專利名稱：治療免疫疾病的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療與免疫機(jī)能障礙相關(guān)的疾病，特別是HIV疾病和新生物疾病。
背景技術(shù)：
逆轉(zhuǎn)錄病毒人免疫缺陷病毒1和2(HIV)是最常見的AIDS病原體。通過一部分病毒包膜蛋白(gp120)，HIV以高親和力特異性地結(jié)合T-淋巴細(xì)胞上的CD4分子。結(jié)合后，病毒與細(xì)胞膜融合并內(nèi)在化。在細(xì)胞內(nèi)，病毒產(chǎn)生逆轉(zhuǎn)錄酶，逆轉(zhuǎn)錄酶將基因組RNA轉(zhuǎn)錄成DNA。之后該逆HIV轉(zhuǎn)錄物整合到細(xì)胞DNA內(nèi)，對(duì)于細(xì)胞生存來說，其在細(xì)胞DNA內(nèi)作為“原病毒”存在。原病毒可潛伏不定時(shí)間，或者可以被“激活”以轉(zhuǎn)錄mRNA和基因組RNA，導(dǎo)致蛋白合成、裝配、形成新的病毒顆粒、從細(xì)胞表面芽生出病毒、和細(xì)胞死亡。
雖然對(duì)引發(fā)激活的精確事件尚未充分了解，但是它們似乎能導(dǎo)致內(nèi)源性細(xì)胞因子的釋放/生成，這些細(xì)胞因子與HIV基因組相互作用以促進(jìn)翻譯。在這方面，需要細(xì)胞SP1與HIV促進(jìn)子(含有幾個(gè)串聯(lián)SP1共有序列結(jié)合位點(diǎn))結(jié)合來進(jìn)行潛伏HIV基因組的高水平轉(zhuǎn)錄。此外，當(dāng)結(jié)合到HIV增強(qiáng)子(與促進(jìn)子相鄰)中的一個(gè)或兩個(gè)(取決于HIV株)共有序列結(jié)合位點(diǎn)上時(shí)，NFκB起強(qiáng)效轉(zhuǎn)錄激活物的作用。轉(zhuǎn)錄因子CREB/ATF、NF-AT、和AP1也增強(qiáng)HIV轉(zhuǎn)錄。對(duì)于所有逆轉(zhuǎn)錄病毒，當(dāng)原病毒被激活時(shí)，會(huì)產(chǎn)生結(jié)構(gòu)和酶gag、pol和env基因產(chǎn)物。HIV首先將gag-pol作為融合蛋白轉(zhuǎn)錄，該融合蛋白最終被HIV蛋白酶裂解以生成成熟的病毒蛋白。HIV還采用另外的調(diào)控蛋白(具體來說是tat和rev基因產(chǎn)物)作為轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)子以誘導(dǎo)高水平的基因表達(dá)。Nef是調(diào)節(jié)病毒復(fù)制水平的另一HIV基因。
雖然對(duì)于引發(fā)活性病毒復(fù)制的這些因子僅有部分了解，但是它們當(dāng)中有一些包括熱激、紫外輻射、其它(例如重復(fù)感染)病毒的調(diào)控蛋白、炎性細(xì)胞因子(例如IL1、IL2、IL4、IL6、IL10、腫瘤壞死因子α(TNFa)、血小板激活因子、干擾素γ(IFNγ))、和氧化氮。許多這些因子是T-細(xì)胞激活劑(例如它們促進(jìn)T-細(xì)胞群體的細(xì)胞周期和克隆擴(kuò)增)，并且它們被許多B-細(xì)胞作為對(duì)感染劑(例如HIV)的直接反應(yīng)而釋放出來。這些因子還引發(fā)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)事件，促進(jìn)NFκB的生成和它從其抑制劑中的(IkB)離解。活性NFκB是激活許多細(xì)胞基因以及HIV基因組轉(zhuǎn)錄的DNA結(jié)合蛋白。在這方面，細(xì)胞因子例如TNFα和IL-1增強(qiáng)培養(yǎng)的T-細(xì)胞中的NFκB活性。
藏匿原病毒的一些細(xì)胞表達(dá)HIV gp41、gp120、以及其它可能的病毒蛋白，據(jù)假定這是通過從原病毒基因組的基本水平的轉(zhuǎn)錄進(jìn)行的。雖然產(chǎn)生了抗這樣的HIV蛋白的免疫反應(yīng)(部分是由于這些蛋白的高度易變性及其改變的糖基化模式)，但是這樣的免疫反應(yīng)通常是不完全的，導(dǎo)致潛伏病毒匯聚，從而有力地避免了免疫監(jiān)督。此外，感染細(xì)胞的細(xì)胞膜上存在的HIV gp120可通過類似于病毒進(jìn)入未感染細(xì)胞的反應(yīng)介導(dǎo)感染細(xì)胞與未感染抗原呈遞細(xì)胞(例如樹狀細(xì)胞)之間的融合事件。這樣的融合事件并不象細(xì)胞免疫反應(yīng)那樣破壞感染細(xì)胞，而是通常導(dǎo)致形成短壽命的多核合胞體“巨細(xì)胞”，這樣的“巨細(xì)胞”實(shí)際上促進(jìn)病毒復(fù)制。在這方面，雖然潛伏感染的單核細(xì)胞和T-淋巴細(xì)胞通常是靜止的，并且沒有任何活性NFκB，但是其它細(xì)胞(例如樹狀細(xì)胞)一般含有高水平的活性NFκB。然而，樹狀細(xì)胞不產(chǎn)生SP1，而T-細(xì)胞和單核細(xì)胞表達(dá)活性形式的Sp1。因此，在感染的T-細(xì)胞與樹狀細(xì)胞之間形成合胞體使得活性NFκB和SP1進(jìn)入相同細(xì)胞，從而促進(jìn)HIV基因組的轉(zhuǎn)錄。
當(dāng)成熟HIV從宿主細(xì)胞上“芽生出來”時(shí)，病毒生命周期結(jié)束，保留一定量的細(xì)胞膜作為其部分包膜。這些芽生事件經(jīng)常是在下述細(xì)胞膜區(qū)域發(fā)生的細(xì)胞內(nèi)粘著分子(ICAMs)與其它表面受體在細(xì)胞激活過程中發(fā)生融合的區(qū)域。因?yàn)檫@樣的蛋白位于細(xì)胞間接觸區(qū)域，該現(xiàn)象(稱為極性覆蓋或極化)可通過將病毒芽生“集中”在相鄰細(xì)胞上或促進(jìn)合胞體形成來幫助病毒感染的擴(kuò)散。此外，釋放的病毒顆粒經(jīng)常含有一些膜結(jié)合的ICAMs(例如ICAM-1)，并且這樣的病毒可通過不涉及gp120-CD4相互作用的相互作用結(jié)合細(xì)胞(例如外周血液單核細(xì)胞)。這樣的ICAM-1+HIV病毒的傳染性比ICAM-1-HIV強(qiáng)，并且因?yàn)樗鼈儽凰拗鲃?dòng)物的糖蛋白遮蔽，它們被循環(huán)宿主抗體中和的可能性更小。HIV可通過促進(jìn)STAT1α(其結(jié)合ICAM-1基因增強(qiáng)子并促進(jìn)SP1-依賴性轉(zhuǎn)錄)的磷酸化而增強(qiáng)細(xì)胞粘著分子例如ICAM-1的生成。有趣的是，炎性細(xì)胞因子(例如IFNγ)也促進(jìn)STAT1α的磷酸化，并且該基因含有一些涉及HIV復(fù)制的相同轉(zhuǎn)錄因子、尤其是NFκB的共有序列結(jié)合位點(diǎn)。
在靜止細(xì)胞內(nèi)存在匯聚的潛伏HIV、HIV蛋白的高度易變性及其對(duì)免疫監(jiān)督的相對(duì)無視性、和病毒通過獲得ICAMs改變其向性的能力都使得病毒能夠在面對(duì)攻擊性宿主免疫反應(yīng)的情況下復(fù)制。隨著時(shí)間的延長，病毒逐漸毀壞并不斷破壞用于消除感染的系統(tǒng)。這種病毒持久存在和復(fù)制進(jìn)程是HIV疾病，其標(biāo)志是細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)失控、特別是在淋巴系統(tǒng)中的失控，和最終破壞淋巴結(jié)。當(dāng)HIV疾病發(fā)展到宿主免疫系統(tǒng)變得沒有能力以致于其不能消除機(jī)會(huì)疾病(例如細(xì)菌、真菌、新生物等)的程度時(shí)，就形成了AIDS。許多患者在他們的CD4+T-細(xì)胞計(jì)數(shù)降至約200時(shí)(大多數(shù)健康成人的CD4+T-細(xì)胞計(jì)數(shù)約為1000)開始表現(xiàn)出AIDS癥狀。
為了預(yù)防發(fā)展成AIDS，許多當(dāng)前療法把目標(biāo)集中在停止病毒生命周期事件上，一般是把目標(biāo)直接定在病毒蛋白上。例如，已經(jīng)產(chǎn)生了gp120抗體來阻斷最初的細(xì)胞感染。然而，部分由于病毒通過合胞體或直接的細(xì)胞-細(xì)胞接觸而擴(kuò)散的能力和其獲得ICAM分子的能力，這樣的努力獲得了混合結(jié)果。其它療法采用HIV蛋白酶抑制劑以阻斷從rep-cap前體蛋白生成成熟的rep和cap。其它治療方案采用了抗病毒化合物的組合，其目標(biāo)是抑制或減弱病毒酶。然而，據(jù)估計(jì)每約104次復(fù)制HIV基因中就會(huì)出現(xiàn)一次自發(fā)突變(Perelson等人，Science，271，1582-86(1996))。由于這種病毒一般每天會(huì)進(jìn)行約1010次復(fù)制，因此對(duì)直接作用于病毒蛋白的活性劑產(chǎn)生抗藥性是經(jīng)常發(fā)生的。此外，許多治療方案需要患者遵守非常嚴(yán)格的服藥安排，每天要服用大量藥丸?；颊卟荒茏袷剡@樣的服用方案增加了抗病毒治療的失敗比例。由于存在這些問題，需要能夠減弱HIV疾病和其它免疫機(jī)能障礙的病程的新方法、化合物、和組合物。
每年有成千上萬的人被診斷出患有癌癥和其它新生物疾病，并且雖然在癌癥治療方面已經(jīng)取得了一些進(jìn)展，但是現(xiàn)有的治療手段在很多情況下不能獲得成功。例如，施用給患者的許多抗癌藥物經(jīng)常對(duì)患者體內(nèi)的非癌細(xì)胞具有毒害作用。此外，其生長可被一些藥物抑制的許多新生物細(xì)胞有時(shí)會(huì)對(duì)這些藥物產(chǎn)生抗藥性。當(dāng)然，反應(yīng)性腫瘤僅代表著各種類型新生物疾病的一小部分，并且對(duì)實(shí)體瘤例如卵巢癌、乳腺癌、肺癌等有高度活性的藥物相當(dāng)少。因此，患有多種類型惡性腫瘤的患者仍然有復(fù)發(fā)和死亡的高度危險(xiǎn)性。因此一直需要能抑制新生物生長、尤其是實(shí)體瘤生長的活性劑。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了治療與免疫機(jī)能障礙相關(guān)的疾病的方法、化合物、和組合物。依據(jù)本發(fā)明方法，將包括至少一種5-烷基-間苯二酚衍生物化合物的可藥用組合物在足以減弱免疫系統(tǒng)機(jī)能障礙的條件下施用給患者，其中所述5-烷基-間苯二酚衍生物化合物選自5-烷基間苯二酚類、大麻酚衍生物、大麻二酚衍生物、大麻萜酚(cannabigerol)衍生物、和它們的組合。本發(fā)明還提供了可用于本發(fā)明方法中的抗病毒大麻酚衍生物。本發(fā)明還提供了烷基化的間苯二酚衍生物，和使用所述烷基化的間苯二酚衍生物來減弱新生物生長的方法。本發(fā)明方法和化合物可用于治療免疫系統(tǒng)疾病，例如HIV疾病和新生物疾病。通過下述詳細(xì)描述可清晰地理解本發(fā)明的這些和其它優(yōu)點(diǎn)以及另外的本發(fā)明特征。
發(fā)明詳述一方面，本發(fā)明提供了治療與免疫機(jī)能障礙相關(guān)的疾病的方法。依據(jù)該方法，將包括至少一種選自5-烷基間苯二酚衍生物、大麻酚衍生物、大麻二酚衍生物、大麻萜酚衍生物、和它們的組合的化合物的可藥用組合物在足以減弱免疫系統(tǒng)機(jī)能障礙的條件下施用給患者。
本發(fā)明方法能特別有效地治療人中的HIV疾病、非人靈長目動(dòng)物中的SIV疾病、或貓科動(dòng)物中的FIV。雖然不想受任何特定理論的束縛，但是據(jù)信本發(fā)明方法可能通過多種補(bǔ)充機(jī)制促進(jìn)活性和潛伏感染的T-細(xì)胞、單核細(xì)胞、和巨噬細(xì)胞的靜止。這些作用的組合可減弱HIV在宿主免疫系統(tǒng)中復(fù)制的能力。在缺乏復(fù)制的情況下，免疫系統(tǒng)的未感染組分能更好地將潛伏感染的細(xì)胞從患者體內(nèi)清除出去，并且會(huì)發(fā)生更少的突變事件。此外，通過減弱HIV復(fù)制，本發(fā)明方法可降低人與人之間傳播(例如圍生期和性傳播)的概率。的確，其中將組合物施用到粘膜組織(例如陰道或直腸組織)上的本發(fā)明方法可妨礙病毒經(jīng)由這樣的組織的攝入，從而降低了初次感染的發(fā)生率。因此，本發(fā)明提供了預(yù)防HIV傳播的方法。此外，本發(fā)明方法可防止HIV感染所經(jīng)常伴隨的繼發(fā)病癥，例如淋巴結(jié)構(gòu)破壞、CNS病、機(jī)會(huì)疾病、新生物、以及AIDS消耗綜合征。
HIV疾病的治療可通過監(jiān)測(cè)其對(duì)持續(xù)施用本發(fā)明方法的反應(yīng)的癥狀的減弱來進(jìn)行評(píng)價(jià)。例如，大多數(shù)健康成人的CD4+T-細(xì)胞計(jì)數(shù)為約800-約1200，而如上所述HIV+患者的該計(jì)數(shù)穩(wěn)定下降。因此，本發(fā)明方法能增加HIV+患者中CD4+T-細(xì)胞數(shù)目(一般通過分析CD4+/CD8+比例來測(cè)定)或者減輕CD4+T-細(xì)胞數(shù)目的減少。例如，通過定期測(cè)定，可在依據(jù)本發(fā)明方法進(jìn)行治療之前和之后測(cè)定患者CD4+T-細(xì)胞減少的速度。有利地施用本發(fā)明方法至少能減緩下降速度，并優(yōu)選增加CD4+細(xì)胞數(shù)目的實(shí)際增加。類似地，本發(fā)明方法可降低患者內(nèi)病毒負(fù)荷(即循環(huán)HIV的效價(jià))或減弱其增加。對(duì)治療的有利反應(yīng)還可通過測(cè)定白細(xì)胞粘著、淋巴細(xì)胞運(yùn)輸、和單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞移動(dòng)性(即趨化性測(cè)定)來監(jiān)測(cè)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，在可藥用組合物中的至少一種化合物可以是5-烷基間苯二酚衍生物。這樣的化合物可有利地用于本發(fā)明方法，因?yàn)樗鼈兺ǔ１憩F(xiàn)出低毒性(參見例如U.S.專利5,859,067)。實(shí)例性5-烷基間苯二酚類可具有下述結(jié)構(gòu)式 其中R1是a)H，b)C1-4烷基或其酯，c)COOH，d)OH，e)O-C1-6烷基或鏈烷?；?，所述基團(tuán)可任選被一或二甲基氨基或乙基氨基取代，f)含有羧基或氨基的O-CO-C3-10烷基，g) 其中n＝1-8h)對(duì)氨基芐基或C1-7氨基烷基或其有機(jī)或無機(jī)酸加成鹽，對(duì)氨基芐基或氨基烷基的異氰酸酯或異硫氰酸酯衍生物，具有1-7個(gè)另外的碳原子的氨基烷基的羧基末端衍生物或其鹽，該羧基末端衍生物的活化衍生物；或者i)R1和R2構(gòu)成式-O(CH2)3-5所示取代基，其中R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起構(gòu)成一個(gè)環(huán)，在所述環(huán)上至少有一個(gè)氫原子可任選被鹵素取代，R2是a)H、OH或鹵素b)C1-6羧基或烷氧基，或者c)R1和R2構(gòu)成式-O(CH2)3-5所示取代基，其中R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起構(gòu)成一個(gè)環(huán)，在所述環(huán)上至少有一個(gè)氫原子可任選被鹵素取代，R3是a)(W)m-Y-(Z)n，其中W是C5-12烷基、鏈烯基、鏈炔基、或其混合物，所述基團(tuán)可任選被至少一個(gè)鹵素取代，Y是一條鍵、O、S、SO、SO2、CO、NH、N(C1-6烷基)、或NCS，Z是i)C5-12烷基、鏈烯基、鏈炔基、或其混合物，所述基團(tuán)可任選被至少一個(gè)鹵素取代，任選被末端芳環(huán)取代，ii)CN1-3、CO2H、或CO2C1-4烷基、CONH2、CONHC1-4烷基、或CON(C1-4烷基)2，其中在酰胺氮原子上的每一C1-4烷基可相同或不同，或者iii)苯基或芐基，其中所述基團(tuán)可任選被鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、CN、CF3、CO2H、或CO2C1-4烷基、CONH2、CONHC1-4烷基、或CON(C1-4烷基)2取代，其中在酰胺氮原子上的每一C1-4烷基可相同或不同，并且其中m和n相同或不同，并分別為0或1，b)C5-12烷基或鹵代烷基，所述基團(tuán)可任選被末端芳環(huán)、CN1-3、NCS、CO2H、或CO2C1-4烷基、CONH2、CONHC1-4烷基、或CON(C1-4烷基)2取代，其中在酰胺氮原子上的每一C1-4烷基可相同或不同，或者c)C5-12鏈烯基或鏈炔基，所述基團(tuán)可任選被鹵素、二硫雜環(huán)戊烯(ditholene)、末端芳環(huán)、CN1-3、NCS、CO2H、或CO2C1-4烷基、CONH2、CONHC1-4烷基、或CON(C1-4烷基)2取代，其中在酰胺氮原子上的每一C1-4烷基可相同或不同；R4是a)H，b)OH，c)C1-6烷氧基或羧基R5是H或OH；且R6是a)H或OH；b)C1-4烷基、鏈烯基、鏈炔基、或其混合物，c)O-C1-4烷基、鏈烯基、鏈炔基、或其混合物，或d)pryenyl、香葉烯基(gerenyl)、或法呢基，所述基團(tuán)任選在任意位置被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代，e)(W)m-Y-(Z)n，其中W是C5-12烷基、鏈烯基、鏈炔基、或其混合物，所述基團(tuán)可任選被至少一個(gè)鹵素取代，Y是一條鍵、O、S、SO、SO2、CO、NH、N(C1-6烷基)、或NCS，Z是i)C5-12烷基、鏈烯基、鏈炔基、或其混合物，所述基團(tuán)可任選被至少一個(gè)鹵素取代，任選被末端芳環(huán)取代，ii)CN1-3、CO2H、或CO2C1-4烷基、CONH2、CONHC1-4烷基、或CON(C1-4烷基)2，其中在酰胺氮原子上的每一C1-4烷基可相同或不同，或者iii)苯基或芐基，其中所述基團(tuán)可任選被鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、CN、CF3、CO2H、或CO2C1-4烷基、CONH2、CONHC1-4烷基、或CON(C1-4烷基)2取代，其中在酰胺氮原子上的每一C1-4烷基可相同或不同，并且其中m和n相同或不同，并分別為0或1，f)C5-12烷基或鹵代烷基，所述基團(tuán)可任選被末端芳環(huán)、CN1-3、NCS、CO2H、或CO2C1-4烷基、CONH2、CONHC1-4烷基、或CON(C1-4烷基)2取代，其中在酰胺氮原子上的每一C1-4烷基可相同或不同，或者g)C5-12鏈烯基或鏈炔基，所述基團(tuán)可任選被鹵素、二硫雜環(huán)戊烯、末端芳環(huán)、CN1-3、NCS、CO2H、或CO2C1-4烷基、CONH2、CONHC1-4烷基、或CON(C1-4烷基)2取代，其中在酰胺氮原子上的每一C1-4烷基可相同或不同。
式I化合物優(yōu)選包括OH或OCH3作為R1取代基。在R2優(yōu)選的取代基為氫、羥基、或甲氧基。當(dāng)包括式I化合物時(shí)，R6優(yōu)選為甲基或乙基。更優(yōu)選的式I化合物在R1、R5具有羥基取代基，在R6具有甲基取代基；甚至更優(yōu)選的是，該化合物在R2有第三個(gè)羥基取代基。在R3優(yōu)選的取代基在本文別處討論過；然而，本發(fā)明提供了式I化合物，其中R3是a)(W)m-Y-(Z)n，其中W是C5-12烷基、鏈烯基、鏈炔基、或其混合物，所述基團(tuán)可任選被至少一個(gè)鹵素取代，Y是一條鍵、O、S、SO、SO2、CO、NH、N(C1-6烷基)、或NCS，Z是i)C5-12烷基、鏈烯基、鏈炔基、或其混合物，所述基團(tuán)可任選被至少一個(gè)鹵素取代，任選被末端芳環(huán)取代，ii)CN1-3、CO2H、或CO2C1-4烷基、CONH2、CONHC1-4烷基、或CON(C1-4烷基)2，其中在酰胺氮原子上的每一C1-4烷基可相同或不同，或者iii)苯基或芐基，其中所述基團(tuán)可任選被鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、CN、CF3、CO2H、或CO2C1-4烷基、CONH2、CONHC1-4烷基、或CON(C1-4烷基)2取代，其中在酰胺氮原子上的每一C1-4烷基可相同或不同，其中W和Z當(dāng)中至少有一個(gè)包括支鏈，并且其中m和n相同或不同，并分別為0或1，b)末端呈支鏈的C5-12烷基或鹵代烷基，所述基團(tuán)可任選被末端芳環(huán)、CN1-3、NCS、CO2H、或CO2C1-4烷基、CONH2、CONHC1-4烷基、或CON(C1-4烷基)2取代，其中在酰胺氮原子上的每一C1-4烷基可相同或不同，或者c)末端呈支鏈的C5-12鏈烯基或鏈炔基，所述基團(tuán)可任選被鹵素、二硫雜環(huán)戊烯、末端芳環(huán)、CN1-3、NCS、CO2H、或CO2C1-4烷基、CONH2、CONHC1-4烷基、或CON(C1-4烷基)2取代，其中在酰胺氮原子上的每一C1-4烷基可相同或不同。許多這樣的化合物表現(xiàn)出了抗腫瘤活性，并且如本文所述可以就這樣使用。雖然本發(fā)明方法的組合物可包括任意這樣的化合物，但是一些優(yōu)選的化合物如下所示 如上所述，式I化合物可在R6具有香葉烯基取代基。在這方面，在本發(fā)明可藥用組合物中的至少一種化合物可以是下式所示大麻萜酚或其衍生物 其中R1是a)H，b)C1-4烷基或其酯，c)COOH，d)OH，e)O-C1-5烷基或鏈烷?；?，所述基團(tuán)可任選被一或二甲基氨基或乙基氨基取代，f)含有羧基或氨基的O-CO-C3-10烷基，g) 其中n＝1-8h)對(duì)氨基芐基或C1-7氨基烷基或其有機(jī)或無機(jī)酸加成鹽，對(duì)氨基芐基或氨基烷基的異氰酸酯或異硫氰酸酯衍生物，具有1-7個(gè)另外的碳原子的氨基烷基的羧基末端衍生物或其鹽，該羧基末端衍生物的活化衍生物；或者i)R1和R2構(gòu)成式-O(CH2)3-5所示取代基，其中R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起構(gòu)成一個(gè)環(huán)，在所述環(huán)上至少有一個(gè)氫原子可任選被鹵素取代，R2是a)H、OH或鹵素b)C1-6羧基或烷氧基，或者c)R1和R2構(gòu)成式-O(CH2)3-5所示取代基，其中R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起構(gòu)成一個(gè)環(huán)，在所述環(huán)上至少有一個(gè)氫原子可任選被鹵素取代，R3是a)(W)m-Y-(Z)n，其中W是C5-12烷基、鏈烯基、鏈炔基、或其混合物，所述基團(tuán)可任選被至少一個(gè)鹵素取代，Y是一條鍵、O、S、SO、SO2、CO、NH、N(C1-6烷基)、或NCS，Z是i)C5-12烷基、鏈烯基、鏈炔基、或其混合物，所述基團(tuán)可任選被至少一個(gè)鹵素取代，任選被末端芳環(huán)取代，ii)CN1-3、NCS、CO2H、或CO2C1-4烷基、CONH2、CONHC1-4烷基、或CON(C1-4烷基)2，其中在酰胺氮原子上的每一C1-4烷基可相同或不同，或者iii)苯基或芐基，其中所述基團(tuán)可任選被鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、CN、CF3、CO2H、或CO2C1-4烷基、CONH2、CONHC1-4烷基、或CON(C1-4烷基)2取代，其中在酰胺氮原子上的每一C1-4烷基可相同或不同，并且其中m和n相同或不同，并分別為0或1，b)C5-12烷基或鹵代烷基，所述基團(tuán)可任選被末端芳環(huán)、CN1-3、NCS、CO2H、或CO2C1-4烷基、CONH2、CONHC1-4烷基、或CON(C1-4烷基)2取代，其中在酰胺氮原子上的每一C1-4烷基可相同或不同，c)C5-12鏈烯基或鏈炔基，所述基團(tuán)可任選被鹵素、二硫雜環(huán)戊烯、末端芳環(huán)、CN1-3、NCS、CO2H、或CO2C1-4烷基、CONH2、CONHC1-4烷基、或CON(C1-4烷基)2取代，其中在酰胺氮原子上的每一C1-4烷基可相同或不同；R5是a)Hb)C1-4烷基c)COOHd)OH，或e)O-C1-5烷基(醚)或鏈烷?；龌鶊F(tuán)可任選被至少一個(gè)一或二甲基氨基或乙基氨基取代，R6是a)氫，b)C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基(優(yōu)選乙基)、或C1-6鹵代烷基，c)CN，d)CO2H，e)CO2-C1-4烷基，f)C(Y)(Z)-OH，g)C(Y)(Z)-O-C1-4烷基，或h)C1-6烷基-CO2-Y，其中Y和Z分別獨(dú)立地為H或C1-6烷基，R7是a)羥基(優(yōu)選β-羥基)或內(nèi)酯，b)鹵素，c)C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基、或C1-6鹵代烷基，d)CN，e)N3，f)CO2H，g)CO2-C1-4烷基，h)C(Y)(Z)-OH，i)C(Y)(Z)-O-C1-4烷基，j)C1-6烷基-CO2-Y，或k)＝O或＝S，其中Y和Z分別獨(dú)立地為H或C1-6烷基，并且其中R7可以在2-5任意位置上。
式I和II化合物可用已知方法由市售原料合成得到(參見例如Dominianni等人，J.Org.Chem.，42，344-46(1977)；Baek等人，Arch.Pharm.Res.，19，228-30(1996)；Guthrie等人，J.Org.Chem.47，2369-76(1982))。例如，在酸催化下將2，6-二甲氧基苯酚與OH-R3縮合可生成4-烷基苯酚中間體。將酚基轉(zhuǎn)化成二乙基磷酸酯，然后在液氨中用鋰金屬還原，可生成二甲氧基苯衍生物。之后將該化合物進(jìn)行一或二脫甲基化(例如用三溴化硼)可分別生成所需的甲氧基苯酚和/或間苯二酚(式I)。在R6有烷基取代基的式I化合物可通過下述方法制得例如，首先將二甲氧基苯衍生物在R6鋰化(lithiation)(例如在Bu/THF存在下)，然后暴露于烷化劑(例如甲基或乙基碘化物或硫酸酯)。之后將該化合物進(jìn)行一或二脫甲基化(例如用三溴化硼)可分別生成所需的在R6有烷基取代基的甲氧基苯酚和/或間苯二酚(式I)。式II化合物可通過例如在酸催化下將在R3具有所需取代基的甲氧基苯酚和/或間苯二酚(式I)與香葉醇縮合(例如在BF3、Et2O、二氧化硅、和CH2Cl2存在下)而制得。當(dāng)然，這些化合物可通過其它適當(dāng)方法(有許多是本領(lǐng)域已知的)合成獲得。
在另一實(shí)施方案中，在本發(fā)明可藥用組合物中的至少一種化合物是下式所示大麻酚衍生物 其中R1是a)H，b)C1-4烷基或其酯，c)COOH，d)OH，e)O-C1-5烷基(醚)或鏈烷?；龌鶊F(tuán)可任選被一或二甲基氨基或乙基氨基取代，f)含有羧基或氨基的O-CO-C3-10烷基，g) 其中n＝1-8，或h)對(duì)氨基芐基或C1-7氨基烷基或其有機(jī)或無機(jī)酸加成鹽，對(duì)氨基芐基或氨基烷基的異氰酸酯或異硫氰酸酯衍生物，具有1-7個(gè)另外的碳原子的氨基烷基的羧基末端衍生物或其鹽，該羧基末端衍生物的活化衍生物；i)R1和R2構(gòu)成式-O(CH2)3-5所示取代基，其中R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起構(gòu)成一個(gè)環(huán)，在所述環(huán)上至少有一個(gè)氫原子可任選被鹵素取代，R2是a)H、OH或鹵素b)C1-6羧基或烷氧基(優(yōu)選甲氧基)，或者c)R1和R2構(gòu)成式-O(CH2)3-5-所示取代基，其中R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起構(gòu)成一個(gè)環(huán)，在所述環(huán)上至少有一個(gè)氫原子可任選被鹵素取代，R3是a)(W)m-Y-(Z)n，其中W是C5-12烷基、鏈烯基、鏈炔基、或其混合物，所述基團(tuán)可任選被至少一個(gè)鹵素取代，Y是一條鍵、O、S、SO、SO2、CO、NH、N(C1-6烷基)、或NCS，Z是i)C5-12烷基、鏈烯基、鏈炔基、或其混合物，所述基團(tuán)可任選被至少一個(gè)鹵素取代，任選被末端芳環(huán)取代，ii)CN1-3、NCS、CO2H、或CO2C1-4烷基、CONH2、CONHC1-4烷基、或CON(C1-4烷基)，其中在酰胺氮原子上的每一C1-4烷基可相同或不同，或者iii)苯基或芐基，其中所述基團(tuán)可任選被鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、CN、CF3、CO2H、或CO2C1-4烷基、CONH2、CONHC1-4烷基、或CON(C1-4烷基)2取代，其中在酰胺氮原子上的每一C1-4烷基可相同或不同，并且其中m和n相同或不同，并分別為0或1，b)C5-12烷基或鹵代烷基，所述基團(tuán)可任選被末端芳環(huán)、CN1-3、NCS、CO2H、或CO2C1-4烷基、CONH2、CONHC1-4烷基、或CON(C1-4烷基)2取代，其中在酰胺氮原子上的每一C1-4烷基可相同或不同，或者c)C5-12鏈烯基或鏈炔基，所述基團(tuán)可任選被鹵素、二硫雜環(huán)戊烯、末端芳環(huán)、CN1-3、NCS、CO2H、或CO2C1-4烷基、CONH2、CONHC1-4烷基、或CON(C1-4烷基)2取代，其中在酰胺氮原子上的每一C1-4烷基可相同或不同；R6與R6′一起形成＝O或＝S，或者分別獨(dú)立地選自a)氫，b)C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基、或C1-6鹵代烷基，c)CN，d)CO2H，e)CO2-C1-4烷基，f)C(Y)(Z)-OH，g)C(Y)(Z)-O-C1-4烷基，和h)C1-6烷基-CO2-Y，其中Y和Z分別獨(dú)立地為H或C1-6烷基，R7是a)羥基或內(nèi)酯，b)鹵素，c)C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基、或C1-6鹵代烷基，d)CN，e)N3，f)CO2H，g)CO2-C1-4烷基，h)C(Y)(Z)-OH，i)C(Y)(Z)-O-C1-4烷基，j)C1-6烷基-CO2-Y，或k)＝O或＝S，
其中Y和Z分別獨(dú)立地為H或C1-6烷基；Q是a)O或S，或b)N-W，其中W是i)氫，ii)C1-6烷氧基烷基、C1-6烷基、或C1-6鹵代烷基iii)OC1-6烷基、或OC1-6鹵代烷基，iv)CN，v)C1-6烷基，vi)C(Y)(Z)C1-4烷基，或vii)C1-6烷基-CO2-Z，其中Y和Z分別獨(dú)立地為H或C1-6烷基。
在本領(lǐng)域已知有一些式III化合物有精神活性，這主要是通過興奮CB1受體而起作用。在一些應(yīng)用中，在式III內(nèi)可以優(yōu)選采用能優(yōu)先促進(jìn)CB2激動(dòng)劑活性而不是CB1活性的取代基(例如R1-R7、Q、和環(huán)C)，更優(yōu)選采用能促進(jìn)選擇性CB2激動(dòng)劑活性的取代基。在一些實(shí)施方案中，為了減輕或消除某些大麻酯(cannabinaoid)的精神活性作用，本發(fā)明方法采用選擇性CB2激動(dòng)劑，這樣的選擇性CB2激動(dòng)劑優(yōu)先作用于CB2受體而不是CB1受體。最優(yōu)選的是，選擇性CB2激動(dòng)劑在其激活CB2受體的濃度下不結(jié)合CB1受體。各種選擇性CB2激動(dòng)劑在本領(lǐng)域內(nèi)是已知的。這樣的化合物的實(shí)例包括典型和非典型大麻酯、二環(huán)大麻酯、氨基烷基吲哚、和類花生酸類物質(zhì)(eicosanoid)(參見例如Pertwee，Pharmacol.Ther.，74(2)，129-80(1997))。為了評(píng)價(jià)給定化合物是否是選擇性CB2激動(dòng)劑，可使用任意合適的方法評(píng)價(jià)其對(duì)CB2和CB1受體的相對(duì)親和力，例如使用細(xì)胞工程來表達(dá)受體(Ross等人，Br.J.Pharmacol.，126，665-72(1999))。這樣的值一般是以結(jié)合常數(shù)Ki表示，由Ki可計(jì)算出Ki-CB1/Ki-CB2比值。理想情況是，選擇性CB2激動(dòng)劑對(duì)于CB2受體的Ki為約100nM-約0.1nM，優(yōu)選為約25nM-約0.2nM，例如為約15nM-約0.5nM。此外，Ki-CB1/Ki-CB2比值至少為約1.5、更優(yōu)選為至少約5(例如至少約10)。已知許多化合物具有合適的CB2選擇性，適于在本發(fā)明方法中用作CB2激動(dòng)劑。例如，JWH-015具有13.8±4.6nM的Ki-cB2和27.5的Ki-CB1/Ki-CB2比值；WIN-55，212-2具有.028±0.16nM的Ki-cB2，和6.75的Ki-CB1/Ki-CB2比值；5-FΔB-THO具有8.7±3.5nM的Ki-cB2，和6.55的Ki-CB1/Ki-CB2比值；JWH-018具有2.94±2.65nM的Ki-cB2，和3.23的Ki-CB1/Ki-CB2比值；CP-56，667具有23.6±6.5nM的Ki-cB2，和2.61的Ki-CB1/Ki-CB2比值；L759656具有11.8±2.5nM的Ki-cB2，和414.24的Ki-CB1/Ki-CB2比值；L759633具有6.4±2.2nM的Ki-cB2，和162.97的Ki-CB1/Ki-CB2比值(參見上述參考文獻(xiàn))。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員知道如何測(cè)定尚未測(cè)定的(或新的)化合物的這些值。除了優(yōu)先結(jié)合CB2受體以外，優(yōu)選的選擇性CB2激動(dòng)劑表現(xiàn)出比CB1反應(yīng)強(qiáng)的CB2-定向生理反應(yīng)。用于差別活性的標(biāo)準(zhǔn)分析測(cè)定化合物在細(xì)胞工程中抑制藥物誘導(dǎo)的環(huán)AMP(cAMP)生成的能力，以表達(dá)各自的受體，一般是以EC50(最大作用的百分比)表示(Ross等人，Br.J.Pharmacol.，126，665-72(1999))。優(yōu)選地，選擇性CB2激動(dòng)劑一般表現(xiàn)出大于約10、更通常大于約100(例如大于約500)的EC50-CB2/EC50-CB1比例。已知許多化合物具有合適的CB2選擇性，并因此可在本發(fā)明方法中用作CB2激動(dòng)劑。例如，L759656的EC50-CB2/EC50-CB1比例＞3000；L759633的EC50-CB2/EC50-CB1比例＞1000。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員知道如何測(cè)定尚未測(cè)定的(或新的)化合物的這些值。
對(duì)于CB2選擇性，式III中的R1優(yōu)選不是OH，OH存在于天然大麻酚和四氫大麻酚化合物中。式III中的R1優(yōu)選為H、O-C1-4烷基(更優(yōu)選為甲氧基)或琥珀酸、丙二酸的半酯或丙氨酸的丙氨酸酯及其鹽。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1和R2一起構(gòu)成式-O(CH2)3-5-所示取代基，其中R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起構(gòu)成一個(gè)環(huán)，所述環(huán)上至少有一個(gè)氫原子可任選被鹵素取代(例如O，2橋亞丙基(propano)環(huán))。此外，式III中的R2是鹵素、優(yōu)選為碘。R6和R6′優(yōu)選一起形成＝O或者分別是甲基、乙基、或甲氧基。
雖然R7可以在環(huán)C的7-10位的任意位置上，但是其優(yōu)選在該環(huán)的9位上。當(dāng)希望提高CB2選擇性時(shí)，R7優(yōu)選為負(fù)電性的(例如COOH、鹵素、β-羥基、或內(nèi)酯)，并且為了提高活性，其可以被內(nèi)酯或β-羥基取代。
式III中的環(huán)C可以是任一下述環(huán)(虛線代表在Δ6a-10a、Δ8-9、或Δ9-10位置的雙鍵) 然而，為了提高CB2選擇性，該環(huán)優(yōu)選為芳香環(huán)。在這方面，本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案提供了新的式III抗病毒大麻酚衍生物，其中環(huán)C是芳香環(huán)。在這樣的化合物中，R7優(yōu)選是負(fù)電性的，更優(yōu)選在C9上。此外，R1優(yōu)選不是OH，并優(yōu)選為去氧、酯、或醚。大麻酚衍生物化合物的實(shí)例包括 許多式III化合物是眾所周知的，并且其它式III化合物可依據(jù)公開的方法制得(參見，例如，國際專利申請(qǐng)WO99/20268(Burstein)，和美國專利2,509,386(Adams)、3,799,946(Loev)、3,856,821(Loev)、3,897,306(Vidic等人)、4,064,009(Fukada等人)、4,087,545(Archer等人)、4,142,139(Bindra)、4,309,545(Johnson)、4,599,327(Ngrádi等人)、4,833,073(McNally等人)、4,876,276(Mechoulan等人)、4,973,603(Burstein)、5,338,753(Burstein等人)、5,389,375(ElSohly)、5,440,052(Makriyannis等人)、5,605,906(Lau)、和5,635,530(Mechoulam等人)；和Charalambous等人，Pharm.Biochem.Behav.，40，509-12(191)，Gareau等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，6(2)，189-94(1996)，Griffin等人，Br.J.Pharmacol.，126，1575-84(1999)，Huffman等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，6，2281-88(1998)，Lemberger等人，Clin.Pharmacol.Ther.，18(6)，720-26(1975)，Loev等人，J.Med.Chem.，16(11)，1200-06 9(1973)，Loev等人，J.Med.Chem.，17(11)，1234-35(1974)，Martin等人，Pharm.Biochem.Behav.，46，295-301(1993)，Papahatjis等人，J.Med.Chem.，41(7)，1195-1200(1998)，Pars等人，J.Med.Chem.，19(4)，445-53(1976)，Pertwee等人.Pharmacol.Ther.，74(2)，129-80(1997)，Razdan等人，J.Med.Chem.，19(4)，454-60(1976)，Razdan.Pharmacol.Reviews，38(2)75-149(1980)，Reggio等人，J.Med.Chem.，40(20)，3312-18(1997)，Reggio等人，LifeSci.，56(23/24)，2025-32(1995)，(Ross等人，Br.J.Pharmacol.，126，665-72(1999)，Thomas等人，J.Pharm.Exp.Ther.，285(1)，285-92(1998)，Wiley等人，J.Pharm.Exp.Ther.，285(1)，995-1004(1998)，Winn等人，J.Med.Chem.，19(4)，461-71(1976)，和Xie等人，J.Med.Chem.，41，167-74(1998))。
在其中式III的環(huán)C是芳香環(huán)的優(yōu)選實(shí)施方案中，這樣的化合物還可以通過用已知方法將適當(dāng)?shù)乃臍浯舐榉?THC)衍生物分子芳構(gòu)化而制得(參見，例如，Adams等人，J.Am.Chem.Soc.，62，23401(1940)；Ghosh等人，J.Chem.Soc.，1393(1940)；和Adams等人，J.Am.Chem.Soc.，70，664(1948))。例如，可通過將這樣的化合物與硫在約238-240℃于氮?dú)夥障录訜峒s4小時(shí)來使其芳構(gòu)化(Rhee等人，J.Med.Chem.，40(20)，3228-33(1997))。其它合適的方法包括使用催化劑(例如披鈀炭)或化學(xué)脫氫劑(例如2，3-二氯-5，6-二氰基醌)進(jìn)行的芳構(gòu)化(參見，例如美國專利3,799,946(Loev))。
如上所述，在本發(fā)明方法的一些應(yīng)用中，特別是其中組合物中的至少一種化合物是大麻酚衍生物的本發(fā)明方法應(yīng)用中，希望減輕某些這樣的化合物所可能具有的有害精神活性。作為在組合物中使用非精神活性大麻酚衍生物(例如選擇性CB2激動(dòng)劑)之外的另一選擇，可使用除了能減輕精神活性作用的治療劑以外的其它藥理活性劑。例如，因?yàn)槟承┥鲜龌衔锟赡軐?duì)CB1受體施加一些活性，所以經(jīng)常希望給患者輔助施用選擇性CB1拮抗劑。的確，在某些應(yīng)用中，希望聯(lián)合施用小劑量的非選擇性CB2激動(dòng)劑(例如Δ8-或Δ9-THC及其衍生物)，在這些情況下，施用CB1拮抗劑是優(yōu)選的。許多合適的選擇性CB1拮抗劑是本領(lǐng)域已知的(Rinaldi-Carmona等人，F(xiàn)EBS Lett.，350，240-44(1994)，還參見美國專利5,624,941(Barth等人)、5,747,524(Cullinan等人)、5,925,768(Barth等人))。SR-1241716A是特別有效力的，因此是可用于本發(fā)明方法的優(yōu)選選擇性CB1拮抗劑。其它優(yōu)選的選擇性CB1拮抗劑是大麻二酚及其衍生物(參見，例如美國專利2,304,669(Adams)；Razdan等人，Pharmacol.Reviews，38(2)，75-149(1986)；Reggio等人，Life Sci.，56(23-24)，2025-32(1995))，它們能有效地拮抗CB1受體。除了拮抗CB1以外，大麻二酚和許多其衍生物還能有利地減弱肝臟中的細(xì)胞色素P450系統(tǒng)，從而提高了組合物中其它化合物的生物利用度(例如Bornheim等人，Chem.Res.Toxicol.，11，1209-16(1998))。因此，在本發(fā)明方法的一些實(shí)施方案中，可藥用組合物中的至少一種化合物是下式所示大麻二酚或其衍生物 其中R1是a)H，b)C1-4烷基或其酯，c)COOH，d)OH，e)O-C1-5烷基(優(yōu)選甲氧基)或鏈烷?；?，所述基團(tuán)可任選被一或二甲基氨基或乙基氨基取代，f)含有羧基或氨基的O-CO-C3-10烷基，g) 其中n＝1-8，或h)對(duì)氨基芐基或C1-7氨基烷基或其有機(jī)或無機(jī)酸加成鹽，對(duì)氨基芐基或氨基烷基的異氰酸酯或異硫氰酸酯衍生物，具有1-7個(gè)另外的碳原子的氨基烷基的羧基末端衍生物或其鹽，該羧基末端衍生物的活化衍生物；i)R1和R2構(gòu)成式-O(CH2)3-5所示取代基，其中R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起構(gòu)成一個(gè)環(huán)，在所述環(huán)上至少有一個(gè)氫原子可任選被鹵素取代，R2是a)H、OH或鹵素b)C1-6羧基或烷氧基，或者c)R1和R2構(gòu)成式-O(CH2)3-5所示取代基，其中R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起構(gòu)成一個(gè)環(huán)，在所述環(huán)上至少有一個(gè)氫原子可任選被鹵素取代，R3是a)(W)m-Y-(Z)n，其中W是C5-12烷基、鏈烯基、鏈炔基、或其混合物，所述基團(tuán)可任選被至少一個(gè)鹵素取代，Y是一條鍵、O、S、SO、SO2、CO、NH、N(C1-6烷基)、或NCS，Z是i)C5-12烷基、鏈烯基、鏈炔基、或其混合物，所述基團(tuán)可任選被至少一個(gè)鹵素取代，任選被末端芳環(huán)取代，ii)CN1-3、NCS、CO2H、或CO2C1-4烷基、CONH2、CONHC1-4烷基、或CON(C1-4烷基)2，其中在酰胺氮原子上的每一C1-4烷基可相同或不同，或者iii)苯基或芐基，其中所述基團(tuán)可任選被鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、CN、CF3、CO2H、或CO2C1-4烷基、CONH2、CONHC1-4烷基、或CON(C1-4烷基)2取代，其中在酰胺氮原子上的每一C1-4烷基可相同或不同，并且其中m和n相同或不同，并分別為0或1，b)C5-12烷基或鹵代烷基，所述基團(tuán)可任選被末端芳環(huán)、CN1-3、NCS、CO2H、或CO2C1-4烷基、CONH2、CONHC1-4烷基、或CON(C1-4烷基)2取代，其中在酰胺氮原子上的每一C1-4烷基可相同或不同，c)C5-12鏈烯基或鏈炔基，所述基團(tuán)可任選被鹵素、二硫雜環(huán)戊烯、末端芳環(huán)、CN1-3、NCS、CO2H、或CO2C1-4烷基、CONH2、CONHC1-4烷基、或CON(C1-4烷基)2取代，其中在酰胺氮原子上的每一C1-4烷基可相同或不同；R5是a)Hb)C1-4烷基c)COOHd)OH，或e)O-C1-5烷基(醚)或鏈烷?；龌鶊F(tuán)可任選被至少一個(gè)一或二甲基氨基或乙基氨基取代，R6是a)氫，b)C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基、或C1-6鹵代烷基，c)CN，d)CO2H，e)CO2-C1-4烷基，f)C(Y)(Z)-OH，g)C(Y)(Z)-O-C1-4烷基，或h)C1-6烷基-CO2-Y，其中Y和Z分別獨(dú)立地為H或C1-6烷基，R7是a)羥基或內(nèi)酯，b)鹵素，c)C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基、C1-6羧基或C1-6鹵代烷基，d)CN，e)N3，f)CO2H，g)CO2-C1-4烷基，h)C(Y)(Z)-OH，i)C(Y)(Z)-O-C1-4烷基，j)C1-6烷基-CO2-Y，或k)＝O或＝S，其中Y和Z分別獨(dú)立地為H或C1-6烷基，并且其中R7可以在環(huán)C的1、2、5、或6位的任何位置上。
除了具有所指出的取代基以外，在任意式I-IV中的R3優(yōu)選為 其中W1是H、甲基、或乙基，W2和W3分別獨(dú)立地為H或甲基，其中W1、W2和W3當(dāng)中至少有一個(gè)不是H和/或被鹵代，并且W4是C1-4烷基或鹵代烷基，所述基團(tuán)可任選被芳環(huán)取代。R3優(yōu)選為含有至少一個(gè)雙鍵(更優(yōu)選在C4-C10位置)的支鏈C6-12烷基，并且該鏈優(yōu)選具有奇數(shù)數(shù)目的碳原子。R3更優(yōu)選是末端呈支鏈的或含有末端雙鍵，并且本發(fā)明提供了具有這樣的取代基的式I-IV化合物。更優(yōu)選地，R3優(yōu)選為二甲基庚基(DMH)(例如1′，1′DMH或1’R，2’S DMH)、二甲基己基、或二甲基戊基。例如，R3可以是二-、三-或四甲基戊基、-己基、或-庚基等鏈(例如1，1，5-三甲基己基、1，1，5，5-四甲基己基、或1，1，5-三甲基-庚-4-烯基)。在一些實(shí)例中，R3取代基可具有龐大的末端部分，例如甲基、二甲基、(CH2)1-6-CON(CH3)2、或具有鹵代末端碳原子(優(yōu)選溴)的C6-12鹵代烷基。
在本發(fā)明上下文中，鹵代烷烴、烯烴、和炔烴可具有任意數(shù)目的鹵素取代基。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，鹵代烷烴、烯烴、或炔烴在末端碳原子上具有至少一個(gè)鹵素原子(例如CX1-3，其中X是鹵素)。烷基(乙基烯烴和炔烴)可以是直鏈或支鏈。此外，化合物可以作為單一的立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體混合物(例如外消旋混合物)、或單一的幾何異構(gòu)體(例如E、Z、順式或反式)或幾何異構(gòu)體混合物存在，所有這些形式的化合物都在本發(fā)明范圍內(nèi)。
在實(shí)施本發(fā)明方法時(shí)，可將組合物以適于產(chǎn)生所需療效的任意量給患者施用任意長的時(shí)間，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠確定可接受的給藥方案。例如，當(dāng)使用本發(fā)明方法來治療HIV疾病時(shí)，可通過分析隨著劑量增加循環(huán)病毒顆粒(病毒負(fù)荷)數(shù)目和/或CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)來確定最適劑量。如果不通過透皮或緩釋制劑連續(xù)給藥，組合物一般給患者每天給藥1-約6次。然而，在某些應(yīng)用中，以更低的頻率施用組合物是適當(dāng)?shù)?。每次劑量一般為約2mg/m3-約1000mg/m3，更優(yōu)選為約0.01mg/kg/天，約1mg/kg/天，例如約10ng/kg/天-約10mg/kg/天，并且可最高達(dá)約100mg/kg/天(例如約250mg/kg/天)。如本文所述，當(dāng)組合物與其它治療劑聯(lián)合使用時(shí)，尤其是當(dāng)細(xì)胞色素P450系統(tǒng)被減弱(例如通過大麻二酚衍生物減弱)時(shí)，可將這些劑量減少一些。此外，當(dāng)使用選擇性CB1拮抗劑時(shí)，其可以以與本發(fā)明組合物相同的劑量或組成或者在不同制劑或給藥方案中使用。在一些應(yīng)用中，優(yōu)選在施用本發(fā)明組合物之前(例如至少1-4天前)開始施用選擇性CB1拮抗劑，以進(jìn)一步降低任何殘余的CB1受體激活，并防止組合物中的化合物降解。當(dāng)然，因?yàn)樵谥委熎陂g某些患者可能對(duì)組合物中的一種或多種化合物產(chǎn)生耐受，所以可酌情調(diào)節(jié)劑量和/或給藥方案。此外，當(dāng)患者對(duì)治療有良好反應(yīng)和/或注意到任何毒性副作用時(shí)，可減少劑量和給藥。
由于具有其多種作用，可使用本發(fā)明方法來治療除HIV疾病以外的許多與免疫機(jī)能障礙相關(guān)的疾病或障礙。例如，本發(fā)明方法可治療自身免疫性疾病(例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、橋本甲狀腺炎、重癥肌無力、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、急性熱病性多神經(jīng)炎、腎小球性腎炎等)。本發(fā)明方法還可用于治療引起或取決于炎性病癥的疾病(例如局限性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、各種形式的哮喘)，并且其能特別有效地治療多種新生物疾病、微生物(例如分支桿菌、真菌)感染、或病毒感染，尤其是HSV、EB病毒、巨細(xì)胞病毒屬、HIV、和乙型及丙型肝炎病毒感染。本發(fā)明方法還可用于治療異常的免疫反應(yīng)、異常的疤痕形成(例如手術(shù)粘連或疤痕疙瘩)、同種移植物排斥、動(dòng)脈粥樣硬化和相關(guān)心臟病。當(dāng)然，患者可以是任意種類的動(dòng)物(例如猴子、貓、狗、馬、牛、豬、山羊、和綿羊等)。
當(dāng)然，當(dāng)使用本發(fā)明方法來治療與免疫機(jī)能障礙相關(guān)的疾病時(shí)，也可輔助使用其它適當(dāng)治療劑。例如，本發(fā)明方法可包括輔助施用抗腫瘤劑、抗癌劑、抗生素、抗真菌劑、抗病毒劑(特別是抗逆轉(zhuǎn)錄病毒化合物)、抗蠕蟲、和殺寄生蟲化合物。適于在本發(fā)明方法中輔助使用的抗病毒劑的實(shí)例包括阿巴卡韋(abacavir)、疊氮胸苷昔多福韋(azidothymidine cidofovir)、甲磺酸地拉夫定(delavirdinemesylate)、去羥肌苷、雙脫氧胞苷、依法韋藍(lán)次(efavirenz)、磷卡萘替(foscarnet)、更昔洛韋(ganciclovir)、硫酸印地那韋(indinavir)、拉米夫定、甲磺酸那非那韋(nelfinavir)、奈韋拉平、利托那韋(ritanavir)、沙奎那韋、甲磺酸沙奎那韋、斯塔夫定(stavudine)、扎西他濱等。在治療腫瘤或新生物生長時(shí)，合適的輔助化合物可包括蒽環(huán)類抗生素(例如多柔比星、柔紅霉素、carinomycin、N-乙酰基阿霉素、佐柔比星、5-亞氨基柔紅霉素、和N-乙?；峒t霉素、以及表柔比星)和植物生物堿(例如長春新堿、長春堿、依托泊苷、橢圓玫瑰樹堿和喜樹堿)、紫杉醇和docetaxol、米托坦、順鉑、苯芥膽固醇等。適于在本發(fā)明中輔助使用的抗炎治療劑包括甾體和非甾體抗炎化合物(例如強(qiáng)的松、甲潑尼龍、對(duì)氟米松、11-fludrocortisol或氟可的松、去炎松、倍他米松和地塞米松、布洛芬、吡羅昔康、倍氯米松；甲氨蝶呤、阿扎立平、苯壬四烯酯、地蒽酚、psoralins)；水楊酸酯(例如阿司匹林；和免疫抑制劑例如山地明)。適于在本發(fā)明方法中輔助使用的其它藥理活性劑包括麻醉劑(例如甲氧氟烷、異氟烷、恩氟烷、三氟溴氯乙烷、和苯佐卡因)；抗?jié)儎?例如西咪替丁)；抗癲癇藥物(例如巴比妥類藥物；硫唑嘌呤(一種免疫抑制和抗風(fēng)濕劑)；和肌肉松弛劑(例如丹曲林和地西泮)。此外，本發(fā)明方法可以與特定抗體治療或甾體化合物治療聯(lián)合使用來治療自身免疫性疾病?？梢耘c本發(fā)明組合物聯(lián)合輔助使用的其它藥理活性劑包括具有抗微生物或抗炎活性的天然大麻的其它成分(例如大麻萜酚及其衍生物、大麻色素及其衍生物、大麻酚酸及其衍生物、大麻二酚酸及其衍生物、萜類化合物、黃烷醇(例如大麻黃素)等)。
本發(fā)明組合物可包含生物活性劑，例如淋巴因子或細(xì)胞因子、抗炎劑、抗菌劑、抗病毒劑、抗真菌劑、抗寄生蟲劑、抗代謝劑、抗炎劑、血管活性劑、抗腫瘤劑、支氣管作用劑、局麻劑、免疫調(diào)節(jié)劑、酶、激素、生長促進(jìn)和再生劑、以及神經(jīng)遞質(zhì)、和細(xì)胞受體蛋白和配體等許多其它活性劑。其他生物活性劑的實(shí)例有鎮(zhèn)痛劑(例如對(duì)乙酰氨基酚、阿尼利定、阿司匹林、丁丙諾啡、布他比妥、布托啡諾、水楊酸膽堿、可待因、地佐辛、雙氯芬酸、二氟尼柳、二氫可待因、依降鈣素、依托度酸、非諾洛芬、氫可酮、氫嗎啡酮、布洛芬、酮洛芬、酮咯酸、左嗎啡、水楊酸鎂、甲氯滅酸鹽、甲氯芬那酸、度冷丁、美沙酮、左美丙嗪、嗎啡、納布啡、萘普生、阿片、氧可酮、氧嗎啡酮、噴他佐辛、苯巴比妥、丙氧芬、雙水楊酯、水楊酸鈉、曲馬朵、和除上述鎮(zhèn)痛劑之外的麻醉類鎮(zhèn)痛劑)。也可以使用抗焦慮劑，包括阿普唑侖、溴西泮、丁螺環(huán)酮、利眠寧、氯美扎酮、氯氮翁、地西泮、哈拉西泮、羥嗪、酮唑卓、勞拉西泮、眠爾通、奧沙西泮、和普拉西泮等。其它生物活性劑包括與抗精神抑郁有關(guān)的抗焦慮劑例如利眠寧、阿米替林、洛沙平、馬普替林、和奮乃靜等。其它活性組分的例子包括抗炎劑例如非風(fēng)濕性阿司匹林、水楊酸膽堿、雙氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、非諾洛芬、夫洛非寧、氟比洛芬、布洛芬、消炎痛、酮洛芬、lidomide、水楊酸鎂、甲氯滅酸鹽、甲氯芬那酸、萘丁美酮、萘普生、噁丙嗪、保泰松、吡羅昔康、雙水楊酯、水楊酸鈉、舒林酸、滕諾息卡、噻洛芬酸、沙利度胺、linomide、和托美丁，以及用于眼睛治療的抗炎劑(例如雙氯芬酸、氟比洛芬、消炎痛、酮咯酸、和雙甲丙酰龍(一般用于手術(shù)后治療))、和用于非感染鼻應(yīng)用的抗炎劑(例如倍氯米松、布地奈德、地塞米松、氟尼縮松、去炎松等)；催眠劑(抗失眠/睡眠誘導(dǎo)劑)，例如用于治療失眠癥的治療劑，包括阿普唑侖、溴西泮、地西泮、苯海拉明、多西拉敏、艾司唑侖、氟西泮、哈拉西泮、凱他唑侖、勞拉西泮、硝西泮、普拉西泮、四氟硫安定、羥基安定、三唑侖、唑吡坦和sopiclone等；鎮(zhèn)靜劑，包括苯海拉明、羥嗪、左美丙嗪、異丙嗪、普魯泊福、褪黑激素、三甲潑拉嗪等；用于治療小發(fā)作癲癇和震顫等其它病癥的鎮(zhèn)靜劑，例如鹽酸阿米替林；利眠寧、異戊巴比妥；速可眠、阿波巴比妥、仲丁比妥、乙氯維諾、格魯米特、L-色氨酸、甲苯比妥、美索比妥鈉鹽、鹽酸咪達(dá)唑侖、奧沙西泮、戊巴比妥鈉、苯巴比妥、司可巴比妥鈉鹽、硫戊巴比妥等。其它活性化合物可包括用于治療頭部創(chuàng)傷(腦損傷/局部缺血)的治療劑例如鹽酸依那朵林(例如用于治療幾種頭部損傷)，細(xì)胞保護(hù)劑，和用于治療絕經(jīng)、絕經(jīng)癥狀(治療)的治療劑例如麥角胺、顛茄生物堿和苯巴比妥，用于治療絕經(jīng)血管舒縮癥狀的治療劑例如可樂定、結(jié)合型雌激素和甲羥孕酮、雌二醇、環(huán)戊丙酸雌二醇、戊酸雌二醇、雌激素、結(jié)合型雌激素、酯化雌酮、硫酸雌酮哌嗪、和乙炔基雌二醇。用于治療經(jīng)前期綜合征(PMS)的治療劑的實(shí)例有孕酮、孕激素、促性腺釋放激素、口服避孕藥、達(dá)那唑、luprolide acetate、維生素B6；用于治療情感/精神病治療的治療劑，例如三環(huán)類抗抑郁劑包括鹽酸阿米替林(Elavil)、鹽酸阿米替林、奮乃靜(Triavil)和鹽酸多塞平(Sinequan)。鎮(zhèn)定藥、抗抑郁劑和抗焦慮劑的實(shí)例有地西泮(Valium)、勞拉西泮(Ativan)、阿普唑侖(Xanax)、SSRI’s(選擇性血清素再攝取抑制劑)、鹽酸氟西汀(Prozac)、鹽酸舍曲林(Zoloft)、鹽酸帕羅西丁(Paxil)、馬來酸氟伏沙明(Luvox)、鹽酸文拉法新(Effexor)、血清素、血清素激動(dòng)劑(芬氟拉明)；抗生素(例如氟喹諾酮和四環(huán)素)；抗組胺藥；分解代謝甾體化合物；和血管活性劑(例如β阻斷劑和己酮可可堿(Trental))。其它化合物包括大麻酯例如CT-3和HU-210。
如上所述，為了在本發(fā)明方法中使用，要將化合物摻入到包括合適載體、并任選含有其它非活性或活性組分的可藥用組合物中。這樣的組合物適于通過多種常用給藥途徑施用，例如頰、舌下、皮膚、眼內(nèi)、耳內(nèi)、肺、經(jīng)皮、淋巴內(nèi)、腫瘤內(nèi)、腔內(nèi)、鼻內(nèi)、皮下、植入、吸入、真皮內(nèi)、直腸、陰道、透粘膜、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)和關(guān)節(jié)內(nèi)途徑等。根據(jù)所需的施用方式，組合物可包含輔料、膽汁鹽、生物可降解聚合物和共聚物、緩沖劑、螫合劑、著色劑、稀釋劑、潤膚劑、乳化劑、酶抑制劑、水凝膠、親水劑、脂蛋白和其它脂肪酸衍生物、脂質(zhì)體和其它微團(tuán)、微孔膜、粘膜粘著劑、中性和疏水性聚合物及共聚物、微粒系統(tǒng)、香料、成鹽酸和堿、半透膜、單一或多腸溶包衣、溶劑(例如醇、二甲亞砜(DMSO)等)、表面活性劑、病毒包膜蛋白或其它組分。
在一種其形式中，本發(fā)明組合物可以是包含液體或固體顆粒的氣霧劑的吸入制劑，例如本領(lǐng)域已知的吸入制劑。通過吸入施用本發(fā)明組合物可治療炎癥帶來的支氣管病癥(例如感冒(鼻病毒)、流感、囊性纖維變性等)。這樣的制劑還可包含其它物質(zhì)例如防腐劑、抗氧化劑、矯味劑、揮發(fā)油、緩沖劑、分散劑、表面活性劑等本領(lǐng)域已知物質(zhì)。這樣的制劑還可以以單位形式或容許其重復(fù)使用的形式用吸入劑或者在吸入劑中提供。
本發(fā)明組合物還可以是局部施用制劑(例如膏劑、霜?jiǎng)?、洗劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧油等)，其中載體是適于局部施用活性劑的稀釋劑，例如凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇等，所述載體可任選包含透皮增強(qiáng)劑。在局部制劑中，載體可以呈適于配制霜?jiǎng)?、凝膠劑、膏劑、噴霧劑、氣霧劑、貼劑、溶液劑、懸浮劑和乳劑的形式。
還可以將本發(fā)明組合物配制成口服給藥制劑，例如配制成膠囊、扁囊劑、錠劑、片劑、粉劑、粒劑、溶液、懸浮劑、乳劑、揮發(fā)油(特別是大麻種子油)等。這樣的制劑一般包括水或非水液體溶液和懸浮液(例如水包油或油包水乳液)。通常將這樣的口服制劑包在腸溶包衣中?？诜苿┑膶?shí)例有頰或舌下制劑，包括還可以含有矯味劑和其它已知組分的錠劑，或還可以含有惰性基質(zhì)的軟錠劑，所述基質(zhì)含有例如明膠、甘油、蔗糖、阿拉伯膠、和其它組分以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的填充劑。
本發(fā)明組合物還可以是非胃腸道施用制劑，例如可注射溶液和懸浮液。這樣的制劑一般還包含物質(zhì)例如抗氧化劑、緩沖劑、抗菌劑、其它抗病毒劑例如直接作用的復(fù)制抑制劑、和使得溶液或懸浮液與接受者的血液等滲的溶質(zhì)。這樣的溶液或懸浮液一般是無菌水或非水可注射溶液或懸浮液，并且還可以包含懸浮劑和增稠劑。這樣的制劑一般在密封的安瓿或小瓶中提供。
本發(fā)明組合物還可以是緩釋制劑，當(dāng)給藥或施用給受治療者時(shí)，這樣的制劑能夠在預(yù)定時(shí)間內(nèi)釋放所需量的化合物?；蛘?，本發(fā)明組合物可以是經(jīng)皮制劑，其中的載體適于促進(jìn)經(jīng)皮遞送活性劑。實(shí)例有水和醇溶液、DMSO、油溶液和懸浮液、和水包油或油包水乳液。經(jīng)皮制劑還可以是離子電滲經(jīng)皮制劑，其中載體一般可以是水和/或醇溶液、油溶液或懸浮液、和水包油或油包水乳液。這樣的制劑還可包含經(jīng)皮傳送促進(jìn)劑，并且可以以具有經(jīng)皮遞送裝置、優(yōu)選離子電滲遞送裝置的藥盒形式提供，離子電滲遞送裝置的許多變型是本領(lǐng)域已知的。
本發(fā)明組合物的其它制劑包括但不限于可植入的膠囊或藥筒(例如用于組織植入)、貼劑、植入物、或栓劑(例如用于直腸或透粘膜給藥)。
本發(fā)明組合物一般可在給藥盒中分發(fā)給醫(yī)師或患者，并且本發(fā)明提供了這樣的免疫調(diào)節(jié)藥盒。這樣的藥盒在分隔的容器中包含給藥裝置(例如注射器和針、吸入器、丸劑、栓劑、透皮給藥裝置等)和多個(gè)單位劑量的上述組合物。在一些藥盒中，可預(yù)先配制組合物。其它藥盒包括用于配制組合物的分隔組分。藥盒還可以包含載體或稀釋劑、包裝箱、說明如何配制組合物(如果適用的話)和使用適當(dāng)給藥裝置的說明書。
如上所述，式I化合物具有抗腫瘤或細(xì)胞毒害活性，并且本發(fā)明提供了抑制新生物(例如新生物細(xì)胞或腫瘤)生長的方法，包含在足以抑制新生物生長的條件下將這樣的化合物遞送到新生物中。不想受任何特定理論的束縛，5-烷基間苯二酚類可引起DNA分裂，從而可能在新生物細(xì)胞內(nèi)誘導(dǎo)細(xì)胞程序死亡。對(duì)于此，優(yōu)選在足以增強(qiáng)細(xì)胞程序死亡的條件下將烷基化間苯二酚衍生物遞送到新生物中。誘導(dǎo)細(xì)胞程序死亡所需的準(zhǔn)確劑量方案取決于所用化合物的種類、以及是否還使用另外的化合物。對(duì)于該方法，可聯(lián)合使用至少一種其它抗腫瘤劑(例如上述治療劑)來輔助給藥。
在許多應(yīng)用中，本發(fā)明方法可在體內(nèi)(例如患者內(nèi))使用，例如在腫瘤或血惡液質(zhì)內(nèi)使用。在一些這樣的體內(nèi)應(yīng)用中，烷基化間苯二酚衍生物可通過將其引入到體循環(huán)中，例如經(jīng)由胃、腸、口服、或直腸壁途徑或經(jīng)由靜脈內(nèi)注射引入到體循環(huán)中來遞送到新生物上。在其中新生物是或者包含腫瘤其它應(yīng)用中，可通過腫瘤內(nèi)注射遞送烷基化間苯二酚衍生物。在某些情況下，這樣的給藥方式可提高化合物的可能局部濃度。對(duì)于這樣的體內(nèi)應(yīng)用，可視情況而定將化合物配制到本文所述可藥用組合物內(nèi)。
可使用本發(fā)明方法來治療腫瘤生長，所述腫瘤生長優(yōu)選不需要消除腫瘤或減小腫瘤質(zhì)量。在這方面，可使用本發(fā)明方法來減弱腫瘤生長。這樣的作用可例如使得耐藥性新生物細(xì)胞更易于受其它抗腫瘤劑的影響，并且該方法可以輔助使用其它這樣的化合物，許多這樣的化合物是本領(lǐng)域已知的(例如阿地白介素、六甲蜜胺、阿米斯丁、天冬酰胺酶、硫唑嘌呤、比卡魯胺、比卡魯胺、博萊霉素、白消安、capecitabine、卡鉑、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、順鉑注射、克拉立平、環(huán)磷酰胺、山地明、阿糖孢苷、阿糖孢苷脂質(zhì)體注射、達(dá)卡巴嗪、更生霉素、柔紅霉素、denileukin diftitox、右丙亞胺、docetaxel、阿霉素、鹽酸阿霉素、雌莫司汀磷酸鈉、依托泊苷、磷酸依托泊苷、氟尿苷培門冬酶、磷酸氟達(dá)拉濱、氟他胺、鹽酸吉西他濱、性瑞林、鹽酸谷尼色創(chuàng)、羥基脲、鹽酸去甲氧柔紅霉素、異環(huán)磷酰胺、干擾素α-2a、重組干擾素α-2b、鹽酸伊立替康、甲酰四氫葉酸、醋酸亮丙瑞林、左旋咪唑、羅氮芥、L-PAM、L-苯丙氨酸氮芥、氮芥、美法侖、巰基嘌呤、甲氨蝶呤、絲裂霉素、米托坦、鹽酸米托蒽醌、尼魯米特、尼魯米特、善得定、鹽酸奧丹西隆、紫杉醇、氨羥二磷酸二鈉、噴司他丁、苯丙氨酸氮芥、普卡霉素、具有卡莫司汀植入物的聚苯丙生20、卟吩姆鈉、鹽酸丙卡巴肼、rituximab、骨髓生長因子、鏈脲霉素2-去氧-2-[[(甲基亞硝基氨基)、檸檬酸他莫昔芬、替尼泊苷、睪內(nèi)酯、硫鳥嘌呤、注射用噻替派、鹽酸托泊替堪、檸檬酸托米芬、trastuzumab、維甲酸、葡萄糖醛酸曲美沙特、valrubicin、硫酸長春堿、硫酸長春新堿、酒石酸維諾利賓等)。此外，甚至當(dāng)腫瘤繼續(xù)生長時(shí)，這樣的減弱可用于減緩疾病的進(jìn)程，并給其它治療爭(zhēng)取了更多時(shí)間。實(shí)際上，聯(lián)合治療使得可使用更小或更大劑量的其它抗腫瘤劑治療更短或更長時(shí)間，由此可能有助于提高療效和降低副作用。
實(shí)施例雖然本領(lǐng)域技術(shù)人員在閱讀了上述詳細(xì)說明后能夠充分實(shí)施本發(fā)明，但是下述實(shí)施例能有助于闡明一些本發(fā)明特征。當(dāng)然，因?yàn)檫@些實(shí)施例僅是為了舉例說明目的，所以它們不是用于以限制方式解釋本發(fā)明范圍，而是將上述本發(fā)明說明作為整體進(jìn)行的擴(kuò)充。
實(shí)施例1該實(shí)施例證明了式I化合物的合成。
將2，6-二甲氧基苯酚(73.4g，0.48mol)、2，6-二甲基-2-庚醇(69.0g，0.48mol)和甲磺酸(95mL)的混合物在50℃攪拌3小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢柽^夜。在攪拌下將該混合物倒入冰水(600mL)中。用二氯甲烷(2×200mL)萃取該混合物。將該萃取液用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。將該溶液減壓濃縮，獲得了產(chǎn)物，為油狀物(130g，96％)。該物質(zhì)的分析(MS(FAB)m/z 281(MH)+；1H NMR(CDCl3)δ0.80(d，6H)，1.0-1.1(m，4H)，1.27(s，6H)，1.40-1.60(m，3H)，3.89(s，6H)，5.36(s，1H)，6.54(s，2H))顯示了其是4-(1，1，5-三甲基己基)-2，6-二甲氧基苯酚 實(shí)施例2該實(shí)施例證明了式I化合物的合成。
將得自實(shí)施例1的4-(1，1，5-三甲基己基)-2，6-二甲氧基苯酚粗產(chǎn)物(130g，0.46mol)在無水CCl4(100mL)中的溶液在冰浴中冷卻，并加入亞磷酸二乙酯(70mL，0.54mol)。向該攪拌混合物中以維持反應(yīng)混合物的溫度低于10℃的速度滴加三乙胺(75mL，0.54mol)。將該反應(yīng)混合物在冰浴中攪拌2小時(shí)，并在室溫?cái)嚢柽^夜。然后將該混合物用二氯甲烷(200mL)稀釋，用水、4N氫氧化鈉水溶液(100mL)、1N鹽酸水溶液(125mL)、水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。將提取液用無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。通過二氧化硅柱色譜法純化粗產(chǎn)物，用環(huán)己烷∶EtOAc(7∶1-3∶1梯度)洗脫，獲得了103g(54％)產(chǎn)物，為無色蠟狀油。該物質(zhì)的分析(MS(FAB)m/z 417(MH)+.1HNMR(CDCl3)δ0.81(d，6H)，1.0-1.1(m，4H)，1.26(s，6H)，1.35-1.6(m，9H)，3.86(s，6H)，4.25-4.38(m，4H)，6.53(s，2H))顯示其為4-(1，1，5-三甲基己基)-2，6-二甲氧基苯基二乙基磷酸酯 實(shí)施例3該實(shí)施例證明了式I化合物的合成。
將得自實(shí)施例2的4-(1，1，5-三甲基己基)-2，6-二甲氧基苯基二乙基磷酸酯(82g，0.197mol)在Et2O(175mL)和THF(35mL)中的溶液緩慢地加到包含在裝配有機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)、干冰冷凝器和壓力平衡式加液漏斗的三頸燒瓶內(nèi)的液氨(450mL)中，同時(shí)以維持藍(lán)色的速度加入新切割的鋰絲小片(2.8g，0.40g-原子)。將該反應(yīng)混合物再攪拌1小時(shí)，然后通過加入飽和NH4Cl水溶液(22mL)來中止反應(yīng)。加入乙醚(220mL)，將氨蒸發(fā)過夜。用水(220mL)處理該殘余物。分離各層，將乙醚層用4N NaOH(200mL)、水(2×200mL)和飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)并減壓濃縮。通過二氧化硅柱色譜法純化粗產(chǎn)物，用環(huán)己烷∶EtOAc(95∶5)洗脫，獲得了43g(83％)產(chǎn)物，為無色油狀物。該物質(zhì)的分析(MS(FAB)m/z 265(MH)+；1H NMR(CDCl3)δ0.80(d，6H)，1.00-1.10(m，4H)，1.26(s，6H)，1.4-1.6(m，3H)，3.79(s，6H)，6.30(m，1H)，6.49(m，2H))顯示其為4-(1，1，5-三甲基己基)-2，6-二甲氧基苯
實(shí)施例4該實(shí)施例證明了式I化合物的合成。
將得自實(shí)施例3的4-(1，1，5-三甲基己基)-2，6-二甲氧基苯(10g，0.038mol)在無水二氯甲烷(100mL)中的溶液在冰浴中冷卻，然后用1小時(shí)向其中滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液(100mL 1M溶液，0.10mol)進(jìn)行處理。將該混合物在冰浴中攪拌2小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢柽^夜。將該反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻，并小心地用水(100mL)處理。將所得混合物用二氯甲烷(100mL)稀釋，并用半飽和碳酸氫鈉水溶液處理。分離各層，將有機(jī)層減壓濃縮至一半體積，并用2N氫氧化鈉水溶液(2×75mL)萃取。將該堿性水萃取液冷卻，并用1N鹽酸水溶液酸化至pH3.0。用Et2O(2×100mL)萃取該酸化的混合物。將乙醚層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。通過二氧化硅柱色譜法純化所得粗產(chǎn)物，用環(huán)己烷∶EtOAc(8∶1-4∶1梯度)洗脫，獲得了8.0g(90％)產(chǎn)物，為無色固體結(jié)晶。該物質(zhì)的分析(Mp 95-96℃.MS(FAB)m/z 237(MH)+；1H NMR(CDCl3)δ0.80(d，6H)，1.00-1.10(m，4H)，1.23(s，6H)，1.40-1.58(m，3H)，4.65(s，2H)，6.17(m，1H)，6.38(m，2H))顯示其為4-(1，1，5-三甲基己基)間苯二酚 實(shí)施例5該實(shí)施例證明了式I化合物的合成。
將得自實(shí)施例4的4-(1，1，5-三甲基己基)間苯二酚(2g，0.0076mol)在無水二氯甲烷(10mL)中的溶液在冰浴中冷卻，并滴加三溴化硼在二氯甲烷中的溶液(2.6mL 1M溶液，0.0026mol)。將該混合物在冷卻浴中攪拌2小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢柽^夜。將該混合物在冰浴中冷卻，并用水(10mL)小心地處理，然后用碳酸氫鈉水溶液(5mL)處理。分離出有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。通過二氧化硅柱色譜法純化所得殘余物，用環(huán)己烷∶EtOAc(8∶1-4∶1梯度)洗脫，獲得了0.364g(19％)產(chǎn)物，為無色油狀物。該物質(zhì)的分析(MS(FAB)m/z251(MH)+；1H NMR(CDCl3)δ0.80(d，6H)，1.00-1.10(m，4H)，1.24(s，6H)，1.4-1.6(m，3H)，3.78(s，3H)，4.67(s，1H)，6.23(m，1H)，6.40(m，1H)，6.47(m，1H))顯示其為3-甲氧基-5-(1，1，5-三甲基己基)苯酚 實(shí)施例6該實(shí)施例證實(shí)了幾種本發(fā)明化合物的抗病毒活性。
化合物在SDMSA中制備具有不同濃度的表1所列化合物，并趁新鮮使用。
潛伏感染的細(xì)胞將5×103U1細(xì)胞(得自AIDS Research andReference Reagent Program，Bethesda，MD)鋪在具有培養(yǎng)基的96-孔板中，所述培養(yǎng)基具有或不具有5ng/ml TNFα和測(cè)試化合物。培養(yǎng)3-6天后，評(píng)定上清液和細(xì)胞。
PBMC分離和沖擊處理將得自健康HIV-和肝炎-陰性患者的外周血液單核細(xì)胞(PBMC)洗滌以除去殘余的梯度分離物質(zhì)。然后計(jì)數(shù)洗滌的細(xì)胞，并評(píng)價(jià)其存活力。該初始制備后，將細(xì)胞以1×106個(gè)細(xì)胞/ml的濃度懸浮在補(bǔ)充有下述物質(zhì)的RPMI 1640培養(yǎng)基中15％滅活的胎牛血清、2nM L-谷氨酰胺、100U/ml青霉素、100μg/ml鏈霉素、和10μg/ml慶大霉素、以及2μg/ml PHA。培養(yǎng)(37℃，5％CO2)2-3天后，通過離心收集細(xì)胞，洗滌，并重懸在補(bǔ)充有重組IL-2的相同培養(yǎng)基中。然后維持該培養(yǎng)物直至使用，每3天用新鮮的含IL-12培養(yǎng)基替換1/2體積。
PBMC測(cè)定在準(zhǔn)備使用時(shí)，將得自最少2個(gè)供體并已經(jīng)用PHA和IL-1沖擊處理的PBMCs混合、計(jì)數(shù)、并通過臺(tái)盼藍(lán)排除法測(cè)定其存活力。然后將細(xì)胞以1×106個(gè)細(xì)胞/ml的濃度重懸在補(bǔ)充有下述物質(zhì)的RPMI 1640中15％胎牛血清(熱滅活)、2mM L-谷氨酰胺、100U/ml青霉素、100μg/ml鏈霉素、10μg/ml慶大霉素和IL-2(20U/ml)。然后將50μl細(xì)胞分配到96孔平板的內(nèi)部60個(gè)孔中。每個(gè)平板包含細(xì)胞對(duì)照孔(只有細(xì)胞)、病毒對(duì)照孔(細(xì)胞加病毒)、藥物毒性對(duì)照孔(細(xì)胞加測(cè)試化合物)、藥物比色對(duì)照孔(只有藥物)以及實(shí)驗(yàn)孔(藥物加細(xì)胞加病毒)。向該微升平板中加入稀釋的化合物，然后加入適當(dāng)預(yù)滴定的HIV-1株。用姊妹平板以一式三份的方式分析所有樣本以測(cè)定化合物毒性。每個(gè)孔的終體積為200μl。將分析物在37℃、5％CO2條件下培養(yǎng)7天，然后收集上清液以分析RT活性，和姊妹平板以評(píng)定細(xì)胞存活力。
單核細(xì)胞分離和培養(yǎng)通過Ficoll海帕克純化(任選使用重組IFNγ)從健康的HIV-和肝炎-陰性供體中獲得外周血液單核細(xì)胞(PBM)。7天后，將培養(yǎng)物洗滌以除去未粘著的細(xì)胞，加入測(cè)試化合物，然后加入HIV-1。感染24小時(shí)后，通過除去培養(yǎng)基對(duì)培養(yǎng)物進(jìn)行最后一次洗滌，加入新鮮的測(cè)試化合物，將培養(yǎng)物繼續(xù)培養(yǎng)7天。然后通過用市售ELISA分析試劑表達(dá)上清液p24抗原來測(cè)定病毒復(fù)制。在每一測(cè)定中平行使用AZT作為陽性對(duì)照。
測(cè)定存活力的XTT染色法通過2，3-二(2-甲氧基-4-硝基-5-磺基苯基)-5-[(苯基氨基)羰基]2H-四唑鎓氫氧化物(XXT)的還原來評(píng)定毒性不存在。將含有1mg/ml XTT和0.06μg/ml吩嗪甲硫酸鹽(PMS)的50μl溶液加到各孔中，然后將平板在37℃培養(yǎng)4小時(shí)。使用粘性平板密封層代替蓋子以使密封的平板可以反轉(zhuǎn)數(shù)次來將可溶性反應(yīng)產(chǎn)物混合。培養(yǎng)后，在450nm通過分光光度法讀取平板以評(píng)定產(chǎn)物的還原程度。
分析p24通過標(biāo)準(zhǔn)ELISA評(píng)定病毒蛋白生成(p24)。
逆轉(zhuǎn)錄酶測(cè)定在不含細(xì)胞的上清液中測(cè)定逆轉(zhuǎn)錄酶。將滴定的TTP以5Ci/ml的濃度重懸在蒸餾水中。制備聚rA和低聚dT作為貯備液，并保持在-20℃。制備新鮮的RT反應(yīng)緩沖液(125μl 1M EGTA，125μl dH2O，110μl 10％SDS，50μl 1M Tris(pH 7.4)，50μl1M DTT，和40 MI 1M MgCl2)。然后將這三種溶液以2份TTP、1份聚rA低聚dT、和1份緩沖液的比例混合在一起。將10μl該反應(yīng)混合物置于圓底微升平板中，加入15μl含病毒的上清液。將該平板在具有固體載體的水浴中培養(yǎng)60分鐘。反應(yīng)后，將體積點(diǎn)到DE81紙片上，在5％磷酸鈉緩沖液中洗滌5次、每次5分鐘，在蒸餾水中洗滌2次、每次1分鐘，在70％乙醇中洗滌2次、每次1分鐘，然后干燥。然后向各樣本中加入Opti-Fluor O，并使用閃爍計(jì)數(shù)器定量測(cè)定摻入的放射性。
數(shù)據(jù)分析對(duì)于每一測(cè)定，計(jì)算IC50(即50％病毒復(fù)制抑制)、TC50(50％細(xì)胞毒性)、和選擇性指數(shù)(SI＝IC50/TC50)。所有測(cè)試化合物的匯集數(shù)據(jù)列在表1中。這些結(jié)果表明，11-去甲-Δ9-四氫大麻二酚-9-甲酸、大麻二酚、和olivitol、5-(1，1，5-三甲基己基)間苯二酚、和5-(1，1，5-三甲基己基)-2，6-二甲氧基苯酚表現(xiàn)出適度抗病毒活性。olivitol的抗病毒活性在PBMCs和TNFα誘導(dǎo)的U1細(xì)胞中比在單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞或未誘導(dǎo)的U1細(xì)胞中更顯著。特別要提及大麻酯，這些結(jié)果令人驚奇，因?yàn)橐阎挠^察表明某些這樣的化合物可提高而不是抑制HIV復(fù)制(參見，例如Noe等人，Drug of Abuse，Immunomodulation and AIDS的第25章，F(xiàn)riedman等人，Ed.，(Plenum Press，NY 1998))。
實(shí)施例7該實(shí)施例證實(shí)了式I化合物的抗腫瘤活性。
細(xì)胞系將表2所示細(xì)胞系于無菌條件下在具有10％胎牛血清、2mM L-谷氨酰胺、和碳酸氫鈉的RPMI 1640或DMEM(“完全培養(yǎng)基”)中繁殖，并在37℃、5％CO2和95％濕度條件下培養(yǎng)。每周將各細(xì)胞系傳代培養(yǎng)1或2次，并周期性地篩選支原體污染(用抗生素將陽性培養(yǎng)物治療3代時(shí)間)。僅使用不含支原體的培養(yǎng)物來進(jìn)行抗腫瘤評(píng)定。
抗腫瘤評(píng)定收集各細(xì)胞系的細(xì)胞，使成團(tuán)以除去培養(yǎng)基，然后重懸在新鮮的完全培養(yǎng)基中。確定細(xì)胞數(shù)目，并用碘化丙錠染色以測(cè)定存活力。用完全培養(yǎng)基將細(xì)胞調(diào)節(jié)至密度為5×103個(gè)細(xì)胞/ml。用100μl各細(xì)胞系樣本給組織培養(yǎng)板接種，并將這些平板培養(yǎng)過夜以進(jìn)行細(xì)胞固定和適應(yīng)。
適應(yīng)后，將表2所列化合物在完全培養(yǎng)基中稀釋。使用8種濃度來處理細(xì)胞培養(yǎng)物。對(duì)于每一稀釋物，分別用100μl給藥溶液處理8個(gè)孔。每個(gè)培養(yǎng)物平板包含細(xì)胞對(duì)照(8個(gè)孔，用完全培養(yǎng)基處理的模擬品)、培養(yǎng)基對(duì)照(具有培養(yǎng)基用于減去由培養(yǎng)基條件產(chǎn)生的信號(hào)的7個(gè)孔)、溶劑對(duì)照(8個(gè)孔)、和空氣空白(1個(gè)孔)以校準(zhǔn)平板讀數(shù)計(jì)。還用作為細(xì)胞毒性陽性對(duì)照的單劑量的多柔比星(1μm，8個(gè)孔)處理每一細(xì)胞系。一旦給藥完成，即將細(xì)胞在37℃、5％CO2和95％濕度條件下培養(yǎng)。
處理5天后，使用SRB測(cè)定法分析細(xì)胞的抗腫瘤作用，以計(jì)算每一處理的IC50。所得結(jié)果如表2所示。這些結(jié)果表明，5-(2，6-二甲基-2-庚基)間苯二酚在6個(gè)細(xì)胞系中表現(xiàn)出77-95μM的IC50，這表明這樣的化合物具有抗腫瘤作用。
作為參考文獻(xiàn)并入在該文獻(xiàn)任何地方或任何附圖
中提及或引用的所有來源(例如發(fā)明人的證書、專利申請(qǐng)、專利、印刷的出版物、博物館登記入冊(cè)或記錄、實(shí)用新型、世界范圍內(nèi)的網(wǎng)頁等)、序列表、或與其并行提交的聲明書引入本發(fā)明并通過其參考作為本說明書的一部分。
解釋指導(dǎo)前述說明是作為一個(gè)整體的本發(fā)明完整說明，而不僅僅是其方面的任何特定部分。說明書描述了本發(fā)明的“優(yōu)選實(shí)施方案”，包括本發(fā)明人所知道的實(shí)施其的最佳方式。當(dāng)然，通過閱讀前述說明，這些優(yōu)選實(shí)施方案的變型對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說是顯而易見的。本發(fā)明人希望本領(lǐng)域技術(shù)人員視情況而定使用這樣的變型，并且本發(fā)明人打算用除本文具體描述的方式以外的方式實(shí)施本發(fā)明。因此，本發(fā)明包括如通過適用的法律容許的在所附權(quán)利要求書中列出的主題的所有變型和同等物。
除非另有說明，否則在前述說明書和下述權(quán)利要求書中使用的單數(shù)指示(例如“一個(gè)”)包括復(fù)數(shù)。列出一定范圍的不連續(xù)值是為了用縮寫方式獨(dú)立地指出在該范圍內(nèi)的各個(gè)單獨(dú)值，并且將各單獨(dú)值就像其單獨(dú)列出那樣引入到說明書中。至于特別是權(quán)利要求書，術(shù)語“基本上由...組成”是指，除了特定列出的組分或步驟以外，還可以使用不在實(shí)質(zhì)上上影響本發(fā)明基本和新穎特征的未列出的組分或步驟。相反，術(shù)語“包含”或“具有”是表示，除了所列出的組分或步驟以外，還可以存在任意組分或步驟。術(shù)語“由...組成”是指僅存在所列出的組分或步驟，但是不排除這些組分或步驟的同等物可以替代所具體列出的組分或步驟這種可能性。
表1單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞評(píng)定用HIV-1(p24)PBMC HIV-1(RT) TNF誘導(dǎo)的U1細(xì)胞(RT)化合物 IC50TC50TI IC50TC50TI IC50TC50TI0.0021 ＞4＞19040.001 ＞4 ＞4000 0.0056 ＞4714.2 --- --- ---AZT(μM) 0.0061 ＞4 655.7 0.0034 ＞411760.099＞10 ＞101.0DdC(μM) 0.0028 ＞10＞3,571 0.0876 ＞10 114 --- --- ---大麻酚(μg/ml) 7.713.071.7 6.91 7.66 1.115.145.26 1.0大麻二酚(μg/ml) 8.18 22.872.8 1.52 7.76 5.112.767.8 2.811-去甲-Δ9-四氫大麻二酚-9-甲酸(μg/ml) 7.79 76.739.8 39.0971.1 1.826.6923.713.55Δ8四氫大麻酚(μg/ml) ＞0.1 ＞0.1NA 0.08 ＞0.1 ＞1.25 0.06＞0.1＞1.667Δ9tetrahydrocannabinaol(μg/ml) ＞0.1 ＞0.1NA 0.07 ＞0.1 1.430.060.0881.47EtOH(％) 0.06 ＞.1 ＞1.67 ＞0.1＞0.1 NA ＞0.1 ＞0.1NAOlivitol(μM) 63.7 75.9 1.1916.9 ＞100 5.9 22.577.5 3.45間苯二酚(μM) NA NA NA ＞200＞200 --- NA NA NAOrcinol(μM) NA NA NA ＞200＞200 --- NA NA NA5-(1，1，5-三甲基己基)間苯二酚(μM) NA NA NA 14.8 44.6 3 NA NA NA5-(1，1，5-三甲基己基)-2，6-二甲氧基苯酚(μM) NA NA NA 15.8 50.9 3.2 NA NA NA5-(1，1，5-三甲基己基)-2，6-二甲氧基苯(μM) NA NA NA ＞200＞200 --- NA NA NA3-甲氧基-5-(1，1，5-三甲基己基)苯酚(μM) NA NA NA 39.9 46.4 1.2 NA NA NA
表2

權(quán)利要求
1.治療與免疫機(jī)能障礙相關(guān)的疾病或病癥的方法，該方法包含將含有至少一種選自5-烷基間苯二酚類、大麻酚類、大麻二酚類、大麻萜酚類、和它們的組合的化合物的可藥用組合物施用給患有與免疫機(jī)能障礙相關(guān)的疾病或病癥的患者。
2.權(quán)利要求1的方法，其中至少一種化合物是下式所示5-烷基間苯二酚衍生物 其中R1是a)H，b)C1-4烷基或其酯，c)COOH，d)OH，e)O-C1-5烷基或鏈烷?；?，所述基團(tuán)可任選被一或二甲基氨基或乙基氨基取代，f)含有羧基或氨基的O-CO-C3-10烷基，g) 其中n＝1至8h)對(duì)氨基芐基或C1-7氨基烷基或其有機(jī)或無機(jī)酸加成鹽，對(duì)氨基芐基或氨基烷基的異氰酸酯或異硫氰酸酯衍生物，具有1-7個(gè)另外的碳原子的氨基烷基的羧基末端衍生物或其鹽，該羧基末端衍生物的活化衍生物；或者i)R1和R2構(gòu)成式-O(CH2)3-5所示取代基，其中R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起構(gòu)成一個(gè)環(huán)，在所述環(huán)上至少有一個(gè)氫原子可任選被鹵素取代，R2是a)H、OH或鹵素b)C1-6羧基或烷氧基，或者c)R1和R2構(gòu)成式-O(CH2)3-5所示取代基，其中R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起構(gòu)成一個(gè)環(huán)，在所述環(huán)上至少有一個(gè)氫原子可任選被鹵素取代，R3是a)(W)m-Y-(Z)n，其中W是C5-12烷基、鏈烯基、鏈炔基、或其混合物，所述基團(tuán)可任選被至少一個(gè)鹵素取代，Y是一個(gè)鍵、O、S、SO、SO2、CO、NH、N(C1-6烷基)、或NCS，Z是i)C5-12烷基、鏈烯基、鏈炔基、或其混合物，所述基團(tuán)可任選被至少一個(gè)鹵素取代，任選被末端芳環(huán)取代，ii)CN1-3、CO2H、或CO2C1-4烷基、CONH2、CONHC1-4烷基、或CON(C1-4烷基)2，其中在酰胺氮原子上的每一C1-4烷基可相同或不同，或者iii)苯基或芐基，其中所述基團(tuán)可任選被鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、CN、CF3、CO2H、或CO2C1-4烷基、CONH2、CONHC1-4烷基、或CON(C1-4烷基)2取代，其中在酰胺氮原子上的每一C1-4烷基可相同或不同，并且其中m和n相同或不同，并分別為0或1，b)C5-12烷基或鹵代烷基，所述基團(tuán)可任選被末端芳環(huán)、CN1-3、NCS、CO2H、或CO2C1-4烷基、CONH2、CONHC1-4烷基、或CON(C1-4烷基)2取代，其中在酰胺氮原子上的每一C1-4烷基可相同或不同，或者c)C5-12鏈烯基或鏈炔基，所述基團(tuán)可任選被鹵素、二硫雜環(huán)戊烯(ditholene)、末端芳環(huán)、CN1-3、NCS、CO2H、或CO2C1-4烷基、CONH2、CONHC1-4烷基、或CON(C1-4烷基)2取代，其中在酰胺氮原子上的每一C1-4烷基可相同或不同；R4是a)H，b)OH，c)C1-6烷氧基或羧基R5是H或OH；且R6是a)H或OH；b)C1-4烷基、鏈烯基、鏈炔基、或其混合物，c)O-C1-4烷基、鏈烯基、鏈炔基、或其混合物，或d)pryenyl、香葉烯基(gerenyl)、或法呢基，所述基團(tuán)任選在任意位置被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代，e)(W)m-Y-(Z)n，其中W是C5-12烷基、鏈烯基、鏈炔基、或其混合物，所述基團(tuán)可任選被至少一個(gè)鹵素取代，Y是一條鍵、O、S、SO、SO2、CO、NH、N(C1-6烷基)、或NCS，Z是i)C5-12烷基、鏈烯基、鏈炔基、或其混合物，所述基團(tuán)可任選被至少一個(gè)鹵素取代，任選被末端芳環(huán)取代，ii)CN1-3、CO2H、或CO2C1-4烷基、CONH2、CONHC1-4烷基、或CON(C1-4烷基)2，其中在酰胺氮原子上的每一C1-4烷基可相同或不同，或者iii)苯基或芐基，其中所述基團(tuán)可任選被鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、CN、CF3、CO2H、或CO2C1-4烷基、CONH2、CONHC1-4烷基、或CON(C1-4烷基)2取代，其中在酰胺氮原子上的每一C1-4烷基可相同或不同，并且其中m和n相同或不同，并分別為0或1，f)C5-12烷基或鹵代烷基，所述基團(tuán)可任選被末端芳環(huán)、CN1-3、NCS、CO2H、或CO2C1-4烷基、CONH2、CONHC1-4烷基、或CON(C1-4烷基)2取代，其中在酰胺氮原子上的每一C1-4烷基可相同或不同，或者g)C5-12鏈烯基或鏈炔基，所述基團(tuán)可任選被鹵素、二硫雜環(huán)戊烯、末端芳環(huán)、CN1-3、NCS、CO2H、或CO2C1-4烷基、CONH2、CONHC1-4烷基、或CON(C1-4烷基)2取代，其中在酰胺氮原子上的每一C1-4烷基可相同或不同。
3.權(quán)利要求2的方法，其中R1是OH或OCH3。
4.權(quán)利要求2的方法，其中R2是H或OH。
5.權(quán)利要求2的方法，其中R3是含有至少一個(gè)雙鍵的支鏈C6-12烷基。
6.權(quán)利要求5的方法，其中R3是1，1，5-三甲基己基、1，1，5，5-四甲基己基、或1，1，5-三甲基-庚-4-烯基。
7.權(quán)利要求2的方法，其中R6是甲基或乙基。
8.權(quán)利要求1的方法，其中至少一種化合物是下式所示大麻酚或其衍生物 其中R1是a)H，b)C1-4烷基或其酯，c)COOH，d)OH，e)甲氧基或O-C1-5烷基或鏈烷酰基，所述基團(tuán)可任選被一或二甲基氨基或乙基氨基取代，f)含有羧基或氨基的O-CO-C3-10烷基，g) 其中n＝1-8，或h)對(duì)氨基芐基或C1-7氨基烷基或其有機(jī)或無機(jī)酸加成鹽，對(duì)氨基芐基或氨基烷基的異氰酸酯或異硫氰酸酯衍生物，具有1-7個(gè)另外的碳原子的氨基烷基的羧基末端衍生物或其鹽，該羧基末端衍生物的活化衍生物；i)R1和R2構(gòu)成式-O(CH2)3-5所示取代基，其中R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起構(gòu)成一個(gè)環(huán)，在所述環(huán)上至少有一個(gè)氫原子可任選被鹵素取代，R2是a)H、OH或鹵素b)C1-6羧基或烷氧基，或者c)R1和R2構(gòu)成式-O(CH2)3-5所示取代基，其中R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起構(gòu)成一個(gè)環(huán)，在所述環(huán)上至少有一個(gè)氫原子可任選被鹵素取代，R3是a)(W)m-Y-(Z)n，其中W是C5-12烷基、鏈烯基、鏈炔基、或其混合物，所述基團(tuán)可任選被至少一個(gè)鹵素取代，Y是一條鍵、O、S、SO、SO2、CO、NH、N(C1-6烷基)、或NCS，Z是i)C5-12烷基、鏈烯基、鏈炔基、或鹵代烷基，所述基團(tuán)可任選被末端芳環(huán)取代，ii)CN1-3、NCS、CO2H、或CO2C1-4烷基、CONH2、CONHC1-4烷基、或CON(C1-4烷基)2，其中在酰胺氮原子上的每一C1-4烷基可相同或不同，或者iii)苯基或芐基，其中所述基團(tuán)可任選被鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、CN、CF3、CO2H、或CO2C1-4烷基、CONH2、CONHC1-4烷基、或CON(C1-4烷基)2取代，其中在酰胺氮原子上的每一C1-4烷基可相同或不同，并且其中m和n相同或不同，并分別為0或1，b)C5-12烷基或鹵代烷基，所述基團(tuán)可任選被末端芳環(huán)、CN1-3、NCS、CO2H、或CO2C1-4烷基、CONH2、CONHC1-4烷基、或CON(C1-4烷基)2取代，其中在酰胺氮原子上的每一C1-4烷基可相同或不同，或者c)C5-12鏈烯基或鏈炔基，所述基團(tuán)可任選被鹵素、二硫雜環(huán)戊烯、末端芳環(huán)、CN1-3、NCS、CO2H、或CO2C1-4烷基、CONH2、CONHC1-4烷基、或CON(C1-4烷基)2取代，其中在酰胺氮原子上的每一C1-4烷基可相同或不同；R6與R6’一起形成＝O或＝S，或者分別獨(dú)立地選自a)氫，b)C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基、或C1-6鹵代烷基，c)CN，d)CO2H，e)CO2-C1-4烷基，f)C(Y)(Z)-OH，g)C(Y)(Z)-O-C1-4烷基，和h)C1-6烷基-CO2-Y，其中Y和Z分別獨(dú)立地為H或C1-6烷基，R7是a)羥基或內(nèi)酯，b)鹵素，c)C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基、或C1-6鹵代烷基，d)CN，e)N3，f)CO2H，g)CO2-C1-4烷基，h)C(Y)(Z)-OH，i)C(Y)(Z)-O-C1-4烷基，j)C1-6烷基-CO2-Y，或k)＝O或＝S，其中Y和Z分別獨(dú)立地為H或C1-6烷基；Q是a)O或S，或b)N-W，其中W是i)氫，ii)C1-6烷氧基烷基、C1-6烷基、或C1-6鹵代烷基iii)OC1-6烷基、或OC1-6鹵代烷基，iv)CN，v)C1-6烷基，vi)C(Y)(Z)C1-4烷基，或vii)C1-6烷基-CO2-Z，其中Y和Z分別獨(dú)立地為H或C1-6烷基；且C是 其中虛線代表在Δ6、Δ8、或Δ9位置的雙鍵。
9.權(quán)利要求8的方法，其中R1和R2形成O，2橋亞丙基環(huán)。
10.權(quán)利要求8的方法，其中R1是H或OH。
11.權(quán)利要求8的方法，其中R1是甲氧基。
12.權(quán)利要求8的方法，其中R2是碘。
13.權(quán)利要求8的方法，其中R3是二甲基庚基(DMH)、二甲基戊基(DMP)、或具有鹵代或龐大的末端基團(tuán)。
14.權(quán)利要求13的方法，其中R3是1，1，5-三甲基己基、1，1，5，5-四甲基己基、或1，1，5-三甲基-庚-4-烯基。
15.權(quán)利要求8的方法，其中R3是-(CH2)1-6-CON(CH3)2。
16.權(quán)利要求8的方法，其中R3包含鹵代烷基。
17.權(quán)利要求8的方法，其中R6和R6′一起形成＝O或分別是甲基、乙基、或甲氧基。
18.權(quán)利要求8的方法，其中R7在所述C環(huán)的9位上。
19.權(quán)利要求8的方法，其中R7是COOH、鹵素、β-羥基、或內(nèi)酯。
20.權(quán)利要求1的方法，其中至少一種化合物是下式所示大麻二酚或其衍生物 其中R1是a)H，b)C1-4烷基或其酯，c)COOH，d)OH，e)甲氧基或O-C1-5烷基或鏈烷?；龌鶊F(tuán)可任選被一或二甲基氨基或乙基氨基取代，f)含有羧基或氨基的O-CO-C3-10烷基，g) 其中n＝1-8，或h)對(duì)氨基芐基或C1-7氨基烷基或其有機(jī)或無機(jī)酸加成鹽，對(duì)氨基芐基或氨基烷基的異氰酸酯或異硫氰酸酯衍生物，具有1-7個(gè)另外的碳原子的氨基烷基的羧基末端衍生物或其鹽，該羧基末端衍生物的活化衍生物；i)R1和R2構(gòu)成式-O(CH2)3-5所示取代基，其中R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起構(gòu)成一個(gè)環(huán)，在所述環(huán)上至少有一個(gè)氫原子可任選被鹵素取代，R2是a)H、OH或鹵素b)C1-6羧基或烷氧基，或者c)R1和R2構(gòu)成式-O(CH2)3-5所示取代基，其中R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起構(gòu)成一個(gè)環(huán)，在所述環(huán)上至少有一個(gè)氫原子可任選被鹵素取代，R3是a)(W)m-Y-(Z)n，其中W是C5-12烷基、鏈烯基、鏈炔基、或其混合物，所述基團(tuán)可任選被至少一個(gè)鹵素取代，Y是一條鍵、O、S、SO、SO2、CO、NH、N(C1-6烷基)、或NCS，Z是i)C5-12烷基、鏈烯基、鏈炔基、或其混合物，所述基團(tuán)可任選被至少一個(gè)鹵素取代，任選被末端芳環(huán)取代，ii)CN1-3、NCS、CO2H、或CO2C1-4烷基、CONH2、CONHC1-4烷基、或CON(C1-4烷基)2，其中在酰胺氮原子上的每一C1-4烷基可相同或不同，或者iii)苯基或芐基，其中所述基團(tuán)可任選被鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、CN、CF3、CO2H、或CO2C1-4烷基、CONH2、CONHC1-4烷基、或CON(C1-4烷基)2取代，其中在酰胺氮原子上的每一C1-4烷基可相同或不同，并且其中m和n相同或不同，并分別為0或1，b)C5-12烷基或鹵代烷基，所述基團(tuán)可任選被末端芳環(huán)、CN1-3、NCS、CO2H、或CO2C1-4烷基、CONH2、CONHC1-4烷基、或CON(C1-4烷基)2取代，其中在酰胺氮原子上的每一C1-4烷基可相同或不同，c)C5-12鏈烯基或鏈炔基，所述基團(tuán)可任選被鹵素、二硫雜環(huán)戊烯、末端芳環(huán)、CN1-3、NCS、CO2H、或CO2C1-4烷基、CONH2、CONHC1-4烷基、或CON(C1-4烷基)2取代，其中在酰胺氮原子上的每一C1-4烷基可相同或不同；R5是a)Hb)C1-4烷基c)COOHd)OH，或e)O-C1-5烷基或鏈烷?；?，所述基團(tuán)可任選被至少一個(gè)一或二甲基氨基或乙基氨基取代，R6是a)氫，b)C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基、或C1-6鹵代烷基，c)CN，d)CO2H，e)CO2-C1-4烷基，f)C(Y)(Z)-OH，g)C(Y)(Z)-O-C1-4烷基，或h)C1-6烷基-CO2-Y，其中Y和Z分別獨(dú)立地為H或C1-6烷基，R7是a)羥基或內(nèi)酯，b)鹵素，c)C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基、C1-6羧基或C1-6鹵代烷基，d)CN，e)N3，f)CO2H，g)CO2-C1-4烷基，h)C(Y)(Z)-OH，i)C(Y)(Z)-O-C1-4烷基，j)C1-6烷基-CO2-Y，或k)＝O或＝S，其中Y和Z分別獨(dú)立地為H或C1-6烷基，并且其中R7可以在環(huán)C的1、2、5、或6位的任何位置上。
21.權(quán)利要求1的方法，其中至少一種化合物是下式所示大麻萜酚或其衍生物 其中R1是a)H，b)C1-4烷基或其酯，c)COOH，d)OH，e)甲氧基或O-C1-5烷基或鏈烷?；?，所述基團(tuán)可任選被一或二甲基氨基或乙基氨基取代，f)含有羧基或氨基的O-CO-C3-10烷基，g) 其中n＝1-8h)對(duì)氨基芐基或C1-7氨基烷基或其有機(jī)或無機(jī)酸加成鹽，對(duì)氨基芐基或氨基烷基的異氰酸酯或異硫氰酸酯衍生物，具有1-7個(gè)另外的碳原子的氨基烷基的羧基末端衍生物或其鹽，該羧基末端衍生物的活化衍生物；或者i)R1和R2構(gòu)成式-O(CH2)3-5所示取代基，其中R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起構(gòu)成一個(gè)環(huán)，在所述環(huán)上至少有一個(gè)氫原子可任選被鹵素取代，R2是a)H、OH或鹵素b)C1-6羧基或烷氧基，或者c)R1和R2構(gòu)成式-O(CH2)3-5所示取代基，其中R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起構(gòu)成一個(gè)環(huán)，在所述環(huán)上至少有一個(gè)氫原子可任選被鹵素取代，R3是a)(W)m-Y-(Z)n，其中W是C5-12烷基、鏈烯基、鏈炔基、或其混合物，所述基團(tuán)可任選被至少一個(gè)鹵素取代，Y是一條鍵、O、S、SO、SO2、CO、NH、N(C1-6烷基)、或NCS，Z是i)C5-12烷基、鏈烯基、鏈炔基、或其混合物，所述基團(tuán)可任選被至少一個(gè)鹵素取代，任選被末端芳環(huán)取代，ii)CN1-3、NCS、CO2H、或CO2C1-4烷基、CONH2、CONHC1-4烷基、或CON(C1-4烷基)2，其中在酰胺氮原子上的每一C1-4烷基可相同或不同，或者iii)苯基或芐基，其中所述基團(tuán)可任選被鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、CN、CF3、CO2H、或CO2C1-4烷基、CONH2、CONHC1-4烷基、或CON(C1-4烷基)2取代，其中在酰胺氮原子上的每一C1-4烷基可相同或不同，并且其中m和n相同或不同，并分別為0或1，b)C5-12烷基或鹵代烷基，所述基團(tuán)可任選被末端芳環(huán)、CN1-3、NCS、CO2H、或CO2C1-4烷基、CONH2、CONHC1-4烷基、或CON(C1-4烷基)2取代，其中在酰胺氮原子上的每一C1-4烷基可相同或不同，c)C5-12鏈烯基或鏈炔基，所述基團(tuán)可任選被鹵素、二硫雜環(huán)戊烯、末端芳環(huán)、CN1-3、NCS、CO2H、或CO2C1-4烷基、CONH2、CONHC1-4烷基、或CON(C1-4烷基)2取代，其中在酰胺氮原子上的每一C1-4烷基可相同或不同；R5是a)Hb)C1-4烷基c)COOHd)OH，或e)O-C1-5烷基或鏈烷?；龌鶊F(tuán)可任選被至少一個(gè)一或二甲基氨基或乙基氨基取代，R6是a)氫，b)C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基、或C1-6鹵代烷基，c)CN，d)CO2H，e)CO2-C1-4烷基，f)C(Y)(Z)-OH，g)C(Y)(Z)-O-C1-4烷基，或h)C1-6烷基-CO2-Y，其中Y和Z分別獨(dú)立地為H或C1-6烷基，R7是a)羥基或內(nèi)酯，b)鹵素，c)C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基、或C1-6鹵代烷基，d)CN，e)N3，f)CO2H，g)CO2-C1-4烷基，h)C(Y)(Z)-OH，i)C(Y)(Z)-O-C1-4烷基，j)C1-6烷基-CO2-Y，或k)＝O或＝S，其中Y和Z分別獨(dú)立地為H或C1-6烷基，并且其中R7可以在2-5位的任意位置上。
22.權(quán)利要求1的方法，其中所述組合物包括至少兩種化合物。
23.權(quán)利要求1的方法，其中將所述組合物與至少一種抗病毒劑聯(lián)合輔助施用。
24.權(quán)利要求23的方法，其中所述抗病毒劑選自阿巴卡韋、疊氮胸苷昔多福韋、甲磺酸地拉夫定、去羥肌苷、雙脫氧胞苷、依法韋藍(lán)次、磷卡萘替、更昔洛韋、硫酸印地那韋、拉米夫定、甲磺酸那非那韋、奈韋拉平、利托那韋、沙奎那韋、甲磺酸沙奎那韋、斯塔夫定和扎西他濱。
25.權(quán)利要求1的方法，其中所述患者是選自動(dòng)物猴子、貓、狗、馬、牛、豬、山羊、和綿羊的哺乳動(dòng)物。
26.權(quán)利要求1的方法，其中所述患者是人。
27.權(quán)利要求26的方法，其中所述疾病或病癥是HIV疾病。
28.權(quán)利要求27的方法，其中所述方法是用于減輕所述患者中CD4+細(xì)胞的減少。
29.權(quán)利要求27的方法，其中所述方法是用于增加所述患者中CD4+細(xì)胞的數(shù)目。
30.權(quán)利要求27的方法，其中所述方法是用于降低所述患者中的病毒負(fù)荷。
31.減弱HIV復(fù)制并具有下式的大麻酚衍生物 其中R1是a)H，b)C1-4烷基或其酯，c)COOH，d)OH，e)O-C1-5烷基或鏈烷?；?，所述基團(tuán)可任選被一或二甲基氨基或乙基氨基取代，f)含有羧基或氨基的O-CO-C3-10烷基，g) 其中n＝1-8，h)對(duì)氨基芐基或C1-7氨基烷基或其有機(jī)或無機(jī)酸加成鹽，對(duì)氨基芐基或氨基烷基的異氰酸酯或異硫氰酸酯衍生物，具有1-7個(gè)另外的碳原子的氨基烷基的羧基末端衍生物或其鹽，該羧基末端衍生物的活化衍生物；i)R1和R2構(gòu)成式-O(CH2)3-5所示取代基，其中R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起構(gòu)成一個(gè)環(huán)，在所述環(huán)上至少有一個(gè)氫原子可任選被鹵素取代，R2是a)H、OH或鹵素b)C1-6羧基或烷氧基，或者c)R1和R2構(gòu)成式-O(CH2)3-5所示取代基，其中R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起構(gòu)成一個(gè)環(huán)，在所述環(huán)上至少有一個(gè)氫原子可任選被鹵素取代，R3是a)(W)m-Y-(Z)n，其中W是C5-12烷基、鏈烯基、鏈炔基、或其混合物，所述基團(tuán)可任選被至少一個(gè)鹵素取代，Y是一條鍵、O、S、SO、SO2、CO、NH或N(C1-6烷基)，Z是i)C5-12烷基、鏈烯基、鏈炔基、或其混合物，所述基團(tuán)可任選被至少一個(gè)鹵素取代，任選被末端芳環(huán)取代，ii)CN1-3、CO2H、或CO2C1-4烷基、CONH2、CONHC1-4烷基、或CON(C1-4烷基)2，其中在酰胺氮原子上的每一C1-4烷基可相同或不同，或者iii)苯基或芐基，其中所述基團(tuán)可任選被鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、CN、CF3、CO2H、或CO2C1-4烷基、CONH2、CONHC1-4烷基、或CON(C1-4烷基)2取代，其中在酰胺氮原子上的每一C1-4烷基可相同或不同，并且其中m和n相同或不同，并分別為0或1，b)C5-12烷基或鹵代烷基，所述基團(tuán)可任選被末端芳環(huán)、CN1-3、CO2H、或CO2C1-4烷基、CONH2、CONHC1-4烷基、或CON(C1-4烷基)2取代，其中在酰胺氮原子上的每一C1-4烷基可相同或不同，c)C5-12鏈烯基或鏈炔基，所述基團(tuán)可任選被鹵素、二硫雜環(huán)戊烯、末端芳環(huán)、CN1-3、CO2H、或CO2C1-4烷基、CONH2、CONHC1-4烷基、或CON(C1-4烷基)2取代，其中在酰胺氮原子上的每一C1-4烷基可相同或不同；R6與R6′一起形成＝O或＝S，或者分別獨(dú)立地選自a)氫，b)C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基、或C1-6鹵代烷基，c)CN，d)CO2H，e)CO2-C1-4烷基，f)C(Y)(Z)-OH，g)C(Y)(Z)-O-C1-4烷基，和h)C1-6烷基-CO2-Y，其中Y和Z分別獨(dú)立地為H或C1-6烷基，R7是a)羥基或內(nèi)酯，b)鹵素，c)C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基、或C1-6鹵代烷基，d)CN，e)N3，f)CO2H，g)CO2-C1-4烷基，h)C(Y)(Z)-OH，i)C(Y)(Z)-O-C1-4烷基，j)C1-6烷基-CO2-Y，或k)＝O或＝S，其中Y和Z分別獨(dú)立地為H或C1-6烷基；Q是a)O或S，或b)N-W，其中W是i)氫，ii)C1-6烷氧基烷基、C1-6烷基、或C1-6鹵代烷基iii)OC1-6烷基、或OC1-6鹵代烷基，iv)CN，v)C1-6烷基，vi)C(Y)(Z)C1-4烷基，或vii)C1-6烷基-CO2-Z，其中Y和Z分別獨(dú)立地為H或C1-6烷基。
32.權(quán)利要求31的大麻酚衍生物，其中R1是H、酯、或醚。
33.權(quán)利要求31的大麻酚衍生物，其中R2是碘。
34.權(quán)利要求31的大麻酚衍生物，其中R3是支鏈烷基、烯烴、或炔烴鏈。
35.權(quán)利要求31的大麻酚衍生物，其中R3是二甲基庚基(DMH)、二甲基戊基(DMP)、或具有鹵代或龐大的末端基團(tuán)。
36.權(quán)利要求31的大麻酚衍生物，其中R3是1，1，5-三甲基己基、1，1，5，5-四甲基己基、或1，1，5-三甲基-庚-4-烯基。
37.權(quán)利要求31的大麻酚衍生物，其中R3是-(CH2)1-6-CON(CH3)2。
38.權(quán)利要求31的大麻酚衍生物，其中R3是鹵代烷基。
39.權(quán)利要求31的大麻酚衍生物，其中R6和R6′一起形成＝O或分別是乙基。
40.權(quán)利要求31的大麻酚衍生物，其中R7在所述C環(huán)的9位上。
41.權(quán)利要求31的大麻酚衍生物，其中R7是COOH、鹵素、β-羥基、或內(nèi)酯。
42.具有下式的烷基化間苯二酚衍生物 其中R1是a)H，b)C1-4烷基或其酯，c)COOH，d)OH，e)O-C1-5烷基或鏈烷?；?，所述基團(tuán)可任選被一或二甲基氨基或乙基氨基取代，f)含有羧基或氨基的O-CO-C3-10烷基，g) 其中n＝1-8，或h)對(duì)氨基芐基或C1-7氨基烷基或其有機(jī)或無機(jī)酸加成鹽，對(duì)氨基芐基或氨基烷基的異氰酸酯或異硫氰酸酯衍生物，具有1-7個(gè)另外的碳原子的氨基烷基的羧基末端衍生物或其鹽，該羧基末端衍生物的活化衍生物；R2是H、OH或鹵素；或者R1和R2構(gòu)成式-O(CH2)3-5-所示取代基，其中R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起構(gòu)成一個(gè)環(huán)，在所述環(huán)上至少有一個(gè)氫原子可任選被鹵素取代，R3是a)(W)m-Y-(Z)n，其中W是C5-12烷基、鏈烯基、鏈炔基、或其混合物，所述基團(tuán)可任選被至少一個(gè)鹵素取代，Y是一條鍵、O、S、SO、SO2、CO、NH、N(C1-6烷基)、或NCS，Z是i)C5-12烷基、鏈烯基、鏈炔基、或其混合物，所述基團(tuán)可任選被至少一個(gè)鹵素取代，任選被末端芳環(huán)取代，ii)CN1-3、CO2H、或CO2C1-4烷基、CONH2、CONHC1-4烷基、或CON(C1-4烷基)2，其中在酰胺氮原子上的每一C1-4烷基可相同或不同，或者iii)苯基或芐基，其中所述基團(tuán)可任選被鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、CN、CF3、CO2H、或CO2C1-4烷基、CONH2、CONHC1-4烷基、或CON(C1-4烷基)2取代，其中在酰胺氮原子上的每一C1-4烷基可相同或不同，其中W和Z當(dāng)中至少有一個(gè)包含支鏈，并且其中m和n相同或不同，并分別為0或1，b)末端呈支鏈的C5-12烷基或鹵代烷基，所述基團(tuán)可任選被末端芳環(huán)、CN1-3、NCS、CO2H、或CO2C1-4烷基、CONH2、CONHC1-4烷基、或CON(C1-4烷基)2取代，其中在酰胺氮原子上的每一C1-4烷基可相同或不同，或者c)末端呈支鏈的C5-12鏈烯基或鏈炔基，所述基團(tuán)可任選被鹵素、二硫雜環(huán)戊烯、末端芳環(huán)、CN1-3、NCS、CO2H、或CO2C1-4烷基、CONH2、CONHC1-4烷基、或CON(C1-4烷基)2取代，其中在酰胺氮原子上的每一C1-4烷基可相同或不同；R4是a)H，b)OH，c)C1-6烷氧基或羧基R5是H或OH；且R6是a)H或OH；b)C1-4烷基、鏈烯基、鏈炔基、或其混合物；c)O-C1-4烷基、鏈烯基、鏈炔基、或其混合物；d)pryenyl、香葉烯基或法呢基，所述基團(tuán)任選被鹵素取代；e)(W)m-Y-(Z)n，其中W是C5-12烷基、鏈烯基、鏈炔基、或其混合物，所述基團(tuán)可任選被至少一個(gè)鹵素取代，Y是一條鍵、O、S、SO、SO2、CO、NH、N(C1-6烷基)、或NCS，Z是i)C5-12烷基、鏈烯基、鏈炔基、或其混合物，所述基團(tuán)可任選被至少一個(gè)鹵素取代，任選被末端芳環(huán)取代，ii)CN1-3、CO2H、或CO2C1-4烷基、CONH2、CONHC1-4烷基、或CON(C1-4烷基)2，其中在酰胺氮原子上的每一C1-4烷基可相同或不同，或者iii)苯基或芐基，其中所述基團(tuán)可任選被鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、CN、CF3、CO2H、或CO2C1-4烷基、CONH2、CONHC1-4烷基、或CON(C1-4烷基)2取代，其中在酰胺氮原子上的每一C1-4烷基可相同或不同，其中W和Z當(dāng)中至少有一個(gè)包含支鏈，并且其中m和n相同或不同，并分別為0或1，f)末端呈支鏈的C5-12烷基或鹵代烷基，所述基團(tuán)可任選被末端芳環(huán)、CN1-3、NCS、CO2H、或CO2C1-4烷基、CONH2、CONHC1-4烷基、或CON(C1-4烷基)2取代，其中在酰胺氮原子上的每一C1-4烷基可相同或不同，或者g)末端呈支鏈的C5-12鏈烯基或鏈炔基，所述基團(tuán)可任選被鹵素、二硫雜環(huán)戊烯、末端芳環(huán)、CN1-3、NCS、CO2H、或CO2C1-4烷基、CONH2、CONHC1-4烷基、或CON(C1-4烷基)2取代，其中在酰胺氮原子上的每一C1-4烷基可相同或不同。
43.權(quán)利要求42的烷基化間苯二酚衍生物，其中R1是OH或OCH3。
44.權(quán)利要求42的烷基化間苯二酚衍生物，其中R2是H。
45.權(quán)利要求42的烷基化間苯二酚衍生物，其中R3是含有至少一個(gè)雙鍵的末端呈支鏈的C6-12烷基。
46.權(quán)利要求45的烷基化間苯二酚衍生物，其中R3是1，1，5-三甲基己基、1，1，5，5-四甲基己基、或1，1，5-三甲基-庚-4-烯基。
47.權(quán)利要求42的烷基化間苯二酚衍生物，其中R3包括一個(gè)碳原子鏈，所述鏈在其C4與C10之間的碳原子上具有至少一個(gè)雙鍵。
48.權(quán)利要求42的烷基化間苯二酚衍生物，其中R3包括具有奇數(shù)數(shù)目碳原子的碳原子鏈。
49.權(quán)利要求42的烷基化間苯二酚衍生物，其中R6是甲基或乙基。
50.抑制腫瘤生長的方法，所述方法包含在足以抑制新生物生長的條件下將權(quán)利要求42的烷基化間苯二酚衍生物遞送到新生物上。
51.權(quán)利要求50的方法，其中在足以增強(qiáng)新生物細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞程序死亡的條件下將烷基化間苯二酚衍生物遞送到新生物上。
52.權(quán)利要求50的方法，其中將烷基化間苯二酚衍生物與至少一種其它抗腫瘤劑聯(lián)合輔助施用。
53.權(quán)利要求50的方法，其中所述新生物是在腫瘤內(nèi)，并且所述方法是減弱腫瘤生長。
54.權(quán)利要求50的方法，其中所述新生物是在血惡液質(zhì)內(nèi)，并且所述方法是減弱血惡液質(zhì)的生長。
55.權(quán)利要求50的方法，其中所述新生物是在體內(nèi)。
56.權(quán)利要求54的方法，其中烷基化間苯二酚衍生物是通過將其引入到體循環(huán)中來遞送到新生物上。
57.權(quán)利要求55的方法，其中烷基化間苯二酚衍生物是經(jīng)由胃、腸、口服、或直腸壁途徑或經(jīng)由靜脈內(nèi)注射來引入到體循環(huán)中。
58.權(quán)利要求50的方法，其中烷基化間苯二酚衍生物是通過腫瘤內(nèi)注射來遞送到新生物上。
59.下式所示大麻酚或其衍生物 其中R1是a)H，b)C1-4烷基或其酯，c)COOH，d)OH，e)O-C1-5烷基或鏈烷酰基，所述基團(tuán)可任選被一或二甲基氨基或乙基氨基取代，f)含有羧基或氨基的O-CO-C3-10烷基，g) 其中n＝1-8，或h)對(duì)氨基芐基或C1-7氨基烷基或其有機(jī)或無機(jī)酸加成鹽，對(duì)氨基芐基或氨基烷基的異氰酸酯或異硫氰酸酯衍生物，具有1-7個(gè)另外的碳原子的氨基烷基的羧基末端衍生物或其鹽，該羧基末端衍生物的活化衍生物；i)R1和R2構(gòu)成式-O(CH2)3-5所示取代基，其中R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起構(gòu)成一個(gè)環(huán)，在所述環(huán)上至少有一個(gè)氫原子可任選被鹵素取代，R2是a)H、OH或鹵素b)C1-6羧基或烷氧基，或者c)R1和R2構(gòu)成式-O(CH2)3-5所示取代基，其中R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起構(gòu)成一個(gè)環(huán)，在所述環(huán)上至少有一個(gè)氫原子可任選被鹵素取代，R3是具有下式的末端呈支鏈的鏈a)(W)m-Y-(Z)n，其中W是C5-12烷基、鏈烯基、鏈炔基、或其混合物，所述基團(tuán)可任選被至少一個(gè)鹵素取代，Y是一條鍵、O、S、SO、SO2、CO、NH、N(C1-6烷基)、或NCS，Z是i)C5-12烷基、鏈烯基、鏈炔基、或鹵代烷基，所述基團(tuán)可任選被末端芳環(huán)取代，ii)CN1-3、NCS、CO2H、或CO2C1-4烷基、CONH2、CONHC1-4烷基、或CON(C1-4烷基)2，其中在酰胺氮原子上的每一C1-4烷基可相同或不同，或者iii)苯基或芐基，其中所述基團(tuán)可任選被鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、CN、CF3、CO2H、或CO2C1-4烷基、CONH2、CONHC1-4烷基、或CON(C1-4烷基)2取代，其中在酰胺氮原子上的每一C1-4烷基可相同或不同，并且其中m和n相同或不同，并分別為0或1，b)C5-12烷基或鹵代烷基，所述基團(tuán)可任選被末端芳環(huán)、CN1-3、NCS、CO2H、或CO2C1-4烷基、CONH2、CONHC1-4烷基、或CON(C1-4烷基)2取代，其中在酰胺氮原子上的每一C1-4烷基可相同或不同，或者c)C5-12鏈烯基或鏈炔基，所述基團(tuán)可任選被鹵素、二硫雜環(huán)戊烯、末端芳環(huán)、CN1-3、NCS、CO2H、或CO2C1-4烷基、CONH2、CONHC1-4烷基、或CON(C1-4烷基)2取代，其中在酰胺氮原子上的每一C1-4烷基可相同或不同；R6與R6′一起形成＝O或＝S，或者分別獨(dú)立地選自a)氫，b)C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基、或C1-6鹵代烷基，c)CN，d)CO2H，e)CO2-C1-4烷基，f)C(Y)(Z)-OH，g)C(Y)(Z)-O-C1-4烷基，和h)C1-6烷基-CO2-Y，其中Y和Z分別獨(dú)立地為H或C1-6烷基，R7是a)羥基或內(nèi)酯，b)鹵素，c)C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基、或C1-6鹵代烷基，d)CN，e)N3，f)CO2H，g)CO2-C1-4烷基，h)C(Y)(Z)-OH，i)C(Y)(Z)-O-C1-4烷基，j)C1-6烷基-CO2-Y，或k)＝O或＝S，其中Y和Z分別獨(dú)立地為H或C1-6烷基；Q是a)O或S，或b)N-W，其中W是i)氫，ii)C1-6烷氧基烷基、C1-6烷基、或C1-6鹵代烷基iii)OC1-6烷基、或OC1-6鹵代烷基，iv)CN，v)C1-6烷基，vi)C(Y)(Z)C1-4烷基，或vii)C1-6烷基-CO2-Z，其中Y和Z分別獨(dú)立地為H或C1-6烷基；且C是 其中虛線代表在Δ6、Δ8、或Δ9位置的雙鍵。
全文摘要
本發(fā)明提供了治療與免疫機(jī)能障礙相關(guān)的疾病的方法、化合物和組合物。依據(jù)本發(fā)明方法,將包括至少一種選自5－烷基－間苯二酚衍生物、大麻酚衍生物、大麻二酚衍生物、大麻萜酚衍生物、和它們的組合的化合物的可藥用組合物在足以減弱免疫系統(tǒng)機(jī)能障礙的條件下施用給患者。本發(fā)明還提供了可用于本發(fā)明方法中的抗病毒大麻酚衍生物。本發(fā)明還提供了烷基化的間苯二酚衍生物,和使用所述烷基化的間苯二酚衍生物來減弱新生物生長的方法。本發(fā)明方法和化合物可用于治療免疫系統(tǒng)疾病,例如HIV疾病和新生物疾病。
文檔編號(hào)C07C39/08GK1377261SQ00807895
公開日2002年10月30日 申請(qǐng)日期2000年3月22日 優(yōu)先權(quán)日1999年3月22日
發(fā)明者C·R·特拉維斯 申請(qǐng)人:免疫力藥品有限公司