專利名稱：：二氮雜衍生物的制備方法二氮雜蕈衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及制備下述通式(I)二氮雜蕈衍生物的方法:其中R1是低級(jí)烷基并且R2是氫，或W和R2—起是-(CH2)n-，并且n是2或3;R3是g素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基并且m是O、1或2;R4是氫或低級(jí)烷基。通式I化合物是制備咪唑并[l，5-a][l，4]二氮雜蕈衍生物、例如象7-氯-3-(5-二甲氨基甲基_[1，2，4]噁二唑-3-基)-5-甲基-4，5_二氫-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮雜蕈-6-酮的有價(jià)值的中間體，作為中樞笨并二氮雜蕈受體激動(dòng)劑，該二氮雜蕈衍生物顯示出良妤的精神藥理學(xué)性質(zhì)。通式I化合物可由已知方法獲得，該方法是使下述通式II化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R3、R4和m如上文定義，與下式通式III化合物進(jìn)行反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中W和R2如上文定義。此反應(yīng)步驟在極性溶劑如DMF中、在大氣壓下并且在110°C至反應(yīng)混合物沸點(diǎn)之間的溫度下進(jìn)行。依次而言，可通過(guò)使下述式IV化合物其中R3和m如上文定義，與下述化合物進(jìn)行反應(yīng)獲得式II化合物a)于THF中的光氣和鹽酸；或b)卣代甲酸(haloformiate)乙酯例如氯代甲酸乙酯在二巧悉烷中進(jìn)行反應(yīng)，接著用乙酰氯進(jìn)行處理。兩個(gè)方法均是在分批體系中、在大氣壓下并且在反應(yīng)混合物的沸騰溫度下進(jìn)行的(參見(jiàn)G.M.Coppola，"TheChemistryofIsatoicAnhydride",5>/7tAe^,GeorgThiemeVerlag，(1980),pp505-535)。上文生產(chǎn)途徑的后一步是以低產(chǎn)率為特征的。這主要是因?yàn)榉磻?yīng)物的低轉(zhuǎn)化率，在某些情況下還因?yàn)閷?duì)目的產(chǎn)物的低選擇性，原因是會(huì)形成下式副產(chǎn)物這些低產(chǎn)率和低選擇性意味著生產(chǎn)通式I化合物時(shí)的高成本，并且由于式V化合物不能用于其它目的，因此必須將其破壞或再循環(huán)，所以會(huì)導(dǎo)致很重要的處理問(wèn)題。因此，本發(fā)明的根本問(wèn)題是提供一種生產(chǎn)通式I化合物的方法，該方法可以克服上述缺陷。按照本發(fā)明制備通式I二氮雜蕈衍生物的方法可以解決上述問(wèn)題，該方法包括使式II化合物與式III化合物反應(yīng)的步驟，其特征在于所述的式II化合物和所述式III化合物是在沒(méi)有溶劑的情況下或者是在非極性溶劑中進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)的。令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，如果反應(yīng)組分(即式II化合物和式III化合物)在反應(yīng)混合物中不進(jìn)行溶劑化時(shí)，其轉(zhuǎn)化率以及在某些情況下生成式I化合物的選擇性顯著提高。這種情況只有在反應(yīng)混合物中根本沒(méi)有加入溶劑或者是在反應(yīng)物和/或產(chǎn)物不溶解于所用溶劑的情況下才能發(fā)生。由于所存在的化合物是極性的，為了得到所希望的結(jié)果，在本發(fā)明的方法中可以使用非極性溶劑。特別優(yōu)選的溶劑是取代的苯環(huán)類，例如二甲苯、菜、乙苯、異丙苯等，最優(yōu)選的是將對(duì)二甲笨或二甲苯的混合物用作反應(yīng)溶劑，以實(shí)施本發(fā)明方法。反應(yīng)溫度優(yōu)選設(shè)定在反應(yīng)混合物的沸騰溫度以下0-30°C。本發(fā)明方法特別適于制備6-氯-3，4-二氬-4-甲基-2H-1,4-笨并二氮雜蕈-2,5(1H)-二酮?，F(xiàn)將通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案進(jìn)行描迷。使式II化合物和式III化合物按照常規(guī)方法進(jìn)行反應(yīng)，即用DMF作為(極性)溶劑進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)。表l中描述的式I化合物的產(chǎn)率(Y(CI))是以純產(chǎn)物計(jì)算的。表2中化合物I和化合物V之比(R(CI)和R(CV))由HPLC測(cè)定結(jié)果直接得到(HP1050，柱CC70/4nucleosil100-5C18HD),并是指反應(yīng)粗產(chǎn)物中CI和CV的摩爾百分?jǐn)?shù)。Y(CI)=100*[molCl/molCII]CI，CII，CV:通式I、II、V化合物實(shí)施例16-氯-3，4-二氫-4-甲基-2H-1,4-笨并二氮雜蕈-2,5(1H)-二酮將25.0g(126mmo1)5-氯-1H-苯并[d][1，3]噁溱-2，4-二酮和12.4g(139fflfliol)肌氨酸懸浮于100ffll對(duì)二甲苯中，并加熱回流(油浴溫度(Text)〈150°C)2小時(shí)。在冷卻至室溫(r.t.)之后，再攪拌懸浮液1小時(shí)。過(guò)濾出沉淀，用25ml對(duì)二甲苯洗滌二次，在50。C真空干燥。在0'C下，將得到的固體于75ml水中消化1小時(shí)，過(guò)濾，用25ml水洗滌并在80。C真空干燥18小時(shí)，得到25.2g(88%mol)6-氯-3，4-二氫-4-甲基-2H-1，4-苯并二氮雜蕈-2，5(1H)-二酮，m.p.230-232°C。M(EI):224(M+，52);153(68);44(100)。實(shí)施例26-甲基-3，4-二氫-4-甲基-2H-1，4-苯并二氮雜蕈-2，5(1H)-二酮將L0g(5.6mmo1)5-甲基-1H-苯并[d][1，3]噁溱-2,4-二酮和0.57g(6.4咖ol)肌氨酸懸浮于4ml對(duì)二甲笨，并加熱回流(Text〈150°C)5.5小時(shí)。減壓除去對(duì)二甲苯，固體殘余物于0'C下在5.0ml水中消化1小時(shí)，過(guò)濾，在80。C真空干燥18小時(shí)，得到0.93g(81%mol)6-甲基-3，4-二氫-4-甲基-2H-1，4-笨并二氮雜蕈-2,5(1H)-二酮，m.p.203.5-205"C。堅(jiān)(EI):204(M+，94);175(38);133(100);44(100).實(shí)施例37-氟-3,4-二氫-4-甲基-2H-1，4-苯并二氮雜蕈-2,5(1H)-二酮將1.0g(5.5mmo1)6-氟-1H-苯并[d][1，3]2,4-二酮和0.54g(6.l邊mol)肌氨酸懸浮于4.0ml對(duì)二甲苯，并加熱回流4小時(shí)。將懸浮液冷卻至r.t.,過(guò)濾出沉淀。在0r:下，將得到的固體于5ml去離子水中消化30分鐘，過(guò)濾，并在60t:真空干燥16小時(shí)，得到0.92g(80%mol)7-氟-3，4-二氫-4-甲基-2H-1,4-笨并二氮雜蕈-2，5(1H)-二酮，m.p.>250r。堅(jiān)(EI):208(IT,94);179(100);137(92)。實(shí)施例47-氯-6-氟-3，4-二氫-4-甲基-2H-1，4-苯并二氮雜蕈-2，5(1H)-二酮將1.0g(4.6mmo1)5-氯-6-氟-1H-苯并[d][1，3],'漆-2，4-二酮和0.45g(5.Ommol)肌氨酸懸浮于4.0ml對(duì)二甲笨，并加熱回流(Text=145°C)7小時(shí)。減壓除去溶劑，殘佘物在室溫下于2.Oinl去離子水中消化1小時(shí)，過(guò)濾出沉淀，在10ml甲醇和10ml乙醚中結(jié)晶，得到0.63g(56%mol)7-氯-6-氟-3，4-二氬-4-甲基-2H-1，4-苯并二氮雜蕈-2，5(1H)-二酮，m.p.〉250°C。濃縮母液并由3ml甲醇和9ml乙醚中結(jié)晶，再得到0.13g(ll%mol)7-氯-6-氟-3，4-二氫-4-甲基-2H-1，4-苯并二氮雜蕈-2,5(1H)-二酮，m.p.>250°C。堅(jiān)(EI):242(M+，56);213(58);171(76);44(100)。實(shí)施例5(S)-6-氯-1，2，3，1la-四氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮雜輩-5，11(10H)-二酮將0.50g(2.5mmo1)5-氯-lH-笨并[d][1，3]噁嗪-2,4-二酮和0.32g(2.8mmol)L-脯氨酸懸浮于4.0ml對(duì)二甲苯中，并加熱回流(U150X:)2.5小時(shí)(得到黃色溶液)。冷卻至室溫后，過(guò)濾出沉淀，在6(TC真空干燥。在0。C下，將得到的固體于1.5ml水中消化1小時(shí)，過(guò)濾，用1.0ml水洗滌并在60t:真空干燥16小時(shí)，得到0.49g(78%mol)(S)-6-氯-1，2，3,lla-四氫-5H-吡咯并[2,1-c][1，4]-笨并二氮雜蕈-5，11(10H)-二酮，m.p.〉250°C。堅(jiān)咖250(M+，40);221(30);70(100).實(shí)施例6(S)-l,10a_5-氯-2H-氮雜環(huán)丁烷并[2，1-c][1,4]-笨并二氮雜蕈—4,10(9H)-二酮將1.0g(5.l畫(huà)l)5-氯-1H-苯并[d][1，3]嗜溱-2,4-二酮和0.56g(5.6咖ol)(S)-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸懸浮于6.0ml對(duì)二甲笨中，并加熱回流24小時(shí)。減壓除去對(duì)二甲苯，殘余物在二氯甲烷和水之間分配，水相用二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)萃取液干燥(疏酸鈉)，減壓除去溶劑。在室溫下，將得到的棕色固體于5ml叔丁基甲基醚中消化16小時(shí)，過(guò)濾，減壓干燥，得到0.99g(82%mol)(S)-1，lOa-5-氯-2H-氮雜環(huán)丁烷并[2，1-c][1，4]-苯并二氮雜蕈-4，10(卵)-二酮，為米黃色粉末，m.p.=180-198°C。堅(jiān)(EI):236(M+，44);180(24);153(62);56(100)。實(shí)施例7(S)-l-甲基-l，2，3，11a-四氳-5H-吡咯并[2，l-c][1，4]-苯并二氮雜蕈-5，11(10H)-二酮將0.5g(2.82mmo1)N-甲基-lH-苯并[d][1，3]唾溱-2,4-二酮和0.36g(3.lminol)L-脯氨酸懸浮于1.0ml對(duì)二甲苯中，并加熱回流1小時(shí)(加熱后成為溶液)。冷卻至室溫后，反應(yīng)混合物用10ml二氯甲烷和5ml去離子水稀釋進(jìn)行相分離。水相用8ml二氯甲烷萃取二次。干燥(硫酸鈉)合并的有機(jī)萃取液，蒸發(fā)。殘余物在室溫于2ml叔丁基甲基醚中消化2小時(shí)，得到0.53g(81.5%mol)(S)-l-甲基-1，2，3，lla-四氬-5H-吡咯并[2，1-c][l，4]-苯并二氮雜蕈-5，11(10H)-二酮，為米黃色結(jié)晶，m.p.=117-118.5°C。堅(jiān)(EI):230(M+，56);161(99);133(90);105(88);70(100)。實(shí)施例86-氯-3，4-二氬-4-甲基-2H-1，4-笨并二氮雜蕈-2，5(1H)-二酮將L0g(5.0m邁o1)5-氯-1H-苯并[d][1，3]嗜、嗪-2,4-二酮和0.50g(5.56mmol)肌氨酸懸浮于4.0ml二甲苯混合物中，并加熱回流(Text〈150X:)4小時(shí)。冷卻至室溫后，再攪拌1小時(shí)。過(guò)濾出沉淀，用1.5ml己烷洗滌二次，并在6(TC真空干燥。在0。C下，所得固體于3.0ml水中消化1小時(shí)，過(guò)濾，用2.0ml水洗滌并在60。C真空干燥4小時(shí)，得到0.86g(74%mol)6-氯-3，4-二氫-4-甲基-2H-1，4-苯并二氮雜蕈-2，5(1H)-二酮，m.p.=235-237。C。堅(jiān)(EI):224(M+，48);195(34);153(60);126(36);44(100)。實(shí)施例97-氯-3，4-二氫-4-甲基-2H-1，4-苯并二氮雜蕈-2,5(1H)-二酮將1.0g(5.06咖o1)6-氯-1H-笨并[d][l,3]噶嚷-2,4-二酮和0.67g(7.59mmol)肌氨酸充分混合，于140'C加熱2小時(shí)，然后在150。C加熱20小時(shí)。將得到的棕色粉末冷卻至室溫，在0。C下，于4.0ml水中消化1小時(shí)，過(guò)濾，用1.Oml水洗滌。真空干燥后，得到1.0g(88%mol)7-氯-3，4-二氫-4-甲基-2H-1，4-苯并二氮雜蕈-2，5(lH)-二酮，為米黃色粉末，m.p.>250°C。MS(EI):224(M+，78);195(86);153(80);44(100)。實(shí)施例10(S)-6-氯-1，2，3，lla-四氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]-笨并二氮雜蕈-5，ll(謹(jǐn))-二酮將0.50g(2.5,1)5-氯-lH-苯并[d][1，3]噶溱-2，4-二酮和0.43g(3.75mmol)L-脯氨酸一起細(xì)磨，于15(TC加熱18小時(shí)。在0。C下，將得到的棕色粉末于2.0ml水中消化1小時(shí)，過(guò)濾，用2.0ml冷水洗滌，真空干燥后得到0.57g(91%mol)(S)-6-氯-1,2，3，lla-四氫-5H-吡咯并[2，l-c][1，4]-苯并二氮雜蕈-5，ll(l啦-二酮，為米黃色粉末，m.p.>250€。MS(EI):250(IT,36);221(28);194(28);153(32);126(30);70(100)。表l:純化后的反應(yīng)產(chǎn)率<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>如上表所示，本發(fā)明的方法使目的產(chǎn)物的產(chǎn)率比常規(guī)方法所得到的產(chǎn)率更高，因此本發(fā)明的方法能夠提高產(chǎn)量，降低成本和減少處理中的問(wèn)題。如上所述，用本發(fā)明的方法得到的產(chǎn)品可用于制備具有良好心理藥理學(xué)性質(zhì)的咪唑并[1，5-a][l，4]二氮雜蕈衍生物。實(shí)施例ll說(shuō)明了制備一種此類二氮雜蕈衍生物的可能方法。實(shí)施例117-氯-3-(5-二甲氨基甲基-[1，2，4]嚙二唑-3-基)-5-甲基-4，5-二氫-咪唑并[l,5-a][1，4]-苯并二氮雜蕈-6-酮7-或-56-二產(chǎn)-5-，差-6-真^-^7-5-aj7"7,<7-,#二崖^蕈-J-f浚乙游在攪拌和氬氣氛中將25.0g6-氯-3,4-二氳-4-甲基-2H-1，4-苯并二氮雜蕈-2，5(1H)-二酮懸浮于200ffll甲苯和32.lmlN，N-二甲基-對(duì)甲笨胺中。將懸浮液加熱至IO(TC,在30分鐘內(nèi)加入ll.2ml磷酰氯，繼續(xù)在100。C攪拌2.5小時(shí)。將暗橙色溶液冷卻至4(TC，減壓除去甲苯，得到82g暗橙色油。同時(shí)，將81.2ml六甲基二硅氮烷和265ml四氫呋喃混合并冷卻至-35。C。在45分鐘內(nèi)加入229.5ml丁基鋰，在-35。C攪拌30分鐘后，在30分鐘內(nèi)加入35.2g(二甲氨基-亞甲基氨基)乙酸乙酯的70.4ml四氫呋喃溶液。將得到的橙色溶液在-35。C再攪拌1小時(shí)，在1小時(shí)內(nèi)于-15。C加入偕氯代亞胺粗產(chǎn)物的100ml四氬呋喃溶液。暗紅色溶液于-15。C下攪拌1小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。在10分鐘內(nèi)加入75ml乙酸，并一次加入75ml去離子水，使橙色溶液回流加熱2小時(shí)。減壓除去四氫呋喃，殘余物在200ml二氯甲烷和100ml去離子水之間分配，相分離，有機(jī)相用100ml1N鹽酸水溶液洗滌二次，再用100ml去離子水洗滌。水相用100ml二氯甲烷萃取二次。合并的有機(jī)萃取液用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。殘余物于室溫下，在200ml正庚烷中消化30分鐘，過(guò)濾。將得到的粘稠晶體于213.5ml乙醇中回流消化30分鐘，然后于室溫?cái)嚢?小時(shí)，再在-20。C下攪拌2小時(shí)。過(guò)濾出沉淀物(7-氯-5，6-二氳-5-甲基-6-氧代-4H-咪唑并[1,5-a][1,4]-笨并二氮雜蕈-3-甲酸乙酯)，用20ml乙醇洗滌三次，于60。C減壓干燥16小時(shí)。得到23.4g粗產(chǎn)物，為米黃色粉末，m.p.225.5-226.5°C。7-虞-56-二產(chǎn)-5-真W-欲-5-a7/X<7-苯并二i襲蕈-3-f應(yīng)應(yīng)在攪拌和氬氣氛中，將22.8g7-氯-5,6-二氫-5-甲基-6-氧代-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮雜蕈-3-甲酸乙酯懸浮于91.2ml1,4-二嗜、烷中。依次加入14.lml甲酰胺和13.9ml甲醇酸鈉，得到澄清淺橙色溶液，10分鐘后成為白色懸浮液。此懸浮液于30X:攪拌2小時(shí)。一次加入200ml去離子水，在4(TC減壓蒸出1，4-二噁烷。留下的白色懸浮液在O'C下攪拌2小時(shí)，過(guò)濾。沉淀物(7-氯-5,6-二氫-5-甲基-6-氧代-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮雜蕈-3-甲酰胺)用50ml去離子水洗滌三次，于8(TC減壓干燥18小時(shí)。得到19.43g粗產(chǎn)物，為白色粉末，m.p.〉250°C。7-虞-5《-二盧-5-，差-6-真/t'-欲-5-</-苯#二^終+應(yīng)在攪拌和氬氣氛中，將19.0g7-氯-5,6-二氫-5-甲基-6-氧代-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮雜蕈-3-甲酰胺懸浮于95ml1，4-二嗜、烷中，一次加入6.58ml磷酰氯。反應(yīng)混合物回流加熱1小時(shí)，得到黃色溶液，該溶液于50'C減壓濃縮。殘佘物于室溫下，在100ml去離子水中消化2小時(shí)。過(guò)濾出沉淀物(7-氯_5，6-二氫-5-甲基-6-氧代-4H-咪唑并[l，5-a][1，4]-笨并二氮雜蕈-3-腈)，用30ml去離子水洗滌三次，于80。C真空干燥18小時(shí)。得到17.3g粗產(chǎn)物，為淺黃色粉末，m.p.238.5-239.5"C。7-6-二產(chǎn)-5"-^差-6-真^-^唾茅/X5-aJ/X皋#二產(chǎn)染蕈-3-^廢界在攪拌和氬氣氛中，將16.8g7-氯-5，6-二氬-5-甲基-6-氧代-4H-咪唑并[1,5-a][l,4]-苯并二氮雜蕈-3-腈懸浮于lOlmlN，N-二甲基甲酰胺中，一次加入13.48g鹽酸羥胺。然后在60分鐘內(nèi)向此黃色懸浮液中加入34.2ml甲醇酸鈉，使其轉(zhuǎn)化為無(wú)色懸浮液。在室溫?cái)嚢鑜小時(shí)，然后冷卻至0-2°C，在30分鐘內(nèi)加入202ml去離子水。再于O'C攪拌1小時(shí)，過(guò)濾出沉淀物(7-氯-5,6-二氫-5-甲基-6-氧代-4H-咪唑并[1，5-a][l，4]-苯并二氮雜蕈-3-酰胺肟(VIII)),用40ml去離子水洗滌二次，并于7(TC真空干燥18小時(shí)。得到17.84g粗產(chǎn)物，為白色粉末，m.p.>250°C。襲f差-/7,《47噁二^-3-，差-《5-二盧-^咝#/X5-a_7/7,^7苯#二^殺蕈-6-銜在攪拌和氬氣氛中，將8.0g7-氯-5，6-二氫-5-甲基-6-氧代-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮雜蕈-3-酰胺籽和l.Og氧化鎂懸浮于160ml1,4-二噁烷中。一次加入2.7ml氯乙酰氯，得到白色祐稠的凝膠于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后回流17小時(shí)得到淺橙色流體懸浮液。蒸出100ml二嗜、烷，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。在15分鐘內(nèi)加入180ml去離子水，于室溫下攪拌懸浮液1小時(shí)。過(guò)濾出沉淀，用50ml去離子水洗滌二次，于80。C真空干燥18小時(shí)。粗產(chǎn)物為8.3g淺粉色粉末。在回流下，將此粗產(chǎn)物溶解于120ml四氫呋喃中，加入0.83g活性炭DarcoG60。4吏該體系回流1小時(shí)，然后于25gDicalit—Speedex上過(guò)濾，濾餅用三份50ml溫?zé)岬乃臍溥秽礈?。濾液在40。C減壓濃縮。殘余物在80ml乙醇中回流消化1小時(shí)，然后于室溫?cái)嚢?6小時(shí)，最后在21C下攪拌2小時(shí)。過(guò)濾出沉淀物(7-氯-3-(5-氯甲基-[1，2，4]嗜、二唑-3-基)-5-甲基-4，5-二氫-咪唑并[1,5-a][1，4]苯并二氮雜蕈-6-酮(IX)),用2份25ml冷的叔丁基甲基醚洗滌，于80。C真空干燥5小時(shí)。粗產(chǎn)物為7.6g淺來(lái)黃色粉末，m.p.234-238°C。7-"-二，虞差^差-/X之噁二喳-3-差J-5-尸差-《3-二盡-求^并/X5-a7/X<7^#二慮殺蕈-《-銜在攪拌和氬氣氛中，將7.0g7-氯-3-(5-氯甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-5-甲基-4,5-二氫-咪唑并[1,5-a][l，4]笨并二氮雜蕈-6-酮懸浮于70ml1,4-二噴、烷中，在60分鐘內(nèi)加入25.7ml二甲胺(33%的乙醇溶液)。反應(yīng)混合物于室溫再攪拌l小時(shí)，然后于35。C減壓除去溶劑。殘余物在50ml二氯甲烷和20ml去離子水之間分配，相分離，有機(jī)相用20ml去離子水洗滌二次。水相單獨(dú)用同樣部分的25ml二氯甲烷萃取二次。合并的有機(jī)萃取液用硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑。粗產(chǎn)物為8.0g淺黃色泡沫狀物。純化將粗產(chǎn)物溶于40ml回流下的乙醇中，加入A00mgDarcoG60活性炭。該體系于回流下攪拌1小時(shí)，然后用DicalitSpeedex熱板過(guò)濾，其用2份40ml熱乙醇洗滌。減壓濃縮濾液至14g,加熱回流，在此溫度下在5分鐘內(nèi)加入40ml叔丁基甲基醚。將懸浮液緩慢地冷卻至室溫，攪拌16小時(shí)，進(jìn)一步冷卻至2。C。在2。C下攪拌1小時(shí)后，過(guò)濾出沉淀物，用20ml叔丁基甲基醚洗滌，在6(TC真空干燥1小時(shí)。將如此得到的粉末回流溶解于26ml乙酸乙酯中。然后蒸出6.5ml乙酸乙酯，使得到的混濁溶液緩慢冷卻至室溫，再冷卻至ox:。在ot:攪拌1小時(shí)后，過(guò)濾出沉淀物，用10ml冷的叔丁基甲基醚洗滌，在60°C真空干燥16小時(shí)。如此得到的粉末(7-氯-3-(5-二甲氨基甲基-[1,2，4]嗜、二唑-3-基)-5-甲基-4，5-二氫-咪唑并[1，5-a][1,4]苯并二氮雜蕈-6-酮(1))在24.3ml乙酸乙酯中按上迷方法第二次結(jié)晶。產(chǎn)物為5.5g白色粉末，m.p.151.5—153°C。權(quán)利要求1.制備下述通式I的二氮雜衍生物的方法其中R1是低級(jí)烷基并且R2是氫，或R1和R2一起是-(CH2)n-，并且n是2或3；R3是鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基并且m是0、1或2；R4是氫或低級(jí)烷基，該方法包括使下述通式II化合物與下式通式III化合物進(jìn)行反應(yīng)其中R1、R2、R3、R4、m和n如上文定義，其特征在于所述的通式II化合物和所述的通式III化合物在沒(méi)有溶劑或在非極性溶劑存在下進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)。2.權(quán)利要求l所述的方法，其中的溶劑是取代的苯環(huán)。3.權(quán)利要求2所述的方法，其中的溶劑是對(duì)二甲苯。與下式通式III化合物進(jìn)行反應(yīng):H—N—CH——C〇〇HfVR24.權(quán)利要求2所迷的方法，其中的溶劑是二甲苯混合物。5.權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)所述的方法，其中的式I化合物是6-氯-3，4-二氬-4-甲基-2H-1，4-苯并二氮雜蕈-2，5(1H)-二酮。6.權(quán)利要求l-5中任意一項(xiàng)所述的方法，其中反應(yīng)溫度是在反應(yīng)混合物沸騰溫度之下0-30°C。7.按照權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)所述的方法得到的產(chǎn)物。8.前述的發(fā)明。全文摘要本發(fā)明涉及制備通式(I)的二氮雜衍生物的方法，其中R¹是低級(jí)烷基并且R²是氫，或R¹和R²一起是-(CH₂)_n-，并且n是2或3；R³是鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基并且m是0、1或2；R⁴是氫或低級(jí)烷基。通式(I)化合物是制備咪唑并[1，5-a][1，4]二氮雜衍生物，如7-氯-3-(5-二甲氨基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-5-甲基-4，5-二氫-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮雜-6-酮的很有價(jià)值的中間體，作為中樞苯并二氮雜受體激動(dòng)劑，該二氮雜衍生物顯示出良好的精神藥理學(xué)性質(zhì)。文檔編號(hào)C07D205/00GK101426771SQ00807422公開(kāi)日2009年5月6日申請(qǐng)日期2000年5月5日優(yōu)先權(quán)日1999年5月12日發(fā)明者F·哈夫曼-埃默里申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司