專利名稱：用于治療心律失常的新的橋接雙哌啶化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的藥用化合物，尤其是用于治療心律失常的化合物。
背景和現(xiàn)有技術(shù)心律失?？啥x為心臟搏動的速率、規(guī)律性或起點(diǎn)異?；蛘咭鸹罨樞虍惓５膫鲗?dǎo)障礙。臨床上心律失常可根據(jù)推定的起點(diǎn)(即室上性的，包括心房和房室的心律失常以及心室的心律失常)和/或速率(即緩慢心律失常(緩慢型)和快速心律失常(快速型))來分類。
在心律失常的治療中，主要通過減慢傳導(dǎo)速度起作用的“傳統(tǒng)”抗心律失常藥物(I類抗心律失常藥)的臨床試驗(yàn)陰性結(jié)果(參見，例如New England Journal of Medicine，321，406(1989)中報(bào)道的心律失常抑制試驗(yàn)(CAST)結(jié)果)促進(jìn)針對選擇性延遲心臟復(fù)極化，因此延長QT間隔的化合物的藥物開發(fā)。III類抗心律失常藥可定義為延長跨膜動作電位持續(xù)時間(通過阻斷向外的K+流或者增加向內(nèi)的離子流產(chǎn)生)和不應(yīng)性，但不影響心臟傳導(dǎo)的藥物。
此前通過延遲復(fù)極化起作用的已知藥物(III類或其它藥物)的最主要缺點(diǎn)是已知它們都會表現(xiàn)出被稱為尖端扭轉(zhuǎn)型室速(torsades depointes)的獨(dú)特的前心律失常形式，其有時是致命的。從安全性的角度來講，這一現(xiàn)象(也是由于給藥非心臟病藥物，如吩噻嗪類、三環(huán)類抗抑郁藥、抗組胺藥和抗生素所表現(xiàn)出的現(xiàn)象)的最小化是提供有效抗心律失常藥物所要解決的關(guān)鍵問題。
以橋接雙哌啶(bispidine)類(3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷)為基礎(chǔ)的抗心律失常藥物已知尤其記載于國際專利申請WO 91/07405，歐洲專利申請306871、308843和655228，和美國專利3962449、4556662、4550112、4459301和5468858，以及期刊文章，尤其包括J.Med.Chem.，39，2559(1996)；Pharmacol.Res.，24，149(1991)；Circulation，90，2032(1994)和Anal.Sci.9，429(1993)。已知的以橋接雙哌啶為基礎(chǔ)的抗心律失?；衔锇ū壬忱酌?3-甲基-7-乙基-9α，4’-(Cl-苯甲酰氧基)-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷)，替地沙米(3’，7’-二(環(huán)丙基甲基)螺(環(huán)戊烷-1，9’)-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷)，SAZ-VII-22(3-(4-氯苯甲?；?-7-異丙基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷)，SAZ-VII-23(3-苯甲?；?7-異丙基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷)，GLG-V-13(3-[4-(1H-咪唑-1-基)苯甲?；鵠-7-異丙基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷)，KMC-IV-84(7-[4’-(1H-咪唑-1-基)苯磺酰基]-3-異丙基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷二氫高氯酸鹽和氨巴利特(3-(4-氨基苯甲?；?-7-芐基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷)。
我們出人意外地發(fā)現(xiàn)以橋接雙哌啶為基礎(chǔ)的一組新化合物表現(xiàn)出電生理活性，優(yōu)選III類藥的電生理活性，因此預(yù)期可用于治療心律失常。
可提及的芳基包括C6-10芳基，例如苯基、萘基等?？商峒暗难趸蓟–6-10氧基芳基，例如氧基苯基(苯氧基)、氧基萘基(萘氧基)等。當(dāng)被取代時，芳基和芳氧基優(yōu)選被1-3個取代基取代。
可提及的Het1、Het2和Het3基團(tuán)包括含1-4個雜原子(選自氧、氮和/或硫)并且其中環(huán)原子總數(shù)為5-12個的雜環(huán)。Het(Het1、Het2和Het3)基團(tuán)在性質(zhì)上可以是全部/部分芳香的，也可以是雙環(huán)的?？商峒暗碾s環(huán)基包括嗎啉基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噌啉基、喹唑啉基、二氮雜萘基、嘌呤基、苯并咪唑基、嘧啶基、哌嗪基、吡嗪基、哌啶基、吡啶基、三唑基、咪唑基、喹啉基、異喹啉基、二噁烷基、苯并二噁烷基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、苯并二氧雜環(huán)庚烷基、苯并嗎啉基、吲哚基、吡唑基、吡咯基、苯并噻吩基、噻吩基、苯并二氫吡喃基、二氫苯并噻喃基、苯并呋喃基、吡喃基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、呋喃基等?？商峒暗腍et1值(Value)包括四氫吡喃基、異噁唑基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、苯并二氧雜環(huán)庚烷基和噻吩基?？商峒暗腍et2值包括喹啉基、異喹啉基、苯并嗎啉基、苯并二噁烷基、哌嗪基、吲哚基和吡唑基?？商峒暗腍et3包括咪唑基。如果合適，Het(Het1、Het2和Het3)上的取代基可位于環(huán)系的任何原子，包括雜原子上。Het(Het1、Het2和Het3)的結(jié)合點(diǎn)可通過環(huán)上的任何原子，(如果合適的話)包括雜原子。Het(Het1、Het2和Het3)基團(tuán)也可以是N-或S-氧化形式的。
可藥用衍生物包括鹽和溶劑化物?？商峒暗柠}包括酸加成鹽?？伤幱醚苌镞€包括在橋接雙哌啶氮原子上的C1-4烷基季銨鹽和N-氧化物，條件是當(dāng)N-氧化物存在時(a)Het(Het1、Het2、Het3)基團(tuán)不含有未氧化的S-原子；和/或(b)當(dāng)B表示-(CH2)nS(O)p-時，p不代表0。
本發(fā)明的化合物可以表現(xiàn)出互變異構(gòu)現(xiàn)象。本發(fā)明所有這些互變形式以及它們的混合物均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的化合物還可包含一個或多個不對稱碳原子，因此可表現(xiàn)出旋光和/或非對映異構(gòu)現(xiàn)象。非對映異構(gòu)體可采用常規(guī)技術(shù)，例如色譜或分級結(jié)晶方法分離。各種立體異構(gòu)體可采用常規(guī)技術(shù)，如分級結(jié)晶或HPLC技術(shù)分離化合物的外消旋體或其它混合物得到?；蛘撸璧男猱悩?gòu)體可如下制備在不引起外消旋化或差向異構(gòu)化作用的條件下的通過適宜旋光活性原料的反應(yīng)，或者通過衍生化，例如使用同手型酸，然后通過常規(guī)手段(例如HPLC、硅膠色譜)分離非對映體形式的酯。所有立體異構(gòu)體均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
R1、R2、R2b、R2c、R2d、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R11a、R12、R13、R14、R15、R15a、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R41、R42、R43、R44、R45和R46可表示的、R12可包括的以及可取代R3、R4、R7、R8和R12的烷基以及R4可表示的、可取代R4、R7、R8和R12的烷氧基可以是直鏈的；或者當(dāng)存在足夠數(shù)量的(即，三個)碳原子時，它們也可以是支鏈或環(huán)狀形式的。此外，當(dāng)存在足夠數(shù)量的(即，四個)碳原子時，這類烷基和烷氧基也可以是部分環(huán)狀/非環(huán)狀形式的。這類烷基和烷氧基也可以是飽和的；或者當(dāng)存在足夠數(shù)量的(即，兩個)碳原子時，它們可以是不飽和的和/或被氧間隔。
R3和R4、R8和R9、R15和R15a、A、和B可表示的亞烷基，以及A、B和R4可包括的-(CH2)m-、-(CH2)n-、-(CH2)q-和-(CH2)r-鏈(如果合適的話)可以是直鏈的；或者當(dāng)存在足夠數(shù)量的(即，兩個)碳原子時，可以是支鏈形式的。這類亞烷基和包含-(CH2)-的鏈可以是飽和的；或者當(dāng)存在足夠數(shù)量的(即，兩個)碳原子時，它們可以是不飽和的和/或被氧間隔。
R5可表示的以及可取代R4、R7、R8和R12的鹵素包括氟、氯、溴和碘。
為避免產(chǎn)生疑問，本文所示R10、R11和R11a各基團(tuán)與其它的R10、R11和R11a基團(tuán)彼此是獨(dú)立的。例如，當(dāng)R4和R7都表示被-C(O)R10取代的芳基時，兩個-C(O)R10取代基彼此是獨(dú)立的，并且不一定相同(雖然不排除這種可能性)。
縮略語列在本說明書的結(jié)尾處。
另一方面，本發(fā)明提供如上定義的式I化合物，但進(jìn)一步的條件是(a)當(dāng)A表示-N(R16)(CH2)r-或-O(CH2)r-時，r不表示0或1；和(b)當(dāng)R5表示-OH或-N(R13)R12時，則B不表示-N(R17)C(O)O(CH2)n-或-N(R17)(CH2)n-。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物包括下列化合物其中R1表示H；R2表示H；R3表示H；C1-2烷基；或者與R4一起表示C4-5亞烷基，該基團(tuán)任選被O原子間隔和/或任選被一個或多個甲基取代；R4表示H；
直鏈或支鏈的和/或飽和的或不飽和的和/或環(huán)狀的、非環(huán)的和/或部分環(huán)狀的/非環(huán)的C1-8烷基(該烷基任選被一個或多個氰基或鹵素基團(tuán)取代和/或被O原子間隔)；C1-6烷氧基；-(CH2)qS(O)2R8、-(CH2)qC(O)OR8、-(CH2)qN(H)C(O)R8、-(CH2)qC(O)R8(在后四個基團(tuán)中，q表示0、1或2并且R8表示直鏈或支鏈的和/或非環(huán)的、環(huán)狀的和/或部分環(huán)狀的/非環(huán)的C1-4烷基，或者苯基(該苯基任選被一個或多個氰基和/或C1-3烷基取代))；-(CH2)qC(O)N(R9)R8(后一基團(tuán)中，q表示0、1或2并且R8和R9獨(dú)立地表示H、直鏈或支鏈的和/或非環(huán)的、環(huán)狀的和/或部分環(huán)狀的/非環(huán)的C1-4烷基，或者一起表示C4-6亞烷基)；-(CH2)q-苯基、-(CH2)q-氧基苯基或-(CH2)q-Het1(后三個基團(tuán)中，q表示0、1、2或3，-(CH2)q-部分任選被氰基取代，并且苯基或Het1部分任選被一個或多個選自下列的取代基取代氰基、硝基、直鏈或支鏈的C1-4烷基、直鏈或支鏈的C1-4烷氧基和N(H)S(O)2R11a)；或者與R3一起表示C4-5亞烷基，該基團(tuán)任選被O原子間隔和/或任選被一個或多個甲基取代；R5表示H；氟；OR12(其中R12表示H、苯基(任選被一個或多個甲氧基取代)或C(O)N(H)R15a(其中R15a表示直鏈或支鏈的C1-4烷基))；-N(R13)(R12)(其中R12表示H、C1-2烷基、-S(O)2-C1-2烷基、-C(O)R14(其中R14表示C1-2烷基)、-C(O)OR14(其中R14表示直鏈或支鏈的C1-5烷基)或者-C(O)N(R15)(R15a)(其中R15和R15a獨(dú)立地表示H或者直鏈或支鏈的C1-3烷基或者一起表示C4-5亞烷基，該亞烷基任選被O原子間隔)并且R13表示H或C1-2烷基)；或者與R6一起，表示＝O(尤其是在R7表示烷基或Het2的情況下)；R6表示H或C1-2烷基或者與R5一起表示＝O(尤其是在R7表示烷基或Het2的情況下)；A表示一個單鍵、直鏈或支鏈的C1-4亞烷基(該基團(tuán)也任選被O間隔)，-N(H)(CH2)r-或-O(CH2)r-(后兩個基團(tuán)中，r是1或2)；B表示一個單鍵、C1-4亞烷基、-(CH2)nO-、-(CH2)nS(O)2-、-(CH2)nN(H)-或-N(H)(CH2)n-(在后種情況下，n是0、1、2或3)；R7表示直鏈或支鏈的和/或非環(huán)的、環(huán)狀的和/或部分環(huán)狀的/非環(huán)的C1-6烷基(任選被OH取代和/或終止)；Het2(任選被一個或多個選自下列的取代基取代氰基、C1-3烷基、苯基(后一基團(tuán)任選被一個或多個氰基取代)、＝O、C(O)R10(其中R10是直鏈或支鏈的C1-3烷基)或S(O)2R19(其中R19是C1-2烷基))；或者苯基(任選被一個或多個選自下列的取代基取代氰基、硝基、直鏈或支鏈的C1-3烷基、直鏈或支鏈的C1-3烷氧基、氟、氯、C(O)N(H)R22(其中R22表示直鏈或支鏈的和/或非環(huán)的、環(huán)狀的和/或部分環(huán)狀的/非環(huán)的C1-4烷基，該烷基任選被氰基終止)、N(H)S(O)2R18(其中R18表示C1-2烷基)或Het3)；R41、R42、R43、R44、R45和R46都表示H。本發(fā)明的更優(yōu)選的化合物包括那些化合物，其中R3表示H；R5表示H、OH或-N(H)C(O)N(R15)(R15a)；R6表示H；A表示-CH2-或-(CH2)2-；B表示一個單鍵、-CH2N(H)-或-CH2O-(此處為避免產(chǎn)生疑問，-CH2-部分與帶有R5和R6的碳原子相連)；R7表示苯基(被一個氰基(優(yōu)選在相對于B的4位)和一個或多個任選的C(O)N(H)R22取代基取代)。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物包括下面公開的實(shí)施例化合物。制備方法本發(fā)明也提供制備式I化合物的方法，該方法包括(a)對于其中R3是H的式I化合物例如在0℃至回流溫度下，在適宜有機(jī)溶劑(如二氯甲烷)的存在下；或者在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下通過固相合成方法，將式II化合物， 其中R1、R2、R5、R6、R7、R41、R42、R43、R44、R45、R46、A和B定義如上，與式III化合物反應(yīng)，R4-N＝C＝O III其中R4定義如上；(b)例如在室溫至回流溫度下，在適宜堿(如三乙胺或碳酸鉀)和適宜有機(jī)溶劑(如二氯甲烷、THF、乙腈、甲苯或其混合物)的存在下，將如上定義的式II化合物與式IV的碳酸衍生物反應(yīng)，(R3)(R4)NC(O)-L1IV其中L1表示離去基團(tuán)，例如鹵素、咪唑或R23O-(其中R23表示，如C1-10烷基、芳基或C1-3烷芳基，它們?nèi)芜x被一個或多個鹵素或硝基取代)并且R3和R4定義如上；(c)例如在室溫至回流溫度下，在適宜堿(如三乙胺或碳酸鉀)和適宜有機(jī)溶劑(如二氯甲烷、THF、乙腈、甲苯或其混合物)的存在下；或者在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下通過固相合成方法，將式V化合物， 其中R1、R2、R5、R6、R7、R41、R42、R43、R44、R45、R46、A、B和L1定義如上，與式VA化合物反應(yīng)，(R3)(R4)NH VA其中R3和R4定義如上；(d)對于其中A表示CH2并且R5表示-OH或-N(H)R12，其中R12定義如上的式I化合物例如在升高的溫度(如60℃至回流溫度)下，在適宜溶劑(如低級鏈烷醇(如IPA)、乙腈或者低級鏈烷醇與水的混合物)的存在下，將式VI化合物， 其中R1、R2、R3、R4、R41、R42、R43、R44、R45和R46定義如上，與式VII化合物反應(yīng)， 其中X表示O或N(R12)并且R6、R7、R12和B定義如上；(e)例如在升高的溫度(如35℃至回流溫度)下，在適宜堿(如三乙胺或碳酸鉀)和適宜有機(jī)溶劑(如乙腈或DMSO)的存在下，將如上定義的式VI化合物與式VIII化合物反應(yīng)， 其中L2表示離去基團(tuán)(如甲磺酸基、甲苯磺酸基或鹵素)并且R5、R6、R7、A和B定義如上；(f)對于其中R5表示H或OH并且R6表示H的式I化合物在適宜還原劑的存在下和適宜的反應(yīng)條件下，還原式IX化合物， 其中R1、R2、R3、R4、R7、R41、R42、R43、R44、R45、R46、A和B定義如上；例如為形成其中R5是OH的式I化合物，可在例如硼氫化鈉和適宜有機(jī)溶劑(如THF)存在的溫和條件下進(jìn)行還原反應(yīng)；為合成其中R5表示H的式I化合物，可在適宜還原劑(如硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉)和適宜有機(jī)溶劑(例如，低級C1-6鏈烷醇)的存在下，通過用適宜試劑(如甲苯磺酰肼)活化相關(guān)C＝O基團(tuán)進(jìn)行還原反應(yīng)；(g)對于其中R1和R2都表示H的式I化合物還原相應(yīng)的式X化合物， 其中R3、R4、R5、R6、R7、R41、R42、R43、R44、R45、R46、A和B定義如上，在適宜還原劑(如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉)和適宜有機(jī)溶劑(如低級鏈烷醇)的存在下或者在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)Wolff-Kischner條件下，用適宜的試劑，如甲磺酰肼活化式X化合物的橋頭C＝O基；當(dāng)活化C＝O時，該活化步驟可在適宜有機(jī)溶劑(如低級鏈烷醇，如甲醇、乙醇或IPA)的存在下，在室溫至回流溫度下進(jìn)行，之后將還原劑加到反應(yīng)混合物中，還原反應(yīng)在60℃至回流溫度下，有益地是在適宜有機(jī)酸(如乙酸)的存在下進(jìn)行；(h)對于其中R1和R2一起表示-O(CH2)2O-的式I化合物在適宜反應(yīng)條件下，例如在pTSA和適宜有機(jī)溶劑(如甲苯)的存在下通過回流使相應(yīng)的如上定義的式X化合物與乙烷-1，2-二醇反應(yīng)；(i)對于其中B是-(CH2)nO-的式I化合物在例如Mitsunobu-類反應(yīng)條件下，如在室溫(如25℃)至回流溫度下，在叔膦(如三丁基膦和三苯基膦)、偶氮二甲酸衍生物(如偶氮二甲酸二乙酯或1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶)和適宜有機(jī)溶劑(如二氯甲烷或甲苯)的存在下，將式XI化合物， 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R41、R42、R43、R44、R45、R46、A和n定義如上，與其中R7定義如上的式XIA化合物反應(yīng)，R7OH XIA；(j)對于橋接雙哌啶-氮的N-氧化物衍生物形式的式I化合物例如在0℃和適宜有機(jī)溶劑(如DCM)的存在下，和在適宜氧化劑(如mCPBA)的存在下，氧化相應(yīng)式I化合物的相應(yīng)橋接雙哌啶氮原子；(k)對于是C1-4烷基季銨鹽衍生物形式的式I化合物(其中C1-4烷基與橋接雙哌啶氮原子相連)例如在室溫下，在適宜有機(jī)溶劑(如DMF)的存在下，使相應(yīng)式I化合物的橋接雙哌啶氮原子與式XII化合物反應(yīng)，RbL3XII其中Rb表示C1-4烷基并且L3是離去基團(tuán)，如鹵素、烷基磺酸酯基或芳基磺酸酯基；然后在適宜抗衡離子提供劑(如NH4OAc)的存在下(用例如HPLC)進(jìn)行純化；(1)對于其中R5和R6表示H、A表示C1-6亞烷基并且B表示-N(R17)(CH2)n-的式I化合物例如在40℃下，在適宜有機(jī)溶劑(如乙腈)的存在下，將式XIII化合物， 其中Aa表示C1-6亞烷基并且R1、R2、R3、R4、R41、R42、R43、R44、R45、R46和R47定義如上，與式XIV化合物反應(yīng)，R7-(CH2)n-L2XIV其中R7、n和L2定義如上；(m)對于其中R5表示-NH2的式I化合物例如在適宜壓力下，在適宜催化劑(如鈀/碳)和適宜溶劑(如水-乙醇混合物)的存在下，通過氫化還原相應(yīng)的式XV化合物， 其中R1、R2、R3、R4、R6、R7、R41、R42、R43、R44、R45、R46、A和B定義如上；(n)對于其中R5表示-N(R13)C(O)NH(R15)的式I化合物例如在室溫(如25℃)下在適宜溶劑(如苯)的存在下，將其中R5表示-N(R13)H的相應(yīng)式I化合物與式XVI化合物反應(yīng)，R15N＝C＝OXVI其中R15定義如上；(o)對于其中R5表示-N(R13)C(O)R14的式I化合物例如在室溫至回流溫度下，在適宜溶劑(如二氯甲烷或乙腈)的存在下以及任選在適宜堿(如三乙胺或碳酸鉀)的存在下，將其中R5表示-N(R13)H的相應(yīng)式I化合物與式XVII化合物反應(yīng)，R14C(O)RxXVII其中Rx表示適宜的離去基團(tuán)，如C1-4烷氧基、鹵素(如Cl、Br)或?qū)ο趸交⑶襌14定義如上；(p)對于其中R5表示-N(H)R12的式I化合物(其中R12如前面所定義，條件是它不表示H)在例如本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的條件下，將其中R5表示-NH2的相應(yīng)式I化合物與式XVIII化合物反應(yīng)，R12aL1XVIII其中R12a表示如上定義的R12，不同的是它不表示H并且L1定義如上；(q)對于其中R5表示-OR12的式I化合物(其中R12表示C1-6烷基或任選取代的芳基)在例如室溫(如25℃)至回流溫度下，在Mitsunobu類反應(yīng)條件下(即，在例如三苯基膦、偶氮二甲酸衍生物(如1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶)和適宜有機(jī)溶劑(如二氯甲烷)的存在下)，將其中R5表示-OH的式I化合物與XIX化合物反應(yīng)；R12aOH XIX其中R12a表示C1-6烷基或任選取代的芳基；(r)對于其中R5表示-OR12的式I化合物(其中R12表示C1-6烷基或任選取代的芳基)在例如室溫(如25℃)至回流溫度下，在Williamson類反應(yīng)條件下(即，在適宜堿(如KOH或NaH)和適宜有機(jī)溶劑(如二甲亞砜或DMF)的存在下，將式XX化合物， 其中L2、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R41、R42、R43、R44、R45、R46、A和B定義如上，與如上定義的式XIX化合物反應(yīng)；(s)對于其中R5表示OR12并且R12表示C(O)R14的式I化合物(其中R14定義如上)在例如室溫(如25℃)下，在適宜偶聯(lián)試劑(如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞氨)、適宜催化劑(如4-二甲氨基吡啶)和反應(yīng)惰性的有機(jī)溶劑(如THF)的存在下，將如上定義的其中R5表示OH的相應(yīng)式I化合物與式XXI化合物反應(yīng)，R14CO2H XXI其中R14定義如上；(t)對于其中R5表示鹵素的式I化合物用適宜的鹵化試劑取代其中R5表示-OH的相應(yīng)式I化合物(例如，與二乙氨基三氟化硫反應(yīng)制備其中R5表示氟的化合物)；(u)對于其中R3和/或R4表示烷基(如果合適的話，如C1-6或C1-12烷基)的式I化合物在本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的條件下，烷基化其中R3和/或R4表示H(如果合適的話)的相應(yīng)式I化合物；(v)用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的技術(shù)，將一個R4基團(tuán)轉(zhuǎn)化為另一個R4基團(tuán)(如將-(CH2)qC(O)OR8轉(zhuǎn)化為-(CH2)qC(O)N(R9)R8，其中R8、R9以及q定義如上)；或(w)對于其中R1和R2中的一個表示H，另一個表示-OH的式I化合物在溫和還原劑，如硼氫化鈉和適宜有機(jī)溶劑(如低級醇，如甲醇或乙醇)的存在下，還原如上定義的相應(yīng)式X化合物；(x)對于R2和R3中的一個表示-NH2，另一個表示H的式I化合物在適宜還原劑(如LiAlH4)的存在下，例如在本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的條件下，還原式XXIA化合物， 其中R3、R4、R5、R6、R7、R41、R42、R43、R44、R45、R46、A和B定義如上；(y)對于其中R1和R2中的一個或兩個都表示-N(R2c)R2d的式I化合物(其中R2c和R2d中的一個或兩個都表示C1-6烷基)在例如本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的條件下，用式XXIB化合物，R2eL1XXIB其中R2e表示C1-6烷基并且L1定義如上，烷基化其中R1和/或R2表示-N(R2c)R2d的式I化合物(如果合適的話，其中R2c和/或R2d表示H)；或(z)用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的技術(shù)，將R7上的一個取代基轉(zhuǎn)化為另一個取代基。
式II化合物可如下制備例如，按照上面式I化合物的合成(方法步驟(e))所述，將式XXII化合物， 其中R1、R2、R41、R42、R43、R44、R45和R46定義如上，與定義如上的式VIII化合物反應(yīng)；或者在其中A表示CH2并且R5表示OH或N(H)R12的式II化合物情況下，例如，如上面式I化合物的合成(方法步驟(d))所述，將式XXII化合物與定義如上的式VII化合物反應(yīng)。
其中R1和R2都是H的式II化合物可，例如按照上面式I化合物的合成(方法步驟(g))所述，通過還原式XXIII化合物來制備， 其中R5、R6、R7、R41、R42、R43、R44、R45、R46、A和B定義如上，并且其中C＝O基團(tuán)可用適宜試劑，如甲苯磺酰肼活化。
式IV化合物可如下制備在0℃至回流溫度下，在適宜堿(如三乙胺或碳酸鉀)和適宜有機(jī)溶劑(如甲苯或二氯甲烷)的存在下，將定義如上的式VA化合物與式XXIV化合物反應(yīng)，
L1-C(O)-L1XXIV其中L1定義如上，并且其中的兩個L1基團(tuán)可以相同或不同。
式V化合物可如下制備例如按照上面式IV化合物的合成方法所述，將定義如上的式II化合物與定義如上的式XXIV化合物反應(yīng)。
式VI化合物可如下制備例如按照上面式I化合物的合成(方法步驟(a))所述，將定義如上的式XXII化合物與定義如上的式III化合物反應(yīng)；或者按照上面式I化合物的合成(方法步驟(b))所述，將定義如上的式XXII化合物與定義如上的式IV化合物反應(yīng)。
或者，式VI化合物可如下制備例如按照上面式IV化合物的合成方法所述，將定義如上的式XXII化合物與定義如上的式XXIV化合物反應(yīng)，然后例如，按照上面式I化合物的合成(方法步驟(c))所述，將所得中間體與式VA化合物反應(yīng)。
其中R1和R2都是H的式VI化合物可，例如按照上面式I化合物的合成(方法步驟(g))所述，通過還原相應(yīng)的式XXV化合物來制備， 其中R3、R4、R41、R42、R43、R44、R45和R46定義如上，并且其中C＝O基團(tuán)可用適宜試劑，如甲苯磺酰肼活化。
其中R41、R42、R45和/或R46的一個或多個表示C1-3烷基的式VI化合物可如下制備可例如在適宜強(qiáng)堿(如s-BuLi)、N，N，N’，N’-四甲基亞乙基二胺和反應(yīng)惰性的溶劑(如THF)的存在下，將其中R41、R42、R45和/或R46表示H(如果合適的話)的式VI化合物與適宜的烷基化試劑例如硫酸二甲酯反應(yīng)。
式VII化合物可按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)制備。例如，式VII化合物，其中(1)B表示-CH2O-并且X表示O時，可如下制備例如在升高的溫度(如60℃至回流溫度)下，在適宜堿(如K2CO3或NaOH)和適宜有機(jī)溶劑(如乙腈或甲苯/水)的存在下，將定義如上的式XIA化合物與式XXVI化合物反應(yīng)， 其中R6和L2定義如上，或者按照本領(lǐng)域描述的其它方法制備；(2)R6表示H并且X表示O時，可如下制備例如在-15℃至室溫下，在適宜還原劑(如NaBH4)和適宜有機(jī)溶劑(如THF)的存在下，還原式XXVII化合物， 其中R7和B定義如上，然后例如在室溫下，在適宜堿(如K2CO3)和適宜有機(jī)溶劑(如乙腈)的存在下，使所得中間體進(jìn)行內(nèi)部置換反應(yīng)；(3)B表示C1-4亞烷基、-(CH2)nN(R17)-、-(CH2)nS(O)2-或-(CH2)nO-(后三個基團(tuán)中，n表示1、2、3或4)或-(CH2)mC(H)(OH)(CH2)n-并且X表示O時，可如下制備在適宜氧化劑(如mCPBA)的存在下，例如通過在適宜有機(jī)溶劑(如DCM)的存在下回流，氧化式XXVIII化合物， 其中Ba表示一個單鍵、C1-3亞烷基、-(CH2)n-1N(R17)-、-(CH2)n-1S(O)2-或-(CH2)n-1O-(后三個基團(tuán)中，n表示1、2、3或4)或-(CH2)m-1C(H)(OH)(CH2)n-(后一個基團(tuán)中，n定義如上)，并且在各種情況下R17和m定義如上；或(4)B表示-(CH2)nO-并且X表示N(R12)，而R12表示-S(O)2-C1-4-烷基或-C(O)OR14時，可如下制備例如在0℃至回流溫度下，在適宜堿(如氫氧化鈉)、適宜溶劑(如二氯甲烷、水或其混合物)的存在下，并且如果需要，在相轉(zhuǎn)移催化劑(如四丁基銨硫酸氫鹽)的存在下，環(huán)合式XXVIIIA化合物， 其中R12a表示-S(O)2-C1-4-烷基或-C(O)OR14并且n、R6、R7、R14和L2定義如上。
式VIII化合物可采用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)制備。例如，式VIII化合物，其中(1)B表示-(CH2)nO-時，可如下制備將如上定義的式XIA化合物與式XXIX化合物偶聯(lián)，L4-(CH2)n-C(R5)(R6)-A-L2XXIX其中L4表示適宜的離去基團(tuán)(如鹵素)并且n、R5、R6、A和L2定義如上；或(2)B表示-C(O)N(R17)-時，可如下制備將式XXX化合物，R7N(H)R17XXX其中R7和R17定義如上，與式XXXI化合物反應(yīng)，
L4-C(O)-C(R5)(R6)-A-L2XXXI其中L4、R5、R6、A和L2定義如上；在上述兩種情況下的反應(yīng)都在本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的條件下進(jìn)行。
其中A表示C2-亞烷基并且R5表示OR12，其中R12表示C1-6烷基或任選取代的芳基的式VIII化合物可如下制備例如在室溫(如25℃)至回流溫度下，在適宜堿(如K2CO3)和適宜有機(jī)溶劑(如乙腈)的存在下，將定義如上的式XIX化合物與式XXXIA化合物反應(yīng)， 其中Ry表示C1-4烷基或芳基(這兩個基團(tuán)任選被一個或多個選自C1-4烷基或鹵素的取代基取代)并且R6、R7和B定義如上，然后在本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的條件下，將酯官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為L2基團(tuán)(其中L2定義如上)。
其中B表示-(CH2)nS(O)-或-(CH2)nS(O)2-的式VII和VIII化合物可如下制備在適量的適宜氧化劑(如mCPBA)和適宜有機(jī)溶劑的存在下，氧化其中B表示-(CH2)nS-(其中n定義如上)的相應(yīng)式VII和VIII化合物。
式IX和XI化合物可以類似于式I化合物的方式制備(參見，例如方法步驟(a)、(b)、(c)或(d))。
或者，其中A表示C2亞烷基的式IX化合物可如下制備例如在室溫下，在適宜有機(jī)溶劑(如乙醇)的存在下，將定義如上的式VI化合物與式XXXII化合物反應(yīng)，R7-B-C(O)-CH＝CH2XXXII其中B和R7定義如上。
式XIII化合物可如下制備在本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的條件下，從其中R7表示任選取代的苯基，R5和R6兩個都表示H，B表示-N(R17)C(O)O(CH2)-，A表示Aa并且Aa定義如上的相應(yīng)式I化合物上除去任選取代的芐氧羰基單元(即脫保護(hù))。
式XV化合物可如下制備例如在-10-25℃下，在適宜溶劑(如二氯甲烷)的存在下，將其中R5表示-OH的相應(yīng)式I化合物與XXXIII化合物反應(yīng)，RyS(O)2Cl XXXIII其中Ry定義如上，然后在室溫至回流溫度下，在適宜溶劑(如DMF)和適宜堿(如NaHCO3)的存在下，與適宜的疊氮化物離子源(如疊氮化鈉)反應(yīng)。
或者，式XV化合物可如下制備例如在類似于上述式I化合物的制備(方法步驟(e))的條件下，將式定義如上的相應(yīng)的式VI化合物與式XXXIIIA化合物反應(yīng)，R7-B-C(R6)(N3)-A-L2XXXIIIA其中L2、R6、R7、A和B定義如上。
化合物XX可如下制備在本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的條件下，用L2基團(tuán)置換其中R5表示OH的式I化合物的OH基團(tuán)。
式XXIA可如下制備例如在升高的溫度(如回流)下，在適宜有機(jī)溶劑(如甲醇)的存在下，將相應(yīng)的式X化合物與羥胺反應(yīng)。
式XXII化合物是文獻(xiàn)已知的或者很容易用已知技術(shù)得到。例如，其中R1和R2一起表示-O-(CH2)2-O-、-(CH2)3-、-(CH2)4-或-(CH2)5-，并且R41、R42、R43、R44、R45和R46都表示H的式XXII化合物可如下制備在本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的條件下，在適宜還原劑(如LiAlH4)的存在下，還原式XXXIV化合物， 其中R1a和R2a一起表示-O-(CH2)2-O-、-(CH2)3-、-(CH2)4-或-(CH2)5-。
式XXXIIIA化合物可以類似于式XV化合物的方式制備(即，由相應(yīng)的醇制備)。
有益地是，式X、XXIII和XXV化合物(其中在所有情況下，R45和R46均表示H)，如果合適的話，可如下制備將(i)式XXXV化合物， 其中Rz表示C1-10烷基或C1-3烷芳基(例如烷基苯基，如芐基)并且R41、R42、R43和R44定義如上，或者(ii)4-哌啶酮(或其被保護(hù)的衍生物)，如果合適的話，與(1)式XXXVI化合物，R7-B-C(R5)(R6)-A-NH2XXXVI其中R5、R6、R7、A和B定義如上，或者與(2)NH3(或其被(如芐基)保護(hù)的衍生物)反應(yīng)，上述各反應(yīng)均在甲醛(即，存在適宜的甲醛來源，如低聚甲醛或福爾馬林溶液)的存在下進(jìn)行，并且在式X和XXV反應(yīng)的情況下，使用本文(如上面的方法步驟(c))中描述的那些方法將所得中間體的C(O)ORz基團(tuán)轉(zhuǎn)化為C(O)N(R3)(R4)基團(tuán)。
以這種方式形成式X、XXIII和XXV化合物的反應(yīng)可例如在室溫至回流溫度(取決于反應(yīng)物的濃度)下，在適宜溶劑(如乙醇或甲醇)的存在下，并且優(yōu)選在有機(jī)酸(如C1-6羧酸，尤其是乙酸)的存在下進(jìn)行。
本領(lǐng)域技術(shù)人員還應(yīng)該清楚，其中R1和R2都表示H的式XXII化合物也可通過該方法(即，在甲醛的存在下，通過4-哌啶酮(或其被保護(hù)的衍生物)與NH3(或其被保護(hù)的衍生物)反應(yīng))制備，條件是隨后在適宜反應(yīng)條件下，還原如此形成的中間體。
本領(lǐng)域技術(shù)人員還應(yīng)該清楚，該方法也可用于制備其中R41和R42是H并且R45和/或R46不是H的式I化合物，例如通過在本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，包括上文所述的那些條件下，(i)將其中R41和/或R42不是H的式XXXV化合物與例如芐胺或其衍生物反應(yīng)；(ii)除去-C(O)ORz單元；(iii)使所得化合物在其游離橋接雙哌啶氮原子上與定義如上的式VIII化合物反應(yīng)；(iv)脫去芐基保護(hù)基；和(v)使所得化合物在其游離橋接雙哌啶氮原子上與定義如上的式III或IV化合物反應(yīng)。在某些情況下，橋頭羰基官能團(tuán)伴隨著該反應(yīng)轉(zhuǎn)化為所需的R1/R2基團(tuán)。
式XXXIV化合物可按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的技術(shù)制備。例如，其中R1a和R2a一起表示-(CH2)3-、-(CH2)4-或-(CH2)5-的式XXXIV化合物可如下制備例如在120℃下，將式XXXVII化合物， 其中R1a’和R2a’一起表示-(CH2)3-、-(CH2)4-或-(CH2)5-，與磷酸和硫酸的混合物反應(yīng)。
式XXXVI化合物是文獻(xiàn)已知的或者很容易用已知技術(shù)獲得。例如其中R5表示OH、R6表示H并且A表示CH2的式XXXVI化合物可通過在本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的條件下，將其中R6表示H并且X表示O的式VII化合物與氫氧化銨反應(yīng)制備。
式III、VA、XIA、XII、XIV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XXI、XXIB、XXIV、XXVI、XXVII、XXVIII、XXVIIIA、XXIX、XXX、XXXI、XXXIA、XXXII、XXXIII、XXXV和XXXVII以及它們的衍生物或有市售或是文獻(xiàn)已知的，或者可通過類似于本文描述的方法，或者通過常規(guī)合成方法，按照標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，由簡便易得的原料，采用適宜的試劑和反應(yīng)條件獲得。
可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的技術(shù)，將本文定義的化合物中的芳基(如苯基)上，和(如果合適的話)雜環(huán)基上的取代基轉(zhuǎn)化為其它要求的取代基。例如，可將硝基苯還原為氨基苯，羥基轉(zhuǎn)化為烷氧基，烷氧基水解為羥基等。
本發(fā)明的化合物可采用常規(guī)技術(shù)從它們的反應(yīng)混合物中分離。
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)該清楚，在上述方法中，中間體化合物的官能團(tuán)可以，或者需通過保護(hù)基保護(hù)。
可能需要保護(hù)的官能團(tuán)包括羥基、氨基和羧酸。羥基的適宜保護(hù)基包括三烷基甲硅烷基和二芳基烷基甲硅烷基(如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或者三甲基甲硅烷基)、四氫吡喃基和烷基羰基氧基(如甲基-和乙基羰基氧基)。適宜的氨基保護(hù)基包括芐基、叔丁基氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基或芐氧基羰基。適宜的羧酸保護(hù)基包括C1-6烷基或芐基酯。
官能團(tuán)的保護(hù)和脫保護(hù)可發(fā)生于本文所述的任何反應(yīng)步驟之前或之后。
保護(hù)基可按照本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員熟知的技術(shù)并如下文所述除去。
J W F McOmie編輯的《有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基》(Protective Groupsin Organic Chemistry)，Plenum Press(1973)和《有機(jī)合成中的保護(hù)基》(Protective Groups in Organic Synthesis)，第2版，T W Greene& P G M Wutz，Wiley-Interscience(1991)全面描述了保護(hù)基的使用。
本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員應(yīng)該清楚，為按另一種，在某些情況下是更方便的方式獲得本發(fā)明化合物，本文提及的各方法步驟可以以不同的順序進(jìn)行，和/或各個反應(yīng)在可整個路線的不同階段進(jìn)行(即，對與上文有關(guān)的那些不同中間體，可用特定反應(yīng)增加取代基和/或進(jìn)行化學(xué)轉(zhuǎn)化)。這尤其取決于一些因素，例如特定反應(yīng)物中存在的其它官能團(tuán)的性質(zhì)、關(guān)鍵中間體的可利用性和采用的保護(hù)基策略(如果采用的話)。顯然，涉及的化學(xué)過程類型將影響上述合成步驟中使用的試劑的選擇、保護(hù)基的需求和采用的類型，以及完成合成的順序。
本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員還應(yīng)該清楚，雖然某些式I化合物的被保護(hù)的衍生物(它們可在最終脫保護(hù)階段之前制得)可能不具有此類藥理活性，但它們可經(jīng)非胃腸或口服給藥并在體內(nèi)代謝之后形成藥理活性的本發(fā)明化合物。此類衍生物可被描述為“前藥”。并且，我們發(fā)現(xiàn)某些式I化合物可作為其它式I化合物的前藥。
式I化合物的所有前藥都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
上文提及的某些中間體是新的。因此，另一方面，本發(fā)明提供(a)定義如上的式II化合物或其被保護(hù)的衍生物，條件是R7不表示任選被取代的苯基；(b)定義如上的式V化合物或其被保護(hù)的衍生物，條件是R7不表示任選被取代的苯基；(c)定義如上的式X化合物或其被保護(hù)的衍生物；(d)定義如上的式XI化合物或其被保護(hù)的衍生物；(e)定義如上的式XIII化合物或其被保護(hù)的衍生物；(f)定義如上的式XV化合物或其被保護(hù)的衍生物；(g)定義如上的式XX化合物或其被保護(hù)的衍生物；(h)定義如上的式XXIII化合物或其被保護(hù)的衍生物，條件是R7不表示任選取代的苯基；(i)定義如上的式XXV化合物或其被保護(hù)的衍生物。醫(yī)藥用途本發(fā)明化合物因其具有藥理活性，因而是有用的。因此，可將它們標(biāo)示為藥物。
因此，另一個面，本發(fā)明提供用作藥物的本發(fā)明化合物。
特別是，本發(fā)明化合物表現(xiàn)出心肌電生理活性，例如在下述試驗(yàn)中證明的活性。
因此，預(yù)期本發(fā)明化合物可用于預(yù)防和治療心律失常，尤其是房性心律失常和室性心律失常。
因此，本發(fā)明化合物可標(biāo)示為治療或預(yù)防心臟病或者與心臟病有關(guān)的疾病，其中心律失常被認(rèn)為是主要的，包括缺血性心臟病、突發(fā)性心臟病、心肌梗塞、心衰、心臟手術(shù)和血栓栓塞性疾病。
在心律失常的治療中，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物選擇性地延遲心臟的復(fù)極化，由此延長QT間隔，具體地說它表現(xiàn)出III類藥的活性。雖然發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物表現(xiàn)出III類藥活性，但在心律失常的治療中，它們的活性模式不一定局限于該類藥。
另一方面，本發(fā)明提供一種治療心律失常的方法，該方法包括給患者或易患該適應(yīng)癥者施用治療有效量的本發(fā)明化合物。藥物制劑本發(fā)明化合物一般可經(jīng)口服、皮下、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、透皮、鼻內(nèi)、吸入或者其它非胃腸途徑以藥物制劑形式給藥，所述藥物制劑是可藥用劑型，它包含游離堿、可藥用離子交換劑或者無毒的有機(jī)或無機(jī)酸加成鹽形式的活性成分。根據(jù)治療的疾病和患者，以及給藥途徑，組合物可以以不同劑量施用。
本發(fā)明化合物還可與任何其它用于治療心律失常和/或其它心血管疾病的藥物聯(lián)合。
因此，另一方面，本發(fā)明提供包括本發(fā)明化合物與可藥用輔劑、稀釋劑或載體的藥物制劑。
在以非胃腸給藥對人治療時，本發(fā)明化合物的適宜每日劑量為約0.05-5.0mg/kg體重。
本發(fā)明具有有效對抗心律失常的優(yōu)點(diǎn)。
與本領(lǐng)域的已知化合物相比，本發(fā)明化合物還具有如下優(yōu)點(diǎn)更有效、更低毒性、更寬的活性范圍(包括表現(xiàn)出I類、II類、III類和/或IV類藥的聯(lián)合活性(尤其是除III類藥活性外，還表現(xiàn)出I類、II類和/或IV類藥的活性))、更有效、更長的作用時間、較少的副作用(包括較低的致心率失常作用，例如尖端扭轉(zhuǎn)型室速的發(fā)生率)、更易吸收或者還具有其它更有用的藥理性質(zhì)。生物學(xué)試驗(yàn)試驗(yàn)A在麻醉豚鼠中的主要電生理作用使用重660-1100g的豚鼠。在實(shí)驗(yàn)前，將動物籠養(yǎng)至少一周，在該期間允許動物自由進(jìn)食和飲用自來水。
通過腹膜內(nèi)注射戊巴比妥(40-50mg/kg)誘導(dǎo)麻醉，并將導(dǎo)管插入頸動脈(用于記錄血壓和采集血樣)和頸靜脈內(nèi)(用于輸注藥物)。在四肢上放置針狀電極以記錄ECG(II導(dǎo)聯(lián))。在直腸中放入熱敏電阻并將動物放置在加熱墊上，使直腸溫度調(diào)節(jié)到37.5-38.5℃。
施行氣管切開術(shù)并用小型動物換氣機(jī)用室內(nèi)空氣對動物進(jìn)行人工換氣，以使血?dú)獗３衷谄湔７秶?。為減少自主性影響，在頸部將兩側(cè)的迷走神經(jīng)割斷，在實(shí)驗(yàn)開始前15分鐘靜脈內(nèi)施用0.5mg/kg普萘洛爾。
通過左側(cè)的胸廓切開術(shù)使左心室的心外膜暴露，并在左心室游離壁上放置定制的吸引電極以記錄單相動作電位(MAP)。使電極保持在能夠記錄到可接受的信號的位置上足夠長時間，否則將該電極移到新的位置上。將用于起搏的雙極電極夾住左心房。用定制的恒電流刺激器進(jìn)行起搏(持續(xù)時間為2ms，兩倍舒張閾值)。在整個研究過程中，每5分鐘內(nèi)有1分鐘的時間以剛好高于正常竇性心率的頻率起搏心臟。
用Mingograph噴墨記錄儀(Siemens-Elema，Sweden)記錄血壓、MAP信號和導(dǎo)聯(lián)II ECG。在每次起搏的最后10秒和接下來的竇性節(jié)律的最后10秒期間用PC收集所有信號(采樣頻率為1000Hz)。用為采集和分析實(shí)驗(yàn)動物中測定的生理信號而開發(fā)的定制程序處理這些信號(參見Axenborg和Hirsch，Comput.Methods Programs Biomed.41，55(1993))。
試驗(yàn)過程包括在起搏和竇性節(jié)律期間，間隔5分鐘采集兩組基礎(chǔ)對照記錄。在采集第二次對照記錄后，用30秒鐘將0.2mL體積的第一劑量的試驗(yàn)物質(zhì)注入頸靜脈導(dǎo)管。三分鐘后，開始起搏并進(jìn)行新的記錄。前次給藥后5分鐘，給予下一劑量的試驗(yàn)物質(zhì)。在每次實(shí)驗(yàn)期間，連續(xù)給藥6-10次。數(shù)據(jù)分析從該分析中測定的眾多可變參數(shù)中，選擇3個最重要的參數(shù)用于比較和選擇活性化合物。所選擇的3個可變參數(shù)是起搏期間75％再極化時的MAP延續(xù)時間、起搏期間的心房-心室(AV)傳導(dǎo)時間(定義為心房起搏脈沖和心室MAP開始之間的間隔)和心率(定義為竇性節(jié)律期間的RR間隔)。為評價麻醉動物的血液動力學(xué)狀況，測定收縮壓和舒張壓。此外，測量ECG以評價心律失常和/或形態(tài)學(xué)變化。
兩次對照記錄的平均值設(shè)定為零，以偏離該值的變化百分?jǐn)?shù)表示連續(xù)給予試驗(yàn)物質(zhì)后記錄的影響。通過繪制這些百分?jǐn)?shù)對每次記錄前施以的累積劑量作圖，可構(gòu)建劑量-反應(yīng)曲線。以此方式，每次實(shí)驗(yàn)可產(chǎn)生三條劑量-反應(yīng)曲線，一條是MAP延續(xù)時間曲線，一條是AV傳導(dǎo)時間曲線，一條是竇性節(jié)律(RR間隔)曲線。計(jì)算用一種實(shí)驗(yàn)物質(zhì)進(jìn)行的所有實(shí)驗(yàn)的平均曲線，并由平均曲線得出效價值。通過線性關(guān)聯(lián)所得的數(shù)據(jù)點(diǎn)，構(gòu)建這些實(shí)驗(yàn)中所有劑量-反應(yīng)曲線。用延長10％MAP延續(xù)時間(距基線)的累積劑量作為所研究物質(zhì)具有III類電生理效能的指標(biāo)(D10)。試驗(yàn)B試驗(yàn)化合物的代謝穩(wěn)定性進(jìn)行體外篩選以測定本發(fā)明化合物的代謝穩(wěn)定性。
使用具有NADPH輔助因子的狗、人、兔和大鼠的肝臟S-9成分。測定條件如下S-9(3mg/mL)、NADPH(0.83mM)、Tris-HCl緩沖液(50mM)(pH7.4)和10μM試驗(yàn)物質(zhì)。
通過加入試驗(yàn)物質(zhì)開始反應(yīng)，在0、1、5、15和30分鐘后通過使樣品的pH升至10(NaOH；1mM)終止反應(yīng)。溶劑萃取后，通過LC(熒光/UV檢測)測定相對于內(nèi)標(biāo)的試驗(yàn)化合物濃度。
計(jì)算30分鐘后殘留的試驗(yàn)化合物的百分?jǐn)?shù)并以此計(jì)算(t1/2)并作為代謝穩(wěn)定性的量度。
本發(fā)明通過下列實(shí)施例進(jìn)行說明。
根據(jù)光譜解析的容易程度，光譜可以指示或者不指示旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體。除非另有說明，化學(xué)位移值以相對于作為內(nèi)標(biāo)的溶劑的ppm給出。中間體的合成冷卻的(0℃)4-(3-氨基-2-羥基丙氧基)芐腈(44.6g，0.23mol，參見上面實(shí)施例4(a))在THF∶H2O(1.5L，1∶1)中的溶液用二碳酸二叔丁基酯(53g，0.24mol)處理。該混合物在室溫?cái)嚢柽^夜，之后加入氯化鈉，并分離所得有機(jī)層。水層用乙醚萃取，將合并的有機(jī)層干燥并真空濃縮。所得油狀物(70g)濾過硅膠短柱，然后在乙醚∶二異丙基醚中重結(jié)晶，得到50g小標(biāo)題化合物。(b)2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-[(4-氰基苯氧基)甲基]乙基甲磺酸酯用1.5小時，將甲磺酰氯(22.3g 0.195mol)加到保持在惰性氣氛中的冷卻的(0℃)3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基氨基甲酸叔丁基酯(51.2g，0.177mol，由上面步驟(a)獲得)和4-(二甲基氨基)吡啶(1.3g，10.6mmol)在吡啶(250mL)中的溶液中。該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時后，加入水和DCM。分離有機(jī)層，用水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮得到68.1g(100％)小標(biāo)題化合物。(c)2-[(4-氰基苯氧基)甲基]-1-氮丙啶甲酸叔丁基酯在惰性氣氛下，將冷卻的(0℃)2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-[(4-氰基-苯氧基)甲基]乙基甲磺酸酯(30.6g，82.6mmol，由上面步驟(b)獲得)和四丁基銨硫酸氫鹽(3g，8.8mmol)在DCM(100mL)中的溶液用50wt.％NaOH水溶液(60mL)處理。攪拌所得混合物，經(jīng)過4小時使溫度緩慢地升至室溫，然后用乙醚萃取。有機(jī)層用水洗滌并真空濃縮，得到殘余物并經(jīng)柱色譜(二氯甲烷洗脫劑)純化。在乙醚∶二異丙基醚中結(jié)晶，得到定量產(chǎn)率的小標(biāo)題化合物。(d)2-(4-氰基苯氧基)-1-({7-[(乙基氨基)羰基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}甲基)乙基氨基甲酸叔丁基酯將N-乙基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺(2.88g，14.6mmol，參見上面實(shí)施例6(b))和2-[(4-氰基苯氧基)甲基]-1-氮丙啶甲酸叔丁基酯(4.0g，14.6mmol，由上面步驟(c)獲得)在異丙醇(20mL)中的混合物回流過夜。真空濃縮該反應(yīng)混合物，得到7.4g黃色油狀物，將其經(jīng)柱色譜，用DCM∶MeOH(100∶0～90∶10)梯度洗脫純化，得到3.33g小標(biāo)題化合物。(e)7-[2-氨基-3-(4-氰基苯氧基)丙基]-N-乙基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺將2-(4-氰基苯氧基)-1-({7-[(乙基氨基)羰基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}甲基)乙基氨基甲酸叔丁基酯(2.4g，5.1mmol，由上面步驟(d)獲得)在用鹽酸飽和的乙酸乙酯中的溶液在室溫?cái)嚢?小時。真空濃縮該反應(yīng)混合物后，將所得殘余物再溶于水。該水溶液用NaHCO3水溶液處理并用DCM萃取，將有機(jī)層干燥后真空濃縮，得到2g小標(biāo)題化合物。(f)7-{3-(4-氰基苯氧基)-2-[(4-嗎啉基羰基)氨基]丙基}-N-乙基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺將冷卻的(5℃)7-[2-氨基-3-(4-氰基苯氧基)丙基]-N-乙基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺(0.33g，0.7mmol，由上面步驟(e)獲得)和三乙胺(0.4mL，3.0mmol)在DCM(5mL)中的溶液用4-嗎啉甲酰氯(0.11g，0.7mmol)處理，然后在5℃攪拌3小時。繼續(xù)在室溫?cái)嚢柽^夜后，TLC分析表明反應(yīng)未完全，于是再加入另外的4-嗎啉甲酰氯(40mg，0.27mmol)。繼續(xù)在室溫?cái)嚢柽^夜后，加入碳酸氫鈉溶液。分離有機(jī)層，干燥并真空濃縮，得到400mg粗產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱色譜，用二氯甲烷∶氨的甲醇溶液(95∶5)洗脫純化，得到250mg標(biāo)題化合物。13C NMR(CDCl3)δ161.94，158.26，157.81，133.94，119.15，115.37，103.90，67.26，66.66，60.66，60.51，57.99，48.93，48.37，47.39，44.06，35.93，30.71，29.34，29.02，15.5權(quán)利要求
1.式I化合物或其可藥用衍生物， 其中R1和R2獨(dú)立地表示H、C1-4烷基、OR2b或N(R2c)R2d，或者一起形成-O-(CH2)2-O-、-(CH2)3-、-(CH2)4-或-(CH2)5-；R2b、R2c和R2d獨(dú)立地表示H或C1-6烷基；R3表示H、C1-6烷基或者與R4一起表示C3-6亞烷基(該亞烷基任選被O原子間斷和/或任選被一個或多個C1-3烷基取代)；R4表示H、C1-12烷基、C1-6烷氧基(后兩個基團(tuán)任選被一個或多個選自下列的取代基取代和/或終止-OH、鹵素、氰基、硝基、C1-4烷基和/或C1-4烷氧基)、-(CH2)q-芳基、-(CH2)q-氧芳基、-(CH2)q-Het1(后三個基團(tuán)任選(在-(CH2)q-部分和/或芳基/Het1部分)被一個或多個選自下列的取代基取代-OH、鹵素、氰基、硝基、-C(O)R10、-C(O)OR11、-N(H)S(O)2R11a、C1-6烷基和/或C1-6烷氧基)、-(CH2)qN(H)C(O)R8、-(CH2)qS(O)2R8、-(CH2)qC(O)R8、(CH2)qC(O)OR8、-(CH2)qC(O)N(R9)R8，或者與R3一起表示C3-6亞烷基(該亞烷基任選被O原子間斷和/或被一個或多個C1-3烷基取代)；q表示0、1、2、3、4、5或6；R8表示H、C1-6烷基、芳基(后一基團(tuán)任選被一個或多個選自下列的取代基取代和/或終止-OH、鹵素、氰基、硝基、-C(O)R10、-C(O)OR11、-N(H)S(O)2R11a、C1-6烷基和/或C1-6烷氧基)，或者與R9一起表示C3-7亞烷基；R9表示H、C1-4烷基或者與R8一起表示C3-7亞烷基；Het1表示含有一個或多個選自氧、氮和/或硫的5-12元雜環(huán)，該雜環(huán)還任選包括一個或多個＝O取代基；R41、R42、R43、R44、R45或R46獨(dú)立地表示H或C1-3烷基；R5表示H、鹵素、C1-3烷基、-OR12、-N(R13)R12，或者與R6一起表示＝O；R6表示H、C1-4烷基或者與R5一起表示＝O；R12表示H、C1-6烷基、-S(O)2-C1-4-烷基、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R15)R15a或芳基(后一基團(tuán)任選被一個或多個選自下列的取代基取代和/或終止-OH、鹵素、氰基、硝基、-C(O)R10、-C(O)OR11、-N(H)S(O)2R11a、C1-6烷基和/或C1-6烷氧基)；R13表示H或C1-4烷基；R14表示H或C1-6烷基；R15和R15a獨(dú)立地表示H或C1-4烷基，或者一起表示C3-6亞烷基，該亞烷基任選被O原子間斷；A表示一個單鍵、C1-6亞烷基、-N(R16)(CH2)r-或-O(CH2)r-(后兩個基團(tuán)中，-(CH2)r-基與橋接雙哌啶的氮原子相連)；B表示一個單鍵、C1-4亞烷基、-(CH2)nN(R17)-、-(CH2)nS(O)p-、-(CH2)nO-(后三個基團(tuán)中，-(CH2)n-基與帶有R5和R6的碳原子相連)、-C(O)N(R17)-(后一基團(tuán)中，-C(O)-基與帶有R5和R6的碳原子相連)、-N(R17)C(O)O(CH2)n-、-N(R17)(CH2)n-(后兩個基團(tuán)中，N(R17)基與帶有R5和R6的碳原子相連)或-(CH2)mC(H)(OH)(CH2)n-(后一基團(tuán)中，-(CH2)m-基與帶有R5和R6的碳原子相連)；m表示1、2或3；n和r獨(dú)立地表示0、1、2、3或4；p表示0、1或2；R16和R17獨(dú)立地表示H或C1-4烷基；R7表示C1-6烷基、芳基或Het2，所有這些基團(tuán)均任選被一個或多個選自下列的取代基取代和/或終止(如果合適的話)-OH、氰基、鹵素、氨基、硝基、Het3、-C(O)R10、-C(O)OR11、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(H)S(O)2R18、-S(O)2R19、-OS(O)2R20、-N(H)C(O)N(H)R21、-C(O)N(H)R22和/或芳基(后一基團(tuán)任選被一個或多個氰基取代)；Het2和Het3獨(dú)立地表示含有一個或多個選自氧、氮和/或硫的雜原子的5-12元雜環(huán)，并且它們?nèi)芜x包括一個或多個＝O取代基；R18、R19和R20獨(dú)立地表示C1-6烷基；R21和R22獨(dú)立地表示獨(dú)立地表示H或C1-6烷基(任選被氰基終止)；并且在各種情況下，R10和R11獨(dú)立地表示H或C1-6烷基。在各種情況下，R11a表示C1-6烷基；條件是(a)當(dāng)A和B都是單鍵并且R7是任選取代的芳基時，R5和R6不都是H；(b)當(dāng)A表示一個單鍵時，R5和R6不一起表示＝O；和(c)當(dāng)R5表示-OR12或-N(R13)R12時，則(i)A不表示-N(R16)(CH2)r-或-O(CH2)r-；和/或(ii)當(dāng)B表示-(CH2)nN(R17)-、-(CH2)nS(O)p-或-(CH2)nO-時，n不表示0。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1表示H。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R2表示H。
4.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R3表示H、C1-2烷基；或者與R4一起表示C4-5亞烷基，該亞烷基任選被O原子間斷和/或任選被一個或多個甲基取代。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R3表示H。
6.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R4表示H；直鏈或支鏈的和/或飽和的或不飽和的和/或環(huán)狀的、非環(huán)的和/或部分環(huán)狀的/非環(huán)的C1-8烷基(該烷基任選被一個或多個氰基或鹵素基團(tuán)取代和/或被O原子間隔)；C1-6烷氧基；-(CH2)qS(O)2R8、-(CH2)qC(O)OR8、-(CH2)qN(H)C(O)R8、-(CH2)qC(O)R8(在后四個基團(tuán)中，q表示0、1或2并且R8表示直鏈或支鏈的和/或非環(huán)的、環(huán)狀的和/或部分環(huán)狀的/非環(huán)的C1-4烷基，或者苯基(該苯基任選被一個或多個氰基和/或C1-3烷基取代))；-(CH2)qC(O)N(R9)R5(后一基團(tuán)中，q表示0、1或2并且R8和R9獨(dú)立地表示H、直鏈或支鏈的和/或非環(huán)的、環(huán)狀的和/或部分環(huán)狀的/非環(huán)的C1-4烷基，或者一起表示C4-6亞烷基)；-(CH2)q-苯基、-(CH2)q-氧基苯基或-(CH2)q-Het1(后三個基團(tuán)中，q表示0、1、2或3，-(CH2)q-部分任選被氰基取代，并且苯基或Het1部分任選被一個或多個選自下列的取代基取代氰基、硝基、直鏈或支鏈的C1-4烷基、直鏈或支鏈的C1-4烷氧基和N(H)S(O)2R11a)；或者與R3一起表示C4-5亞烷基，該基團(tuán)任選被O原子間隔和/或任選被一個或多個甲基取代。
7.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R5表示H；氟；OR12(其中R12表示H、苯基(任選被一個或多個甲氧基取代)或C(O)N(H)R15a(其中R15a表示直鏈或支鏈的C1-4烷基))；-N(R13)(R12)(其中R12表示H、C1-2烷基、-S(O)2-C1-2烷基、-C(O)R14(其中R14表示C1-2烷基)、-C(OOR14(其中R14表示直鏈或支鏈的C1-5烷基)或者-C(O)N(R15)(R15a)(其中R15和R15a獨(dú)立地表示H或者直鏈或支鏈的C1-3烷基或者一起表示C4-5亞烷基，該亞烷基任選被O原子間隔)并且R13表示H或C1-2烷基)；或者與R6一起，表示＝O。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中R5表示H、OH或-N(H)C(O)N(R15)(R15a)。
9.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R6表示H或C1-2烷基或者與R5一起表示＝O。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中R6表示H。
11.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中A表示一個單鍵、直鏈或支鏈的C1-4亞烷基(該基團(tuán)也任選被O間隔)，-N(H)(CH2)r-或-O(CH2)r-(后兩個基團(tuán)中，r是1或2)。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中A表示-CH2-或-(CH2)2-。
13.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中B表示一個單鍵、C1-4亞烷基、-(CH2)nO-、-(CH2)nS(O)2-、-(CH2)nN(H)-或-N(H)(CH2)n-(在后四種情況下，n是0、1、2或3)。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中B表示一個單鍵、-CH2N(H)-或-CH2O-。
15.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R7表示直鏈或支鏈的和/或非環(huán)的、環(huán)狀的和/或部分環(huán)狀的/非環(huán)的C1-6烷基(任選被OH取代和/或終止)；Het2(任選被一個或多個選自下列的取代基取代氰基、C1-3烷基、苯基(后一基團(tuán)任選被一個或多個氰基取代)、＝O、C(O)R10(其中R10是直鏈或支鏈的C1-3烷基)或S(O)2R19(其中R19是C1-2烷基))；或者苯基(任選被一個或多個選自下列的取代基取代氰基、硝基、直鏈或支鏈的C1-3烷基、直鏈或支鏈的C1-3烷氧基、氟、氯、C(O)N(H)R22(其中R22表示直鏈或支鏈的和/或非環(huán)的、環(huán)狀的和/或部分環(huán)狀的/非環(huán)的C1-4烷基，該烷基任選被氰基終止)、N(H)S(O)2R18(其中R18表示C1-2烷基)或Het3)。
16.權(quán)利要求15的化合物，其中R7表示苯基(被氰基(優(yōu)選在相對于B的4位)和一個或多個任選的C(O)N(H)R22取代基取代)。
17.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R41、R42、R43、R44、R45和R46都表示H。
18.一種藥物制劑，包括如權(quán)利要求1-17任一項(xiàng)定義的化合物和可藥用輔劑、稀釋劑或載體。
19.一種用于預(yù)防或治療心律失常的藥物制劑，含有如 1-17任一項(xiàng)定義的化合物。
20.用作藥物的如權(quán)利要求1-17任一項(xiàng)定義的化合物。
21.用于預(yù)防或治療心律失常的如權(quán)利要求1-17任一項(xiàng)定義的化合物。
22.作為活性成分的如權(quán)利要求1-17任一項(xiàng)定義的化合物在制備用于預(yù)防或治療心律失常的藥物中的用途。
23.權(quán)利要求22的用途，其中的心律失常是房性或室性心律失常。
24.一種預(yù)防或治療心律失常的方法，該方法包括給患有或易患此種疾癥的個體施用治療有效量的如權(quán)利要求1-17任一項(xiàng)定義的化合物。
25.一種制備如權(quán)利要求1定義的式I化合物的方法，包括(a)對于其中R3是H的式I化合物將式II化合物， 其中R1、R2、R5、R6、R7、R41、R42、R43、R44、R45、R46、A和B如權(quán)利要求1所定義，與式III化合物反應(yīng)，R4-N＝C＝O III其中R4如權(quán)利要求1所定義；(b)將如上定義的式II化合物與式IV的碳酸衍生物反應(yīng)，(R3)(R4)NC(O)-L1IV其中L1表示離去基團(tuán)并且R3和R4如權(quán)利要求1所定義；(c)將式V化合物， 其中L1如上所定義且R1、R2、R5、R6、R7、R41、R42、R43、R44、R45、R46、A和B如權(quán)利要求1所定義，與式VA化合物反應(yīng)，(R3)(R4)NHVA其中R3和R4如權(quán)利要求1所定義；(d)對于其中A表示CH2并且R5表示-OH或-N(H)R12的式I化合物將式VI化合物， 其中R1、R2、R3、R4、R41、R42、R43、R44、R45和R46如權(quán)利要求1所定義，與式VII化合物反應(yīng)， 其中X表示O或N(R12)并且R6、R7、R12和B如權(quán)利要求1所定義；(e)將如上定義的式VI化合物與式VIII化合物反應(yīng)， 其中L2表示離去基團(tuán)并且R5、R6、R7、A和B如權(quán)利要求1所定義；(f)對于其中R5表示H或OH并且R6表示H的式I化合物還原式IX化合物， 其中R1、R2、R3、R4、R7、R41、R42、R43、R44、R45、R46、A和B如權(quán)利要求1所定義；(g)對于其中R1和R2中的一個表示H或OH，另一個表示H的式I化合物還原相應(yīng)的式X化合物， 其中R3、R4、R5、R6、R7、R41、R42、R43、R44、R45、R46、A和B如權(quán)利要求1所定義；(h)對于其中R1和R2一起表示-O(CH2)2O-的式I化合物將如上定義的相應(yīng)式X化合物與乙烷-1，2-二醇反應(yīng)；(i)對于其中B是-(CH2)nO-的式I化合物將式XI化合物， 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R41、R42、R43、R44、R45、R46、A和n如權(quán)利要求1所定義，與其中R7如權(quán)利要求1所定義的式XIA化合物反應(yīng)，R7OH XIA；(j)對于橋接雙哌啶-氮的N-氧化物形式的式I化合物氧化相應(yīng)式I化合物的相應(yīng)橋接雙哌啶氮原子；(k)對于是C1-4烷基季銨鹽衍生物形式的式I化合物(其中該烷基與橋接雙哌啶氮原子相連)使相應(yīng)式I化合物，在其橋接雙哌啶氮原上與式XII化合物發(fā)生反應(yīng)，RbL3XII其中Rb表示C1-4烷基并且L3是離去基團(tuán)；(l)對于其中R5和R6表示H、A表示C1-6亞烷基并且B表示N(R17)(CH2)n-的式I化合物將式XIII化合物， 其中Aa表示C1-6亞烷基并且R1、R2、R3、R4、R41、R42、R43、R44、R45、R46和R47如權(quán)利要求1所定義，與式XIV化合物反應(yīng)，R7-(CH2)n-L2XIV其中L2定義如上并且R7和n如權(quán)利要求1所定義；(m)對于其中R5表示-NH2的式I化合物還原相應(yīng)的式XV化合物， 其中R1、R2、R3、R4、R6、R7、R41、R42、R43、R44、R45、R46、A和B如權(quán)利要求1所定義；(n)對于其中R5表示-N(R13)C(O)NH(R15)的式I化合物將其中R5表示-N(R13)H的相應(yīng)式I化合物與式XVI化合物反應(yīng)，R15N＝C＝O XVI其中R15如權(quán)利要求1所定義；(o)對于其中R5表示-N(R13)C(O)R14的式I化合物將其中R5表示-N(R13)H的相應(yīng)式I化合物與式XVII化合物反應(yīng)，R14C(O)RxXVII其中Rx表示適宜的離去基團(tuán)，并且R14如權(quán)利要求1所定義；(p)對于其中R5表示-N(H)R12的式I化合物(其中R12如權(quán)利要求1所定義，條件是它不表示H)將其中R5表示-NH2的相應(yīng)式I化合物與式XVIII化合物反應(yīng)，R12aL1XVIII其中R12a表示如權(quán)利要求1所定義的R12，條件是它不表示H并且L1定義如上；(q)對于其中R5表示-OR12的式I化合物(其中R12表示C1-6烷基或任選取代的芳基)將其中R5表示-OH的式I化合物與XIX化合物反應(yīng)；R12aOH XIX其中R12a表示C1-6烷基或任選取代的芳基；(r)對于其中R5表示-OR12的式I化合物(其中R12表示C1-6烷基或任選取代的芳基)將式XX化合物， 其中L2如上定義且R1、R2、R3、R4、R6、R7、R41、R42、R43、R44、R45、R46、A和B如權(quán)利要求1所定義，與如上定義的式XIX化合物反應(yīng)；(s)對于其中R5表示OR12并且R12表示CO(R14)的式I化合物將其中R5表示OH的相應(yīng)式I化合物與式XXI化合物反應(yīng)，R14CO2H XXI其中R14如權(quán)利要求1所定義；(t)對于其中R5表示鹵素的式I化合物用適宜的鹵化試劑取代其中R5表示-OH的相應(yīng)式I化合物；(u)對于其中R3和/或R4表示烷基(如果合適的話)的式I化合物烷基化其中R3和/或R4表示H(如果合適的話)的相應(yīng)式I化合物；(v)將一個R4基團(tuán)轉(zhuǎn)化為另一個R4基團(tuán)；(w)對于其中R2和R3中的一個表示-NH2，另一個表示H的式I化合物還原式XXIA化合物， 其中R3、R4、R5、R6、R7、R41、R42、R43、R44、R45、R46、A和B如權(quán)利要求1所定義；(x)對于其中R1和R2中的一個或兩個都表示-N(R2c)R2d的式I化合物(其中R2c和R2d中的一個或兩個都表示C1-6烷基)用式XXIB化合物，R2eL1XXIB其中R2e表示C1-6烷基并且L1如權(quán)利要求1所定義，烷基化其中R1和/或R2表示-N(R2c)R2d的式I化合物(如果合適的話)，其中R2c和/或R2d表示H(如果合適的話)；(y)將R7上的一個取代基轉(zhuǎn)化為另一個取代基；或者(z)脫去如權(quán)利要求1定義的式I化合物的被保護(hù)的衍生物的保護(hù)基。
26.如權(quán)利要求25定義的式II化合物或其被保護(hù)的衍生物，條件是R7不表示任選取代的苯基。
27.如權(quán)利要求25定義的式V化合物或其被保護(hù)的衍生物，條件是R7不表示任選取代的苯基。
28.如權(quán)利要求25定義的式X化合物或其被保護(hù)的衍生物。
29.如權(quán)利要求25定義的式XI化合物或其被保護(hù)的衍生物。
30.如權(quán)利要求25定義的式XIII化合物或其被保護(hù)的衍生物。
31.如權(quán)利要求25定義的式XV化合物或其被保護(hù)的衍生物。
32.如權(quán)利要求25定義的式XX化合物或其被保護(hù)的衍生物。
33.式XXIII化合物或其被保護(hù)的衍生物， 其中R5、R6、R7、R41、R42、R43、R44、R45、R46、A和B如權(quán)利要求1所定義。
34.式XXV化合物或其被保護(hù)的衍生物， 其中R3、R4、R41、R42、R43、R44、R45和R46如權(quán)利要求1所定義。
35.一種制備式X、式XXIII或式XXV化合物(其中在所有情況下，R45和R46均表示H)的方法，包括下列反應(yīng)步驟之一(如果合適的話)將(i)式XXXV化合物， 其中Rz表示C1-10烷基或C1-3烷芳基并且R41、R42、R43和R44如 1所定義，或者(ii)4-哌啶酮(或其被保護(hù)的衍生物)，與(如果合適的話)(1)式XXXVI化合物，R7-B-C(R5)(R6)-A-NH2XXXVI其中R5、R6、R7、A和B如權(quán)利要求1所定義，或者(2)NH3(或其被保護(hù)的衍生物)反應(yīng)，上述各反應(yīng)均在甲醛的存在下進(jìn)行，并且在式X和式XXV化合物的情況下，然后將所得中間體的C(O)ORz基團(tuán)轉(zhuǎn)化為C(O)N(R3)(R4)基團(tuán)。
36.權(quán)利要求35的方法，其中所述反應(yīng)在有機(jī)酸的存在下進(jìn)行。
37.權(quán)利要求36的方法，其中所述有機(jī)酸是乙酸。
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)化合物,其中R
文檔編號C07D471/20GK1370167SQ0081169
公開日2002年9月18日 申請日期2000年6月15日 優(yōu)先權(quán)日1999年6月16日
發(fā)明者C·阿爾斯特馬克, K·安德松, A·比約雷, M·比約斯尼, E·L·林斯特德特阿爾斯特馬克, G·尼爾松, M·波拉, G·斯特蘭倫德, Y·厄滕格倫 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司