(yōu)選定義為(C1-C6)烷基，尤其是甲基、乙基或異丙基，R13的優(yōu)選定義為氫，并且R19的優(yōu)選定義為R6-苯基。對(duì)于式II(1)化合物，R1優(yōu)選(C1-C6)烷基，尤其是甲基。同樣對(duì)于式II(1)化合物，R14、R15和R16都優(yōu)選為氫。
優(yōu)選這些式II(2)化合物，其中Ra是R6b-苯基，尤其是其中的R6b為單個(gè)取代基，并且特別是R6b取代基位于4-位上的這些化合物。也優(yōu)選其中Xa為-CHOR3，-C(R13)(R19)-或-C(＝NOR4a)-的式II(2)化合物；R3的優(yōu)選定義為吡啶基、尤其是2-吡啶基，R4a的優(yōu)選定義為環(huán)丙基甲基和三氟乙基，R13的優(yōu)選定義為氫，并且R19的優(yōu)選定義為R6-苯基。對(duì)于式II(2)化合物，R1優(yōu)選(C1-C6)烷基，尤其是甲基。同樣對(duì)于式II(2)化合物，R14、R15和R16都優(yōu)選為氫。
在式II(1)和(2)的化合物中，R2優(yōu)選是R7，R8，R9-苯基，R7，R8，R9-吡啶基或其N(xiāo)-氧化物，或R7，R8，R9-嘧啶基。當(dāng)R2是吡啶基時(shí)，優(yōu)選為3-或4-吡啶基，而當(dāng)為嘧啶基時(shí)，則優(yōu)選為5-嘧啶基。R7和R8取代基優(yōu)選連接在與連接該環(huán)和分子中其他部分的碳原子相鄰的環(huán)碳原子上，且R9取代基如上面式I化合物所示可以連接在任何剩余未取代的環(huán)碳原子上。對(duì)于式II化合物，R7和R8取代基優(yōu)選(C1-C6)烷基，尤其是甲基；鹵素，尤其是氯；以及-NH2；優(yōu)選的R9取代基為氫。
本發(fā)明的另一方面涉及治療HIV的藥物組合物，該組合物含有有效量的式II CCR5拮抗劑和可藥用載體。本發(fā)明另一方面還涉及用于治療實(shí)體器官移植排斥，移植物抗宿主病，關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，炎癥性腸病，特應(yīng)性皮炎，牛皮癬，哮喘，變態(tài)反應(yīng)或多發(fā)性硬化的藥物組合物，該組合物含有有效量的式II CCR5拮抗劑和可藥用載體。
本發(fā)明的又一方面還涉及治療HIV的方法，包括給需要這種治療的人施用有效量式II的CCR5拮抗劑化合物。本發(fā)明的另一方面涉及治療實(shí)體器官移植排斥，移植物抗宿主病，關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，炎癥性腸病，特應(yīng)性皮炎，牛皮癬，哮喘，變態(tài)反應(yīng)或多發(fā)性硬化的方法，該方法包括給需要這種治療的人施用有效量的式I或式II的CCR5拮抗劑化合物。
本發(fā)明的再一方面涉及用本發(fā)明式I或式II的CCR5拮抗劑與一種或多種抗病毒劑或用于治療人免疫缺陷病毒的其它藥物聯(lián)合用藥在治療AIDS中的用途。本發(fā)明的又一方面還涉及用本發(fā)明式I或式II的CCR5拮抗劑與一種或多種用于治療實(shí)體器官移植排斥，移植物抗宿主病，炎癥性腸病，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或多發(fā)性硬化的藥物聯(lián)合用藥的用途。CCR5拮抗劑與抗病毒劑或聯(lián)合用藥中的其它活性成分可以以單一劑量形式施用或分開(kāi)施用；本發(fā)明還涉及含有分開(kāi)的劑量形式活性成分的藥盒。發(fā)明詳述本文所用下列術(shù)語(yǔ)除另有說(shuō)明外定義如下。
烷基(包括烷氧基、烷基氨基和二烷基氨基的烷基部分)代表含有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈碳鏈。
鏈烯基代表含有一個(gè)或兩個(gè)不飽和鍵的C2-C6碳鏈，條件是兩個(gè)不飽和鍵彼此不相鄰。
取代苯基是指苯基可以在苯環(huán)上任何可能的位置被取代。
?；侵妇哂邢率降聂人釟埢榛?C(O)-，芳基-C(O)-，芳烷基-C(O)-，(C3-C7)環(huán)烷基-C(O)-，(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基-C(O)-，和雜芳基-C(O)-，其中烷基和雜芳基如本文定義；芳基是R12-苯基或R12-萘基；且芳烷基是指芳基-(C1-C6)烷基，其中的芳基定義如上。
雜芳基代表含有1或2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S或N的雜原子的5或6個(gè)原子環(huán)狀芳香基團(tuán)或11或12個(gè)原子的二環(huán)基，所述雜原子插入碳環(huán)結(jié)構(gòu)中并且有足夠數(shù)量的離域π電子使其具有芳香性，條件是環(huán)中不能含有相鄰的氧原子和/或硫原子。對(duì)于6-元雜芳環(huán)，碳原子可以被R7，R8或R9取代。氮原子可以形成N-氧化物。包括所有的區(qū)域異構(gòu)體，如2-吡啶基，3-吡啶基和4-吡啶基。典型的6-元雜芳基是吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基和其N(xiāo)-氧化物形式。對(duì)于5-元雜芳環(huán)，碳原子可以被R10或R11基團(tuán)取代。典型的5-元雜芳環(huán)是呋喃基，噻吩基，吡咯基，噻唑基，異噻唑基，咪唑基，吡唑基和異噁唑基。具有一個(gè)雜原子的5-元環(huán)可以通過(guò)2-位或3-位連接；具有兩個(gè)雜原子的5-元環(huán)優(yōu)選通過(guò)4-位連接。典型的二環(huán)基是由上述雜芳基衍生得到的苯并-稠合環(huán)系，例如喹啉基，2，3-二氮雜萘基，喹唑啉基，苯并呋喃基，苯并噻吩基和吲哚基。
R2中的6-元雜芳環(huán)的取代位置優(yōu)選如上所述。當(dāng)R2是5-元雜芳基時(shí)，R10和R11取代基優(yōu)選連接在與連接環(huán)與分子中其它部分的碳原子相鄰的碳原子上，并且R11優(yōu)選為烷基；但是，如果雜原子與連接環(huán)與分子中其它部分的碳原子相鄰時(shí)(即例如2-吡咯基的情形下)，R10優(yōu)選連接在與連接環(huán)與分子中其它部分的碳原子相鄰的環(huán)碳原子上。
鹵素代表氟、氯，溴和碘。
氟代(C1-C6)烷基代表被1-5個(gè)氟原子取代的直鏈或支鏈烷基鏈，這些氟原子可以連接在相同或不同的碳原子上。例如-CH2F，-CHF2，-CF3，F(xiàn)3CCH2-和-CF2CF3。
CCR5拮抗劑的治療有效量是指足以降低HIV-1-RNA血漿水平的量。
一種或多種，優(yōu)選一-四種用于抗HIV-1治療的抗病毒劑可以與本發(fā)明的CCR5拮抗劑聯(lián)合使用?？共《緞┗蚱渌幬锟梢耘cCCR5拮抗劑以單劑量形式聯(lián)合用藥，或CCR5拮抗劑與抗病毒劑或其它藥物同時(shí)給藥或者以分開(kāi)的劑量形式順序給藥?？梢杂糜谂c本發(fā)明化合物聯(lián)合用藥的抗病毒劑包括核苷和核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，非-核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，蛋白酶抑制劑和如下所列的不屬于這些種類的其它抗病毒藥物。特別是，已知的聯(lián)合用藥HAART也可以與本發(fā)明的CCR5拮抗劑聯(lián)合用藥。
本文所用術(shù)語(yǔ)“核苷和核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑”(“NRTI”s)是指具有抑制HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶活性的核苷和核苷酸及其類似物，這種逆轉(zhuǎn)錄酶催化病毒基因HIV-1 RNA向原病毒HIV-1DNA的轉(zhuǎn)化。
典型的適宜的NRTIs包括可以從Glaxo-Wellcome Inc.ResearchTriangle NC27709商購(gòu)的商品名為RETROVIR的齊多夫定(AZT)；可以從Bristol-Myers Squibb Co.(Princeton，NJ08543)商購(gòu)的商品名為VIDEX的二脫氧肌苷(ddi)；可以從Roche Pharmaceuticals(Nutely，NJ07110)商購(gòu)的商品名為HIVID的扎西他賓(ddC)；可以從Bristol-Myers Squibb Co.(Princeton，NJ08543)商購(gòu)的商品名為ZERIT的司他夫定(d4T)；可以從Glaxo-Wellcome Inc.ResearchTriangle，NC27709商購(gòu)的商品名為EPIVIR的拉米夫定(3TC)；公開(kāi)于WO96/30025并且可以從Glaxo-Wellcome ResearchTriangle，NC27709商購(gòu)的商品名為ZIAGEN的abacavir(1592U89)；可以從Gilead Sciences(Foster City，CA94404)商購(gòu)的商品名為PREVON的adefovir dipivoxil[雙(POM)-PMEA]；Bristol-MyersSquibb Co.(Princeton，NJ08543)開(kāi)發(fā)的并且公開(kāi)于EP-0358154和EP-0736533中的核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑lobucavir(BMS-180194)；由Biochem Pharma(Laval，Quebec H7V，4A7，加拿大)開(kāi)發(fā)的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑BCH-10652(BCH-10618和BCH-10619的外消旋體混合物形式)；Emory University許可的Emory Univ.的美國(guó)專利5,814,639并且由Triangle Pharmaceuticals(Durham，NC27707)開(kāi)發(fā)的emitricitabine[(-)FTC]；由Yale University許可給VionPharmaceuticals(New Haven CT06511)的β-L-FD4(也稱為β-L-D4C，并命名為β-L-2’，3’-二脫氧-5-氟-cytidene)；公開(kāi)于EP0656778中并且由Emory University和University of Georgia許可給Triangle Pharmaceuticals(Durham，NC27707)的DAPD，為一種嘌啉核苷，(-)-β-D-2，6，-二氨基-嘌啉二氧戊環(huán)。NIH研制的并且由U.S.Bioscience Inc.(West Conshohoken，PA19428)開(kāi)發(fā)的酸穩(wěn)定性嘌呤基逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑lodensine(FddA)，9-(2，3-二脫氧-2-氟-b-D-蘇五呋喃糖基)腺嘌呤。
本文所用術(shù)語(yǔ)“非-核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑”(“NNRTI”s)是指具有HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制活性的非-核苷類化合物。
典型的NNRTIs包括可以從Boehringer Ingelheim商購(gòu)的商品名為VIRAMUNE的萘韋拉平(BI-RG-587)，生產(chǎn)商為RoxaneLaboratories，Columbus，OH 43216；可以從Pharmacia&UpjohnCo.(Bridgewater NJ 08807)商購(gòu)的商品名為RESCRIPTOR的delaviradine(BHAP，U-90152)；公開(kāi)于WO94/03440并且可以從DuPont Pharmaceutical Co.(Wilmington，DE19880-0723)商購(gòu)的商品名為SUSTIVA的efavirenz(DMP-266)是一種苯并噁嗪-2-酮；由Pharmacia和Upjohn，Bridgewater NJ08807開(kāi)發(fā)的氟吡啶-硫-嘧啶PNU-142721；AG-1549(以前為Shionogi#S-1153)；公開(kāi)于WO96/10019并由Agouron Pharmaceuticals，Inc.(LaJollaCA92037-1020)臨床開(kāi)發(fā)的5-(3，5-二氯苯基)-硫-4-異丙基-1-(4-吡啶基)甲基-1H-咪唑-2-基甲基碳酸酯；由Mitsubishi Chemical Co.發(fā)現(xiàn)并由Triangle Pharmaceuticals(Durham，NC27707)開(kāi)發(fā)的MKC-442(1-(乙氧基-甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-(2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮)；和NIH在美國(guó)專利5489,697中公開(kāi)的香豆素衍生物，已經(jīng)許可于Med Chem Research的(+)-calanolideA(NSC-675451)和B，該公司與Vita-Invest共同開(kāi)發(fā)(+)calanolideA作為口服產(chǎn)品。
本文所用術(shù)語(yǔ)“蛋白酶抑制劑”(“PI”)是指HIV-1蛋白酶的抑制劑，該酶是病毒多蛋白前體(例如病毒GAG和GAG Pol多蛋白)的水解蛋白裂解為見(jiàn)于感染HIV-1中的單功能的蛋白質(zhì)所必須的酶。HIV蛋白酶抑制劑包括具有類肽結(jié)構(gòu)，高分子量(7600道爾頓)和基本上具有肽特性的化合物，如CRIXIVAN(可以從Merck商購(gòu))和非肽類蛋白抑制劑，如VIRACEPT(可以從Agouron商購(gòu))。
典型的適宜的PIs包括沙奎那韋(Ro31-8959)，包括從RochePharmaceuticals(Nutley，NJ07110-1199)商購(gòu)得到商品名為INVIRASE的硬膠囊和商品名為FORTOUASE的軟膠囊；可以從AbbottLaboratories(Abbott Park，IL60064)商購(gòu)得到的商品名為NORVIR的ritonavir(ABT-538)；可以從Merck&Co.，Inc.(WestPoint，PA19486-0004)商購(gòu)得到的商品名為CRIXIVAN的indinavir(MK-639)；可以從Agouron Pharmaceuticals，Inc.(LajollaCA92037-1020)商購(gòu)得到的商品名為VIRACEPT的nelfnavir(AG-1343)；由Vertex Pharmaceuticals，Inc.(Cambridge，MA02139-4211)開(kāi)發(fā)并且可以從Glaxo-Wellcome Research Triangle，NC發(fā)展為自己的項(xiàng)目后商購(gòu)得到的商品名為AGENRASE的非-肽蛋白酶抑制劑amprenavir(141W94)；可以從Bristol-Myers Squibb Co.(Princeton，NJ08543)商購(gòu)得到的Iasinavir(BMS-234475)(最初由Novaritis，Basel，Switzerland(CGP-61755)發(fā)現(xiàn))；DMP-450，由Dupont發(fā)現(xiàn)并由Triangle Pharmaceuticals開(kāi)發(fā)的環(huán)脲；BMS-2322623，由Bristol-Myers Squibb Co.(Princeton，NJ08543)開(kāi)發(fā)的氮雜肽，是第二代HIV-1PI；由Abbott，Abbott Park，IL60064開(kāi)發(fā)的ABT-378；以及由Shionogi(Shionogi#S-1153)發(fā)現(xiàn)的并由Agouron Pharmaceuticals，Inc.，(Lajolla CA92037-1020)開(kāi)發(fā)的作為口服活性咪唑氨基甲酸酯的AG-1549。
其它抗病毒劑包括羥基脲，利巴韋林，IL-2，IL-12，pentafuside和Yissum Project No.11607。羥基脲(Droxia)，是一種核糖核苷三磷酸還原酶抑制劑，該酶可以激活T-細(xì)胞，并在NCI中被發(fā)現(xiàn)并由Bristol-Myers Squibb開(kāi)發(fā)；臨床前研究顯示對(duì)二脫氧肌苷具有協(xié)同作用并與stavudine進(jìn)行了研究。IL-2公開(kāi)于Ajinomoto的EP-0142268，Takeda的EP-0176299，和Chiron的美國(guó)專利NosRE33653，4530787，4569790，4604377，4748234，4752585，和4949314中，并可以從Chiron Corp.，Emeryville，CA94608-2997以商品名為PROLEUKIN(aldesleukin)商購(gòu)的用于靜脈輸注或肌肉注射的需要用水重建和稀釋的凍干粉；劑量為約1-約20百萬(wàn)IU/天，優(yōu)選肌肉注射；劑量為約15百萬(wàn)IU/天，更優(yōu)選肌肉注射。IL-12公開(kāi)于WO96/25171并可以從Roche Pharmaceuticals(Nutley，NJ07110-1199)和American Home Products(Madison，NJ07940)商購(gòu)得到；劑量約0.5毫克/kg體重/天至約10毫克/kg體重/天，優(yōu)選肌肉注射。Pentafuside(DP-178，T-20)為具有36個(gè)氨基酸的合成多肽，公開(kāi)于由Duke University轉(zhuǎn)讓于Trimeris的美國(guó)專利5,464,933，并且由Trimeris與Duke University合作開(kāi)發(fā)pentafuside；pentafuside通過(guò)抑制HIV-1的融合體作用于靶膜。Pentafuside(3-100mg/天)可以連續(xù)的肌肉輸注或與efavirenz和2種PI’s一起注射給抗三聯(lián)治療的HIV-1陽(yáng)性患者；優(yōu)選用100mg/天。Yissum Project No.11607，是一種基于HIV-1 Vif蛋白的合成蛋白，正由Yissum Research Development Co.(Jerusalem91042，Israel)進(jìn)行臨床前開(kāi)發(fā)。利巴韋林，即1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺，可以從ICN Pharmaceuticals Inc.，Costa Mesa，CA商購(gòu)得到；其生產(chǎn)和制劑見(jiàn)美國(guó)專利4,211,771的描述。
本文所用術(shù)語(yǔ)“抗-HIV-1治療物”是指單獨(dú)或作為多藥聯(lián)合治療物(特別是HAART三聯(lián)和四聯(lián)聯(lián)合治療藥)中一部分用于治療人HIV-1感染的任何抗HIV-1藥物。典型適宜的已知抗-HIV-1治療物包括但不限于多藥聯(lián)合治療物，例如(i)選自兩種NRTIs、一種PI、另一種PI、和一種NNRTI的至少三種抗-HIV-1藥物；和(ii)至少兩種選自NNRTIs和Pis的抗-HIV-1藥物。典型適宜的HAART-多藥聯(lián)合治療物包括(a)三聯(lián)治療物如兩種NRTIs和一種PI；或(b)兩種NRTIs和一種NNRTI；和(c)四聯(lián)治療物如兩種NRTIs，一種PI和第二種PI或一種NNRTI。對(duì)于初次用藥的患者，優(yōu)選用三聯(lián)治療物開(kāi)始抗-HIV-1的治療；優(yōu)選用兩種NRTIs和一種PI除非其對(duì)PI不能耐受。藥物的耐受性是基本的。應(yīng)該每3-6個(gè)月檢測(cè)CD4+和HIV-1-RNA血漿水平。如果病毒負(fù)荷高，可以加入第四種藥物，如一種PI或一種NNRTI。見(jiàn)下表其中進(jìn)一步描述了典型的治療物抗-HIV-1多藥聯(lián)合治療物A.三聯(lián)治療物1.兩種NRTIs1+一種PI22.兩種NRTIs1+一種NNRTI3B.四聯(lián)治療物4兩種NRTIs1+一種PI+第二種PI或一種NNRTIC.可替換物5兩種NRTI1一種NRTI5+一種PI2兩種PIs6±一種NRTI7或NNRTI3一種PI2+一種NRTI7+一種NNRTI3上表腳注1.下列藥物之一齊多夫定+拉米夫定；齊多夫定+二脫氧肌苷；司他夫定+拉米夫定；司他夫定+二脫氧肌苷；齊多夫定+扎西他定2.Indinavir，nelfinavir，ritonavir或沙奎那韋軟膠囊。
3.奈韋拉平或delavirdine.
4.見(jiàn)A-M Vandamne等Antiviral Chemistry&Chemotherapy9187 P193-197和

圖1+2。
5.可替換的方案是用于由于耐受性問(wèn)題或毒性而不能接受推薦方案的患者，和對(duì)于推薦方案失敗或復(fù)發(fā)的患者。兩種核苷聯(lián)合會(huì)使很多患者產(chǎn)生HIV-耐藥性和臨床失敗。
6.大多數(shù)數(shù)據(jù)來(lái)自沙奎那韋和ritonavir(各服400mg)7.齊多夫定，司他夫定或二脫氧肌苷。
可以與本發(fā)明的CCR5拮抗劑聯(lián)合用藥用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，移植和移植物抗宿主病，炎癥性腸病和多發(fā)性硬化的已知藥物如下實(shí)體器官移植排斥和移植物抗宿主病免疫抑制劑如環(huán)胞菌素和白細(xì)胞介素-10(IL-10)，藤霉素，抗淋巴細(xì)胞球蛋白，OKT-3抗體和類固醇；炎癥性腸病IL-10(見(jiàn)美國(guó)專利5,368,854)，類固醇和柳氮磺胺吡啶；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎甲氨喋呤，硫唑嘌呤，環(huán)磷酰胺，類固醇和霉酚酸莫非替克；多發(fā)性硬化β-干擾素，α-干擾素和類固醇。
本發(fā)明的某些CCR5拮抗劑化合物以不同的異構(gòu)體形式存在(如對(duì)映異構(gòu)體，非對(duì)映異構(gòu)體和阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體)。本發(fā)明包括所有這些純異構(gòu)體形式和其混合形式，包括外消旋混合物。
某些化合物本身是酸性的，如具有羧基和酚羥基的化合物。這些化合物可以形成藥用鹽。這些鹽的實(shí)例可以包括鈉，鉀，鈣，鋁，金和銀鹽。也包括與藥用胺如氨水，烷基胺，羥基烷基胺，N-甲基葡糖胺等等形成的鹽。
某些堿性化合物也可以形成藥用鹽，如酸加成鹽。例如，吡啶-氮原子可以與強(qiáng)酸形成鹽，當(dāng)化合物具有堿性取代基如氨基時(shí)也可以與弱酸形成鹽。成鹽用的適宜酸的實(shí)例是鹽酸，硫酸，磷酸，乙酸，檸檬酸，草酸，丙二酸，水楊酸，蘋(píng)果酸，富馬酸，琥珀酸，抗壞血酸，馬來(lái)酸，甲磺酸和其它本領(lǐng)域已知的無(wú)機(jī)酸和羧酸。鹽可以通過(guò)本領(lǐng)域常規(guī)方法將游離堿與足量的所需酸接觸而形成?？梢酝ㄟ^(guò)將鹽用適宜稀堿水溶液如稀NaOH，碳酸鉀，氨水和碳酸氫鈉水溶液處理而再生成游離堿形式。游離堿形式和它們的各種鹽形式在某些物理性質(zhì)上多少有些不同，如在極性溶劑中的溶解性，但就本發(fā)明目的而言，所述酸和堿的鹽與它們的相應(yīng)游離堿形式在其它方面的性質(zhì)卻是等同的。
所有這些酸和堿的鹽都為本發(fā)明范圍內(nèi)的可藥用鹽，而且對(duì)本發(fā)明的目的而言，所有酸和堿的鹽與相應(yīng)化合物的游離形式是等同的。
本發(fā)明化合物可以用本領(lǐng)域已知的方法生產(chǎn)，例如用下列反應(yīng)方案中所述的方法，用下列實(shí)施例所述的方法以及美國(guó)專利5,883,096；6,037,352；5,889,006；5,952,349；和5,977,138中描述的方法。
下列溶劑和試劑可以用下列縮寫(xiě)表示四氫呋喃(THF)；乙醇(EtOH)；甲醇(MeOH)；乙酸(HOAc或AcOH)；乙酸乙酯(EtOAc)；N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；三氟乙酸(TFA)；三氟乙酸酐(TFAA)；1-羥基苯并三唑(HOBT)；間-氯過(guò)苯甲酸(MCPBA)；三乙胺(Et3N)；乙醚(Et2O)；叔丁氧羰基(BOC)；1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)；二甲亞砜(DMSO)；對(duì)-甲苯磺酸(p-TSA)；雙(三甲基甲硅烷基)氨化鉀(KHMDA)；4-二甲氨基吡啶(DMAP)；N，N，N-二異丙基乙胺(Dipea)；和1-(3-二甲基-氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(DEC)。RT是指室溫。
其中X為CHO(C＝O)-(C1-C6)烷基，CHO(C＝O)-(C1-C6)烷氧基，CHO(C＝O)-NH-(C1-C6)烷基，CHNR5(C＝O)-(C1-C6)烷基，CHNR5(C＝O)-(C1-C6)烷氧基，CHNR5(C＝O)-NH-(C1-C6)烷基或-CHOR3(其中的R14、R15和R16均為氫)的式I和II化合物按照方案1-4制備
方案1 其中R、R7和R8如式I中定義，Z為CH或N，且R1為諸如甲基之類烷基的式3化合物的制備如方案1所示。將酮1(其合成見(jiàn)WO98/05292所述)與ArCOOH，EDCI或DEC，和HOBT，或ArCOCl(其中Ar為R7，R8-取代的苯基或吡啶基)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)酰胺化反應(yīng)，繼而用NaBH4還原，得3。羥基基團(tuán)用烷基鹵、酰氯(R3COCl)、氯甲酸烷基酯(ClCOOR3)和異氰酸酯(O＝C＝NR3)衍生化分別得到醚4a、酯4b、碳酸酯4c和氨基甲酸酯4d，其中的R3為低級(jí)烷基。芳氧基化合物5是由羥基3與苯基或吡啶基鹵化物在堿存在下縮合得到。
方案2 另一方面，式5化合物可以如方案2所述制備，即首先將N-Boc酮1a還原為醇6，繼而在堿存在下用用鹵素-取代的芳基官能化游離羥基，或者在PPh3和式R19O2C-N＝N-CO2R20(其中R20為C1-C6低級(jí)烷基)的偶氮二羧酸酯存在下用羥基-取代的芳基或雜芳基(其中Z1如方案1中定義)官能化。如方案1所述除去Boc保護(hù)基并轉(zhuǎn)化為酰胺。利用對(duì)中間體6的親核置換反應(yīng)或Mitsunobu-型反應(yīng)，該路線允許在R3中引人各種不同的芳氧基和雜芳氧基基團(tuán)。
方案3 其中R、R1、R7、R8和Z如方案1中所述的式8化合物的制備如下用CH3ONH2·HCl將酮2轉(zhuǎn)化為肟基，進(jìn)而用BH3·S(CH3)2還原得到胺8。游離胺部分用氯甲酸烷基酯(ClCOOR20，其中R20為C1-C6烷基)或異氰化物(O＝C＝NR3)衍生化，分別得到氨基甲酸酯化合物9和脲化合物10。
方案4
手性類似物的制備通過(guò)化學(xué)拆分方式進(jìn)行。醇6與手性Boc-被護(hù)氨基酸偶聯(lián)得到非對(duì)映異構(gòu)體11a和11b，它們通過(guò)色譜法分離。然后用NaOH除去每種非對(duì)映異構(gòu)體中的手性助劑，并且使各單一對(duì)映體進(jìn)行方案2所述的相同次序反應(yīng)，得到單一的對(duì)映異構(gòu)體化合物12a和12b。
其中X為C＝NOR4的式I或II肟化合物可以用任一種本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法由相應(yīng)的酮制備。
方案5 在方案5中，將酮1a(其中R和R1如式I和II中定義)溶于諸如CH3OH或乙醇之類溶劑中，并且在堿如乙酸鈉存在下用R4-取代的羥胺如O-甲基羥胺鹽酸鹽處理。所得Z-和E-O-取代的肟混合物13可以先加以分離，或者以這種混合物形式繼續(xù)進(jìn)行反應(yīng)，最后再進(jìn)行分離。用酸如鹽酸或三氟乙酸水溶液處理除去BOC保護(hù)基，進(jìn)而在標(biāo)準(zhǔn)條件下偶聯(lián)所得胺與酸，得到式I或II化合物。
方案6 另一方面，酮1a還可以在類似條件下用HONH2·HCl處理，經(jīng)分離后得到E-和Z-肟化合物。每種肟化合物然后在適當(dāng)溶劑如DMF中用堿如六甲基二硅烷基氨化鉀處理，繼而用烷基化劑如CH3I、硫酸二甲酯、CH3CH2I、三氟甲磺酸三氟乙酯或類似的親電子試劑處理，得到所需O-取代的肟。
式1a酮起始原料可以用方案7和8中所示的已知方法制備。
方案7 在方案7中，N-三氟乙?；鶜洚悷燉Ｂ?7與芳基R-H的Friedel-Crafts縮合反應(yīng)是在適當(dāng)催化劑如AlCl3存在下任選地在溶劑如CH2Cl2中進(jìn)行，所得酮18進(jìn)而在標(biāo)準(zhǔn)條件下轉(zhuǎn)化為其酮縮乙二醇19。除去N-三氟乙?；?，所得游離胺20在脫水劑如異丙氧基鈦存在下用N-BOC-哌啶-4-酮處理，進(jìn)而再用二乙基氰化鋁處理生成氨基腈21。氨基腈用格氏試劑(R1Mg-鹵)如CH3MgBr或乙烯基溴化鎂處理，得到烷基化產(chǎn)物22。用含水酸處理除去縮酮，進(jìn)而在標(biāo)準(zhǔn)條件下用BOC酐再保護(hù)，生成1a。
方案8 另一方面，用方案7所述的類似方法將23(經(jīng)Wittig烯化N-BOC-哌啶酮制備，Chen等，Tetrahedron Lett.，37，30(1996)，5233-5234)轉(zhuǎn)化為中間體25。25通過(guò)硼氫化/氧化反應(yīng)轉(zhuǎn)化為醇26。醇26用合適氧化劑如四丙基過(guò)釕酸銨(TPAP)和N-甲基嗎啉N-氧化物(NMO)處理，得到醛27。將該醛用芳基鋰試劑在適當(dāng)溶劑如乙醚或THF中處理，所產(chǎn)生的醇28進(jìn)而再用氧化劑如Dess-Martin過(guò)碘烷(Dess-Martin periodinane)或TPAP/NMO處理，生成所需酮。
其中X為-C(R13)(R19)的式I或II化合物(其中的R與R19相同，或者其中的R與R19不同)分別按照方案9和10制備。這些方案分別由其中R和R19均為苯基以及其中R為苯基而R19為CF3-苯基的方法舉例說(shuō)明，但這種通用方法適用于其它R和R19基團(tuán)。
方案9 N-BOC-4-哌啶酮用CBr4處理得到式44的二-溴化合物，后者然后用苯基硼酸處理，得到式45的BOC-保護(hù)二苯基亞甲基-哌啶。利用標(biāo)準(zhǔn)條件還原亞甲基鍵，得到式46的BOC-保護(hù)二苯基甲基-哌啶，進(jìn)而除去BOC基團(tuán)，所得式47的胺再方案7中化合物20-22加以處理。隨后通過(guò)用TFA處理除去BOC基團(tuán)，并將所產(chǎn)生的胺進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)酰胺化步驟，例如用試劑R2COOH和偶聯(lián)劑如EDCl，HOBT和堿處理，從而得到式48化合物。
方案10 N-BOC-4-哌啶酮用試劑如芐基膦酸二乙酯處理，得到式49的苯基亞甲基-哌啶，然后再溴化得到式50溴苯基亞甲基-哌啶。采用標(biāo)準(zhǔn)條件例如用TFA處理除去BOC保護(hù)基，得到胺51，進(jìn)而如方案7中化合物20-22所述處理胺51，先得到氨基腈52，然后得到被護(hù)胺53。用試劑如4-CF3-苯基硼酸處理胺53，得到化合物54，進(jìn)而利用標(biāo)準(zhǔn)條件還原亞甲基鍵，獲得外消旋物55。再用TFA處理除去BOC基團(tuán)，然后將所生成的胺進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)酰胺化步驟，例如用試劑R2COOH和偶聯(lián)劑如EDCl、HOBT和堿處理，從而得到式56的外消旋化合物。
本發(fā)明所用化合物用下列制備實(shí)施例舉例說(shuō)明，它們不得認(rèn)作是對(duì)本發(fā)明范圍的限制。而且本發(fā)明范圍內(nèi)的其它機(jī)制途徑和相似結(jié)構(gòu)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)講是顯而易見(jiàn)的。
實(shí)施例1 室溫?cái)嚢栌坞x胺29(1.45g，3.97mmo)與2，6-二甲基-苯甲酰氯(840mg，5.0mmol)在1N NaOH水溶液(20ml)與二氯甲烷(20ml)中的溶液過(guò)夜。反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃取，硫酸鈉干燥并且高真空濃縮，得到淺黃色泡沫物30(1.97g，87％)。
向酮30(550mg，1.11mmol)的CH3OH(6ml)溶液內(nèi)加入NaBH4(60mg，1.59mmol)，室溫?cái)嚢杷萌芤哼^(guò)夜。然后將反應(yīng)混合物傾入0.1N NaOH內(nèi)，用二氯甲烷萃取，硫酸鈉干燥，濃縮得到31(543mg，98％)，系淺黃色泡沫物。實(shí)施例1A向醇31(50mg，0.10mmol)的無(wú)水DMF(0.5ml)溶液中加入NaH(6.0mg，0.25mmol)，接著再加入乙基碘(12μl，0.15mmol)，然后40℃攪拌反應(yīng)物4小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入0.1N NaOH水溶液內(nèi)，用二氯甲烷萃取，硫酸鈉干燥，并且濃縮。用制備色譜純化(以CH2Cl2/CH3OH，9∶1洗脫)，得無(wú)色油狀物1A(31mg，59％)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.39(brd，J＝8.4Hz，2H)，7.02-7.12(m，3H)，6.95(m，2H)，3.94(m，1H)，3.79(d，J＝7.2Hz，1H)，3.10-3.35(m，4H)，2.60-3.00(m，3H)，2.19(brs，6H)，1.60-2.10(m，5H)，1.05-1.50(m，5H)，1.08(brt，3H)，0.94(s，3H)；HRMS(MH+)527.2271.實(shí)施例1B向醇31(50mg，0.10mmol)與吡啶(16.2μl，0.20mmol)在無(wú)水二氯甲烷(0.5mL)中的溶液內(nèi)加入丙酰氯(30μl，0.30mmol)，RT攪拌所得溶液過(guò)夜。如1A所述處理反應(yīng)混合物，經(jīng)制備色譜純化(以CH2Cl2/CH3OH，9∶1洗脫)后得到無(wú)色油狀物1B(44.7mg，81％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.42(brd，J＝8.2Hz，2H)，7.05-7.15(m，3H)，6.97(m，2H)，5.40(d，J＝7.8Hz，1H)，4.09(m，1H)，3.43(m，1H)，3.23(m，1H)，2.96(m，1H)，2.82(m，1H)，2.70(m，1H)，2.21(d，3H)，1.60-2.10(m，5H)，1.05-1.45(m，5H)，1.08(m，3H)，0.95(s，3H)；HRMS(MH+)555.2230.實(shí)施例1C向醇31(29.4mg，0.059mmol)與吡啶(9.5μl，0.118mmol)在無(wú)水二氯甲烷(0.3mL)中的溶液內(nèi)加入氯甲酸甲酯(13.8μl，0.18mmol)，并且室溫?cái)嚢杷萌芤哼^(guò)夜。如1A所述處理反應(yīng)混合物，經(jīng)制備色譜純化(以CH2Cl2/CH3OH，9∶1洗脫)后得到無(wú)色油狀物1C(15mg，46％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.46(brd，J＝8.4Hz，2H)，7.14(d，J＝8.4Hz，2H)，7.09(m，1H)，6.98(m，2H)，5.21(d，J＝7.2 Hz，1H)，4.09(m，1H)，3.71(m，3H)，3.45(m，1H)，3.24(m，1H)，2.97(m，1H)，2.82(m，1H)，2.70(m，1H)，2.22(brs，3H)，1.60-2.10(m，5H)，1.10-1.50(m，5H)，0.95(s，3H)；HRMS(MH+)557.2017.實(shí)施例1D45℃攪拌醇31(30mg，0.060mmol)、吡啶(9.7μl，0.12mmol)和異氰酸甲酯(40μl，0.68mmol)在無(wú)水THF(0.3mL)中的溶液5小時(shí)。然后如1A所述處理反應(yīng)混合物，經(jīng)制備色譜純化(以CH2Cl2/CH3OH，9∶1洗脫)后得到無(wú)色油狀物1D(25mg，75％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.42(brd，J＝8.2Hz，2H)，7.05-7.15(m，3H)，6.98(m，2H)，5.34(m，1H)，4.08(m，1H)，3.44(m，1H)，3.24(m，1H)，3.19(s，3H)，2.96(m，1H)，2.65-2.85(m，2H)，2.20(brs，3H)，1.55-2.10(m，5H)，1.10-1.50(m，5H)，0.95(s，3H)；HRMS(MH+)556.2169.實(shí)施例1E90℃攪拌醇31(50mg，0.10mmol)、NaH 60％/礦物油(6mg，0.15mmol)、和2-氯吡啶(28.2μl，0.30mmol)在無(wú)水DMF(0.5ml)中的溶液16小時(shí)。然后如1A所述處理反應(yīng)混合物，經(jīng)制備色譜純化(以CH2Cl2/CH3OH，9∶1洗脫)后得到無(wú)色油狀物1E(50mg，86％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.98(m，1H)，7.47(brt，J＝7.2Hz，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，2H)，7.21(d，J＝8.0Hz，2H)，6.95-7.15(m，3H)，6.65-6.80(m，2H)，5.74(brd，J＝7.0Hz，1H)，4.09(m，1H)，3.44(m，1H)，3.24(m，1H)，2.65-3.05(m，3H)，2.22和2.23(s，3H)，1.60-2.15(m，5H)，1.10-1.50(m，5H)，0.87(s，3H)；HRMS(MH+)576.2230.
使用相似方法制備具有下列結(jié)構(gòu)的化合物 其中R3，R6和R2如下表中定義

實(shí)施例1中化合物的其它數(shù)據(jù)

實(shí)施例2 室溫?cái)嚢柰?2(0.60g，1.29mmol)和NaBH4(60mg，1.59mmol)在CH3OH(5ml)中的溶液過(guò)夜。將反應(yīng)混合物倒入0.1N NaOH內(nèi)，用二氯甲烷萃取，硫酸鈉干燥，濃縮得到白色泡沫物33(0.60g，100％)。
向醇33(543mg，1.2mmol)的無(wú)水甲苯(4ml)溶液內(nèi)加入KHMDA(0.5N甲苯溶液，2.6ml，1.30mmol)，15分鐘后再加入2-溴吡啶(125μl，1.30mmol)。60℃加熱反應(yīng)物5小時(shí)，然后冷卻至RT，倒入5％碳酸氫鈉水溶液(25ml)內(nèi)。用二氯甲烷萃取，硫酸鈉干燥并且濃縮，所得油狀物進(jìn)而通過(guò)硅膠閃式色譜純化(以CH2Cl2/AcOEt/Et3N50∶50∶1-40∶60∶1洗脫)，得到黃色泡沫物34a(310mg，49％)。
室溫?cái)嚢?4a(310mg，0.57mmol)在無(wú)水CH2Cl2(2ml)和TFA(2ml)中的溶液30分鐘。濃縮后，將殘留物吸收到1N NaOH水溶液內(nèi)，以二氯甲烷萃取，硫酸鈉干燥并且濃縮，得到白色泡沫物34b(220mg，87％)。
40℃攪拌游離胺34b(85mg，0.19mmol)、2，4-二甲基煙酸(50mg，1.45mmol)、DEC(60mg，0.31mmol)、HOBT(50mg，0.37mmol)與N-甲基嗎啉(80ml，0.72mmol)在無(wú)水DMF(1ml)中的溶液過(guò)夜。濃縮后，將殘留物吸收到0.1N NaOH水溶液內(nèi)，以二氯甲烷萃取，并用硫酸鈉干燥。濃縮溶劑后得到的殘留物進(jìn)而通過(guò)硅膠制備色譜純化(以CH2Cl2/CH3OH/NH4OH，96∶4∶1洗脫)，得到無(wú)色油狀物35(95mg，85％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.33(d，J＝5.1Hz，1H)，7.99(dd，J＝4.8和1.8Hz，1H)，7.86(d，J＝8.4Hz，2H)，7.56(d，J＝8.4Hz，2H)，7.53(m，1H)，6.96(d，J＝5.1Hz，1H)，6.75-6.85(m，2H)，4.15(m，1H)，3.45(m，1H)，3.30(m，1H)，3.02(s，3H)，2.99(m，2H)，2.79(m，1H)，2.47和2.48(s，3H)，2.45(m，1H)，2.25和2.26(s，3H)，1.65-2.15(m，5H)，1.15-1.55(m，5H)，0.90(s，3H)；HRMS(MH+)577.2858.
使用相似方法制備具有下列結(jié)構(gòu)的化合物 其中R3，R6和R2如下表中定義

實(shí)施例2中化合物的其它數(shù)據(jù)


實(shí)施例3 向酮30(1.5g，3.22mmol)的甲醇(50ml)溶液內(nèi)加入乙酸鈉(5.0g，47mmol)和O-甲基羥胺鹽酸鹽(3.26g，47mmol)，并且室溫?cái)嚢璐巳芤?4小時(shí)。然后將所得混合物倒入NaOH水溶液內(nèi)，進(jìn)而用二氯甲烷萃取。干燥合并的萃取物，濃縮后層析得到1.50g(94％)肟36，系E與Z異構(gòu)體混合物。
0℃及攪拌下，向肟36(0.200g，0.380mmol)的THF(5ml)溶液內(nèi)加入BF3·THF(1.0M THF溶液)，然后溫?zé)崛芤褐罵T，攪拌1小時(shí)。隨后冷卻反應(yīng)混合物至0℃，加入1N氫氧化鉀甲醇溶液(5ml)。緩慢溫?zé)岱磻?yīng)物至60℃保持2小時(shí)，冷卻至RT，加水終止反應(yīng)，并用二氯甲烷萃取。濃縮合并的有機(jī)層，進(jìn)而通過(guò)硅膠層析(以20％EtOH/EtOAc洗脫)，得到0.100g(50％)胺37。
攪拌下，向胺37(0.015g，0.030mmol)的溶液內(nèi)加入吡啶(0.5ml)和ClCOOCH3(0.25ml)，并且攪拌所形成的溶液過(guò)夜。將溶液傾入水中，以EtOAc萃取，干燥、濃縮并且通過(guò)制備色譜純化，得到0.010g所需產(chǎn)物38。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.45(d，2H)，7.05-7.12(m，3H)，6.95(d，2H)，4.95(m，1H)，4.45(m，1H)，4.15(m，1H)，3.62(s，3H)，3.47(m，1H)，3.25(m，1H)，2.88-3.10(m，3H)，2.25(s，6H)，1.20-2.10(m，12H)，0.90(s，3H)；HRMS(MH+)558.3013.
實(shí)施例4 室溫?cái)嚢璐?9ab(660mg，1.41mmol)、Boc-Thr(t-Bu)-OH(413mg，1.50mmol)、DEC(290mg，1.50mmol)與DMAP(190mg，1.55mmol)在無(wú)水CH2Cl2(5ml)中的溶液過(guò)夜。將反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液內(nèi)，以二氯甲烷萃取，并用硫酸鈉干燥。將濃縮溶劑后得到的殘留物通過(guò)硅膠閃式色譜(以二氯甲烷/丙酮，9∶1)洗脫，按照洗脫次序首先得到(i)白色泡沫物40a(391mg，38％)；其后得到(ii)白色泡沫物40b(391mg，38％)。
向非對(duì)映異構(gòu)體40a(391mg，0.54 mmol)的CH3OH(3ml)溶液內(nèi)加入NaOH(110mg，2.75mmol；5equiv)，65℃攪拌此溶液3小時(shí)。然后將最終混合物傾入0.1N NaOH水溶液內(nèi)，用二氯甲烷萃取，得到白色泡沫物39a(對(duì)映體A)(246mg，98％)。(按照相同方法，由40b制得39b(對(duì)映體B)，由40a制得43a(對(duì)映體A)以及由40b制得43b(對(duì)映體B))。
75℃攪拌39a(210mg，0.45mmol)、NaH60％/礦物油(23mg，0.96mmol)、和2-溴吡啶(60μl；0.62mmol)在無(wú)水DMF(1.5ml)中的溶液2小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物傾入飽和碳酸氫鈉水溶液內(nèi)，用二氯甲烷萃取，硫酸鈉干燥并且通過(guò)硅膠閃式色譜純化(以CH2Cl2/AcOEt/Et3N，60∶40∶0.5-40∶60∶0.5洗脫)，得到41a(143mg，59％)。
41a(93mg，0.17mmol)中Boc-保護(hù)基的去除如前面34b所述進(jìn)行，從而得到白色泡沫42a(68mg，91％)。
按照合成35所述的條件，偶聯(lián)胺42a(50mg，0.11mmol)與4，6-二甲基嘧啶-5-羧酸，得43a(28mg，44％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.92(s，1H)，8.02(m，1H)，7.51(m，1H)，7.51(brt，J＝8.4Hz，1H)，7.41(d，J＝8.4Hz，2H)，7.24(d，J＝8.4Hz，2H)，6.78(m，1H)，6.73(m，1H)，5.78(m，1H)，4.19(m，1H)，3.41(m，1H)，3.36(m，1H)，2.94(m，1H)，2.78(m，1H)，2.44和2.46(s，3H)，1.65-2.15(m，5H)，1.15-1.50(m，5H)，0.90(s，3H))；HRMS(MH+)578.2140.
采用相似方法制備下列化合物 其中R3、R6和R2如下表中定義

實(shí)施例4中化合物的其它數(shù)據(jù)

實(shí)施例5 1)0℃下，向六氫異煙酸(96g)中加入三氟乙酸酐(TFAA)(300ml)，進(jìn)而加熱回流反應(yīng)混合物4小時(shí)。真空除去過(guò)量的TFAA，將反應(yīng)混合物吸收到EtOAc內(nèi)，水洗并且濃縮，得到160g酰胺。取50g這種酰胺用SOCl2(300ml)處理，并且加熱回流反應(yīng)混合物過(guò)夜。然后在真空下除去過(guò)量的亞硫酰氯，得54g酰氯。
2)室溫下，向步驟1產(chǎn)物(10g)在溴苯(40ml)中的溶液內(nèi)緩慢加入AlCl3(11g)，加熱回流此反應(yīng)混合物4小時(shí)。然后冷卻，倒入濃鹽酸與冰混合液內(nèi)，用EtOAc萃取產(chǎn)物。分離有機(jī)層，用水、半飽和NaHCO3溶液洗滌，濃縮得到16.21g所需酮。
3)將步驟2的產(chǎn)物(16.21g)溶于含有乙二醇(25ml)和對(duì)-甲苯磺酸(0.5g)的甲苯(200ml)內(nèi)，在共沸除水狀態(tài)下加熱回流反應(yīng)混合物，直至無(wú)水被進(jìn)一步收集得到。濃縮反應(yīng)混合物得到17.4g所需縮酮。
4)將步驟3的粗產(chǎn)物(17.4g)溶于甲醇(100ml)，向此溶液中加入水(25ml)和碳酸鉀(12g)，并且室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物過(guò)夜。加水稀釋反應(yīng)混合物，進(jìn)而用EtOAc萃取。分出有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，濃縮得到12.55g所需胺。
5)向步驟4產(chǎn)物(7.2g，23mmol)和N-BOC-哌啶-4-酮(4.8g，24mmol)在1，2-二氯乙烷(20ml)中的攪拌溶液內(nèi)加入異丙氧基鈦(6.7ml，32.3mmol)，RT攪拌此混合物12小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，在室溫下加入1.0M二乙基氰化鋁(35ml)，并攪拌3小時(shí)。然后用EtOAc稀釋反應(yīng)混合物，加水(5ml)終止反應(yīng)，并攪拌2小時(shí)?；旌衔锶缓笸ㄟ^(guò)硅藻土過(guò)濾，并且濃縮所得濾液，進(jìn)而層析(30％EtOAc/己烷)得到7.3g(63％)所需氰化物。
6)室溫下，向步驟5產(chǎn)物(7.3g，14.03mmol)的THF(100ml)攪拌溶液內(nèi)加入3.0M CH3MgBr的Et2O溶液(14.0ml，42mmol)，攪拌所得混合物2小時(shí)。然后用飽和氯化銨水溶液驟冷反應(yīng)混合物，并用二氯甲烷萃取。濃縮萃取物得到7.0g所需甲基化化合物。
7)將步驟6的醛粗品溶于EtOAc(100ml)，加入6N HCl(40ml)和濃鹽酸(10ml)，RT攪拌此混合物24小時(shí)。反應(yīng)混合物然后用20％NaOH中和，并用EtOAc萃取，干燥并且濃縮，得到5.0g(98％)胺。
8)攪拌下，向步驟7產(chǎn)物(5.0g，13.6mmol)在乙醚(200ml)中的溶液內(nèi)加入10％NaOH(50ml)和BOC2O，并且室溫?cái)嚢璐嘶旌衔镞^(guò)夜。分離各層，有機(jī)層用鹽水洗滌，然后干燥、濃縮并且層析(20％EtOAc/己烷)，得到5.1g(79％)所需產(chǎn)物。
9)攪拌下，向步驟8產(chǎn)物(1.5g，3.22mmol)的甲醇(50ml)溶液內(nèi)加入乙酸鈉(5.0g，47mmol)和O-甲基羥胺鹽酸鹽，并且室溫?cái)嚢璐嘶旌衔?4小時(shí)。將所形成的混合物然后倒入氫氧化鈉水溶液內(nèi)，用二氯甲烷萃取。干燥合并的萃取物，濃縮、進(jìn)而層析，得1.5g(94％)肟，為E和Z異構(gòu)體混合物。
10)攪拌下，向步驟9產(chǎn)物(1.5g，3.0mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液內(nèi)加入TFA(3mL)，并且室溫?cái)嚢璐嘶旌衔?小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，殘留物倒入10％NaOH內(nèi)，用二氯甲烷萃取。干燥合并的萃取物，濃縮得到1.2g(100％)胺。
11)攪拌下，向步驟10產(chǎn)物(1.3g，3.2mmol)的二氯甲烷溶液內(nèi)加入2，6-二甲基苯甲酸(0.74g，4.96mmol)、EDCI(0.94g，4.94mmol)、DIPEA(0.84g，6.58mmol)和HOBT(0.66g，4.94mmol)，并且RT攪拌此混合物12小時(shí)。用NaHCO3驟冷反應(yīng)混合物，進(jìn)而以二氯甲烷萃取。干燥合并的萃取物，濃縮得到1.6g肟，系E與Z異構(gòu)體混合物。利用色譜法分離各異構(gòu)體，以CH2Cl2∶Et2O(4∶1)洗脫，得0.77g E異構(gòu)體和0.49g Z異構(gòu)體。E異構(gòu)體300MHz-1H NMR(CDCl3)δ7.5(d，2H)，7.23(m，2H)，7.10(m，1H)，6.90(d，2H)，4.03(m，1H)，3.90(s，3H)，3.55(m，1H)，3.20(m，3H)，3.00(m，3H)，2.82(m，1H)，2.24(s，3H)，2.23(s，3H)，2.15(m，3H)，1.80-1.20(m，5H)，0.92(s，3H)；MS FAB+觀測(cè)值＝526.2070；估計(jì)值＝526.2069Z異構(gòu)體300Mhz-1H NMR(CDCl3)δ7.50(d，2H)，7.15-6.95(m，5H)，4.15(m，1H)，3.80(s，3H)，3.45(s，3)，3.25(s，3H)，3.00(m，2H)，2.24(s，3H)，2.25(s，3H)，2.10(m，2H)，1.80-1.50(m，7H)，0.92(s，3H)；MS FAB+觀測(cè)值＝526.2072；估計(jì)值＝526.2069.
采用相似方法制備下列化合物 其中X、R6和R2如下表中定義 實(shí)施例5中化合物的其它數(shù)據(jù)

實(shí)施例6

A)中間體27的制備(流程8(R1＝CH3)).
1)在EtOAc(200ml)和濃鹽酸水溶液(80ml)中劇烈攪拌23(40.0g，0.203mol)1.5小時(shí)。濃縮所得溶液，加Et2O(300ml)和水(150ml)稀釋，分出水層，并將有機(jī)層用水(20ml)萃取一次。濃縮合并的水層，殘留物進(jìn)而在高真空下干燥24小時(shí)，得到26.7g(84％)白色固體。0℃下，向此鹽酸鹽和N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(43.8g，0.22mol)在含有4A分子篩的無(wú)水ClCH2CH2Cl(80ml)中順序加入DBU(33.2ml，0.22mol)和異丙氧基鈦(IV)(65.5ml，0.22mol)，溫?zé)岱磻?yīng)混合物至RT，并且室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。然后冷卻混合物至0℃，在劇烈攪拌下加入二乙基氰化鋁[1N甲苯溶液(260ml，0.26mol)]。溫?zé)岱磻?yīng)物至RT，另攪拌3小時(shí)。然后加入二氯甲烷(300ml)、EtOAc(300ml)和硅藻土(50g)。冷卻反應(yīng)混合物至0℃，在劇烈攪拌下緩慢加入水(40ml)，爾后在RT下另外攪拌5分鐘。過(guò)量的水用硫酸鈉吸收。然后通過(guò)硅藻土過(guò)濾最終混合物，蒸發(fā)并通過(guò)硅膠進(jìn)行閃式層析(以己烷/EtOAc，8∶2洗脫)，得到50.3g(83％)24，系無(wú)色油狀物，放置后固化。
2)0℃及劇烈攪拌下，向24(27.7g，90.6mmol)的無(wú)水THF(200mL)溶液內(nèi)緩慢加入CH3MgBr的3M乙醚溶液(91ml，3equiv.)。加畢后，溫?zé)岱磻?yīng)物至RT，攪拌3小時(shí)。然后將反應(yīng)物倒入飽和氯化銨水溶液中，用乙醚萃取(4遍)，進(jìn)而以鹽水洗滌、硫酸鈉干燥并且濃縮，得到27.1g(100％)無(wú)色油狀物25。
3)0℃下，向25(11.6g，39.3mmol)的無(wú)水THF(50ml)溶液中緩慢加入BH3·S(CH3)2的2N THF溶液(14ml，28mmol)，并且室溫?cái)嚢璐巳芤?天。濃縮最終混合物至大約50ml，并緩慢倒入冰冷EtOH/THF1∶1(50ml)內(nèi)。0℃放置15分鐘后，加入50ml pH7的緩沖液，接著緩慢加入30％H2O2水溶液(50ml)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物過(guò)夜，加1N NaOH稀釋并且用二氯甲烷萃取。以硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，濃縮，然后通過(guò)硅膠閃式層析(以EtOAc/EtOH，8∶2洗脫)，得到9.69g(79％)無(wú)色油狀物26。
4)室溫?cái)嚢?6(11.2g，35.8mmol)和N-甲基嗎啉N-氧化物(4.67g，39.4mmol)在無(wú)水CH2Cl2(100ml)中的溶液1小時(shí)，然后冷卻到0℃，分批加入TPAP(885mg)。溫?zé)岱磻?yīng)物至RT，攪拌1小時(shí)。然后再加入N-甲基-嗎啉N-氧化物(1.30g，11mmol)和TPAP(300mg)以推動(dòng)反應(yīng)在1小時(shí)后完成。反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾，濃縮，然后通過(guò)硅膠閃式層析(洗脫劑為CH2Cl2/丙酮，8∶2-7∶3)，得到5.91g(53％)黃色油狀物27。
B)實(shí)施例6標(biāo)題化合物的制備1)冷卻1-溴-4-(三氟甲氧基)-苯(4.20ml，28.0mmol)的無(wú)水THF(100mL)溶液至-78℃，注射加入n-BuLi的2.5N己烷溶液(11.2ml，28.0mmol)。溫?zé)岱磻?yīng)混合物至-50℃保持10分鐘，再冷卻到-78℃，逐滴加入醛27(6.20g，20.0mmol)在無(wú)水THF(15ml)中的溶液。-78℃攪拌30分鐘后，繼續(xù)于-20℃再攪拌30分鐘，然后將溶液倒入半飽和鹽水內(nèi)，用二氯甲烷(3×100ml)萃取。合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，濃縮得到8.85g(94％)醇，系黃色油狀物。
2)0℃下，向步驟1產(chǎn)物(8.85g，39.3mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液內(nèi)加入Dess-Martin periodinane(19.70g，2.5equiv.)，并且室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物2小時(shí)。再加入8.0g Dess-Martinperiodinane，另攪拌反應(yīng)4小時(shí)。將所得溶液倒入1∶1碳酸氫鈉飽和水溶液與Na2S2O3飽和水溶液的混合液內(nèi)(200ml)，攪拌10分鐘，用二氯甲烷萃取，并且用硫酸鈉干燥。濃縮溶劑后得到的殘留物通過(guò)硅膠閃式色譜純化(以己烷/EtOAc，7∶3洗脫)，得5.48g(63％)酮，為一黃色油狀物。
3)氮?dú)夥障?，加熱回流步驟2產(chǎn)物(2.85g，6.05mmol)、HONH2·HCl(2.08g，30mmol)、和AcONa(2.46g，30mmol)在EtOH(50mL)中的溶液4小時(shí)。蒸發(fā)溶劑后，將殘留物溶于0.1N NaOH水溶液，并用二氯甲烷萃取。蒸發(fā)溶劑后得到的殘留物進(jìn)而通過(guò)硅膠閃式層析，首先得到E-羥肟異構(gòu)體(洗脫劑CH2Cl2/EtOAc，7∶3；0.84g；29％)，然后得到Z-羥肟(洗脫劑CH2Cl2/EtOAc 1∶1；1.10g；37％)。二者均為白色固體物。
4)0℃下，向Z-羥肟(0.89g，1.84mmol)的無(wú)水DMF(5ml)懸浮液內(nèi)緩慢加入KHMDA的0.5N甲苯溶液(4.0ml，2.02mmol)，產(chǎn)生黃色溶液。在此溫度保持2分鐘后，緩慢加入硫酸二甲酯(350μl，3.7mmol)，并且溫?zé)崛芤褐罵T，攪拌1小時(shí)。將混合物倒入0.1N NaOH水溶液，用二氯甲烷萃取，并以硫酸鈉干燥。濃縮溶劑后得到的殘留物進(jìn)而通過(guò)硅膠閃式色譜純化(洗脫劑己烷/EtOAc，75；25)，得到0.55g(62％)淺黃色油狀物Z-甲基肟(Z-methoxime)。
5)室溫?cái)嚢鑊-甲基肟(0.59g，1.18mmol)在無(wú)水CH2Cl2(6ml)和TFA(3ml)中的溶液1小時(shí)。濃縮后，將殘留物溶于1N NaOH水溶液，以二氯甲烷萃取，硫酸鈉干燥，進(jìn)而濃縮得到0.47g(100％)游離胺，為白色泡沫物。
6)攪拌步驟5產(chǎn)物(470mg，1.18mmol)、2，4-二甲基煙酸(220mg，1.45mmol)、DEC(280mg，1.45mmol)、HOBT(243mg，1.80mmol)和N-甲基嗎啉(0.33ml，3.0mmol)在無(wú)水DMF中的溶液14小時(shí)。濃縮后，將殘留物溶于0.1NNaOH水溶液，以二氯甲烷萃取，并用硫酸鈉干燥。濃縮溶劑后得到的殘留物進(jìn)而通過(guò)硅膠閃式色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/丙酮，7∶3-1∶1)，得到640mg(100％)無(wú)色油狀物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.35(d，J＝7.8Hz，1H)，7.25(AB體系，4H)，6.98(d，J＝7.8Hz，1H)，4.22(m，1H)，3.82(s，3H)，3.43(m，1H)，3.33(m，1H)，2.99(m，2H)，2.85(m，1H)，2.49(s，3H，阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體a)和2.51(s，3H，阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體b)，2.26(s，3H，阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體a)和2/28(s，3H，阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體b)，1.95-2.21(m，3H)，1.20-1.90(m，7H)，0.92(s，3H).
HRMS(M+H+)533.2747.
按照步驟B-4，B-5，和B-6，使用E-肟制得相應(yīng)的E-甲基肟產(chǎn)物。
采用相似方法制備下列化合物 其中R4、R6和R2如下表中定義

實(shí)施例6中化合物的其它數(shù)據(jù)

實(shí)施例7合成實(shí)施例6化合物的替換方法1)應(yīng)用與實(shí)施例6步驟B-3所述類似的條件，用H3CONH2·HCl處理實(shí)施例6步驟B-2的產(chǎn)物(566mg，1.20mmol)。所得Z-與E-甲基肟混合物粗品在制備硅膠TLC板上分離(以己烷/EtOAc，80∶20洗脫)，按照洗脫次序首先得到E-甲基肟(175mg；29％)，然后獲得Z-甲基肟(175mg；29％)，這兩種產(chǎn)物均為油狀物。
2)按照實(shí)施例6、步驟B-5所示的類似條件脫保護(hù)步驟1的Z-甲基肟(75mg；0.15mmol)，然后利用實(shí)施例6、步驟B-6所述的類似條件將所得游離胺(46mg)直接用2，4-二甲基煙酸酰胺化，從而得到50mg(82％)無(wú)色油狀物。
利用相似方法制備下列化合物 其中R4、R6和R2如下表中定義

實(shí)施例7中化合物的其它數(shù)據(jù)


實(shí)施例8

1)向?qū)嵤├?步驟8產(chǎn)物(0.500g，1.07mmol)的DMF(25ml)攪拌溶液內(nèi)加入甲硫醇鈉(0.113g，1.62mmol)，并且加熱混合物至70℃保持12小時(shí)。然后冷卻反應(yīng)混合物至RT，加乙醚稀釋，用鹽水洗滌，繼而干燥并且濃縮，從而得到0.437g(97％)硫醚。
2)在氮?dú)夥諊屑訜峄亓鞑襟E1產(chǎn)物(1.00g；2.31mmol)、H3CONH2·HCl(3.80g，46.2mmol)和AcONa(3.79g，46.2mmol)在EtOH(30ml)中的溶液4小時(shí)。蒸發(fā)溶劑后，將殘留物溶于0.1N NaOH水溶液，并用二氯甲烷萃取。蒸發(fā)溶劑后得到的殘留物通過(guò)硅膠閃式層析，首先得到E-肟(洗脫劑Et2O/CH2Cl2，1∶4；0.45g；24％)，然后得到Z-肟(0.25g，15％)。
3)0℃下，向步驟2的Z-肟(0.250g，0.543mmol)在CH3OH(5ml)中的溶液內(nèi)加入過(guò)硫酸氫鉀制劑(1.00g，1.627mmol，溶在5ml甲醇中)，并且0℃攪拌此混合物4小時(shí)。然后加10％NaOH終止反應(yīng)，進(jìn)而濃縮并倒入水(10ml)中，隨后用二氯甲烷萃取、干燥并加以濃縮，從而得到0.220g(82％)砜。
4)攪拌下向步驟3產(chǎn)物(0.300g，0.608mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液內(nèi)加入TFA(1ml)，并且室溫?cái)嚢璐嘶旌衔?小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，進(jìn)而倒入10％NaOH中，并用二氯甲烷萃取。干燥合并的萃取物，濃縮后得到0.240g(100％)胺。
5)攪拌下向步驟4(0.45g，0.114mmol)的二氯甲烷溶液內(nèi)加入2，6-二甲基煙酸(0.26g，0.172mmol)、DEC(0.33g，0.172mmol)、N，N，N-二異丙基乙胺(DIPEA)(0.2ml)和HOBT(0.24g，0.172mmol)，并且室溫?cái)嚢杌旌衔?2小時(shí)。反應(yīng)混合物用NaHCO3驟冷，以二氯甲烷萃取，干燥、濃縮并且通過(guò)制備色譜純化(20％EtOH/EtOAc)，從而得到0.046g(76％)Z-肟酰胺。300MHz-1H NMR(CDCl3)δ8.32(d，1H)，7.95(d，2H)，7.40(d，2H)，6.95(d，1H)，4.20(m，1H)，3.82(s，3H)，3.30-3.45(m，3H)，3.10(s，3H)，2.80-3.00(m，3H)，2.50(d，2H)，2.25(d，2H)，1.30-2.20(m，12H)，0.92(s，3H).
利用相似方法制備下列化合物 其中X、R6和R2如下表中定義
實(shí)施例9 將原料胺(2.0g，5.7mmol)溶于CHCl3(57ml；＝儲(chǔ)液A～0.1M)。向處于聚乙烯SPE濾筒內(nèi)的0.25g(～0.22mmol)樹(shù)脂結(jié)合碳二亞胺(由Argopore-Cl樹(shù)脂與1-(3-二甲氨基丙基)3-乙基碳二亞胺在DMF中100℃反應(yīng)制備)的DMF(2ml)漿液中加入430μl儲(chǔ)液A(0.043mmol)。在這一混合物內(nèi)再加入0.12ml 1M 5-甲基-3-[2-氯苯基]異噁唑-4-羧酸的DMF溶液(0.12mmol)、HOBT(86μl，0.5MDMF溶液)和DMAP(25μl，0.05M DMF溶液)。搖動(dòng)此混合物14小時(shí)，過(guò)濾，并向?yàn)V液中加入0.3g Amberlyst-15樹(shù)脂(～1.5mmol)。搖動(dòng)1-2小時(shí)，過(guò)濾，并將樹(shù)脂用下列溶劑各自洗滌兩遍T(mén)HF、CH2Cl2和CH3OH，然后再用THF和CH2Cl2洗滌。樹(shù)脂用2M NH3的甲醇溶液處理(一次30分鐘，另一次5分鐘)。合并并且減壓濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物。LCMS實(shí)測(cè)值(MH+)＝570，572(計(jì)算MW 571)；TLCRf＝0.45(CH2Cl2/CH3OH/NH4OH(95/5/0.5))。
利用相似方法制備下列化合物 其中R2如下表中定義 實(shí)施例10 步驟10℃下，向醇39ab(406mg；0.87mmol)、3-羥基吡啶(95.1mg；1mmol)和PPh3(262mg；1mmol)在無(wú)水THF(2ml)中的溶液內(nèi)加入偶氮二羧酸二乙酯(160ml；1mmol)，并且溫?zé)峄旌衔镏罵T過(guò)夜。將反應(yīng)物傾入5％碳酸氫鈉水溶液內(nèi)，用二氯甲烷萃取，進(jìn)而以硫酸鈉干燥。濃縮溶劑后，將所得油狀物通過(guò)硅膠閃式色譜純化(以CH2Cl2/CH3OH 97∶3-95∶5)洗脫，得到所需化合物(290mg；61％)，為一油狀物。
步驟2如實(shí)施例2所述除去步驟1產(chǎn)物(290mg；0.53mmol)的BOC-保護(hù)基，得到白色泡沫狀所需胺(210mg；89％)。
步驟3按照實(shí)施例2中所述條件偶聯(lián)步驟2的胺(50mg；0.11mmol)與4，6-二甲基吡啶-5-羧酸，得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(32mg；49％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.91(s，1H)，8.20(brs，1H)，8.10(d，J＝4.5Hz，1H)，7.43(brd，J＝8.4Hz，2H)，7.14(brd，J＝8.4Hz，2H)，6.95-7.10(m，2H)，4.75(brd，J＝6.8Hz，1H)，4.15(m，1H)，3.44(m，1H)，3.33(m，1H)，2.95(m，2H)，2.79(m，1H)，2.42和2.44(s，3H)，1.85-2.15(m，3H)，1.65-1.85(m，2H)，1.15-1.50(m，5H)，0.90(s，3H)；HRMS(MH+)578.2115.
采用相似方法制備具下列結(jié)構(gòu)的化合物 其中R3、R6和R2如下表中定義 實(shí)施例10中化合物的其它數(shù)據(jù)

實(shí)施例11 1)將N-Boc-4-哌啶酮(10g，50mmol)和PPh3(53g，200mmol)溶于CH3CN(100ml)。冷卻此溶液至0℃，并且在0℃下向溶液內(nèi)加入CBr4(33g，100mmol)。0℃攪拌反應(yīng)溶液15分鐘，進(jìn)而25℃攪拌2小時(shí)。加入Et2O(200ml)，并且通過(guò)SiO2塞過(guò)濾所形成的混合物。濃縮得到黃色固體物。經(jīng)閃式色譜純化(9/1己烷/Et2O，SiO2)得到10g(56％)白色固體二溴產(chǎn)物。
2)在THF/H2O(4/1，20ml)中形成步驟1產(chǎn)物(1g，2.8mmol)、PhB(OH)2(1.2g，9.9mmol)、PdCl2(PPh3)2(197mg，0.28mmol)和Na2CO3(897mg，8.5mmol)的溶液，并且在65℃、氮?dú)夥諊袛嚢?4小時(shí)。將所得溶液分配到EtOAc與水之間，水層進(jìn)而用乙酸乙酯萃取，并將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，然后硫酸鈉干燥。過(guò)濾，濃縮得到深棕色油狀物。經(jīng)閃式色譜純化(9/1己烷/Et2O，SiO2)，得到941mg(96％)白色固體所需產(chǎn)物，m.p.＝152-153℃。
3)在CH3OH(20ml)中形成步驟2產(chǎn)物(500mg，1.4mmol)和Pd(OH)2/C(100mg，20wt％Pd(干基重)，50wt％水)的溶液，在Parr裝置內(nèi)于H2(50psi)下?lián)u動(dòng)15小時(shí)。過(guò)濾混合物，濃縮得到501mg(99％)無(wú)色油狀二苯基甲基哌啶。
4)向步驟3產(chǎn)物(500mg，1.4mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液內(nèi)加入TFA(1.4ml)。25℃攪拌所得溶液23小時(shí)。濃縮溶液，將殘留物分配到二氯甲烷與1NNaOH之間。水層用二氯甲烷萃取，以硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，過(guò)濾并濃縮，得349mg(99％)黃色油狀游離胺，m.p.(HCl)＝高于20-230℃分解。HRMS計(jì)算值(C18H22N(MH+)252.1752，實(shí)測(cè)值252.1751.
5)氮?dú)夥障拢贑H2Cl2(15ml)中形成步驟4產(chǎn)物(349mg，1.4mmol)、N-Boc-4-哌啶酮(280mg，1.4mmol)、和Ti(OiPr)4(0.42ml，1.4mmol)的溶液。25℃攪拌17小時(shí)，加入Et2AlCN(2.8mmol，2.8ml 1.0M甲苯溶液)，25℃再攪拌反應(yīng)溶液18小時(shí)。加飽和碳酸氫鈉驟冷反應(yīng)溶液，然后用EtOAc稀釋，并通過(guò)硅藻土過(guò)濾。水層用乙酸乙酯萃取，進(jìn)而用硫酸鈉干燥合并的EtOAc層。過(guò)濾并濃縮，得到一黃色油狀物。經(jīng)制備層色譜純化(3/1己烷/EtOAc，SiO2)，得到430m(67％)油狀所需產(chǎn)物。
6)氮?dú)夥障?，冷卻步驟5產(chǎn)物(430mg，0.94mmol)的THF(20ml)溶液至0℃。0℃加入CH3MgBr(1.6ml，3.0M Et2O溶液，4.7mmol)，然后25℃攪拌反應(yīng)溶液19小時(shí)。加飽和氯化銨驟冷反應(yīng)混合物，并用二氯甲烷和1N NaOH稀釋(用pH試紙檢測(cè)水層，pH＝8-10)。分離各層，并用二氯甲烷萃取水層。硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，過(guò)濾、濃縮得到一黃色油狀物。進(jìn)而通過(guò)閃式色譜純化(3/1己烷/EtOAc，SiO2)，得到275mg(65％)黃色油狀產(chǎn)物。
7)向步驟6產(chǎn)物(275mg，0.61mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液內(nèi)加入TFA(0.60ml)，25℃攪拌反應(yīng)溶液18小時(shí)。濃縮溶液，將殘留物分配到二氯甲烷與1N氫氧化鈉之間。水層用二氯甲烷萃取，以硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，過(guò)濾并加以濃縮，得209mg(99％)黃色油狀胺。HRMS計(jì)算值(C24H33N2(MH+))349.2644，實(shí)測(cè)值349.2638.
8)在二氯甲烷(3ml)中形成步驟7產(chǎn)物(50mg，0.14mmol)、2，6-二甲基苯甲酸(63mg，0.42mmol)、EDCI(54mg，0.28mmol)、HOBT(38mg，0.28mmol)和iPr2NEt(0.10ml)的溶液。25℃攪拌所得溶液18小時(shí)，然后加二氯甲烷稀釋，并用1N氫氧化鈉溶液洗滌。水層用二氯甲烷萃取，爾后用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，過(guò)濾并且濃縮，得到一黃色油狀物。進(jìn)而通過(guò)制備薄層色譜純化(3/1己烷/EtOAcSiO2)，得到47mg(70％)無(wú)色油狀標(biāo)題化合物，m.p.(HCl鹽)＝195-201℃.HRMS計(jì)算值(C33H41N2O(MH+))481.3219，實(shí)測(cè)值481.3225.
采用相似方法制備具有下列結(jié)構(gòu)的化合物 其中R6和R2如下表中定義
實(shí)施例12 1)氮?dú)夥障?，將N-Boc-4-哌啶酮(10g，50mmol)和芐基膦酸二乙酯(12.6g，55mmol)溶于無(wú)水THF(50ml)。25℃下向此溶液中加入NaH(2.4g，60mmol，60wt％油分散物)。加熱回流所產(chǎn)生的混合物3.5小時(shí)。然后將溶液分配到乙酸乙酯與飽和氯化銨之間，水層用乙酸乙酯萃取，將合并的乙酸乙酯層用鹽水洗滌，然后硫酸鎂干燥。過(guò)濾，濃縮后得到黃色油狀物。閃式色譜純化(10/1己烷/Et2O，SiO2)得到9.85g(72％)所需化合物固體，m.p.＝63-65℃。
2)0℃下向步驟1產(chǎn)物(5.0g，18mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液內(nèi)逐滴加入溴(1ml，20mmol；溶在10ml CH2Cl2內(nèi))。0℃攪拌此溶液15分鐘，然后減壓濃縮。將粗產(chǎn)物溶于叔丁醇/THF(4/1，100ml)，向溶液中分批加入KOtBu(4.1g，36mmol)。25℃5小時(shí)攪拌形成的黃色混合物，爾后減壓濃縮。將殘留物分配到EtOAc與飽和NH4Cl內(nèi)，用EtOAc萃取水層，然后用鹽水洗滌合并的EtOAc層，進(jìn)而硫酸鎂干燥。過(guò)濾、濃縮得到一黃色固體物。經(jīng)閃式色譜純化(7/1己烷/Et2O，SiO2)得到5.2g(81％)黃色固體所需產(chǎn)物，m.p.＝80-83℃。
3)向步驟2產(chǎn)物(2.1g，5.9mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液內(nèi)加入TFA(5.9ml)。25℃攪拌此溶液5小時(shí)，濃縮并將殘留物分配到二氯甲烷與1N NaOH之間。水層用二氯甲烷萃取，合并的有機(jī)層以硫酸鈉干燥、過(guò)濾并且濃縮，得到1.46g(98％)橙色油狀胺，m.p.(HCl鹽)＝高于185-189℃分解。HRMS計(jì)算值(C12H15BrN(MH+))254.0367，實(shí)測(cè)值254.0374.
4)氮?dú)夥障拢诙燃淄?30ml)中形成步驟3產(chǎn)物(1.4g，5.6mmol)、N-Boc-4-哌啶酮(1.1g，5.6mmol)和Ti(OiPr)4(1.7ml，5.6mol)的溶液。25℃攪拌18小時(shí)后，向溶液中加入Et2AlCN(6.7mmol，6.7ml，1.0M甲苯溶液)，并且于25℃再攪拌18小時(shí)。反應(yīng)溶液用飽和碳酸氫鈉驟冷，然后加EtOAc稀釋，并且通過(guò)硅藻土過(guò)濾。水層用EtOAc萃取，以硫酸鈉干燥合并的EtOAc層。過(guò)濾、濃縮得到一黃色油狀物。經(jīng)閃式色譜純化(3/1己烷/EtOAc，SiO2)得到2.9g(78％)灰白色固體所需產(chǎn)物。
5)在氮?dú)夥諊欣鋮s步驟4產(chǎn)物(2.0g，4.3mmol)的THF(30ml)溶液到0℃。在0℃下向溶液中加入CH3MgBr(7.2ml，3.0M乙醚溶液，21mmol)。溫?zé)崛芤褐?5℃，并在此溫度下攪拌16小時(shí)。反應(yīng)混合物用飽和NH4Cl驟冷，繼之加二氯甲烷和1NNaOH稀釋(用pH試紙檢測(cè)，pH＝8-10)。分離各層，水層進(jìn)而用二氯甲烷萃取，并將合并的有機(jī)層以硫酸鈉干燥。過(guò)濾、濃縮得到一黃色油狀物。經(jīng)閃式色譜純化(3/1己烷/EtOAc，SiO2)得到1.56g(82％)黃色油狀所需產(chǎn)物。
6)在THF/H2O(4/1，15ml)中形成步驟5產(chǎn)物(300mg，0.67mmol)、4-CF3C6H4B(OH)2(380mg，2mmol)、PdCl2(PPh3)2(50mg，0.067mmol)和碳酸鈉(210mg，2mmol)的溶液，并且于氮?dú)夥罩?5℃攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)溶液分配到EtOAc與水之間，并用乙酸乙酯萃取水層。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，繼而以硫酸鈉干燥。過(guò)濾、濃縮得到深棕色油狀物。經(jīng)閃式色譜純化(4/1己烷/EtOAc，SiO2)得到229mg(67％)無(wú)色油狀所需產(chǎn)物。
7)在CH3OH(35ml)中形成步驟6產(chǎn)物(229mg，0.45mmol)和Pd(OH)2/碳(200mg，20wt％Pd(干基重)，50wt.％H2O)的溶液，并在Parr裝置內(nèi)于H2(50psi)下?lián)u動(dòng)20小時(shí)。過(guò)濾混合物，濃縮得到232mg(100％)無(wú)色泡沫狀(±)-產(chǎn)物。HRMS計(jì)算值(C30H40O2N3(MH+))517.3042，實(shí)測(cè)值517.3050.
8)向步驟7產(chǎn)物(235mg，0.45mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液內(nèi)加入TFA(0.45ml)。25℃攪拌溶液24小時(shí)，然后濃縮，并將殘留物分配到二氯甲烷與1N NaOH之間。水層用二氯甲烷萃取，進(jìn)而以硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，過(guò)濾并且濃縮，得到146mg(78％)黃色油狀(±)-胺。
9)在CH2Cl2(3ml)中形成步驟8產(chǎn)物(102mg，0.25mol)、4，6-二甲基嘧啶-5-羧酸(110mg，0.75mmol)、EDCl(96mg，0.50mmol)、HOBT(70mg，0.50mmol)和iPr2NEt(0.17ml)的溶液。25℃攪拌此溶液18小時(shí)，然后加二氯甲烷稀釋，并用1N NaOH洗滌。水層用二氯甲烷萃取，以硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，過(guò)濾后濃縮得到一黃色油狀物。經(jīng)制備薄層色譜純化(1/1丙酮/己烷SiO2)，得到121mg(88％)無(wú)色油狀標(biāo)題化合物，m.p.(HCl鹽)＝186-191℃.HRMS計(jì)算值(C32H38N4OCF3(MH+))551.2998，實(shí)測(cè)值551.3012.
步驟9中使用的4，6-二甲基嘧啶-5-羧酸按下述方法制備 步驟1利用高架機(jī)械攪拌器一同混合二乙酰乙酸乙酯(93.4g)、Cs2CO3(185g)和CH3CN(550ml)。加入CH3CN(50ml)，冷卻所形成的混合物至0℃。逐滴加入三氟甲磺酸甲酯(88.6g)。加畢后，移去冷卻浴。室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)，過(guò)濾，并用乙醚(2×50ml)洗滌鹽。合并有機(jī)萃取物，加入乙醚(300ml)。過(guò)濾所得混合物，濾餅用乙醚(2×100ml)洗滌，然后合并乙醚萃取物，并且蒸發(fā)至一半體積。在冰浴中冷卻此溶液，并且用冷(0℃)的2N NaOH(pH＝11)洗滌一遍。硫酸鎂干燥乙醚層，過(guò)濾后蒸發(fā)，得到黃色液體所需產(chǎn)物(64.7g)，產(chǎn)率65％。該產(chǎn)物直接用于下步中。
步驟2在室溫下一同混合步驟1產(chǎn)物(64.2g)，乙醇鈉乙醇液(市售溶液；21wt％；113g)和乙酸甲脒(36.2g)?；亓?小時(shí)后，冷卻混合物至RT，濾除所產(chǎn)生的沉淀物，并且真空除去乙醇。將所得液體分配到水與二氯甲烷之間，并用二氯甲烷(3×150ml)萃取水層。硫酸鎂干燥二氯甲烷萃取物，過(guò)濾后蒸發(fā)，得到深色粗液體(50.7g)，進(jìn)而通過(guò)硅膠色譜(980g；4∶1己烷∶EtOAc為洗脫劑)純化。蒸發(fā)適當(dāng)餾分，分離得到所需產(chǎn)物(28.5g，產(chǎn)率46％)。該產(chǎn)物直接用于下一步驟。
步驟3在室溫下一起混合步驟2產(chǎn)物(28.1g)、NaOH(6.72g)、水(65ml)與EtOH(130ml)，并且加熱回流1小時(shí)。冷卻所得溶液至RT，真空除去揮發(fā)物直至產(chǎn)生粘稠糊狀物為止。加入水(20ml)，冷卻混合物至0℃，在攪拌下逐滴加入濃鹽酸(14.3ml)。過(guò)濾收集產(chǎn)生的白色沉淀物，用冰水洗滌(2×10ml)，在抽吸下風(fēng)干30分鐘。所得白色固體用甲苯(2×20ml)處理，然后50℃下真空除去溶劑，并且在真空(1mmHg)下干燥18小時(shí)。分離得到所需產(chǎn)物(14.9g)，產(chǎn)率63％。m.p.176-178℃。元素分析C7H8N2O2計(jì)算值C55.26％，H5.30％，N18.41％；實(shí)測(cè)值C55.13％，H5.44％，N18.18％。
按下所述可以分離得到第二批產(chǎn)物蒸發(fā)上面的含水濾液至干，加入水(20ml)，室溫?cái)嚢杷没旌衔?分鐘，然后在冰浴中冷卻，并且過(guò)濾收集產(chǎn)生的沉淀物。所得固體物用冰水(2×5ml)洗滌，并且如上所述干燥，從而得到乳白色固體產(chǎn)物(4.68g)，合并產(chǎn)率83％。
實(shí)施例13 步驟1-40℃下，利用注射器向溴化甲基三苯膦鎓(1.89g；4.80mmol)的無(wú)水THF(15ml)懸浮液中加入n-BuLi的2.5N己烷溶液(2.12ml；5.3mmol)。溫?zé)岱磻?yīng)物至0℃，在此溫度下攪拌30分鐘，然后加入實(shí)施例6、步驟B-2的產(chǎn)物(2.24g；4.8mmol)。溫?zé)岱磻?yīng)溶液至RT過(guò)夜，隨后倒入二氯甲烷內(nèi)，順序用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。濃縮有機(jī)層后得到的殘留物進(jìn)而通過(guò)硅膠閃式色譜純化(以CH2Cl2/EtOAc，9∶1洗脫)，得到0.56g(25％)油狀物。
步驟2在惰性氣氛中回流步驟1產(chǎn)物(0.56g；1.2mmol)與9-BBN(0.5N THF液，3ml；1.5mmol)的溶液2小時(shí)。取部分這種溶液(1.5ml；0.59mmol理論中間體)加到1-氯-3-碘苯(88μl；0.71mmol)、PdCl2dppf.CH2Cl2(19.8mg)、三苯胂(24.1mg)和Cs2CO3(250mg)在DMF(0.40ml)和水(80μl)中的混合物內(nèi)。60℃攪拌反應(yīng)物2小時(shí)，接著室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，隨后將反應(yīng)物傾入5％碳酸氫鈉水溶液內(nèi)，并且用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)層以硫酸鈉干燥，進(jìn)而濃縮并通過(guò)硅膠色譜純化(以EtOAc/己烷，8∶2洗脫)，得到100mg(29％)油狀物。
步驟3如實(shí)施例2所述除去步驟2產(chǎn)物(100mg；0.17mmol)中的Boc-保護(hù)基，得到所需胺(70mg；86％)。然后仿照實(shí)施例2中描述的條件，將此胺(45mg；0.09mmol)與4，6-二甲基嘧啶-5-羧酸偶聯(lián)，得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(32mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.93(d，J＝3.8Hz，1H)，6.90-7.10(m，5H)，6.88(brs，1H)，6.71(d，J＝7Hz，1H)，4.20(m，1H)，3.25-3.55(m，2H)，3.19(m，2H)，2.50-3.10(m，5H)，2.47和2.48(s，3H)，2.42和2.43(s，3H)，1.70-2.20(m，5H)，1.20-1.65(m，5H)，0.92(s，3H)；HRMS(MH+)615.2722.
利用相似方法還可以制備下述化合物
實(shí)施例14 制備其中R2為2，6-二甲基苯基的化合物1)在THF/H2O(4/1，15ml)中溶解實(shí)施例12(300mg，0.67mmol)、4-CF3OC6H4B(OH)2(410mg，2mmol)、PdCl2(PPh3)2(50mg，0.067mmol)和碳酸鈉(210mg，2mmol)形成溶液，并且在氮?dú)夥諊杏?5℃攪拌19小時(shí)。將反應(yīng)溶液分配到EtOAc與水之間，水層用EtOAc萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌、硫酸鈉干燥。過(guò)濾后濃縮得到深棕色油狀物。經(jīng)閃式色譜純化(4/1己烷/Et2O，SiO2)得到356mg(100％)所需產(chǎn)物，系黃色油狀物。
2)在CH3OH(35ml)中形成步驟1產(chǎn)物(340mg，0.64mmol)和Pd(OH)2/碳(300mg，20wt.％Pd(干基重)，50wt.％水)的溶液，并且在Parr裝置內(nèi)于H2(50psi)下?lián)u動(dòng)18小時(shí)。過(guò)濾混合物，濃縮得到341mg(100％)產(chǎn)物，(±)-1，系無(wú)色泡沫物。
3)通過(guò)手性HPLC分離拆分胺(±)-1。色譜條件如下CHIRALCELODTM(5cm×30cm)；己烷/異丙醇/二乙胺75/25/0.05)，25℃；254nm檢測(cè)。峰1，(+)-對(duì)映體，和峰2，(-)-對(duì)映體的保留時(shí)間分別為3.8和4.9分鐘[CHIRALCELODTM(己烷/乙醇/二乙胺90/10/0.1)，25℃，254nm]。峰1和峰2分別為第一和第二柱洗脫峰。利用實(shí)施例11、步驟7和8中描述的條件，將(CH2Cl2/TFA)對(duì)映體(I和II)脫保護(hù)，并且將游離胺偶聯(lián)到2，6-二甲基苯甲酸上。鹽酸鹽通過(guò)將游離堿溶于EtOAc、進(jìn)而用1M HCl/Et2O研制獲得。
上述化合物14A和14B以及按照相似方法獲得的其它化合物的數(shù)據(jù)由下表給出。在每種情形下，對(duì)映體指示符I表示由(+)-1衍生得到，而對(duì)映體指示符II表示由(-)-1衍生得到。

實(shí)施例15 1)將二溴-烯烴(3.55g，10mmol)和TFA(10ml)溶于二氯甲烷，并且于25℃攪拌20小時(shí)。濃縮反應(yīng)溶液。將殘留物分配到二氯甲烷與1N NaOH之間。水層用二氯甲烷萃取。干燥(硫酸鈉)合并的有機(jī)層。過(guò)濾并加以濃縮，得到2.4g(94％)無(wú)色油狀游離哌啶。游離哌啶(2.41g，9.45mmol)順序用(a)N-Boc-4-哌啶酮/Ti(OiPr)4，和(b)Et2AlCN處理，得到如實(shí)施例11中步驟5所述的氰基-胺。
2)將步驟1產(chǎn)物和MeMgBr(16ml，3.0M乙醚溶液)溶于THF(30ml)，25℃攪拌19小時(shí)。溶液用1N NaOH和EtOAc驟冷。過(guò)濾(硅藻土)混合物。水層用EtOAc萃取，合并的EtOAc層用鹽水洗滌，爾后干燥(硫酸鈉)。過(guò)濾后濃縮得到一黃色油狀物。經(jīng)閃式色譜純化(6/1己烷/EtOAc，SiO2)得到2.54g(69％，按游離哌啶計(jì))乙烯基溴固體。m.p.(游離堿)85-90℃.HRMS(MH+)C18H32O2N2Br的計(jì)算值387，1647；實(shí)測(cè)值387.1638.
3)將步驟2產(chǎn)物(200mg，0.52mmol)、4-CF3C6H4B(OH)2(344mg，1.8mmol)、PdCl2(PPh3)2(36mg，0.052mmol)和碳酸鈉(165mg，1.56mmol)溶于THF/H2O(4/1，10ml)，并且于75℃(油浴)加熱21小時(shí)。然后將溶液分配到EtOAc與水之內(nèi)。水層用EtOAc萃取，合并的EtOAc層用鹽水洗滌，進(jìn)而干燥(硫酸鈉)。過(guò)濾后濃縮得到一黃色油狀物。經(jīng)閃式色譜純化(3/1-1/1己烷/EtOAc，SiO2)得到210mg(89％)油狀物苯基取代烯烴。HRMS(MH+)C25H36O2N2F3的計(jì)算值453.2729；實(shí)測(cè)值453.2728.
4)如實(shí)施例11步驟3中所述氫化步驟3的產(chǎn)物。然后如實(shí)施例11、步驟7-8中所述脫保護(hù)還原產(chǎn)物，并與2，6-二甲基苯甲酸進(jìn)行偶聯(lián)。得到黃色油狀標(biāo)題化合物(37mg，55％)。m.p.(HCl鹽)130-140℃.HRMS(MH+)C29H38ON2F3的計(jì)算值487.2936；實(shí)測(cè)值487.2928.
利用相似方法制備下述化合物 m.p.(HCl鹽)135-145℃.HRMS(MH+)C29H38O2N2F3的計(jì)算值503.2885；實(shí)測(cè)值503.2896.
下列試驗(yàn)可以用來(lái)測(cè)定本發(fā)明化合物的CCR5抑制與拮抗活性。CCR5膜結(jié)合測(cè)定試驗(yàn)利用CCR5膜結(jié)合試驗(yàn)的高流通量篩選法確定RANTES結(jié)合的抑制劑。該測(cè)定使用由表達(dá)人CCR5趨化因子受體的NIH 3T3細(xì)胞制備的膜制品，它們具有與RANTES(即受體的天然配體)結(jié)合的能力。利用96-孔平板格式，在有或無(wú)化合物存在下用125I-RANTES溫育膜制品1小時(shí)。在0.001μg/ml-1μg/ml寬范圍內(nèi)連續(xù)稀釋化合物，并且一式三份進(jìn)行試驗(yàn)。反應(yīng)混合物通過(guò)玻璃纖維濾器收獲，并且充分洗滌。求出復(fù)制物總計(jì)數(shù)的平均值，數(shù)據(jù)以抑制50％總125I-RANTES結(jié)合所需濃度報(bào)道。在膜結(jié)合試驗(yàn)中具有強(qiáng)活性的化合物進(jìn)一步用輔助的細(xì)胞基HIV-1進(jìn)入和復(fù)制試驗(yàn)表征。HIV-1進(jìn)入試驗(yàn)如Connor等，Virology，206(1995)，p.935-944所述，通過(guò)共轉(zhuǎn)染編碼HIV-1 NL4-3株(其已經(jīng)通過(guò)突變包膜基因和引入熒光素酶報(bào)告質(zhì)粒修飾)的質(zhì)粒以及編碼數(shù)個(gè)HIV-1包膜基因之一的質(zhì)粒，產(chǎn)生復(fù)制缺損型HIV-1報(bào)告病毒顆粒。在用磷酸鈣沉淀法共轉(zhuǎn)染兩種質(zhì)粒后第3天收獲病毒上清液，并測(cè)定功能性病毒滴定量。這些原種然后用于感染穩(wěn)定表達(dá)CD4和趨化因子受體CCR5的U87細(xì)胞，這些細(xì)胞已經(jīng)用或未用試驗(yàn)化合物預(yù)溫育過(guò)。感染在37℃下進(jìn)行2小時(shí)，然后洗滌細(xì)胞，并將培養(yǎng)基更換成含化合物的新鮮培養(yǎng)基。溫育細(xì)胞3天，裂解并測(cè)定熒光素酶活性。結(jié)果以抑制50％對(duì)照培養(yǎng)基中熒光素酶活性所需濃度報(bào)道。HIV-1復(fù)制試驗(yàn)該試驗(yàn)使用原始外周血液?jiǎn)魏思?xì)胞或穩(wěn)定的U87-CCR5細(xì)胞系來(lái)測(cè)定抗-CCR5化合物阻止初級(jí)HIV-1株感染的效果。純化得自正常健康供體的原始淋巴細(xì)胞，感染前三天用PHA和IL-2體外刺激。利用96-孔平板格式，37℃用藥物預(yù)處理細(xì)胞1小時(shí)，隨后用巨噬細(xì)胞嗜向性HIV-1(M-tropic HIV-1)分離物感染。感染后，洗滌細(xì)胞除去殘留的接種物，在化合物存在下培養(yǎng)4天。收集培養(yǎng)物上清液，通過(guò)測(cè)定病毒p24抗原濃度測(cè)量病毒復(fù)制情況。鈣流出試驗(yàn)加入化合物或天然CCR5配體之前，在表達(dá)HIV輔助受體CCR5的細(xì)胞上負(fù)載鈣敏感染料。具有激動(dòng)劑特性的化合物將能在細(xì)胞中誘導(dǎo)鈣流出信號(hào)，而CCR5拮抗劑則被認(rèn)為是不能誘導(dǎo)它們本身發(fā)出信號(hào)但能阻止天然配體RANTES發(fā)出信號(hào)的化合物。GTPγS結(jié)合試驗(yàn)(次級(jí)膜結(jié)合試驗(yàn))GTPγS結(jié)合試驗(yàn)用來(lái)測(cè)量CCR5配體引起的受體活化。該試驗(yàn)測(cè)量合適配體引起受體活化而產(chǎn)生的35S標(biāo)記-GTP與G-蛋白偶聯(lián)受體的結(jié)合。在該試驗(yàn)中，CCR5配體RANTES用CCR5表達(dá)細(xì)胞的膜制品溫育，并且通過(guò)分析結(jié)合35S標(biāo)記物測(cè)定與活化受體的結(jié)合。通過(guò)誘導(dǎo)受體活化，該試驗(yàn)?zāi)芏繙y(cè)定化合物是否顯示出激動(dòng)劑性質(zhì)，或者通過(guò)以競(jìng)爭(zhēng)或非競(jìng)爭(zhēng)方式測(cè)量對(duì)RANTES結(jié)合的抑制，該試驗(yàn)?zāi)芏繙y(cè)定化合物是否顯示出拮抗劑性質(zhì)。趨化試驗(yàn)趨化試驗(yàn)是表征試驗(yàn)化合物的激動(dòng)劑-拮抗劑性質(zhì)的功能性試驗(yàn)。該試驗(yàn)測(cè)量表達(dá)人CCR5的非粘附鼠細(xì)胞系(BaF-550)應(yīng)答試驗(yàn)化合物或天然配體(即RANTES，MIP-1β)穿膜移動(dòng)的能力。細(xì)胞跨越透性膜向具有激動(dòng)劑活性的化合物一側(cè)移動(dòng)。拮抗劑化合物不僅不能誘導(dǎo)趨化性，而且還會(huì)抑制細(xì)胞應(yīng)答已知CCR5配體的移動(dòng)。
文獻(xiàn)中已經(jīng)報(bào)道了CC趨化因子受體如CCR-5受體在炎癥中的作用，這些文獻(xiàn)如Immunology Letters，57，(1997)，117-120(關(guān)節(jié)炎)；Clinical & Experimental Rheumatology，17(4)(1999)，p.419-425(類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)；Clinical & ExperimentalImmunology，117(2)(1999)，p.237-243(特應(yīng)性皮炎)；International Journal of Immunopharmacology，20(11)(1998)，p.661-7(牛皮癬)；Journal of Allergy & Clinical Immunology，100(6，Pt2)(1997)，p.S52-5(哮喘)；以及Journal ofImmunology，159(6)(1997)，p.2962-72(變態(tài)反應(yīng))。
在測(cè)定抑制RANTES結(jié)合的試驗(yàn)中，本發(fā)明化合物具有Ki值為0.1-2000nM的活性，優(yōu)選化合物具有0.1-1000nM、更優(yōu)選0.1-500nM、最優(yōu)選0.1-100nM的活性。下表中給出了測(cè)定抑制RANTES結(jié)合的試驗(yàn)中優(yōu)選及代表性的式I與II化合物的結(jié)果。表中“Ex.No.”代表“實(shí)施例序號(hào)”，且“nM”代表“納摩爾”。


使用本發(fā)明描述的CCR5拮抗劑化合物制備藥物組合物時(shí)，惰性可藥用載體可以為固體或液體。固體形式的制劑包括粉劑、片劑、可分散性顆粒劑、膠囊劑、扁囊劑和栓劑。粉劑和片劑可以含約5-約95％的活性成分。合適的固體載體是本領(lǐng)域已知的，例如碳酸鎂，硬脂酸鎂，滑石，蔗糖或乳糖。片劑、粉劑、扁囊劑和膠囊劑均可用作適合口服的固體劑型?？伤幱幂d體以及制備各種不同組合物方法的實(shí)例可見(jiàn)于A.Gennaro編輯的Remington’s PharmaceuticalSciences，第18版，(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania。
液體形式制劑包括溶液、懸浮液和乳液?？商峒暗膶?shí)例有適合非腸道注射用的水或水-丙二醇溶液，或者對(duì)于口服溶液、懸浮液和乳液可以加入甜味劑和遮光劑。液體形式制劑還包括鼻內(nèi)給藥溶液。
適合吸入給藥的氣霧劑可以包含溶液和粉末形式的固體，它們可與可藥用載體如惰性壓縮氣體(例如氮?dú)?混合。
同樣還包括臨用前轉(zhuǎn)化為供口服或非腸道給藥用液體形式制劑的固體制劑。這種液體形式包括溶液，懸浮液和乳液。
本發(fā)明化合物也可以透皮給藥。透皮組合物可以為霜?jiǎng)?，洗劑，氣霧劑和/或乳劑形式，并且它們可以包括在本領(lǐng)域慣常用于此目的的基質(zhì)型或儲(chǔ)庫(kù)型透皮貼劑內(nèi)。
優(yōu)選所述化合物通過(guò)口服給藥。
優(yōu)選所述藥物制劑為單位劑型。在此類劑型中，所述制劑可細(xì)分為含有適當(dāng)量(如達(dá)到所需目的的有效量)活性成分的單位劑量。
根據(jù)具體應(yīng)用，單位劑量制劑中的活性化合物的量可以在大約10mg-約500mg之間變化和調(diào)整，優(yōu)選大約25mg-大約300mg，更優(yōu)選大約50mg-大約250mg，并且最優(yōu)選大約55mg-大約200mg。
CCR5化合物的實(shí)際使用劑量可能會(huì)隨患者的需要和受治療疾病的嚴(yán)重程度而變化。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以確定特定情況下的適宜劑量。為了方便起見(jiàn)，可以將總?cè)談┝考?xì)分，并根據(jù)需要全天分?jǐn)?shù)次給藥。
本發(fā)明CCR5化合物和/或其可藥用鹽的給藥量與給藥頻率由臨床主治醫(yī)師根據(jù)下列因素加以判斷調(diào)整如患者的年齡、身體狀況和身高體重以及所治療疾病的嚴(yán)重程度?？诜o藥的典型推薦日劑量為大約100mg/天-大約300mg/天，優(yōu)選150mg/天-250mg/天，更優(yōu)選大約200mg/天，并且分成2-4個(gè)分劑量服用。
與CCR5拮抗劑聯(lián)用的NRTIs、NNRTIs、PIs和其它藥物的劑量與劑量方案由臨床主治醫(yī)師根據(jù)包裝內(nèi)附說(shuō)明書(shū)中的批準(zhǔn)劑量與劑量方案或如治療方案所述，并考慮患者的年齡、性別和身體狀況以及所治療疾病的嚴(yán)重程度而定。
本發(fā)明HIV-1療法的目的是降低HIV-1-RNA病毒負(fù)荷量低于檢測(cè)限。本發(fā)明上下文中的“HIV-1-RNA的檢測(cè)限”是指按照定量、多循環(huán)逆轉(zhuǎn)錄酶PCR方法測(cè)得的每ml患者血漿中含有低于約200-低于約50拷貝數(shù)HIV-1-RNA。在本發(fā)明中，HIV-1-RNA優(yōu)選按照Amplicor-1Monitor 1.5(得自Roche Diagnsotics)或Nuclisens HIV-1 QT-1的方法學(xué)測(cè)量。
盡管本發(fā)明已經(jīng)結(jié)合上述具體方案進(jìn)行了說(shuō)明，但對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)講，對(duì)其進(jìn)行的各種改進(jìn)、修飾和改變都將是顯而易見(jiàn)的。而且所有這些替換、修飾和改進(jìn)都落在本發(fā)明的宗旨與范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)式II所示化合物或其可藥用鹽 其中(1)Xa為-C(R13)2-，-C(R13)(R19)-，-C(O)-，-O-，-NH-，-N((C1-C6)烷基)-， Ra為R6a-苯基，R6a-吡啶基，R6a-噻吩基或R6a-萘基；R1是氫原子，C1-C6烷基或C2-C6鏈烯基；R2是R7，R8，R9-苯基；R7，R8，R9-取代的6-元雜芳基；R7，R8，R9-取代的6-元雜芳基N-氧化物；R10，R11-取代的5-元雜芳基；萘基；芴基；二苯基甲基 R3是R10-苯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基或噻唑基；R4為氫，C1-C6烷基，氟代-C1-C6烷基，環(huán)丙基甲基，-CH2CH2OH，-CH2CH2-O-(C1-C6)烷基，-CH2C(O)-O-(C1-C6)烷基，-CH2C(O)NH2，- CH2C(O)-NH(C1-C6)烷基或-CH2C(O)-N((C1-C6)烷基)2；R5和R11獨(dú)立地選自氫和(C1-C6)-烷基；R6a是1至3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基氫，鹵素，-CF3，CF3O-，-CN，CF3SO2-，R12-苯基，-NHCOCF3，5-元雜芳基和 其中X是-O-，-NH-或-N(CH3)-；R6獨(dú)立選自R6a和CH3SO2-；R7和R8獨(dú)立地選自(C1-C6)烷基，鹵素，-NR20R21，-OH，-CF3，-OCH3，-O-?；?OCF3；R9是R7，氫，苯基，-NO2，-CN，-CH2F，-CHF2，-CHO，-CH＝NOR20，吡啶基，吡啶基N-氧化物，嘧啶基，吡嗪基，-N(R20)-CONR21R22，-NHCONH(氯-(C1-C6)烷基)，-NHCONH((C3-C10)環(huán)烷基(C1-C6)烷基)，-NHCO(C1-C6)烷基，-NHCOCF3，-NHSO2N((C1-C6)烷基)2，-NHSO2(C1-C6)烷基，-N(SO2CF3)2，-NHCO2(C1-C6)烷基，C3-C10環(huán)烷基，-SR23，-SOR23，-SO2R23，-SO2NH(C1-C6烷基)，-OSO2(C1-C6)烷基，-OSO2CF3，羥基(C1-C6)烷基，-CONR20R21，-CON(CH2CH2-O-CH3)2，-OCONH(C1-C6)烷基，-CO2R20，-Si(CH3)3或-B(OC(CH3)2)2；R10是(C1-C6)烷基，-NH2或R12-苯基；R12是1至3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基氫，(C1-C6)烷基，-CF3，-CO2R20，-CN，(C1-C6)烷氧基和鹵素；R13，R14，R15和R16獨(dú)立地選自H和(C1-C6)烷基；R17和R18獨(dú)立選自氫和C1-C6烷基，或者R17和R18一起表示C2-C5亞烷基并且與和它們相連的碳原子一起形成含有3至6個(gè)碳原子的螺環(huán)；R19是R6-苯基，R6-雜芳基，R6-萘基，C3-C10環(huán)烷基，(C3-C10)環(huán)烷基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；R20，R21和R22獨(dú)立地選自H和(C1-C6)烷基；且R23是C1-C6烷基或苯基；或者(2)Xa為-C(R13)(R19)-，-C(O)-，-O-，-NH-，-N((C1-C6)烷基)-， Ra為R6a-苯基，R6b-吡啶基或R6b-噻吩基；R4a為氟代-C1-C6烷基，環(huán)丙基甲基，-CH2CH2OH，-CH2CH2-O-(C1-C6)烷基，-CH2C(O)-O-(C1-C6)烷基，-CH2C(O)NH2，-CH2C(O)-NH(C1-C6)烷基或-CH2C(O)-N((C1-C6)烷基)2；R6b為CH3SO2-；且R1，R2，R3，R5，R14，R15，R16和R19如(1)中定義。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Ra為
3.權(quán)利要求1的式II(1)化合物，其中Xa為-CHOR3，-C(R13)(R19)-或-C(＝NOR4)-。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R3為吡啶基，R4為(C1-C6)烷基，或者R13為氫且R19為R6-苯基。
5.權(quán)利要求1的式II(2)化合物，其中Xa為-CHOR3，-C(R13)(R19)-或-C(＝NOR4a)-。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中R3為吡啶基，R4a為環(huán)丙基甲基和三氟乙基，或者R13為氫，而R19為R6-苯基。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為R7，R8，R9-苯基，R7，R8，R9-吡啶基或其N(xiāo)-氧化物，或R7，R8，R9-嘧啶基。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中R2選自 其中的R7和R8則選自(C1-C6)烷基，鹵素，和-NH2，且R9為氫。
9.權(quán)利要求1的化合物，其選自下式所示的化合物 其中R6，X和R2如下表中定義 對(duì)映體II對(duì)映體II對(duì)映體II
10.選自如下的化合物
11.用于治療人免疫缺陷病毒、實(shí)體器官移植排斥、移植物抗宿主病、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、特應(yīng)性皮炎、牛皮癬、哮喘、變態(tài)反應(yīng)或多發(fā)性硬化的藥物組合物，其包括有效量權(quán)利要求1中的CCR5拮抗劑和可藥用載體。
12.權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療人免疫缺陷病毒、實(shí)體器官移植排斥、移植物抗宿主病、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、特應(yīng)性皮炎、牛皮癬、哮喘、變態(tài)反應(yīng)或多發(fā)性硬化的藥物中的應(yīng)用。
13.權(quán)利要求1的化合物在制備與一種或多種抗病毒劑或用于治療人免疫缺陷病毒的其它藥物聯(lián)用的藥物中的應(yīng)用。
14.權(quán)利要求13的用途，其中的抗病毒劑選自核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非-核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑。
15.權(quán)利要求1的化合物在制備與一種或多種用于治療實(shí)體器官移植排斥、移植物抗宿主病、炎癥性腸病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、特應(yīng)性皮炎或多發(fā)性硬化的藥物聯(lián)用的藥物中的應(yīng)用。
16.式I的CCR5拮抗劑在制備用于治療人免疫缺陷病毒、實(shí)體器官移植排斥、移植物抗宿主病、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、特應(yīng)性皮炎、牛皮癬、哮喘、變態(tài)反應(yīng)或多發(fā)性硬化的藥物中的應(yīng)用，其中的CCR5拮抗劑如結(jié)構(gòu)式I所示或其可藥用鹽 其中X為-C(R13)2-，-C(R13)(R19)-，-C(O)-，-O-，-NH-，-N((C1-C6)烷基)-， R是R6-苯基，R6-吡啶基，R6-噻吩基或R6-萘基；R1是氫原子，C1-C6烷基或C2-C6鏈烯基；R2是R7，R8，R9-苯基；R7，R8，R9-取代的6-員雜芳基；R7，R8，R9-取代的6-元雜芳基N-氧化物；R10，R11-取代的5-元雜芳基；萘基；芴基；二苯基甲基 R3是R6-苯基，R6-雜芳基或R6-萘基；R4為氫，C1-C6烷基，氟代-C1-C6烷基，環(huán)丙基甲基，-CH2CH2OH，-CH2CH2-O-(C1-C6)烷基，-CH2C(O)-O-(C1-C6)烷基，-CH2C(O)NH2，-CH2C(O)-NH(C1-C6)烷基或-CH2C(O)-N((C1-C6)烷基)2；R5和R11獨(dú)立地選自氫和(C1-C6)-烷基；R6是1至3個(gè)分別選自下列的取代基氫，鹵素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，-CF3，CF3O-，CH3C(O)-，-CN，CH3SO2-，CF3SO2-，R14苯基，R14-芐基，CH3C(＝NOCH3)-，CH3C(NOCH2CH3)-， ，-NH2，-NHCOCF3，-NHCONH(C1-C6烷基)，-NHCO(C1-C6烷基)，-NHSO2(C1-C6烷基)，5-元雜芳基和 其中X是-O-，-NH-或-N(CH3)-；R7和R8獨(dú)立地選自(C1-C6)烷基，鹵素，-NR20R21，-OH，-CF3，-OCH3，-O-?；?OCF3；R9是R7，氫，苯基，-NO2，-CN，-CH2F，-CHF2，-CHO，-CH＝NOR20，吡啶基，吡啶基N-氧化物，嘧啶基，吡嗪基，-N(R20)-CONR21R22，-NHCONH(氯-(C1-C6)烷基)，-NHCONH((C3-C10)環(huán)烷基(C1-C6)烷基)，-NHCO(C1-C6)烷基，-NHCOCF3，-NHSO2N((C1-C6)烷基)2，-NHSO2(C1-C6)烷基，-N(SO2CF3)2，-NHCO2(C1-C6)烷基，C3-C10環(huán)烷基，-SR23，-SOR23，-SO2R23，-SO2NH(C1-C6)烷基，-OSO2(C1-C6)烷基，-OSO2CF3，羥基(C1-C6)烷基，-CONR20R21，-CON(CH2CH2-O-CH3)2，-OCONH(C1-C6)烷基，-CO2R20，-Si(CH3)3或-B(OC(CH3)2)2；R10是(C1-C6)烷基，-NH2或R12-苯基；R12是1至3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基氫，(C1-C6)烷基，-CF3，-CO2R20，-CN，(C1-C6)烷氧基和鹵素；R13，R14，R15和R16獨(dú)立地選自H和(C1-C6)烷基；R17和R18獨(dú)立選自氫原子和C1-C6烷基，或者R17和R18一起表示C2-C5亞烷基并且與和它們相連的碳原子形成含有3至6個(gè)碳原子的螺環(huán)；R19是R6-苯基，R6-雜芳基，R6-萘基，C3-C10環(huán)烷基，(C3-C10)環(huán)烷基(C1-C6)烷基或(C1-C6烷氧基)(C1-C6)烷基；R20，R21和R22獨(dú)立地選自H和(C1-C6)烷基；且R23是C1-C6烷基或苯基。
17.權(quán)利要求16的用途，其中R為
18.權(quán)利要求16的用途，其中X為-CHOR3，-C(R13)(R19)-或-C(＝NOR4)-。
19.權(quán)利要求18的用途，其中R3為吡啶基，R4為(C1-C6)烷基，或者R13為氫，而R19為R6-苯基。
20.權(quán)利要求16的用途，其中R2為R7，R8，R9-苯基，R7，R8，R9-吡啶基或其N(xiāo)-氧化物，或R7，R8，R9-嘧啶基。
21.權(quán)利要求20的用途，其中R2選自 其中R7和R8取代基選自(C1-C6)烷基，鹵素，和-NH2，且R9為氫。
22.權(quán)利要求16用于治療人免疫缺陷病毒的用途，其進(jìn)一步包括一種多多種抗病毒劑或用于治療人免疫缺陷病毒的其它藥物。
23.權(quán)利要求22的用途，其中的抗病毒劑選自核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非-核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑。
24.權(quán)利要求16用于治療實(shí)體器官移植排斥、移植物抗宿主病、炎癥性腸病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或多發(fā)性硬化的用途，其進(jìn)一步包括一種多多種用于治療所述疾病的其它藥物。
25.一種包含在分開(kāi)的容器中單獨(dú)包裝的藥物組合物的藥盒，其中所述的藥物組合物聯(lián)合用于治療人免疫缺陷病毒，這種藥盒包括一個(gè)容器中含有與可藥用載體混合的有效量的權(quán)利要求16的CCR5拮抗劑，和在另一個(gè)容器中含有與可藥用載體混合的有效量的抗病毒劑或用于治療人免疫缺陷病毒的其它藥物。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(I)CCR5拮抗劑或其可藥用鹽在治療HIV、實(shí)體器官移植排斥、移植物抗宿主病、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、特應(yīng)性皮炎、牛皮癬、哮喘、變態(tài)反應(yīng)或多發(fā)性硬化中的用途,其中X為－C(R
文檔編號(hào)C07D413/14GK1349504SQ00807168
公開(kāi)日2002年5月15日 申請(qǐng)日期2000年5月1日 優(yōu)先權(quán)日1999年5月4日
發(fā)明者B·M·巴羅蒂, J·W·克拉德, H·B·約斯恩, S·W·麥坎比, B·A·麥基特里克, M·W·米勒, B·R·紐斯塔德特, A·帕拉尼, R·斯特恩斯馬, J·R·塔加特, S·F·維斯, M·A·勞林 申請(qǐng)人:先靈公司