專利名稱：噻唑烷的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備噻唑烷堿及其鹽的方法，該方法簡(jiǎn)單而且在技術(shù)上易于操作。
噻唑烷可用作合成氨基?；?和肽基-thiazolidides的中間產(chǎn)物，后者作為酶抑制劑具有診斷和治療價(jià)值(H.-U.DEMUTH，J.EnzymeInhibition 3，249(1990))。
因?yàn)榘被；鵷hiazolidides特別適合于調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物的血糖水平，成本低而且可工業(yè)應(yīng)用的制備這些化合物以及它們的母體化合物的方法在醫(yī)藥、制藥和經(jīng)濟(jì)方面都是令人感興趣的(參見(jiàn)DE 19 616 486)。
已知噻唑烷和噻唑烷衍生物可如下制得在水溶液中使醛與硫酸氨基乙酯或者氨基乙基鹵及硫化鈉回流，其中輸入過(guò)量的能量，時(shí)間為幾個(gè)小時(shí)。產(chǎn)率約為理論值的60％(參見(jiàn)US 4 584 407)。
本發(fā)明的目的是提供一種制備噻唑烷堿或其鹽的方法，其中不需要輸入過(guò)量的能量。
本發(fā)明現(xiàn)提供制備噻唑烷堿及其鹽的方法，其特征在于，使式(I)的六亞甲基四胺 與式(II)的半胱胺或其鹽反應(yīng) 其中X(-)代表酸殘基，并優(yōu)選為鹵離子或者硫酸根。
非常令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，上述方法以非常高的純度和產(chǎn)率形成游離堿噻唑烷及其鹽，而且在反應(yīng)期間不需要施加過(guò)量的熱量。這使得本發(fā)明的方法具有成本和技術(shù)上的優(yōu)勢(shì)，特別是作為制備噻唑烷的工業(yè)方法(參見(jiàn)EP 0 054 409)。
在本發(fā)明中，反應(yīng)例如在極性溶劑中進(jìn)行，如醇。優(yōu)選的溶劑是甲醇和/或乙醇。
本發(fā)明的方法在工業(yè)制備噻唑烷時(shí)還具有經(jīng)濟(jì)和技術(shù)方面的優(yōu)勢(shì)，六亞甲基四胺可作為噻唑烷副產(chǎn)物的藥物用途，這是因?yàn)槠涫撬幬飳W(xué)上可以接受的許多年來(lái)，已使用該物質(zhì)作為尿消毒劑和食品防腐劑(參見(jiàn)Mutschler，Arzneimittelwirkungen，第572頁(yè)以及隨后頁(yè)，StuttgartWissenschaftliche Verlagsges.(1986))。
優(yōu)選的是，使用氨作為初始物和/或在反應(yīng)期間添加。通過(guò)這種方法，可在單個(gè)步驟中進(jìn)行至游離堿的合成(參見(jiàn)S.Ratrner，H.T.Clarke，J.Am.Chem.Soc.59，200-206(1937))，使得可省略復(fù)雜而且昂貴的額外反應(yīng)步驟。
本發(fā)明的方法可設(shè)計(jì)成用于實(shí)驗(yàn)室和商業(yè)規(guī)模，例如如下進(jìn)行一次性或者分批將六亞甲基四胺添加在優(yōu)選半胱胺鹽的甲醇溶液中，該半胱胺鹽可為固體形式或者溶解在溶劑中。在室溫下攪拌該混合物幾個(gè)小時(shí)，或者在約30-35℃的溫度下攪拌。如果需要，所述添加步驟可按照相反的順序進(jìn)行。
本發(fā)明的方法并不需要象其他方法那樣在惰性氣體環(huán)境中進(jìn)行(參見(jiàn)EP 0 695 744)。
根據(jù)本發(fā)明的方法制得的噻唑烷可用作制備藥物活性物質(zhì)的起始物。以下將參考實(shí)施例來(lái)描述本發(fā)明。
定量沉淀的氯化銨可作為反應(yīng)進(jìn)程的指示劑。真空過(guò)濾氯化銨，并用反應(yīng)溶液洗滌濾餅。在溶液中加入30ml的氨基乙基乙醇胺作為Sumpfbildner。蒸餾純制噻唑烷，bp60-70℃，8-10mbar。得到非常純的物質(zhì)，產(chǎn)率為88-93％。1H NMR(200MHz，D2O)δ(ppm)＝2.80-2.83(t，3J＝6.45Hz，2H，NCH2CH2)，3.04-3.19(t，3J＝6.45Hz，2H，CH2CH2S)，4.05(s，2H，NCH2S)13C NMR(100.5MHz，DMSO-d6)δ(ppm)＝30.69(s，NCH2CH2)，47.31(s，CH2CH2S)，47.95(s，NCH2S)MS(MALDI-TOF)89(M+H)EAC3H7NS理論C＝40.44％ 實(shí)測(cè)C＝40.27％H＝7.91％ H＝8.02％N＝15.72％ N＝15.90％S＝35.91％ S＝35.73％
權(quán)利要求
1.制備噻唑烷堿及其鹽的方法，其特征在于，使式(I)的六亞甲基四胺 與式(II)的半胱胺或其鹽反應(yīng) 其中X(-)代表酸殘基。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于X(-)是鹵離子或者硫酸根。
3.如前述權(quán)利要求之一所述的方法，其特征在于反應(yīng)是在極性溶劑中進(jìn)行的。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述溶劑是醇。
5.如權(quán)利要求3或4所述的方法，其特征在于所述溶劑是甲醇或乙醇。
6.如權(quán)利要求3或4所述的方法，其特征在于在反應(yīng)之前或者反應(yīng)期間添加氨。
7.如前述權(quán)利要求之一所述的方法，其特征在于分離銨鹽和/或蒸餾產(chǎn)物。
全文摘要
制備噻唑烷堿及其鹽的方法,其特征在于,使式(I)的六亞甲基四胺與式(II)的半胱胺或其鹽反應(yīng),其中X
文檔編號(hào)C07D277/04GK1355795SQ00808725
公開(kāi)日2002年6月26日 申請(qǐng)日期2000年4月11日 優(yōu)先權(quán)日1999年6月10日
發(fā)明者漢斯-烏爾里?！さ履绿? 蘇珊·科魯伯 申請(qǐng)人:前體生物藥物開(kāi)發(fā)有限公司