專利名稱：丙酸3－氨基－3－芳基酯的合成的制作方法
與其他申請(qǐng)的相互參照本申請(qǐng)要求1999年3月22日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)60/125,669為優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)。發(fā)明領(lǐng)域及
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及一種制備式I化合物或其鹽的方法 其中R1是芳基、雜芳基、取代芳基或取代雜芳基，R2是氫、烷基或芳烷基。
式I化合物用作合成中的中間體，尤其是合成公開在WO 97/41102中的化合物的中間體。公開在WO 97/41102的化合物是血小板纖維蛋白原受體的拮抗劑(GP IIb/IIIa拮抗劑)。因此被用作治療血小板引起的血栓形成性疾病，如動(dòng)脈和靜脈血栓、急性心肌梗塞、溶栓治療后重栓塞及血管成形術(shù)、炎癥、不穩(wěn)定型心絞痛和血管栓塞性疾病。
制備式I化合物的已知方法包括公開在US Patent 5,254,573中(R)-N(三甲硅烷基)-(1)-苯乙酰胺基鋰與3-吡啶基丙烯酸乙酯不對(duì)稱Michael加成反應(yīng)，得到β-氨基乙酯。此方法會(huì)低效地形成酰胺鋰，并難以除去N-(-甲基芐基)基團(tuán)。
J.Org.Chem.vol.61，p.2222(1996)公開了一種方法，其中將乙酸乙酯的烯醇鋰加至硫亞胺(sulfinimine)對(duì)映體中，所得產(chǎn)物經(jīng)層析純化并在酸性條件下脫保護(hù)基，得到β-氨基酯，對(duì)映體過量高于90％，但因需要用色譜方法純化，不適于大規(guī)模生產(chǎn)。
WO 98/02410公開了一種立體選擇性加成方法，將從溴乙酸特丁酯中制備的Reformatsky試劑加合到從3-嘧啶羧基醛和(R)-2-苯基甘氨醇制備的亞胺對(duì)映體中。N-(1-苯基-2-羥乙基)基團(tuán)在乙醇中與NaIO4進(jìn)行氧化裂解反應(yīng)，然后再進(jìn)行酸性水解，得到對(duì)映純的β-氨基特丁酯。但本方法需使用氧化劑，不適于大規(guī)模生產(chǎn)。
WO 97/41102公開了一種用青霉酰胺酶進(jìn)行的(±)β-苯乙酰胺基酸的酶解方法，得到S-酸。該方法因需利用酶，對(duì)于大規(guī)模生產(chǎn)也是低效和不實(shí)際的。
因此，需要有一種既適于大規(guī)模生產(chǎn)，又可達(dá)到所要求純度和產(chǎn)量的方法。
發(fā)明簡述本發(fā)明涉及一種制備式I化合物或其鹽的方法 其中R1是芳基、雜芳基、取代芳基或取代雜芳基，R2是氫、烷基或芳烷基，該方法包括式II化合物與式III化合物的反應(yīng) 其中R1如上所述，R2’是烷基或芳烷基， 其中R5是氫或烷氧基，反應(yīng)是在一種惰性溶劑中，減壓條件下進(jìn)行的，使得反應(yīng)溶液的沸騰溫度在約40°-65℃之間，所用溶劑在減壓條件下可與水共沸而除去水，形成式IV化合物； 式IV化合物在鈀催化劑作用下與氫氣反應(yīng)，形成式V化合物； 式V化合物反應(yīng)，生成式Ia化合物或其鹽 其中R2’是烷基或芳烷基。
如需要，式Ia化合物可經(jīng)酯的皂化反應(yīng)被進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為式Ib化合物， 其中R2”是氫；或其鹽。
在此所述的本發(fā)明的方法優(yōu)于前述所公開的方法在于本方法很有效，使其非常適用于大規(guī)模生產(chǎn)。發(fā)明詳述此處所指的烷基，無論單獨(dú)使用或作為取代基的一部分，均包括直鏈及支鏈烷基，除非特別說明。如烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、特丁基、正戊基、正己基等類似物。除非另外說明，“低級(jí)烷基”指1-4個(gè)碳原子的烷基。
除非另外說明，在此所用的″烷氧基″指上述直鏈及支鏈烷基的氧醚基。如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、仲丁氧基、特丁氧基、正己氧基等。
除非另外說明，在此所指的″芳基″，無論單獨(dú)使用或作為取代基的一部分，指未取代的碳環(huán)芳基，如苯基、萘基等類似物。芳基可被至少一個(gè)取代基所取代。芳基上合適的取代基分別選自鹵素、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)芳烷基、-NR32，其中R3是低級(jí)烷基；R4CONH，其中R4是苯基或低級(jí)烷基；及-OC(O)R6，其中R6是氫、烷基或芳烷基。
除非另外說明，在此所指的″雜芳基″指任何五元或六元單芳環(huán)結(jié)構(gòu)，其含有至少一個(gè)選自O(shè)，N和S的雜原子，或指雙環(huán)體系，其中單環(huán)雜芳基與一個(gè)芳基或另一個(gè)單環(huán)雜芳基稠合。適宜的雜芳基的實(shí)例包括但不限于吡咯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基、噠嗪基、呋喃基、吡喃基、咪唑基、噻吩基、噁唑基、異噻唑基、異噁唑基、呋咱基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、異吲哚基、中氮茚基、吲唑基、嘌呤基、異喹啉基、喹啉基、異噻唑基等類似物。雜芳基可被至少一個(gè)取代基所取代。雜芳基上適宜的取代基分別選自鹵素、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)芳烷基、-NR32，其中R3是低級(jí)烷基；R4CONH，其中R4是苯基或低級(jí)烷基，及-OC(O)R6，其中R6是氫、烷基或芳烷基。優(yōu)選的是鹵素或低級(jí)烷基。雜芳基可通過環(huán)上的任何雜原子或碳原子連接，以形成穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。
優(yōu)選的雜芳基選自吡啶基、嘧啶基、呋喃基和噻吩基。
除非另外說明，在此所用的″芳烷基″是任何被如苯基、萘基等的芳基取代的低級(jí)烷基。
在此所指的″鹵素″是氯、溴、氟和碘。
在此所用的符號(hào)″*″表示存在手性中心(stereogenic center)。
式IV化合物由于存在有雙鍵，將以順式或反式構(gòu)型，或兩種構(gòu)型的混合物形式存在。
式V化合物由于存在有兩個(gè)手性(stereogenic center)中心，將以四種非對(duì)映異構(gòu)體之一或四種非對(duì)映異構(gòu)體的混合物形式存在。
在此提到的所用的有關(guān)試劑和反應(yīng)產(chǎn)物中的術(shù)語“對(duì)映體過量”，指一種對(duì)映體的量大于另一種對(duì)映體的量。對(duì)映體過量(以百分?jǐn)?shù)表示)的計(jì)算方式為[(對(duì)映體(1)量-對(duì)映體(2)量)/(兩種對(duì)映體總量)]×100％把本發(fā)明的方法用于式III化合物的對(duì)映體的混合物，該混合物基本不含R型對(duì)映體，產(chǎn)生的式I化合物的對(duì)映體的混合物中，R型對(duì)映體也基本不存在；同樣，如果把本發(fā)明方法用于基本上不含S型對(duì)映體的式III化合物，產(chǎn)生的式I化合物的對(duì)映體的混合物中，S型對(duì)映體也基本不存在。對(duì)于式III化合物中所需對(duì)映體的對(duì)映體過量值來說，優(yōu)選至少應(yīng)為90％，更優(yōu)選的至少應(yīng)為98％，最優(yōu)選為99％。
在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，式I化合物中，R1是苯基、嘧啶基、未取代或取代吡啶基、萘基或3，5-二氯苯基，更優(yōu)選的是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，最優(yōu)選的是3-吡啶基。R2優(yōu)選的是低級(jí)烷基，更優(yōu)選的是甲基或乙基。
本發(fā)明涉及式I化合物的制備方法， 其中R1是芳基、雜芳基、取代芳基或取代雜芳基，R2是氫、烷基或芳烷基，或者其鹽，包括式II化合物與式III化合物反應(yīng) 其中R1如上所述，R2’是烷基或芳烷基， 其中R5是氫或烷氧基，優(yōu)選的是氫或甲氧基，反應(yīng)是在一種惰性溶劑中，減壓條件下進(jìn)行的，使得反應(yīng)溶液沸騰溫度在約40°-65℃，所用溶劑在減壓條件下可與水共沸而除去水，形成式IV化合物， 式IV化合物在鈀催化劑作用下與氫氣反應(yīng)，形成式V化合物。 使式V化合物反應(yīng)，生成式Ia化合物或其鹽，
其中R2’是烷基或芳烷基。
如需要，經(jīng)酯的皂化反應(yīng)，式Ia化合物可被進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為式Ib化合物或其鹽，其中R2是氫。 根據(jù)本發(fā)明，式II化合物(為已知化合物或用已知方法制備的化合物(J.Org.Chem.1975，40，532；J.Org.Chem.1983，48，5006))與式III化合物(為已知化合物或用已知方法制備的化合物(Vestn.Mosk.Univ.Ser2Khim.1977，18，446；CAN 8862074))在酸存在下(優(yōu)選的是羧酸，最優(yōu)選的是乙酸)，在減壓條件下(優(yōu)選的減壓條件是控制反應(yīng)混合物沸騰溫度約在40°-65℃)，在一種惰性溶劑中(該溶劑在減壓條件下可與水共沸而除去水，如二甲苯、庚烷或甲苯，優(yōu)選的是甲苯)反應(yīng)，形成式IV化合物。
當(dāng)制備過程中用式II化合物，而其中R1是含氮雜芳基時(shí)，反應(yīng)可在至少兩當(dāng)量的酸存在下進(jìn)行，優(yōu)選的是乙酸。
優(yōu)選的，當(dāng)R1是含氮雜芳基時(shí)，用堿的水溶液進(jìn)一步洗反應(yīng)溶液，如用碳酸氫鈉、碳酸鈉等類似物洗，以去除過量的酸。
式IV化合物在鈀催化劑(如氫氧化鈀/碳或鈀/碳等)作用下與氫氣反應(yīng)，優(yōu)選的，鈀催化劑在20％氫氧化鈀/碳中至少占10％重量，優(yōu)選的是在大氣壓下，用一種醇作為溶劑，如低級(jí)烷基醇，優(yōu)選的是甲醇，優(yōu)選的反應(yīng)溫度是0～40℃，最優(yōu)選的是在室溫，形成相應(yīng)的式V化合物。
所需的式V化合物非對(duì)映異構(gòu)體優(yōu)選用本領(lǐng)域熟知的常規(guī)方法進(jìn)行分離，如用有機(jī)溶劑重結(jié)晶(溶劑可以是乙酸乙酯、甲醇、甲基-特-丁基醚等類似物)、HPLC或快速層析。
式V化合物與一種酸進(jìn)行反應(yīng)，如乙酸，甲酸，丙酸，三氟乙酸(TFA)，鹽酸或這些酸的混合物，優(yōu)選用甲酸，優(yōu)選的在一種氫化硅烷存在下，如二低級(jí)烷基硅烷或三低級(jí)烷基硅烷，優(yōu)選用三乙基硅烷，反應(yīng)溫度是40°-100℃，優(yōu)選在80°-100℃，形成相應(yīng)的式Ia化合物，其中R2’是烷基或芳烷基。
如需要，式Ia化合物或其鹽，其中R2/是烷基或芳烷基，可進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為式Ib化合物或其鹽，其中R2”是氫，用常規(guī)方法經(jīng)皂化反應(yīng)進(jìn)行轉(zhuǎn)化，如式Ia化合物或其鹽與氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀在一種溶劑如四氫呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)或甲醇中進(jìn)行反應(yīng)。
下列實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳述是為了說明本發(fā)明，而非進(jìn)行限制。實(shí)施例1N-[(S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-3-氨基-3-(3-吡啶基)丙酸甲酯將煙酰基乙酸甲酯(23.6g，0.13mol)和(s)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺(20.0g，0.13mol)的混合物溶于甲苯(60mL)，成為均勻的溶液。加入冰乙酸(19.5g，0.33mol)，產(chǎn)生沉淀物。減壓下將反應(yīng)混合物加熱至62℃，該混合物又成為澄亮溶液。調(diào)整壓力使溶液在62℃時(shí)以穩(wěn)定的速率回流，共沸去除水。反應(yīng)進(jìn)行24小時(shí)后停止。1H NMR表明反應(yīng)完成程度已達(dá)90％以上。在60℃減壓下蒸除溶劑，得到一棕色油狀物。將該油粗品重溶于甲苯(50mL)，用飽和NaHCO3溶液(2×100mL)洗，然后再用鹽水(75mL)洗。分出有機(jī)層，在60℃真空蒸發(fā)至干，得到41.1g淺棕色油狀物。1H NMR表明，該油粗品中含所需的產(chǎn)物，但含有4.3％甲苯和0.86％的水(重量)雜質(zhì)。該粗品可直接用于下步還原反應(yīng)，無需進(jìn)一步純化。
用乙酸乙酯重結(jié)晶得到的樣品，用于進(jìn)行分析。
MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)281.20(50)，313.22(MH+，100)，354.24(MH++MeCN，40)，432.27(＜5).
元素分析，計(jì)算值C18H20N2O3C，69.21；H，6.45；N，8.97％.實(shí)測(cè)值C，69.27；H，6.59；N，8.92％.
MS(ES+)，315 MH+.
元素分析，計(jì)算值C18H22N2O3，C，68.77；H，7.05；N，8.91％.實(shí)測(cè)值C，68.66；H，6.95；N，8.86％.
HPLC面積純度＝98％，ee＝99.4％.
mp＝197.5-199℃
將濾液濃縮并將殘存油狀物再溶于200mL乙酸乙酯和20mL甲醇中，還可二次得到產(chǎn)物。種入晶種后攪拌該溶液6小時(shí)，通過過濾，用100mL乙酸乙酯洗，然后真空干燥1小時(shí)，收集二次產(chǎn)物(4.9g，13％)。
分離產(chǎn)物總量31.95g，85％.
HPLC面積純度＝90％，ee＝99.8％.
mp＝197.5-199.5℃MS(Esl)m/z 181.2(MH+)，222.2(MH++MeCN)元素分析，計(jì)算值C9H14N2O2C12C，42.71；H，5.57N，11.07；Cl，28.01.實(shí)測(cè)值C，42.68；H，5.64；N，11.05；Cl，28.00.
權(quán)利要求
1.式I化合物或其鹽的制備方法 其中R1是芳基、雜芳基、取代的芳基或取代的雜芳基，R2是氫、烷基或芳烷基，該方法包括式II化合物與式III化合物的反應(yīng) 其中R1如上所述，R2’是烷基或芳烷基， 其中R5是氫或烷氧基，反應(yīng)是在一種惰性溶劑中、減壓條件下進(jìn)行的，減壓使反應(yīng)溶液的沸騰溫度約在40°-65℃，所用溶劑在減壓條件下可與水共沸而除去水，形成式IV化合物， 式IV化合物在鈀催化劑作用下與氫氣反應(yīng)，形成式V化合物， 使式V化合物反應(yīng)，生成式I化合物。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中式I和式III化合物的一種對(duì)映體比另一種對(duì)映體過量。
3.權(quán)利要求2所述的方法，其中式I和式III化合物的一種對(duì)映體比另一種對(duì)映體至少過量90％ee。
4.權(quán)利要求3所述的方法，其中式I和式III化合物的一種對(duì)映體比另一種對(duì)映體至少過量98％ee。
5.權(quán)利要求1所述的方法，其中R1是芳基、雜芳基、單取代或二取代的芳基、或單取代或二取代的雜芳基，其中芳基或雜芳基的取代基分別選自鹵素、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)芳烷基、-NR32，其中R3是低級(jí)烷基；R4CONH，其中R4是苯基或低級(jí)烷基；及-OC(O)R6，其中R6是氫、烷基或芳烷基。
6.權(quán)利要求5所述的方法，其中R1是苯基、嘧啶基、未取代或取代的吡啶基、萘基或3，5二氯苯基。
7.權(quán)利要求6所述的方法，其中R1是2-吡啶基、3吡啶基或4-吡啶基。
8.權(quán)利要求7所述的方法，其中R1是3-吡啶基。
9.權(quán)利要求1所述的方法，其中R2是低級(jí)烷基。
10.權(quán)利要求9所述的方法，其中R2是甲基。
11.權(quán)利要求1所述的方法，其中R1是3-吡啶基，R2是甲基。
12.權(quán)利要求11所述的方法，其中式I和式III化合物的一種對(duì)映體比另一種對(duì)映體至少過量90％ee。
13.權(quán)利要求11所述的方法，其中該可與水共沸而除去水的惰性溶劑是二甲苯、庚烷或甲苯。
14.權(quán)利要求13所述的方法，還包括式II化合物與式III化合物在至少兩當(dāng)量羧酸存在下進(jìn)行反應(yīng)，形成式IV化合物。
15.權(quán)利要求14所述的方法，其中所述羧酸是乙酸。
16.權(quán)利要求15所述的方法，還包括用一種堿水溶液洗滌式IV化合物，以除去過量的酸。
17.權(quán)利要求15所述的方法，其中鈀催化劑的用量是在20％氫氧化鈀/碳中的至少10％重量。
18.權(quán)利要求1所述的方法，還包括把式V化合物分離成所需的非對(duì)映體。
19.權(quán)利要求15所述的方法，還包括把式V化合物分離成所需的非對(duì)映體。
20.權(quán)利要求15所述的方法，還包括式V化合物在甲酸中，在氫化硅烷存在下進(jìn)行反應(yīng)，形成式I化合物。
21.式IV化合物 其中R1是芳基、雜芳基、取代的芳基或取代的雜芳基；R2’是烷基或芳烷基；R5是氫或羥基；或其鹽。
22.式V化合物 其中R1是芳基、雜芳基、取代的芳基或取代的雜芳基；R2’是烷基或芳烷基；R5是氫或羥基；或其鹽。
23.式I化合物或其鹽的制備方法 其中R1是芳基、雜芳基、取代的芳基或取代的雜芳基，R2是氫、烷基或芳烷基，包括在鈀催化劑存在下，式IV化合物與氫氣反應(yīng)，形成式V化合物， 其中R1如上所述，R2’是烷基或芳烷基，R5是氫或烷氧基， 以及，使式V化合物反應(yīng)形成式I化合物。
全文摘要
合成式(I)化合物或其鹽的方法,其中R
文檔編號(hào)C07C227/32GK1364159SQ00807449
公開日2002年8月14日 申請(qǐng)日期2000年3月21日 優(yōu)先權(quán)日1999年3月22日
發(fā)明者A·F·阿布德爾-馬吉德, J·H·科亨, C·A·馬亞諾夫, 小F·J·維拉尼, H·M·鐘 申請(qǐng)人:奧索-麥克尼爾藥品公司