專利名稱：具有腺苷攝取抑制作用的取代的苯基環(huán)己烷甲酰胺的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有腺苷攝取抑制作用的取代的苯基環(huán)己烷甲酰胺，其制備方法及其在藥物、特別是治療局部缺血性腦疾病藥物中的應(yīng)用。
腺苷是一種具有細(xì)胞保護(hù)活性的內(nèi)原性效應(yīng)器，尤其是在氧氣和底物供應(yīng)受限制的細(xì)胞損傷情況下，例如局部缺血、中風(fēng)和腦外傷。腺苷的神經(jīng)保護(hù)作用主要是通過抑制突觸前谷氨酸釋放和限制突觸后去極化實(shí)現(xiàn)的。這就預(yù)防了毒性鈣通過NMDA受體流入突觸后神經(jīng)細(xì)胞。在局部缺血或氧過少的情況下，腺苷在CNS中的細(xì)胞外濃度顯著地增加。
腺苷攝取抑制劑的神經(jīng)保護(hù)、抗驚厥、止痛和引起睡眠的可能性有多種適應(yīng)征，因?yàn)樗鼈兺ㄟ^抑制腺苷的細(xì)胞攝取增強(qiáng)其固有的作用。因此，腺苷攝取抑制劑可以經(jīng)口或靜脈內(nèi)給藥，以預(yù)防和治療腦局部缺血、中風(fēng)、再灌注損傷、腦外傷、水腫、痙攣、癲癇、呼吸停止、心搏停止、Reye氏綜合征、腦血栓形成、栓子、腫瘤、出血、腦脊髓炎、積水性腦炎、脊髓損傷、手術(shù)后腦損傷、在青光眼、局部缺血、氧過少、水腫或外傷后的視網(wǎng)膜或光神經(jīng)損傷，以及治療精神分裂癥、睡眠障礙和疼痛(Cerebrovasc.Brain Metab.Rev.1992，4，364-369；Drug Dev.Res.1993，28，410-415；Science 1997，276，1265-1268；″Adenosine in the Nervous System″，Ed.TrevorStone，Academic Press Ltd.1991，217-227；Ann.Rep.Med.Chem.1998，33，111-120)。
腺苷攝取抑制劑還可以用于加強(qiáng)核堿、核苷或核苷酸抗代謝劑在癌癥化療和抗病毒(例如HIV)化療中的作用(Curr.Med.Chem.1997，4，35-66)。
EP-A-0 611 767和EP-A-0 725 064公開了可用于治療動(dòng)脈粥樣硬化和/或再狹窄的苯基環(huán)己基甲酰胺。
本發(fā)明涉及通式(I)化合物及其鹽， 其中A、D、E和G相同或不同，并且表示CH基團(tuán)或氮原子，L1和L2相同或不同，并且彼此獨(dú)立地表示一個(gè)或多個(gè)選自氫、鹵素、羥基、羧基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基或(C1-C6)-烷氧羰基的基團(tuán)，R1表示-CH2-OH基團(tuán)，或者表示式-CO-NR4R5基團(tuán)，其中R4和R5相同或不同，并且各自表示氫或(C1-C6)-烷基，R2表示(C3-C8)-環(huán)烷基，表示任選地被氧或硫原子或者被NR6基團(tuán)間隔的(C1-C8)-烷基，表示4-至8-元飽和雜環(huán)，該雜環(huán)通過氮原子與咪唑環(huán)相連，并且任選地含有另外的氧原子或硫原子，或者表示4-至8-元飽和雜環(huán)，其中含有式NR7基團(tuán)，并任選地還含有氧原子或硫原子，其中(C3-C8)-環(huán)烷基，任選地被氧原子或硫原子間隔的(C1-C8)-烷基，通過氮原子與咪唑環(huán)相連并且任選地含有另外的氧原子或硫原子的4-至8-元飽和雜環(huán)，和任選地(C1-C8)-烷基，該基團(tuán)被NR6基團(tuán)間隔，以及任選地4-至8-元飽和雜環(huán)，該基團(tuán)含有式NR7基團(tuán)和任選地還含有氮、氧或硫原子，所有這些基團(tuán)都被一至三個(gè)羥基和/或被式NR8R9基團(tuán)取代，其中
R6和R7相同或不同，并且各自表示氫、(C1-C6)-烷基、羥基-(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-環(huán)烷基，R8和R9相同或不同，并且表示氫、(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-環(huán)烷基，或者R8和R9與氮原子一起形成4-至8-元飽和雜環(huán)，該雜環(huán)可以任選地還含有氧原子或硫原子或式NR10基團(tuán)，其中R10表示氫、(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-環(huán)烷基，并且R3表示苯基-、萘基-、嘧啶基-、吡啶基-、呋喃基-或噻吩基環(huán)，其中所述環(huán)任選地被選自下列的基團(tuán)單-或多取代鹵素、羥基、羧基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基或(C1-C6)-烷氧羰基。
本發(fā)明化合物生理上可接受的鹽可以是本發(fā)明物質(zhì)與無機(jī)酸、羧酸或磺酸的鹽。特別優(yōu)選的是例如與下列酸的鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸或苯甲酸。
本發(fā)明通式(I)化合物可以以不同的立體異構(gòu)形式出現(xiàn)，它們可以是影像和鏡像(對映體)，或者它們不是影像和鏡像(非對映體)。本發(fā)明涉及對映體和非對映體及其各自的混合物。外消旋形式，例如非對映體可以按照已知的方式分離成立體異構(gòu)單一的組分。
此外，某些化合物可以以互變異構(gòu)形式存在。這對于本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員來說是已知的，并且這樣的化合物也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
(C1-C8)-烷基、C1-C6-烷基等表示具有1-8或1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基?？梢蕴峒暗膶?shí)例是甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、正戊基和正己基。優(yōu)選的是具有1-4個(gè)碳原子(C1-C4)的直鏈或支鏈烷基。特別優(yōu)選的是具有1-3個(gè)碳原子(C1-C3)的直鏈或支鏈烷基。
被氧原子或硫原子間隔、并且被一至三個(gè)羥基和/或被式-NR8R9基團(tuán)取代的(C1-C8)-烷基、(C1-C6)-烷基等表示，例如1，3-二羥基-丙-2-氧基-甲基、2-羥基-乙氧基-甲基、2-羥基-丙-1-氧基-甲基、3-羥基-丙-1-氧基-甲基、嗎啉-4-基-甲基、哌啶-1-基甲基、2-氨基-乙基、2-二甲氨基-乙基或二乙氨基-甲基。
被NR6基團(tuán)間隔并且任選地被一至三個(gè)羥基和/或被式-NR8R9基團(tuán)取代的(C1-C8)-烷基、(C1-C6)-烷基等表示，例如N-(2-羥基-乙基)-氨基甲基、N-(2-羥基-乙基)-N-甲基-氨基甲基或N，N-二-(2-羥基-乙基)-氨基甲基。
羥基-(C1-C6)-烷基或羥基-(C1-C4)-烷基表示具有1-6或1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基?？梢蕴峒暗膶?shí)例是羥甲基、2-羥基-乙基、2-羥基-丙-1-基、3-羥基-丙-1-基、3-羥基-丙-2-基、2-羥基-丁-1-基、5-羥基-戊-1-基和6-羥基-己-1-基。優(yōu)選的是2-羥基-乙基。
(C1-C6)-烷氧基表示具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基?？梢蕴峒暗膶?shí)例是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、正戊氧基和正己氧基。優(yōu)選的是具有1-4個(gè)碳原子(C1-C4)的直鏈或支鏈烷氧基。特別優(yōu)選的是具有1-3個(gè)碳原子(C1-C3)的直鏈或支鏈烷氧基。
(C1-C6)-烷氧羰基表示具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基?？梢蕴峒暗膶?shí)例是甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、異丙氧羰基和叔丁氧羰基。優(yōu)選的是具有1-4個(gè)碳原子(C1-C4)的直鏈或支鏈烷氧羰基。特別優(yōu)選的是具有1-3個(gè)碳原子(C1-C3)的直鏈或支鏈烷氧羰基。
(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基等在本文中表示環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。優(yōu)選的是環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
鹵素在本文中通常表示氟、氯、溴和碘，優(yōu)選氟、氯和溴。特別優(yōu)選氟和氯。
在本發(fā)明上下文中，通過氮原子連接并任選地含有另外的氧或硫原子的4-至8-元(優(yōu)選5-至7-元)飽和雜環(huán)表示，例如吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基或1H-六氫吖庚因-1-基。
在本發(fā)明上下文中，含有式NR7基團(tuán)并任選地還含有氮、氧或硫原子的4-至8-元(優(yōu)選5-至7-元)飽和雜環(huán)表示，例如吡咯烷-2-基、1-甲基-吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、吡唑烷-1-基、哌啶-2-基、1-異丙基-哌啶-3-基、嗎啉-2-基、4-環(huán)己基-哌嗪-1-基、硫代嗎啉-3-基、1-乙基-1H-六氫吖庚因-3-基或4-甲基-1H-六氫-1，4-二氮雜-1-基。該雜環(huán)可以通過環(huán)碳原子或環(huán)氮原子與咪唑環(huán)相連。
優(yōu)選具有通式(I′)所示絕對構(gòu)型的通式(I)化合物 本發(fā)明化合物可以以(A)至(D)四種不同的相對構(gòu)型存在 優(yōu)選的是構(gòu)型(D)。
還優(yōu)選其中R1表示式CO-NR4R5基團(tuán)的通式(I)化合物，其中R4和R5分別如上所定義。此外，優(yōu)選其中R2含有堿性氮原子的通式(I)化合物。
堿性氮原子應(yīng)理解為當(dāng)化合物在含水標(biāo)準(zhǔn)條件下質(zhì)子化之后，pKa值大于6的氮原子。
特別優(yōu)選的是如下的本發(fā)明通式(I)化合物及其鹽，其中A、D、E和G各表示CH基團(tuán)，或者A、D、E和G中的一個(gè)表示氮原子、而其他的各自表示CH-基團(tuán)，L1和L2相同或不同，并且彼此獨(dú)立地表示一個(gè)或多個(gè)選自氫、氟、氯、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基的基團(tuán)，R1表示-CH2-OH基團(tuán)，或者表示式-CO-NR4R5基團(tuán)，其中R4和R5相同或不同，并且各自表示氫或(C1-C3)-烷基，R2表示(C3-C7)-環(huán)烷基，表示任選地被氧或硫原子或者被NR6基團(tuán)間隔的(C1-C6)-烷基，表示5-至7-元飽和雜環(huán)，該雜環(huán)通過氮原子與咪唑環(huán)相連，并且任選地含有另外的氧原子或硫原子，或者表示5-至7-元飽和雜環(huán)，其中含有式NR7基團(tuán)，并任選地還含有氧原子或硫原子，其中(C3-C7)-環(huán)烷基，任選地被氧原子或硫原子間隔的(C1-C6)-烷基，通過氮原子與咪唑環(huán)相連并且任選地含有另外的氧原子或硫原子的5-至7-元飽和雜環(huán)，和任選地(C1-C6)-烷基，該基團(tuán)被NR6基團(tuán)間隔，以及任選地5-至7-元飽和雜環(huán)，該基團(tuán)含有式NR7基團(tuán)和任選地還含有氮、氧或硫原子，所有這些基團(tuán)都被一個(gè)羥基和/或被式NR8R9基團(tuán)取代，其中R6和R7相同或不同，并且各自表示氫、(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-環(huán)烷基，R8和R9相同或不同，并且表示氫、(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-環(huán)烷基，或者R8和R9與氮原子一起形成5-至7-元飽和雜環(huán)，該雜環(huán)可以任選地還含有氧原子或硫原子或式NR10基團(tuán)，其中R10表示氫、(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-環(huán)烷基，并且R3表示苯基、吡啶基或噻吩基環(huán)，這些環(huán)任選地被選自氟、氯、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基的基團(tuán)單-或多取代。
尤為特別優(yōu)選的是如下的通式(I)化合物及其鹽，其中A、D和E各表示CH基團(tuán)，G表示氮原子或CH基團(tuán)，L1和L2各自為氫，R1表示式-CO-NR4R5基團(tuán)，其中R4和R5表示氫，R2表示任選地被氧原子間隔的(C1-C4)-烷基，或者表示4-R7-哌嗪-1-基，其中任選地被氧原子間隔的(C1-C4)-烷基被一個(gè)羥基或者被式-NR8R9基團(tuán)取代，其中R7表示氫、(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-環(huán)烷基，R8和R9相同或不同，并且表示氫、(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-環(huán)烷基，或者R8和R9與氮原子一起形成嗎啉基，并且R3表示苯基。
此外發(fā)現(xiàn)了通式(I)化合物的制備方法，其特征在于在惰性溶劑中，根據(jù)R11的定義任選地在堿存在下，先將通式(II)化合物與通式(III)化合物反應(yīng)， 其中L2如上所定義，T表示(C1-C4)-烷基，優(yōu)選甲基或叔丁基，并且V表示合適的離去基團(tuán)，例如鹵素、甲磺酸基或甲苯磺酸基，優(yōu)選溴， 其中A、D、E、G和L1如權(quán)利要求1中所定義，并且R11與權(quán)利要求1中R2的定義相同，其中氨基-和羥基官能團(tuán)任選地被合適的氨基或羥基保護(hù)基保護(hù)，生成通式(IV)化合物， 其中R11、A、D、E、G、L1、L2和T分別如上所定義，之后使用酸或堿將其轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的通式(V)的羧酸， 其中R11、A、D、E、G、L1和L2各自如上所定義，然后，按照已知方法，在惰性溶劑中，將通式(V)化合物與通式(VI)化合物反應(yīng)進(jìn)行活化， 其中R1和R3如上所定義，以及，任選地，如果R11帶有上述保護(hù)基之一，則或是在水解成酸即(IV)→(V)的過程中，或是在與通式(VI)化合物反應(yīng)之后，通過常規(guī)方法除去保護(hù)基，或者[B]如果R2表示通過氮原子與咪唑環(huán)直接相連的飽和雜環(huán)，則上述通式(II)化合物首先在惰性溶劑中與通式(IIIa)化合物反應(yīng)， 其中
A、D、E、G和L1如上所定義，和Y表示鹵素或甲磺酸基，優(yōu)選氯、溴或甲磺酸基，形成相應(yīng)的通式(VII)化合物， 其中Y、A、D、E、G、L1、L2和T各自如上所定義，然后將通式(VII)化合物與通式(VIII)化合物反應(yīng)，HNR12R13(VIII)其中R12和R13與氮原子一起形成R2所定義的雜環(huán)，得到通式(IX)化合物 其中A、D、E、G、L1、L2、R12、R13和T各自如上所定義，之后，如在[A]中所述，通過水解，將通式(IX)化合物轉(zhuǎn)化成為相應(yīng)的通式(X)羧酸， 其中A、D、E、G、L1、L2、R12和R13各自如上所定義，并且隨后將這些化合物按照由羧酸與胺制備酰胺的已知方法，與通式(VI)化合物反應(yīng)進(jìn)行活化，并且任選地通過與酸反應(yīng)將其轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的鹽。
通過下列反應(yīng)方案可以舉例說明本發(fā)明的方法 在本發(fā)明中，合適的氨基保護(hù)基是肽化學(xué)中所用的常規(guī)氨基保護(hù)基。
優(yōu)選的氨基保護(hù)基包括芐氧羰基、3，4-二甲氧基芐氧羰基、3，5-二甲氧基芐氧羰基、2，4-二甲氧基芐氧羰基、4-甲氧基芐氧羰基、4-硝基芐氧羰基、2-硝基芐氧羰基、2-硝基-4，5-二甲氧基芐氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、叔丁氧羰基、烯丙氧羰基、乙烯氧羰基、2-硝基芐氧羰基、3，4，5-三甲氧基芐氧羰基、環(huán)己氧羰基、1，1-二甲基乙氧羰基、金剛烷基羰基、鄰苯二甲酰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2，2，2-三氯-叔丁氧羰基、薄荷基氧羰基、苯氧羰基、4-硝基苯氧羰基、芴基-9-甲氧羰基、甲?；⒁阴；?、丙?；?、新戊?；?、2-氯乙?；?、2-溴乙?；?、2，2，2-三氟乙?；?、2，2，2-三氯乙?；?、苯甲?；?、4-氯苯甲?；?、4-溴苯甲?；?-硝基苯甲?；?、苯二甲酰亞氨基、異戊酰基或芐氧基亞甲基、4-硝基芐基、2，4-二硝基芐基或4-硝基苯基。優(yōu)選的伯胺保護(hù)基是鄰苯二甲酰亞胺。優(yōu)選的仲胺保護(hù)基是芐氧羰基和叔丁氧羰基。
氨基保護(hù)基可以按照本身已知的方法除去，例如在氫解、酸性或堿性條件下，優(yōu)選在使用酸例如鹽酸或三氟乙酸，在惰性溶劑例如乙醚、二噁烷和二氯甲烷中除去。
在上面定義中的羥基保護(hù)基通常是下列保護(hù)基三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、叔丁基-二甲基甲硅烷基、二甲基thexyl甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基乙氧羰基、芐基、三苯基甲基(三苯甲基)、一甲氧基三苯甲基(MMTr)、二甲氧基三苯甲基(DMTr)、芐氧羰基、2-硝基芐基、4-硝基芐基、2-硝基芐氧羰基、4-硝基芐氧羰基、叔丁氧羰基、4-甲氧基芐基、4-甲氧基芐氧羰基、甲?；?、乙?；?、三氯乙?；?，2，2-三氯乙氧羰基、2，4-二甲氧基芐基、2，4-二甲氧基芐氧羰基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、甲氧基乙氧基甲基、[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]-甲基、2-(甲硫基甲氧基)乙氧羰基、四氫吡喃基、苯甲酰基、N-琥珀酰亞氨基、4-甲基苯甲?；?、4-硝基苯甲?；?-氟苯甲?；?、4-氯苯甲?；?-甲氧基苯甲?；?。優(yōu)選的是叔丁基-二甲基甲硅烷基。
羥基保護(hù)基可以按照本身已知的方法除去，例如使用酸或堿，或者通過加入四丁基氟化銨，或者在羧酸的水解過程中除去。
該方法合適的溶劑是在反應(yīng)條件下不發(fā)生變化的常規(guī)有機(jī)溶劑。這些溶劑包括醚類如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、甘醇二甲醚，或者烴類如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環(huán)己烷或者礦物油餾分，或者鹵代烴如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷或氯苯，或者乙酸乙酯、吡啶、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酸三酰胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷。還可以使用上述溶劑的混合物。對于方法[A](II)+(III)→(IV)，優(yōu)選的溶劑是乙醚、四氫呋喃和二甲基甲酰胺。特別優(yōu)選的是二甲基甲酰胺。
在本發(fā)明方法中適用的堿通常是無機(jī)或有機(jī)堿。優(yōu)選的堿包括堿金屬氫氧化物例如氫氧化鈉或氫氧化鉀，堿土金屬氫氧化物例如氫氧化鋇，堿金屬碳酸鹽例如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫，堿土金屬碳酸鹽例如碳酸鈣，或堿金屬或堿土金屬醇鹽例如甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀或叔丁醇鉀，或者有機(jī)胺(三烷基(C1-C6)胺)例如三乙胺，或者雜環(huán)如1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、吡啶、二氨基吡啶、甲基哌啶或嗎啉。還可以使用堿金屬例如鈉，或其氫化物例如氫化鈉作為堿。優(yōu)選的是氫化鈉、碳酸鉀、碳酸銫、三乙胺、三甲胺、吡啶、叔丁醇鉀、DBU或DABCO。對于步驟[A](II)+(III)→(IV)，尤其特別優(yōu)選的是使用氫化鈉。
通常，堿的用量以1mol式(II)化合物計(jì)為0.05mol至10mol，優(yōu)選1mol至2mol。
按照本發(fā)明，方法(II)+(III)→(IV)通常在-20℃至+60℃、優(yōu)選在0℃至+60℃進(jìn)行。
按照本發(fā)明，方法(II)+(III)→(IV)通常在大氣壓下進(jìn)行。但是該方法也可以在升高或降低的壓力(0.5-5bar)下進(jìn)行。
羧酸酯的水解是按常規(guī)方法進(jìn)行的，即，在惰性溶劑中用常規(guī)的堿進(jìn)行處理，在此，先形成的鹽用酸處理使其轉(zhuǎn)化為游離羧酸，或者如果是叔丁酯，則用酸處理。
水解用的合適的堿是常規(guī)的無機(jī)堿，優(yōu)選包括堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀或氫氧化鋇，或者堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉或碳酸鉀或碳酸氫鈉。特別優(yōu)選的是使用氫氧化鈉或氫氧化鋰。
合適的酸通常是三氟乙酸、硫酸、氫氯酸、氫溴酸和乙酸或其混合物，任選地可加入水。如果是叔丁酯，則優(yōu)選氫氯酸或三氟乙酸，如果是甲酯則優(yōu)選鹽酸。
適于水解用的溶劑是水或水解常用的有機(jī)溶劑。優(yōu)選的溶劑包括醇如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或丁醇，或者醚如四氫呋喃或二噁烷，二甲基甲酰胺、二氯甲烷或二甲基亞砜。還可以使用上述溶劑的混合物。優(yōu)選水/四氫呋喃，并且如果是與三氟乙酸反應(yīng)則優(yōu)選二氯甲烷，并且如果是與氫氯酸反應(yīng)則優(yōu)選四氫呋喃。乙醚或水。
水解通常在0℃-100℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
通常，水解在大氣壓下進(jìn)行，當(dāng)然，也可以在升高或降低的壓力(0.5-5bar)下進(jìn)行。
在進(jìn)行水解時(shí)，通常堿或酸的用量以1mol酯計(jì)為1mol至100mol，優(yōu)選1.5mol至40mol。
通常，用將羧酸(V)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰鹵、優(yōu)選酰氯使其活化，或者用常規(guī)的縮合劑予活化，該活化可以就地進(jìn)行，也可以通過分離出活化的羧酸衍生物進(jìn)行。酰鹵可以用常規(guī)方法進(jìn)行制備，例如可以提及的是，使用草酰氯或亞硫酰氯。
優(yōu)選的用于形成酰胺的助劑是縮合劑。在這里優(yōu)選使用常規(guī)縮合劑例如碳二亞胺如N，N’-二乙基-、N，N’-二丙基-、N，N’-二異丙基-、N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺、N-(3-二甲氨基異丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)、或羰基化合物如羰基二咪唑、或1，2-噁唑鎓(oxazolium)化合物如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓-3-硫酸鹽或2-叔丁基-5-甲基-異噁唑鎓(isoxazolium)-高氯酸鹽、或酰氨基化合物如2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氫喹啉、或丙烷膦酸酐、或氯甲酸異丁酯、或二-(2-氧代-3-噁唑烷基)-磷酰氯或六氟磷酸苯并三唑基氧基-三-(二甲氨基)鏻，以及使用堿金屬碳酸鹽例如碳酸鈉或碳酸氫鈉和碳酸鉀或碳酸氫鉀、或有機(jī)堿例如三烷基胺如三乙胺、N-乙基嗎啉、N-甲基哌啶或二異丙基乙胺作為堿。特別優(yōu)選的是EDC、N-甲基嗎啉和1-羥基苯并三唑的混合物。對于形成酰胺來說，優(yōu)選的溶劑是二氯甲烷和DMF。
通式(II)、(IIIa)、(VI)和(VIII)化合物是已知的，或者可以按照常規(guī)方法制備(參見EP-A-0 725 061，EP-A-0 725 064)。
多數(shù)通式(III)化合物是新的，并且如果R11不是通過N直接連接的雜環(huán)，則可以如下反應(yīng)進(jìn)行制備將通式(XI)化合物與通式(XII)化合物反應(yīng) 其中A、D、E、G和L1各自如上所定義，R11-CO2H(XII)其中R11如上所定義，同時(shí)除去反應(yīng)中的水，并任選地在酸、優(yōu)選PPA、HCl和p-TsOH存在下進(jìn)行(還可參見J.Org.Chem.1941，6，25 ff和Bull.Soc.Chim.Fr.1991，128，255-259)，并且，如果R11表示上面列出的R2基團(tuán)之一，該基團(tuán)還可任選地帶有保護(hù)基，則首先在隋性溶劑中將通式(XI)化合物與通式(XIII)反應(yīng)，HO-R14-CO2H(XIII)其中R14表示(C1-C8)-亞烷基，轉(zhuǎn)化為通式(XIV)化合物， 其中A、B、D、G、R14和L1各自如上所定義，然后用鹵素、甲磺酸基或甲苯磺酸基取代羥基，產(chǎn)生通式(XV)化合物， 其中R14、A、D、E、G和L1如上所定義，和Z表示鹵素、甲磺酸基或甲苯磺酸基，并且將這些化合物與通式(XVI)的胺反應(yīng)，R8R9NH(XVI)其中R8和R9各自如上所定義，(還可參見J.Am.Chem.Soc.1948，70，3406；J.Heterocycl.Chem.1969，759-60)。
該方法合適的溶劑是在反應(yīng)條件下不發(fā)生變化的常規(guī)有機(jī)溶劑。這些溶劑優(yōu)選包括醚類如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、甘醇二甲醚，或者烴類如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環(huán)己烷或者礦物油餾分，或者鹵代烴如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷或氯苯，或者乙酸乙酯、三乙胺、吡啶、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酸三酰胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷。還可以使用上述溶劑的混合物。優(yōu)選的溶劑是二氯甲烷、四氫呋喃和二甲基甲酰胺。
在本發(fā)明方法中適用的堿通常是無機(jī)或有機(jī)堿。優(yōu)選的堿包括堿金屬氫氧化物例如氫氧化鈉或氫氧化鉀，堿土金屬氫氧化物例如氫氧化鋇，堿金屬碳酸鹽例如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫，堿土金屬碳酸鹽例如碳酸鈣，或堿金屬或堿土金屬醇鹽例如甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀或叔丁醇鉀，或者有機(jī)胺(三烷基(C1-C6)胺)例如三乙胺，或者雜環(huán)如1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、吡啶、二氨基吡啶、甲基哌啶或嗎啉。還可以使用堿金屬例如鈉，或其氫化物例如氫化鈉作為堿。優(yōu)選的是氫化鈉、碳酸鉀、三乙胺、三甲胺、吡啶、叔丁醇鉀、DBU或DABCO。
通常，堿的用量以1mol式(XV)化合物計(jì)為0.05mol至10mol，優(yōu)選1mol至2mol。
本發(fā)明方法通常在-50℃至+100℃、優(yōu)選在-30℃至+60℃進(jìn)行。
本發(fā)明方法通常在大氣壓下進(jìn)行。但是該方法也可以在升高或降低的壓力(0.5-5bar)下進(jìn)行。
通式(XI)、(XII)、(XIII)和(XVI)化合物本身是已知的，或者可以按照常規(guī)方法制備。
某些通式(XIV)和(XV)化合物是新的，它們可以例如如上所述進(jìn)行制備。
通式(IV)、(V)、(VII)、(IX)和(X)化合物及其鹽是新的，并且可以如上所述進(jìn)行制備。
本發(fā)明通式(I)化合物和其類似物出人意料地具有不可預(yù)見的、有用的藥理活性譜，以及改善的水溶解性。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物抑制腺苷的攝取。
它們可以經(jīng)口或靜脈內(nèi)給藥，以預(yù)防和治療腦局部缺血、中風(fēng)、再灌注損傷、腦外傷、水腫、痙攣、癲癇、呼吸停止、心搏停止、Reye氏綜合征、腦血栓形成、栓子、腫瘤、出血、腦脊髓炎、積水性腦炎、脊髓損傷、手術(shù)后腦損傷、在青光眼、局部缺血、氧過少、水腫或外傷后的視網(wǎng)膜或光神經(jīng)損傷，以及治療精神分裂癥、睡眠障礙和疼痛。
由于它們具有改善的水溶解性，本發(fā)明化合物尤其適于靜脈內(nèi)給藥。試驗(yàn)系統(tǒng)1.測定溶解度為了測定溶解度，使用沉淀方法將10mg試驗(yàn)物質(zhì)完全溶解在50μl DMSO(儲(chǔ)液)中。將20μl該溶液加入2000μl生理鹽水中。該溶液在25℃，于ThermomixerComfort(Eppendorf公司)中、以1400rpm的轉(zhuǎn)速振搖24小時(shí)，使其平衡。
使用得自Heraeus公司的Biofuge 15，以14000rpm的轉(zhuǎn)速離心5分鐘，分離出沉淀的試驗(yàn)物質(zhì)。1300μl上清液用得自Beckmann公司的Microfuge，以45000rpm＝125000g的轉(zhuǎn)速再離心一次。
然后用1000μl DMSO稀釋10μl該離心上清液，并通過HPLC測量該溶液(Hewlett Packard 1090，方法100％pH＝4的PBS-緩沖液至10％緩沖液/90％乙腈梯度洗脫15分鐘，柱RP18；pH＝4的PBS-緩沖液是用磷酸緩沖液調(diào)節(jié)至pH＝4的生理鹽水溶液)。
使用校準(zhǔn)曲線，將所測量的HPLC-測定的峰面積轉(zhuǎn)化為物質(zhì)濃度。為了得到校準(zhǔn)曲線，將20μl儲(chǔ)液依次用DMSO稀釋，得到從2.5mg/l至2000mg/l的5個(gè)濃度。這些溶液也進(jìn)行HPLC測定(方法同上)，并將峰面積作為濃度函數(shù)繪圖。
經(jīng)該方法測定的實(shí)施例3和5的溶解度分別是176和16mg/l。2.本發(fā)明化合物與小牛皮質(zhì)腺苷運(yùn)輸?shù)鞍椎慕Y(jié)合如下研究本發(fā)明物質(zhì)影響腺苷攝取系統(tǒng)的能力首先測定所選擇物質(zhì)與CNS腺苷運(yùn)輸?shù)鞍捉Y(jié)合的親合力，然后測定該物質(zhì)對腺苷攝取功能的抑制作用。
對于結(jié)合試驗(yàn)，使用小牛腦皮質(zhì)的膜制劑，它是相關(guān)的腺苷運(yùn)輸器。如下測定結(jié)合親合力(Ki值)測量在所討論的結(jié)合位點(diǎn)特異性放射標(biāo)記配體被試驗(yàn)物質(zhì)的置換[硝基芐硫基肌苷(NBTI)]。結(jié)合位點(diǎn)是與實(shí)際運(yùn)輸過程相關(guān)的運(yùn)輸?shù)鞍咨系慕Y(jié)合位點(diǎn)。因此，在該試驗(yàn)中，試驗(yàn)物質(zhì)的結(jié)合導(dǎo)致可以計(jì)量的已結(jié)合放射活性NBTI的釋放，由此可以測定Ki值(J.Neurochemistry 1982，39，184-191)。
實(shí)施例3和5抑制NBTI結(jié)合，其Ki值分別是2nM。3.本發(fā)明化合物在小牛皮質(zhì)突觸小體中抑制腺苷攝取對于腺苷攝取功能試驗(yàn)，使用小牛腦皮質(zhì)的突觸小體制劑，它是所討論的腺苷運(yùn)輸器。突觸小體是細(xì)胞外的、功能性活性小泡，是用剪切力由皮質(zhì)組織獲得的，并且仍然具有完整的突觸結(jié)性質(zhì)。通過測量特異性放射標(biāo)記的“底物”腺苷攝取到突觸小體中的抑制作用，測定抑制活性(IC50值)(J.Neurochemistry 1990，55，541-550)。
實(shí)施例3和5抑制腺苷攝取到突觸小體中的IC50值分別是8nM和14nM。
在中腦動(dòng)脈(tMCA-O)和硬膜下血腫(SDH)的短暫閉合動(dòng)物模型中測定本發(fā)明化合物的神經(jīng)保護(hù)活性。4.tMCA-O嚙齒動(dòng)物模型(大鼠)模仿人的中風(fēng)或循環(huán)停止的病理生理和腦病理(栓子形成、血栓形成、血管痙攣、心搏停止、迅速和突然地血壓降低、嚴(yán)重失血等)，隨后再循環(huán)(按照下述文獻(xiàn)中的方法改進(jìn)J.Cereb.Blood Flow Metab.1997，17，1066-1073)。
在全身麻醉(吸入麻醉劑異氟烷)下，在脊位置，刮去頸前部靠下區(qū)域的毛，將頭固定，對皮膚消毒，并沿著器官中間切開頸部。直接切割右側(cè)頸部肌肉，并與皮膚一起拉向一側(cè)(牽開器)，以使頸總動(dòng)脈清晰可見。頸總動(dòng)脈露向頭上，達(dá)到其分支成頸內(nèi)動(dòng)脈和頸外動(dòng)脈處。使用外科縫線材料，將頸總動(dòng)脈(接近于胸部)和頸外動(dòng)脈系住。用小夾子使頸內(nèi)動(dòng)脈暫時(shí)閉合。打開頸總動(dòng)脈，將帶有圓形尖和長度1cm的硅酮滾軸式骨針的尼龍單絲穿過頸總動(dòng)脈，并在打開小夾子后進(jìn)一步穿過頸內(nèi)動(dòng)脈，以封閉中腦動(dòng)脈出口。使用兩個(gè)臨時(shí)縫線環(huán)將絲線固定在頸內(nèi)動(dòng)脈中。1小時(shí)后，拉出絲線，并解開頸內(nèi)動(dòng)脈和頸總動(dòng)脈的結(jié)。血液經(jīng)對側(cè)肌肉系統(tǒng)供給。
直接開始再灌注給藥。手術(shù)傷口進(jìn)行手術(shù)護(hù)理。在手術(shù)和給藥(輸注)過程中，用熱板保持體溫恒定。
手術(shù)后存活2天后，采用腦組織學(xué)一節(jié)的系列方法，借助計(jì)算機(jī)支持的圖象分析系統(tǒng)，測定腦梗塞體積。分別對皮層、紋狀體、海馬和其他腦區(qū)域中的梗塞大小進(jìn)行評價(jià)。
與對照組動(dòng)物相比，劑量為0.001mg/(kg×h)(靜脈輸注)的實(shí)施例3和5分別使梗塞體積減小81％和91％。5.大鼠的硬膜下血腫(SDH)嚙齒動(dòng)物模型(大鼠)模仿人的具有硬膜下血腫的鈍顱腦損傷并發(fā)展成為硬膜下血腫的病理生理和腦病理(Neurosurgery 1990，27，433-439)。
在麻醉下，給動(dòng)物單側(cè)硬膜下注射其自己的血液。在血腫情況下形成梗塞。按照不同的時(shí)間表并通過不同的給藥途徑(靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi))給藥。如在大鼠短時(shí)灶性缺血模型中描述了梗塞大小的測定(tMCA-O)。
與對照組動(dòng)物相比，劑量為0.001mg/(kg×h)(靜脈輸注)的實(shí)施例3和4分別使梗塞體積減小30％和45％。
新的活性化合物可以按照已知方式，使用惰性、無毒、可藥用載體或溶劑，轉(zhuǎn)化為常規(guī)的制劑，例如片劑、包衣片、小丸、粒劑、氣溶膠、糖漿、乳液、懸浮液和溶液。在任何情況下，治療活性化合物在整個(gè)混合物中的含量為約0.0001至90％(重量)，優(yōu)選0.0001至1.0％(重量)濃度，即足以達(dá)到所述劑量范圍的量。
例如，通過用溶劑和/或賦形劑，任選地使用乳化劑和/或分散劑使活性化合物增量來制備制劑，其中例如，如果所用稀釋劑是水，則可以任意地使用有機(jī)溶劑作為助溶劑。
可以通過常規(guī)方式給藥，優(yōu)選口服、經(jīng)皮或非經(jīng)胃腸道給藥，特別是經(jīng)舌或靜脈內(nèi)給藥。
通常，已經(jīng)證明了以大約0.00001至10mg/kg、優(yōu)選約0.0001至1mg/kg體重的給藥量經(jīng)靜脈內(nèi)給藥以達(dá)到有效的結(jié)果是有利的。
盡管如此，如果需要，背離上述給藥量可能是必須的，即根據(jù)體重或給藥途徑、根據(jù)個(gè)體對藥物的反應(yīng)、其制劑的方式和給藥時(shí)間與間隔決定給藥量。因此，在某些情況下，可以適當(dāng)?shù)匾缘陀谏鲜鲎畹土拷o藥，同時(shí)在其它情況下則必須超過上述上限。以較大量給藥時(shí)，建議將其在一天的過程中分成幾個(gè)單獨(dú)的劑量給藥?？s寫DMF N，N-二甲基甲酰胺DMSO 二甲基亞砜PPA 多磷酸TFA 三氟乙酸THF 四氫呋喃原料按照上述方法，用R-(+)-苯基乙胺處理該混合物，使所需的對映體以鹽的形式沉淀下來。吸濾出無色結(jié)晶，并從乙腈/甲醇(6∶1)中重結(jié)晶。這些結(jié)晶的X-射線分析證實(shí)為(1R，2R)-構(gòu)型。產(chǎn)率136.9g(46％)。經(jīng)后處理(如上)，得到89g(1R，2R)-2-(4-甲基苯基)-環(huán)己烷-1-甲酸。
按照與外消旋體類似的制備方法(US 5,395,840，欄17)制備該中間體。為了進(jìn)行純化，將所得混合物與乙醚一起攪拌。
MS(DCI，NH3)＝292(M+H+).1H-NMR(DMSO-d6)3.15(2H，t)；4.0(2H，t)；7.05-7.2(2H，m)；7.4-7.5(2H，m)；7.8-7.9(4H，m)；12.4(1H，br s).
合成的其余部分按照下述一般方法A、B和C進(jìn)行，并且在最后一步，如下所述將鄰苯二甲酰胺基裂解。
1H-NMR(DMSO-d6)0.02(6H，s)；0.83(9H，s)；3.52(2H，t)；3.75(2H，t)；4.73(2H，s)；(1H，dd)；7.90(1H，dd)；8.43(1H，dd)；12.9(1H，brs).
使用迪安-斯榻克分水器，將1，4-二噁烷-2-酮(2.04g，20mmol)和1，2-二氨基苯(2.16g，20mmol)在均三苯(150mL)中加熱回流10小時(shí)。然后吸濾出冷卻形成的結(jié)晶(2.94g，理論值的77％)。Rf(二氯甲烷∶甲醇10∶1)＝0.45，MS(EI)＝192(M+，20％)，148(20％)，147(40％)，132(100％)，1H-NMR(DMSO-d6)3.6(4H，s)；4.65(1H，s)；4.7(2H，s)；7.1-7.2(2H，m)；7.45(1H，d)；7.55(1H，d)；12.4(1H，br s).
一般烷基化方法[A]在典型的批處理中，在0℃，向通式(III)的咪唑(6mmol)在無水DMF(30mL)中的溶液中加入氫化鈉(6.3mmol)。在室溫30分鐘后以及在40℃30分鐘后，在0℃加入式(II)化合物(6.3mmol)，在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物過夜。然后加入水終止反應(yīng)，該混合物用乙醚萃取，有機(jī)相用硫酸鈉干燥。經(jīng)色譜純化(硅膠，環(huán)己烷∶乙酸乙酯)，得到產(chǎn)物，產(chǎn)率為60-70％.
酯水解的一般方法[B]在典型的批處理中，在室溫，將三氟乙酸(5mL)加入到通式(IV)的酯(T＝叔丁基；1.5mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中。2小時(shí)后，將該混合物冷卻至0℃，用氫氧化鈉水溶液(約30mL，2M)調(diào)節(jié)至pH＝2，并用二氯甲烷萃取。用硫酸鈉干燥有機(jī)相，濃縮后得到通式(V)化合物。
形成酰胺的一般方法[C]將酸(V)(4mmol)、(S)-苯基甘氨酰胺-鹽酸鹽(4.2mmol)、1-羥基苯并三唑(4.4mmol)、EDC-鹽酸鹽(4.8mmol)和三乙胺(12mmol)在二氯甲烷(40mL)中的懸浮液在室溫?cái)嚢?4-48小時(shí)。加入水，然后用二氯甲烷(在某些情況下用甲醇)萃取該混合物，有機(jī)相用硫酸鈉(或硫酸鎂)干燥，并經(jīng)色譜純化(硅膠，二氯甲烷∶甲醇)。得到所需產(chǎn)物，產(chǎn)率為60-80％。
與方法C類似，可以使用苯基甘氨醇(glycinol)代替苯基甘氨酰胺。制備實(shí)施例
MS(DCI，NH3)＝510(M+H+).1H-NMR(DMSO-d6)1.2-1.5(4H，m)；1.6-1.9(4H，m)；2.0(2H，br s)；2.6-3.0(6H，m)；5.1-5.2(A1H，d；B1H，d)；5.4-5.5(A2H，s；B2H，s)；6.85-7.0(4H，m)；7.1-7.3(7H，m)；7.4-7.5(1H，m)；7.55-7.65(4H，m)；8.05-8.15(A1H，d；B1H，d).
(S)-N-{(1R，2R)-{4-{[2-(2-氨基乙基)-苯并咪唑-1-基]甲基}苯基}-環(huán)己-1-基-羰基}苯基甘氨酰胺-二鹽酸鹽 將實(shí)施例1的原料色譜分離(硅膠，二氯甲烷∶甲醇)，得到非對映體純的(S)-(N)-{(1R，2R)-2-{4-{2-[2-(鄰苯二甲酰氨基)-乙基]-苯并咪唑-1-基}甲基}-苯基}-環(huán)己-1-基-羰基}-苯基甘氨酰胺，按照與實(shí)施例1類似的方法使其脫保護(hù)，然后將其溶解在盡可能少量的二氯甲烷中，用在乙醚中的約2當(dāng)量1M-HCl處理，并濃縮。實(shí)測值C 64.21；H 6.58計(jì)算值C 63.91；H 6.49
b)2-氯甲基-1H-吡啶并[2，3-d]咪唑鹽酸鹽 將實(shí)施例3a的化合物(14，9g；100mmol)懸浮在25mL乙醇中，并通入干燥的HCl氣直至該混合物飽和。吸濾出所得鹽酸鹽并減壓干燥。產(chǎn)量18.1g(100％)。將其懸浮在100mL氯仿中，并與35mL亞硫酰氯混合。然后將該混合物減壓回流24小時(shí)并趁熱過濾，沉淀用氯仿洗滌并減壓干燥。產(chǎn)量18.9g(92％)。
c)2-(嗎啉-4-基-甲基)-1H-吡啶并[2，3-d]咪唑
將實(shí)施例3b化合物(13.7g；67mmol)和嗎啉(28.6g；328mmol)煮沸回流3小時(shí)。將該混合物濃縮，并將殘余物溶解在碳酸氫鈉溶液中。該懸浮液與活性炭一起煮沸15分鐘，然后趁熱過濾。濃縮該混合物，然后經(jīng)柱色譜純化所得產(chǎn)物(硅膠(70-230目ASTM)；洗脫劑∶100∶30∶1乙酸乙酯/乙醇/三乙胺)。該產(chǎn)物可以從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶。
d)(1R，2R)-{4-{[2-(嗎啉-4-基-甲基)-1H-吡啶并[2，3-d]咪唑-1-基]甲基}-苯基}-環(huán)己烷-1-甲酸叔丁酯 在氬氣氛下，將60％氫化鈉的油懸浮液(2g；51.6mmol)懸浮在150mL DMF中，加入實(shí)施例3c的化合物(9.5g；43.5mmol)。將該混合物在50℃加熱30分鐘，形成沉淀。然后將該混合物冷卻至室溫，加入實(shí)施例2A的化合物(17.3g；44mmol)，然后在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?0小時(shí)。所得澄清的溶液在高真空下濃縮，并將殘余物溶解在二氯甲烷/水中。分離有機(jī)相，用硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物經(jīng)柱色譜純化(硅膠(70-230目ASTM)；洗脫劑∶100∶4二氯甲烷/甲醇)。產(chǎn)量10g(47％)，為棕色粘稠的油。
e)(1R，2R)-2-{4-{[2-(嗎啉-4-基-甲基)-1H-吡啶并[2，3-d]咪唑-1-基]甲基}苯基}環(huán)己烷-1-甲酸 將實(shí)施例3d的化合物(10g；20.4mmol)、120mL二氯甲烷和100mL三氟乙酸在室溫?cái)嚢?小時(shí)。在冷卻下，用濃氫氧化鈉水溶液中和該混合物，分離有機(jī)相，干燥并濃縮。殘余物經(jīng)柱色譜純化(洗脫劑∶二氯甲烷/甲醇100∶6)。產(chǎn)量7.3g(80％)，為無色非晶形固體。
f)(S)-N-{{(1R，2R)-2-{4-{[2-(嗎啉-4-基-甲基)-1H-吡啶并[2，3-d]咪唑-1-基]甲基}-苯基-環(huán)己-1-基}羰基}-苯基甘氨酰胺 按照一般方法[C]，將實(shí)施例3e化合物(1.4g；3.22mmol)與一刮板尖DMAP(4-二甲氨基吡啶)反應(yīng)。將產(chǎn)物用二氯甲烷萃取并經(jīng)柱色譜純化進(jìn)行后處理(二氯甲烷/甲醇100∶6)。產(chǎn)量1.7g(93％)，為淡黃色粉末。1H-NMR(300MHz；CDCl3)δ[ppm]1.25-1.5(3H；br m)，1.62(1H；dq)，1.8(3H；m)，1.94(1H；dd)，2.31(1H；dt)，2.42(4H，br m)，2.67(1H；dt)，3.61(6H；m)，5.21(1H；d)，5.49(1H，br s)，5.63(2H；d+d)，5.72(1H；brs)，6.41(1H；d)，6.82(2H；d)，6.92(2H；d)，6.98(2H；d)，7.13(2H，t)，7.18(1H；t)，7.23(1H；dd)，8.03(1H；d)，8.42(1H；d)MS(DCI/NH3)[m/z]567(100，M+H)
b)(1R，2R)-2-{4-{[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并咪唑-1-基]甲基｝-苯基｝-環(huán)己烷-1-甲酸 將實(shí)施例5a化合物(34.0g，56.0mmol)在N-甲基哌嗪(77.7mL，700mmol)中的溶液在100℃加熱過夜，然后濃縮并經(jīng)色譜純化(硅膠，二氯甲烷∶甲醇＝20∶1至10∶1，Rf(10∶1)＝0.32)。得到32.0g(1R，2R)-2-{4-{[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并咪唑-1-基]甲基}-苯基}-環(huán)己烷-1-甲酸叔丁酯，該產(chǎn)物在室溫與鹽酸(180mL，6M)反應(yīng)過夜。反應(yīng)混合物在pH＝7用二氯甲烷洗滌，有機(jī)相用硫酸鎂干燥并經(jīng)色譜純化(硅膠，二氯甲烷∶甲醇5∶1，Rf＝0.13)，得到19g(兩步反應(yīng)理論值的78％)標(biāo)題化合物。
MS(ESI)＝433(M+H+).1H-NMR(DMSO-d6)1.35-1.5(4H，m)；1.65-1.8(3H，m)；1.9-2.0(1H，m)；2.2(3H，s)；2.4-2.5(5H，m)；2.6-2.7(1H，m)；3.15(4H，ψt)；3.4(1H，very br s)；5.2(2H，s)；7.0-7.2(7H，m)；7.4(1H，d).
c)(S)-N-{{(1R，2R)-2-{4-{[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并咪唑-1-基]甲基}-苯基}-環(huán)己-1-基}羰基}-苯基甘氨酰胺 將實(shí)施例5b化合物(19g，43.9mmol)、(S)-苯基甘氨酰胺鹽酸鹽(8.61g，46.1mmol)、1-羥基苯并三唑(7.68g，48.3mmol)、EDC鹽酸鹽(9.68g，50.5mmol)和三乙胺(24.5mL，175.7mmol)在二氯甲烷(1000mL)中的懸浮液在室溫?cái)嚢柽^周末。加入水，然后用二氯甲烷/甲醇萃取該混合物，用硫酸鎂干燥提取液并濃縮。略帶黃色的固體在二氯甲烷/甲醇(10∶1，220mL)中攪拌，吸濾出澄清的標(biāo)題化合物并在40℃減壓干燥(14.5g，59％)。Rf(二氯甲烷∶甲醇10∶1)＝0.30。
MS(4DCI，NH3)＝565(M+H+).1H-NMR(DMSO-d6)1.2-1.5(4H，m)；1.6-1.85(4H，m)；2.2(3H，s)；2.45(4H，ψt)；2.65(1H，br t)；2.8(1H，td)；3.15(4H，ψt)；5.15(1H，d)；5.2(2H，s)；6.9(2H，d)；6.95-7.2(11H，m)；7.45(1H，d)；7.6(1H，br s)；8.0(1H，d).
按照與實(shí)施例5類似的方法，使用相應(yīng)的取代哌嗪，制備下面表1中所列的實(shí)施例7-10的化合物。
表1 *二氯甲烷∶甲醇∶濃氨水按照一般方法A、B和C，由實(shí)施例6A化合物開始，制備下面表2中所列的實(shí)施例11和12化合物。
表2 *二氯甲烷∶甲醇實(shí)施例13(S)-N-{{(1R，2R)-2-{4-{[2-(2-羥基乙氧基)甲基]-苯并咪唑-1-基}甲基}-苯基}-環(huán)己-1-基}羰基]-苯基甘氨酰胺 按照與實(shí)施例6A類似的方法，由實(shí)施例7A化合物開始，用TBDMS氯化物使其甲硅烷基化，然后按照一般方法A、B和C進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。Rf(二氯甲烷∶甲醇20∶1)＝0.20。MS(ESI)＝541(M+H+).1H-NMR(DMSO-d6)1.2-1.5(4H，m)；1.6-1.9(4H，m)；2.6-2.7(1H，m)；2.75-2.85(1H，m)；3.5(4H，s)；4.65(1H，br s)；4.6(2H，s)；5.15(1H，d)；5.55(2H，s)；6.9(2H，d)；6.95-7.2(10H，m)；7.45(1H，m)；7.6(1H，s)；7.65(1H，m)；8.05(1H，d).
按照與實(shí)施例13類似的方法，由適當(dāng)?shù)脑现苽湎旅姹?中所列實(shí)施例14至16的化合物。
表3
權(quán)利要求
1.通式(I)化合物及其鹽， 其中A、D、E和G相同或不同，并且表示CH基團(tuán)或氮原子，L1和L2相同或不同，并且彼此獨(dú)立地表示一個(gè)或多個(gè)選自氫、鹵素、羥基、羧基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基或(C1-C6)-烷氧羰基的基團(tuán)，R1表示-CH2-OH基團(tuán)，或者表示式-CO-NR4R5基團(tuán)，其中R4和R5相同或不同，并且各自表示氫或(C1-C6)-烷基，R2表示(C3-C8)-環(huán)烷基，表示任選地被氧或硫原子或者被NR6基團(tuán)間隔的(C1-C8)-烷基，表示4-至8-元飽和雜環(huán)，該雜環(huán)通過氮原子與咪唑環(huán)相連，并且任選地含有另外的氧原子或硫原子，或者表示4-至8-元飽和雜環(huán)，其中含有式NR7基團(tuán)，并任選地還含有氧原子或硫原子，其中(C3-C8)-環(huán)烷基，任選地被氧原子或硫原子間隔的(C1-C8)-烷基，通過氮原子與咪唑環(huán)相連并且任選地含有另外的氧原子或硫原子的4-至8-元飽和雜環(huán)，和任選地(C1-C8)-烷基，該基團(tuán)被NR6基團(tuán)間隔，以及任選地4-至8-元飽和雜環(huán)，該雜環(huán)含有式NR7基團(tuán)和任選地還含有氮、氧或硫原子，所有這些基團(tuán)都被一至三個(gè)羥基和/或被式NR8R9基團(tuán)取代，其中R6和R7相同或不同，并且各自表示氫、(C1-C6)-烷基、羥基-(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-環(huán)烷基，R8和R9相同或不同，并且表示氫、(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-環(huán)烷基，或者R8和R9與氮原子一起形成4-至8-元飽和雜環(huán)，該雜環(huán)還可以任選地含有氧原子或硫原子或式NR10基團(tuán)，其中R10表示氫、(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-環(huán)烷基，并且R3表示苯基-、萘基-、嘧啶基-、吡啶基-、呋喃基-或噻吩基環(huán)，其中所述環(huán)任選地被選自下列的基團(tuán)單-或多取代鹵素、羥基、羧基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基或(C1-C6)-烷氧羰基。
2.權(quán)利要求1的化合物及其鹽，其中A、D、E和G各表示CH基團(tuán)，或者A、D、E和G中的一個(gè)表示氮原子、而其他的各自表示CH基團(tuán)，L1和L2相同或不同，并且彼此獨(dú)立地表示一個(gè)或多個(gè)選自氫、氟、氯、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基的基團(tuán)，R1表示-CH2-OH基團(tuán)，或者表示式-CO-NR4R5基團(tuán)，其中R4和R5相同或不同，并且各自表示氫或(C1-C3)-烷基，R2表示(C3-C7)-環(huán)烷基，表示任選地被氧或硫原子或者被NR6基團(tuán)間隔的(C1-C6)-烷基，表示5-至7-元飽和雜環(huán)，該雜環(huán)通過氮原子與咪唑環(huán)相連，并且任選地含有另外的氧原子或硫原子，或者表示5-至7-元飽和雜環(huán)，其中含有式NR7基團(tuán)，并任選地還含有氧原子或硫原子，其中(C3-C7)-環(huán)烷基，任選地被氧原子或硫原子間隔的(C1-C6)-烷基，通過氮原子與咪唑環(huán)相連并且任選地含有另外的氧原子或硫原子的5-至7-元飽和雜環(huán)，和任選地(C1-C6)-烷基，該基團(tuán)被NR6基團(tuán)間隔，以及任選地5-至7-元飽和雜環(huán)，該雜環(huán)含有式NR7基團(tuán)和任選地還含有氮、氧或硫原子，所有這些基團(tuán)都被一個(gè)羥基和/或被式NR8R9基團(tuán)取代，其中R6和R7相同或不同，并且各自表示氫、(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-環(huán)烷基，R8和R9相同或不同，并且表示氫、(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-環(huán)烷基，或者R8和R9與氮原子一起形成5-至7-元飽和雜環(huán)，該雜環(huán)可以任選地還含有氧原子或硫原子或式NR10基團(tuán)，其中R10表示氫、(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-環(huán)烷基，并且R3表示苯基、吡啶基或噻吩基環(huán)，這些環(huán)任選地被選自氟、氯、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基的基團(tuán)單-或多取代。
3.權(quán)利要求1的化合物及其鹽，其中A、D和E各表示CH基團(tuán)，G表示氮原子或CH基團(tuán)，L1和L2各自為氫，R1表示式-CO-NR4R5基團(tuán)，其中R4和R5表示氫，R2表示任選地被氧原子間隔的(C1-C4)-烷基，或者表示4-R7-哌嗪-1-基，其中任選地被氧原子間隔的(C1-C4)-烷基被一個(gè)羥基或者被式-NR8R9基團(tuán)取代，其中R7表示氫、(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-環(huán)烷基，R8和R9相同或不同，并且表示氫、(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-環(huán)烷基，或者R8和R9與氮原子一起形成嗎啉基，并且R3表示苯基。
4.(S)-N-{{(1R，2R)-2-{4-{[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并咪唑-1-基]甲基}-苯基}-環(huán)己-1-基}羰基}-苯基甘氨酰胺及其鹽，
5.制備權(quán)利要求1-4的通式(I)化合物的方法，其特征在于[A]在惰性溶劑中，根據(jù)R11的定義任選地在堿存在下，先將通式(II)化合物與通式(III)化合物反應(yīng)， 其中L2如權(quán)利要求1所定義，T表示(C1-C4)-烷基，優(yōu)選甲基或叔丁基，并且V表示合適的離去基團(tuán)，例如鹵素、甲磺酸基或甲苯磺酸基，優(yōu)選溴， 其中A、D、E、G和L1如權(quán)利要求1中所定義，并且R11與權(quán)利要求1中R2的定義相同，其中氨基-和羥基官能團(tuán)任選地被合適的氨基或羥基保護(hù)基保護(hù)，生成通式(IV)化合物， 其中R11、A、D、E、G、L1、L2和T分別如上所定義，之后使用酸或堿將其轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的通式(V)的羧酸， 其中R11、A、D、E、G、L1和L2各自如上所定義，然后，按照已知方法，在惰性溶劑中，將通式(V)化合物與通式(VI)化合物反應(yīng)， 其中R1和R3如權(quán)利要求1所定義，以及，任選地，如果R11帶有上述保護(hù)基之一，則或是在水解成酸即(IV)→(V)的過程中，或是在與通式(VI)化合物反應(yīng)之后，通過常規(guī)方法除去保護(hù)基，或者[B]如果R2表示通過氮原子與咪唑環(huán)直接相連的飽和雜環(huán)，則上述通式(II)化合物首先在惰性溶劑中與通式(IIIa)化合物反應(yīng)， 其中A、D、E、G和L1如權(quán)利要求1所定義，和Y表示鹵素或甲磺酸基，優(yōu)選氯、溴或甲磺酸基，形成相應(yīng)的通式(VII)化合物 其中Y、A、D、E、G、L1、L2和T各自如上所定義，然后將通式(VII)化合物與通式(VIII)化合物反應(yīng)，HNR12R13(VIII)其中R12和R13與氮原子一起形成R2所定義的雜環(huán)，得到通式(IX)化合物 其中A、D、E、G、L1、L2、R12、R13和T各自如上所定義，之后，如在[A]中所述，通過水解，將通式(IX)化合物轉(zhuǎn)化成為相應(yīng)的通式(X)羧酸， 其中A、D、E、G、L1、L2、R12和R13各自如上所定義，并且隨后將這些化合物按照由羧酸與胺制備酰胺的已知方法，與通式(VI)化合物反應(yīng)，并且任選地通過與酸反應(yīng)將其轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的鹽。
6.通式(IV)化合物及其鹽， 其中A、D、E、G、L1、L2、R11和T各自如權(quán)利要求1和5中所定義。
7.通式(V)化合物及其鹽， 其中A、D、E、G、L1、L2和R11各自如權(quán)利要求1和5中所定義。
8.通式(VII)化合物及其鹽， 其中A、D、E、G、L1、L2、Y和T各自如權(quán)利要求1和5中所定義。
9.通式(IX)化合物及其鹽， 其中A、D、E、G、L1、L2、R12、R13和T各自如權(quán)利要求1和5中所定義。
10.通式(X)化合物及其鹽， 其中A、D、E、G、L1、L2、R11和R12各自如權(quán)利要求1和5中所定義。
11.藥物，含有權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)的通式(I)化合物與至少一種可藥用、基本上無毒的載體或賦形劑。
12.作為藥物用于治療人和動(dòng)物疾病的權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)的化合物。
13.權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)的化合物在制備治療和/或預(yù)防局部缺血性腦疾病的藥物中的應(yīng)用。
14.權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)的化合物在制備治療和/或預(yù)防中風(fēng)、再灌注損傷或腦外傷的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及抑制腺苷攝取的式(I)的取代的苯基環(huán)己烷甲酰胺。本發(fā)明還涉及制備所述酰胺的方法及其在藥物、特別是治療局部缺血性腦疾病藥物中的應(yīng)用。
文檔編號C07D235/10GK1365356SQ00811049
公開日2002年8月21日 申請日期2000年5月16日 優(yōu)先權(quán)日1999年5月29日
發(fā)明者W·D·弗洛伊恩德, S·倫斯基, S·N·米勒, H·保森, J·克爾得尼希, E·霍爾瓦斯, J·舒馬赫爾 申請人:拜爾公司