專利名稱：1,3,4－噁二唑衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為藥物制備中間體有用的噁二唑衍生物，其制備方法以及使用該制備中間體的1，3，4-噁二唑衍生物的制備方法。
更詳細(xì)地說，本發(fā)明涉及(1)通式(I) (式中，所有符號定義同后。)所示的化合物，其非毒性鹽，以及它們的水合物。(2)它們的制備方法，和(3)使用它們制備通式(II) (式中，所有符號定義同后。)所示化合物的方法。
進(jìn)一步詳細(xì)研究上述說明書，在通式(W-c)所示化合物中，公開了通式(W-c-1) (式中，R1w定義同前。)所示的化合物。
上述說明書中，將通式(W-1) (式中，R1w定義同前。)所示的化合物作為關(guān)鍵中間體可制備各種抑制劑。根據(jù)上述說明書，通式(W-1)所示化合物可按照下面的反應(yīng)流程1或2制備。
在反應(yīng)流程1中，Cbz表示芐氧羰基，Py表示吡啶，TEA表示三乙胺，DMSO表示二甲基亞砜，Ac2O表示乙酸酐，EDC表示1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]碳化二亞胺·鹽酸鹽，HOBt表示1-羥基苯并三唑，DMF表示二甲基甲酰胺，NMM表示N-甲基嗎啉，Ts表示甲苯磺酰基，TFA表示三氟乙酸，Me表示甲基，Et表示乙基反應(yīng)流程1 反應(yīng)流程2中，Boc表示叔丁氧羰基，iBu表示異丁基，DIBAL表示氫化二異丁基鋁，n-BuLi表示正丁基鋰，其他符號定義同前。
反應(yīng)流程2 在上述說明書中記載了使用通式(W-1)所示化合物按照下面反應(yīng)流程3所示方法可制備通式(W-c)所示化合物中的前述通式(W-c-1)所示化合物。
反應(yīng)流程3中，T2w表示氫原子或芐氧羰基氨基，其他符號定義同前。另外，使用Dess-Martin試劑的氧化和Swern氧化是公知的氧化反應(yīng)。
反應(yīng)流程3 另外，用反應(yīng)流程1所示方法制備通式(W-1)所示化合物時，需要多個步驟(10步)，從效率方面不能說是滿意的。
本發(fā)明者，為開發(fā)有望作為藥物的，通式(W-c-1)所示化合物的有效制備方法進(jìn)行了認(rèn)真的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了經(jīng)由通式(I-1)和通式(I-2)所示化合物，即通式(I)所示新化合物(關(guān)鍵中間體)的反應(yīng)流程4中所示的通式(II)所示化合物的制備方法。
在反應(yīng)流程4中，R2、R3、R4分別獨(dú)立地表示(1)C1～8烷基，(2)C3～7環(huán)烷基，(3)苯基，(4)被1～3個C1～8烷基，C1～8烷氧基，鹵原子，三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基或(5)3，4-亞甲基二氧苯基，或(6)R3與R4一起形成C2～6的亞烷基，R5和R6分別獨(dú)立地表示氨基保護(hù)基。
反應(yīng)流程4
本發(fā)明者使用反應(yīng)流程2和3所示的以前的方法進(jìn)行試驗(yàn)時，通過6步合成通式(II)所示化合物中，R2、R3和R4全部是甲基的化合物的總收率是18％(參見后述比較例。以式(W-XI)所示化合物作為起始原料)。且在后述比較例中，為制備通式(W-XVII)所示化合物的氧化反應(yīng)使用Swern氧化法。
另一方面，根據(jù)反應(yīng)流程4所示的本發(fā)明的方法，通過4步合成通式(II)所示化合物中R1w表示叔丁基的化合物時總收率為65％(參見后述實(shí)施例)。另外，在后述實(shí)施例中通式(V)所示化合物和通式(I-2)所示化合物中作為R5表示的氨基保護(hù)基使用叔丁氧羰基，通式(IV)所示化合物和通式(III)所示化合物中作為R6表示的氨基保護(hù)基使用芐氧羰基。
因此，使用本發(fā)明的方法，可用更少的步驟且高收率地得到通式(II)所示化合物。即，用本發(fā)明方法可用少2步的步驟數(shù)，以3～4倍的收率得到目的化合物。
即，本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)通過經(jīng)由通式(I)所示新化合物的反應(yīng)流程4所示的制備方法，可高效率地制備通式(II)所示化合物，并因此完成了本發(fā)明。
(4)被1～3個C1～8烷基，C1～8烷氧基，鹵原子，三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基或(5)3，4-亞甲基二氧苯基，或(6)R3與R4一起形成C2～6的亞烷基。]2)通式(I)所示化合物的制備方法，和3)使用通式(I)所示化合物制備通式(II) (式中，所有符號定義同前。)所示化合物的方法。
本說明書中使用的C1～8烷基是指甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基和它們的異構(gòu)體。
本說明書中使用的C3～7環(huán)烷基是指，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基。
本說明書中使用的C1～8烷氧基是指甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基和它們的異構(gòu)體。
本說明書中使用的鹵原子是指氟、氯、溴和碘。
本說明書中使用的C2～6亞烷基是指亞乙基，三亞甲基，四亞甲基，五亞甲基，六亞甲基。
在本發(fā)明中，作為R1、R5、R6表示的氨基保護(hù)基，可列舉芐氧羰基、叔丁氧羰基、三氟乙酰基等，除此以外對于可容易地且選擇性地脫離的基團(tuán)沒有特別的限制。例如，可使用T.W.Greene，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，Wiley，New York，1991中記載的物質(zhì)。
作為R1和R5表示的氨基的保護(hù)基優(yōu)選叔丁氧羰基或芐氧羰基，更優(yōu)選叔丁氧羰基。
作為R6表示的氨基保護(hù)基，優(yōu)選芐氧羰基。
本發(fā)明中，作為 優(yōu)選R2、R3、R4中任一個都表示C1～8烷基，或R2表示苯基，R3、R4都表C1～8烷基，或R2表示3，4-亞甲基二氧苯基，R3、R4都表C1～8烷基，或R2表示C1～8烷基，R3與R4一起形成C2～6的亞烷基，更優(yōu)選R2、R3、R4中任一個都表示C1～4烷基，或R2表示苯基，R3、R4都表示C1～4烷基，或R2表示3，4-亞甲基二氧苯基，R3、R4都表C1～4烷基，或R2表示C1～4烷基，R3與R4一起形成C2～5的亞烷基，另外，最優(yōu)選 是α，α-二甲基-3，4-亞甲基二氧芐基、叔丁基、α，α-二甲基芐基或1-甲基環(huán)丙基。
在本發(fā)明中，符號 正如本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，除非另有說明表示鍵在紙面上(β位)，符號 除非另有說明表示鍵在紙面里(α位)，符號 表示鍵是β位或α位的化合物或表示鍵是β位和α位的化合物的混合物，符號 表示鍵是β位和α位的化合物的混合物。
本發(fā)明中，除非另有說明，異構(gòu)體包括所有這些形式。例如，烷基，烷氧基，亞烷基中包括直鏈和支鏈的。另外，由于存在不對稱碳原子而導(dǎo)致的異構(gòu)體(R、S體，α、β體，對映體，非對映體等)，具有旋光的光學(xué)活性異構(gòu)體(D、L、d、l體)全都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
本發(fā)明化合物的制備方法通式(I)所示的本發(fā)明化合物，可按照下述(1)～(2)的方法，后述實(shí)施例中記載的方法，或公知的方法制備。
(1)通式(I)所示化合物中，R1表示氨基保護(hù)基的化合物，即通式(I-2)所示化合物 (式中，所有符號定義同前。)，可通過通式(V)所示化合物 (式中，R5定義同前。)與通式(VI)所示化合物 (式中，所有符號定義同前。)反應(yīng)制備。
通式(V)所示化合物與通式(VI)所示化合物的反應(yīng)，可在惰性有機(jī)溶劑(氯仿，二氯甲烷，乙醚，四氫呋喃，甲苯，二甲基甲酰胺等)中，在堿(二異丙基酰胺鋰(LDA)等)和叔胺(四甲基亞乙基二胺等)存在下，在-78℃～0℃進(jìn)行反應(yīng)。
(2)通式(I)所示化合物中，R1表示氫原子的化合物，即通式(I-1)所示化合物 (式中，所有符號定義同前。)可通過將通式(I-2)所示化合物進(jìn)行氨基保護(hù)基的脫保護(hù)反應(yīng)制備。
作為氨基保護(hù)基的脫保護(hù)反應(yīng)，可列舉例如1)堿性條件下進(jìn)行的脫保護(hù)反應(yīng)，2)酸性條件下進(jìn)行的脫保護(hù)反應(yīng)，3)通過氫解的脫保護(hù)反應(yīng)等。對這些方法進(jìn)行具體說明的話，1)堿性條件下進(jìn)行的脫保護(hù)反應(yīng)是，例如在有機(jī)溶劑(甲醇，四氫呋喃，二噁烷，二甲基甲酰胺等)中，使用堿金屬氫氧化物(氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋰等)，堿土金屬氫氧化物(氫氧化鋇，氫氧化鈣等)，有機(jī)胺(三乙胺，N-甲基嗎啉，二異丙基乙基胺，吡啶等)或季銨鹽(四丁基氟化銨等)或其水溶液或它們的混合物，在0～40℃進(jìn)行反應(yīng)。
2)酸性條件下進(jìn)行的脫保護(hù)反應(yīng)是，例如在有機(jī)溶劑(二氯甲烷，氯仿，二噁烷，乙酸乙酯，苯甲醚等)中，或無溶劑條件下，在有機(jī)酸(乙酸，三氟乙酸，甲磺酸，三甲基甲硅烷基碘等)或無機(jī)酸(鹽酸，硫酸)或它們的混合物(溴化氫/乙酸等)中，在0～100℃進(jìn)行反應(yīng)。
3)通過氫解進(jìn)行的脫保護(hù)反應(yīng)是例如在惰性溶劑[醚類(四氫呋喃，二噁烷，二甲氧乙烷，乙醚等)，醇類(甲醇，乙醇等)，苯類(苯，甲苯等)，酮類(丙酮，甲乙酮等)，腈類(乙腈等)，酰胺類(二甲基甲酰胺等)，水，乙酸乙酯，乙酸或它們2種以上的混合溶劑等]中，在氫化催化劑(鈀炭，鈀黑，鈀，氫氧化鈀，二氧化鉑，鎳，阮內(nèi)鎳，氯化釕等)存在下，在有或無無機(jī)酸(鹽酸，硫酸，次氯酸，硼酸，四氟硼酸等)或有機(jī)酸(乙酸，對甲苯磺酸，草酸，三氟乙酸，甲酸等)存在下，在常壓或加壓的氫氣氛圍中或在甲酸銨存在下，在0～200℃進(jìn)行反應(yīng)。在使用酸時，也可使用其鹽。
本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易理解，通過適當(dāng)選擇這些反應(yīng)，可容易地制備本發(fā)明的目的化合物。
作為通式(I-2)所示化合物的脫保護(hù)反應(yīng)，優(yōu)選酸性條件下進(jìn)行的脫保護(hù)反應(yīng)或通過氫解進(jìn)行的脫保護(hù)反應(yīng)，更優(yōu)選酸性條件下進(jìn)行的脫保護(hù)反應(yīng)。
另外，通過將通式(I-1)所示化合物和通式(IV) (式中，R6定義同前。)所示化合物反應(yīng)，可制備通式(III)所示化合物 (式中，所有符號定義同前。)。為制備通式(III)化合物的反應(yīng)是酰胺化反應(yīng)。
酰胺化反應(yīng)是公知的，例如可列舉1)使用酰鹵的方法，2)使用混合酸酐的方法，3)使用縮合劑的方法等。
對這些方法進(jìn)行具體說明的話，1)使用?；u的方法是，例如，將通式(IV)所示化合物在惰性溶劑(氯仿，二氯甲烷，乙醚，四氫呋喃等)中，或無溶劑存在下，與?；u(草酰氯，亞硫酰氯等)在-20℃～回流溫度反應(yīng)，將所得?；u在叔胺(吡啶，三乙胺，二甲基苯胺，二甲基氨基吡啶等)存在下，與通式(I-1)所示化合物在惰性有機(jī)溶劑(氯仿，二氯甲烷，乙醚，四氫呋喃等)中，在-20℃～40℃進(jìn)行反應(yīng)。
2)使用混合酸酐的方法是，例如，將通式(IV)所示化合物在惰性有機(jī)溶劑(氯仿，二氯甲烷，乙醚，四氫呋喃等)中，或無溶劑存在下，在叔胺(吡啶，三乙胺，二甲基苯胺，二甲基氨基吡啶，N-甲基嗎啉等)存在下，與酸酐(新戊酰氯，甲苯磺酰基氯，甲磺酰基氯等)或酸衍生物(氯甲酸乙酯(氯代碳酸乙酯)，氯甲酸異丁酯(氯代碳酸異丁酯)等)在-20℃～40℃反應(yīng)，將所得混合酸酐在惰性有機(jī)溶劑(氯仿，二氯甲烷，乙醚，四氫呋喃等)中，與通式(I-1)所示化合物在-20℃～40℃進(jìn)行反應(yīng)。
3)使用縮合劑的方法是，例如，將通式(IV)所示化合物與通式(I-1)所示化合物在有機(jī)溶劑(氯仿，二氯甲烷，二甲基甲酰胺，乙醚，四氫呋喃等)中，或無溶劑存在下，在有或無叔胺(吡啶，三乙胺，二甲基苯胺，二甲基氨基吡啶等)存在下，使用縮合劑(1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)，1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]碳化二亞胺(EDC)，1，1’-羰基二咪唑(CDI)，2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物等)，使用或不使用1-羥基苯并三唑(HOBt)，在0～40℃進(jìn)行反應(yīng)。
這里的1)、2)、和3)的反應(yīng)，都優(yōu)選在惰性氣體(氬氣，氮?dú)獾?氛圍下，在無水條件下進(jìn)行。
作為通式(I-1)所示化合物與通式(IV)所示化合物的酰胺化反應(yīng)，優(yōu)選使用混合酸酐的方法。
將通式(III)化合物轉(zhuǎn)化為通式(II)所示化合物的反應(yīng)，可按照前述氨基保護(hù)基的脫保護(hù)反應(yīng)進(jìn)行。
作為將通式(III)化合物轉(zhuǎn)化為通式(II)所示化合物的氨基保護(hù)基的脫保護(hù)反應(yīng)，優(yōu)選通過氫解的脫保護(hù)反應(yīng)。
通式(V)所示化合物和通式(VI)所示化合物可按照WO9824806號說明書或后述實(shí)施例中記載的方法制備。
通式(IV)所示化合物可按照EP528633號(特開平5-286946號)中記載的方法制備。
本發(fā)明涉及的其他起始物和試劑，分別本身是公知的，或可用公知的方法制備。
另外，本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易地理解，通過在通式(V)所示化合物中使用光學(xué)活性異構(gòu)體，可容易地制備通式(I-2)、通式(I-1)、通式(III)和通式(II)所示化合物的光學(xué)活性異構(gòu)體。
例如，通式(V)所示化合物中，N-((1R)-1-(N’-甲基-N’-甲氧氨基羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁基酯(CAS登記號No.190260-92-5)，N-((1S)-1-(N’-甲基-N’-甲氧氨基羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁基酯(CAS登記號No.160711-20-6)，N-((1S)-1-(N’-甲基-N’-甲氧氨基羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸芐基酯(CAS登記號No.114744-84-2)等是公知的。通過使用這些光學(xué)活性異構(gòu)體為起始原料，可容易地制備通式(III)所示化合物中，例如N-((1R)-1-(2-叔丁基-1，3，4-噁二唑-5-基羰基)-2-甲基丙基)-2-(5-芐氧羰基氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氫嘧啶-1-基)乙酰胺，或N-((1S)-1-(2-叔丁基-1，3，4-噁二唑-5-基羰基)-2-甲基丙基)-2-(5-芐氧羰基氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氫嘧啶-1-基)乙酰胺等，另外，可容易地制備通式(II)化合物中，例如，N-((1R)-1-(2-叔丁基-1，3，4-噁二唑-5-基羰基)-2-甲基丙基)-2-(5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氫嘧啶-1-基)乙酰胺，或N-((1S)-1-(2-叔丁基-1，3，4-噁二唑-5-基羰基)-2-甲基丙基)-2-(5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氫嘧啶-1-基)乙酰胺等。
本說明書中各反應(yīng)的生成物可通過純化手段，例如，常壓下或減壓下的蒸餾，使用硅膠或硅酸鎂的高效液相色譜，薄層色譜，柱色譜，洗凈，重結(jié)晶等方法進(jìn)行純化。純化可在每步反應(yīng)后進(jìn)行，也可在幾步反應(yīng)完成后進(jìn)行。
通式(I)所示化合物可用公知的方法轉(zhuǎn)化為鹽。鹽優(yōu)選非毒性且水溶性的鹽。作為合適的鹽，可列舉堿金屬(鉀，鈉)的鹽，堿土金屬(鈣，鎂)的鹽，銨鹽，藥學(xué)上允許的有機(jī)胺(四甲基銨，三乙胺，甲基胺，二甲基胺，環(huán)戊胺，芐基胺，苯乙胺，哌啶，單乙醇胺，二乙醇胺，三(羥甲基)氨基甲烷，賴氨酸，精氨酸，N-甲基-D-葡糖胺等)的鹽。
可用公知的方法將通式(I)所示本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化為酸加成鹽。酸加成鹽優(yōu)選無毒的，水溶性的鹽。作為合適的酸加成鹽可列舉鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽，硝酸鹽等無機(jī)酸鹽，或乙酸鹽，三氟乙酸鹽，乳酸鹽，酒石酸鹽，草酸鹽，富馬酸鹽，馬來酸鹽，檸檬酸鹽，苯甲酸鹽，甲磺酸鹽，乙磺酸鹽，苯磺酸鹽，甲苯磺酸鹽，羥乙基磺酸鹽，葡萄糖醛酸鹽，葡萄糖酸鹽等有機(jī)酸鹽。
本說明書中記載的通式(I)所示本發(fā)明化合物或其非毒性鹽，可用公知方法轉(zhuǎn)化為水合物。產(chǎn)業(yè)上的利用性本發(fā)明的制備方法經(jīng)由通式(I)所示新的中間體，用更少的步驟數(shù)可制備通式(II)所示化合物，作為效率良好的工業(yè)制備方法是有用的。
通過色譜分離處和TLC中顯示的括號中的溶劑表示所使用的洗脫溶劑或展開溶劑，比例為體積比。
NMR處所示括號內(nèi)的溶劑表示測定中使用的溶劑。
參考例1N-(1-(N’-甲基-N’-甲氧氨基羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁基酯的合成 在氮?dú)夥諊?，室溫，將N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(3.37kg)和1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳化二亞胺(5.73kg)溶解于吡啶(19升(L))中，在5℃以下，加入2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基丁酸(5.00kg)，在20～30℃攪拌2小時。向反應(yīng)混合物中加入冰水(23.8L)和甲苯(15.8L)，進(jìn)行分液。水層用混合溶劑(甲苯∶乙酸乙酯＝1∶1，15.8L)萃取，合并有機(jī)層，用1N鹽酸(40L×2次)洗凈。向有機(jī)層加入乙酸乙酯(7.9L)，用飽和碳酸氫鈉水溶液(16L×2次)，水(30L×2次)和飽和食鹽水(16L×2次)依次洗凈，濃縮。將殘?jiān)?0℃溶于甲醇(12L)，加入水(30L)，析出固體，在25℃攪拌2小時，進(jìn)一步在5℃以下攪拌2小時。濾出析出的固體，用水(5L)洗凈。將固體在30℃減壓干燥15小時以上，得到具有下列物理性質(zhì)值的標(biāo)題化合物(5.16kg，收率86％)。TLCRf 0.49(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ5.13(brd，1H)，4.57(brt，1H)，3.77(s，3H)，3.22(s，3H)，1.97(m，1H)，1.44(s，9H)，0.96(d，J＝6.8Hz，3H)，0.91(d，J＝6.8Hz，3H)。
參考例2新戊酰肼的合成 在氬氣氣流下，將新戊酸甲酯(1040ml)和肼1水合物(760ml)加熱回流14.5小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，濃縮。將殘?jiān)帽鋮s，濾出析出的結(jié)晶。將濾出物用己烷(250ml×2次，300ml×1次)洗凈，得到標(biāo)題化合物。進(jìn)一步將母液(510g)用冰冷卻，濾出析出的結(jié)晶。將濾出物用己烷(100ml×2次，200ml×1次)洗凈，得到具有以下物性值的標(biāo)題化合物(合計(jì)收量571.8g，收率63％)。TLCRf 0.59(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CDCl3)δ7.06(brs，1H)，3.87(brs，2H)，1.21(s，9H)。
參考例32-叔丁基-1，3，4-噁二唑的合成 將參考例2制備的化合物(570g)，原甲酸甲酯(805ml)和對甲苯磺酸1水合物(14.0g)的混合物加熱攪拌9小時，同時蒸除生成的甲醇。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，減壓蒸餾，得到具有以下物性值的本發(fā)明化合物(538.4g，收率86％)。
TLCRf 0.68(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CDCl3)δ8.33(s，1H)，1.45(s，9H)。
參考例4N-羥基-1-(2，2-二甲氧乙基)-6-氧代-2-苯基-1，6-二氫嘧啶-5-基甲酰胺的合成 在氬氣氛圍下，在冰浴條件下向1-(2，2-二甲氧乙基)-6-氧代-2-苯基-1，6-二氫嘧啶-5-基羧酸(97.3g)的四氫呋喃(800ml)溶液中加入三乙胺(49.4ml)，在5℃以下滴加入氯代碳酸異丁酯(45.6ml)，在同溫下攪拌1小時。向反應(yīng)混合物中加入50％羥胺水溶液(422ml)，攪拌20分鐘。將混合物分液。水層用乙酸乙酯(200ml)萃取。合并有機(jī)層，用飽和食鹽水(200ml)洗凈后濃縮。向殘?jiān)屑尤爰妆?200ml)濃縮。向粗結(jié)晶中加入異丙醚(1000ml)，加熱回流10分鐘，洗凈結(jié)晶后，冷卻至室溫，濾出結(jié)晶。將所得結(jié)晶在室溫減壓干燥一夜，得到具有以下物性值的標(biāo)題化合物(93.3g，收率91％)。TLCRf 0.5(乙酸乙酯)；NMR(CDCl3)δ8.95(s，1H)，7.62-7.45(m，5H)，4.76(t，J＝5.8Hz，1H)，4.21(2H，d，J＝5.8Hz)，3.30(6H，s)。參考例5
N-乙酰氧基-1-(2，2-二甲氧乙基)-6-氧代-2-苯基-1，6-二氫嘧啶-5-基甲酰胺的合成 在氬氣氛圍下，在室溫，向參考例4得到的化合物(15.95g)的四氫呋喃(50ml)懸浮液中加入吡啶(5.66ml)，進(jìn)一步滴加入乙酸酐(5.19ml)，攪拌20分鐘。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(150ml)和1N鹽酸(84ml)，進(jìn)行分液。有機(jī)層用食鹽水(飽和食鹽水(50ml)和水(50ml))和混合溶液(飽和食鹽水(50ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml))依次洗凈后濃縮。得到具有以下物性值的標(biāo)題化合物(16.9g，粗產(chǎn)物)。TLCRf 0.44(甲苯∶丙酮＝4∶1)；NMR(CDCl3)δ8.99(s，1H)，7.62-7.45(m，5H)，4.79(t，J＝5.4Hz，1H)，4.22(d，J＝5.4Hz，2H)，3.30(s，6H)，2.30(s，3H)。參考例65-氨基-1-(2，2-二甲氧乙基)-6-氧代-2-苯基-1，6-二氫嘧啶的合成 將參考例5制備的化合物(16.9g)的四氫呋喃(200ml)懸浮液加熱形成溶液后，加入40℃的水(18ml)，在50℃加入1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯(9.35ml)后，加熱回流1小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，加入甲苯(100ml)和飽和氯化銨水溶液(100ml)，進(jìn)行分液。有機(jī)層依次用飽和氯化銨水溶液和飽和食鹽水(100ml)洗凈后濃縮，得到具有以下物性值的標(biāo)題化合物(15.7g，粗產(chǎn)物)。TLCRf 0.26(甲苯∶丙酮＝4∶1)；NMR(CDCl3)δ7.55-7.38(m，6H)，4.77(t，J＝5.6Hz，1H)，4.14(d，J＝5.6Hz，2H)，4.02(brs，2H)，3.27(s，6H)。參考例75-芐氧羰基氨基-1-(2，2-二甲氧乙基)-6-氧代-2-苯基-1，6-二氫嘧啶的合成 將參考例6制備的化合物(15.7g)，四氫呋喃(75ml)，水(75ml)和碳酸氫鈉(5.88g)的混合物用冰冷卻，在5℃以下滴加入芐氧酰氯(8.56ml)，在5℃攪拌一夜。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(100ml)，進(jìn)行分液。有機(jī)層用飽和食鹽水(50ml)洗凈后濃縮，得到具有以下物性值的標(biāo)題化合物(22.0g，粗產(chǎn)物)。TLCRf 0.67(甲苯∶丙酮＝4∶1)；NMR(CDCl3)δ8.73(brs，1H)，7.60-7.30(m，10H)，5.24(s，2H)，4.71(t，J＝5.5Hz，1H)，4.15(d，J＝5.5Hz，2H)，3.26(s，6H)。參考例85-芐氧羰基氨基-1-甲?；谆?6-氧代-2-苯基-1，6-二氫嘧啶的合成 將參考例7制備的化合物(22.0g)，1N鹽酸(10ml)和乙酸(30ml)的混合物在70～77℃加熱，攪拌2小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，加入水(75ml)和混合溶劑(甲苯∶乙酸乙酯＝4∶1，60ml)，進(jìn)行分液。水層用混合溶劑(甲苯∶乙酸乙酯＝4∶1，30ml×2次)萃取。合并有機(jī)層，依次用水(50ml)，飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)和飽和食鹽水(50ml)洗凈，用無水硫酸鎂干燥后濃縮，得到具有以下物性值的標(biāo)題化合物(16.8g，粗產(chǎn)物)。TLCRf 0.36(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ9.59(s，1H)，8.79(brs，1H)，7.60-7.10(m，10H)，5.24(s，2H)，4.77(s，2H)。參考例95-芐氧羰基氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氫嘧啶-1-基甲基羧酸的合成 將參考例8制備的化合物(16.8g)的混合溶劑(叔丁醇∶水＝4∶1，100ml)溶液中加入磷酸二氫鈉(7.20g)的水溶液(20ml)，用冰冷卻。向反應(yīng)混合物中加入2-甲基-2-丁烯(23.8ml)后，滴加入次氯酸鈉(19.78g)的水溶液(32ml)，在室溫?cái)嚢?小時。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(30ml)，進(jìn)行分液。向有機(jī)層中加入飽和食鹽水(60ml)和乙酸乙酯(30ml)，進(jìn)行分液后，有機(jī)層用10％亞硫酸鈉水溶液(60ml)洗凈。該水層用乙酸乙酯(50ml)萃取。合并有機(jī)層，依次用1N鹽酸(60ml)和飽和食鹽水(60ml)洗凈，用無水硫酸鎂干燥后濃縮。向殘?jiān)屑尤胍宜嵋阴?50ml)，濃縮。再向殘?jiān)屑尤胍宜嵋阴?50ml)，濃縮。向粗結(jié)晶中加入乙酸乙酯(35ml)，加熱回流15分鐘后，加入異丙醇(17.5ml)，再加熱回流15分鐘。將溶液冷卻至室溫后，在5℃攪拌一夜。濾出析出的結(jié)晶。將結(jié)晶用異丙醚(50ml)洗凈。將結(jié)晶減壓干燥，得到具有以下物性值的本發(fā)明化合物(11.99g，收率63％)。TLCRf 0.55(氯仿∶甲醇∶乙酸＝18∶1∶1)；NMR(CD3OD)δ8.65(s，1H)，7.60-7.25(m，10H)，5.23(s，2H)，4.60(s，2H)。
權(quán)利要求
1.通式(I)所示化合物、其非毒性鹽、或它們的水合物 式中，R1表示氫原子或氨基保護(hù)基，R2、R3、R4分別獨(dú)立地表示(1)C1～8烷基，(2)C3～7環(huán)烷基，(3)苯基，(4)被1～3個C1～8烷基，C1～8烷氧基，鹵原子，三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基或(5)3，4-亞甲基二氧苯基，或(6)R3與R4一起形成C2～6的亞烷基。
2.權(quán)利要求1中記載的化合物，其中通式(I)中，R1表示氫原子的通式(I-1)所示化合物 式中，R2，R3和R4與權(quán)利要求1中定義相同。
3.權(quán)利要求1中記載的化合物，其中通式(I)中，R1表示芐氧羰基，叔丁氧羰基或三氟乙?；耐ㄊ?I-2)所示化合物 式中，R5表示芐氧羰基，叔丁氧羰基或三氟乙?；?，R2，R3和R4與權(quán)利要求1中定義相同。
4.權(quán)利要求1中記載的化合物，其中通式(I)中，R2，R3和R4分別獨(dú)立地表示C1～8烷基，苯基或3，4-亞甲基二氧苯基，或R3與R4一起形成C2～5的亞烷基。
5.權(quán)利要求4中記載的化合物，其中R2，R3和R4都表示甲基，或R2表示甲基，R3和R4一起表示亞乙基，或R2和R3表示甲基，R4表示苯基，或R2和R3表示甲基，R4表示3，4-亞甲基二氧苯基。
6.權(quán)利要求2中記載的化合物，其中化合物是(1)1-(2-叔丁基-1，3，4-噁二唑-5-基羰基)-2-甲基丙基胺或(2)1-(2-(α，α-二甲基芐基)-1，3，4-噁二唑-5-基羰基)-2-甲基丙基胺。
7.權(quán)利要求3中記載的化合物，其中化合物是(1)N-(1-(2-叔丁基-1，3，4-噁二唑-5-基羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁基酯或(2)N-(1-(2-(α，α-二甲基芐基)-1，3，4-噁二唑-5-基羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁基酯。
8.通式(I-2)所示化合物的制備方法 式中的符號定義同下所述，其特征在于，使通式(V)所示化合物 式中，R5與權(quán)利要求3中定義相同，與通式(VI)所示化合物反應(yīng) 式中，R2，R3和R4與權(quán)利要求1中定義相同。
9.通式(I-1)所示化合物的制備方法， 式中的符號定義同下所述，其特征在于，使通式(I-2)所示化合物 式中，R2，R3，R4和R5與權(quán)利要求3中定義相同，進(jìn)行氨基保護(hù)基的脫保護(hù)反應(yīng)。
10.通式(III)所示化合物的制備方法 式中，R2，R3和R4和R6定義同下所述，其特征在于，使通式(I-2)所示化合物 式中，R2，R3，R4和R5與權(quán)利要求3中定義相同，進(jìn)行氨基保護(hù)基的脫保護(hù)反應(yīng)得到的通式(I-1)所示化合物 式中的符號定義同前，與通式(IV)所示化合物 式中，R6表示氨基保護(hù)基，進(jìn)行酰胺化反應(yīng)。
11.通式(II)所示化合物的制備方法 式中，R2，R3和R4定義同下所述，其特征在于，使通式(I-2)所示化合物 式中，R2，R3，R4和R5與權(quán)利要求3中定義相同，進(jìn)行氨基保護(hù)基的脫保護(hù)反應(yīng)得到的通式(I-1)所示化合物 式中的符號定義同前，與通式(IV)所示化合物反應(yīng)，得到通式(III)所示化合物 式中，R2，R3，R4和R6與權(quán)利要求10中定義相同，繼續(xù)進(jìn)行氨基保護(hù)基的脫保護(hù)反應(yīng)。
全文摘要
通式(I)(式中,R
文檔編號C07D271/10GK1350525SQ00807456
公開日2002年5月22日 申請日期2000年3月10日 優(yōu)先權(quán)日1999年3月12日
發(fā)明者小嶋勉, 蜂谷勝敏, 大元和之 申請人:小野藥品工業(yè)株式會社