專利名稱：制備鼻病毒蛋白酶抑制劑的合成路線以及關(guān)鍵的中間體的制作方法
相關(guān)的申請(qǐng)資料本申請(qǐng)涉及美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?0/150,358，其申請(qǐng)日為1999年8月24日。
本申請(qǐng)還涉及美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?0/150,365(律師檔案號(hào)0125.0027)，其申請(qǐng)日同樣為1999年8月24日，發(fā)明名稱為“制備鼻病毒蛋白酶抑制劑的有效方法，用于制備該抑制劑的關(guān)鍵中間體和連續(xù)膜反應(yīng)器”，發(fā)明人為J.Tao，S.Babu，R.Dagnino，Jr.，Q.Tian，T.Remarchuk，K.McGee，N.Nayyar和T.Moran。上述申請(qǐng)還涉及制備鼻病毒蛋白酶抑制劑的合成路線及其制備中所用的關(guān)鍵中間體。本申請(qǐng)以上述申請(qǐng)為基礎(chǔ)并將其引入文中作為參考。
本發(fā)明的技術(shù)領(lǐng)域和工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明涉及改進(jìn)的制備乙基-3-{(5’-甲基異噁唑-3’-羰基)-L-Valψ(COCH2)-L-(4-F-Phe)-L-((S)-吡咯-Ala)}-E-丙酸酯(也稱為AG7088)、其類似物及其可藥用鹽的方法。本發(fā)明還包括用于上述方法的一組新的關(guān)鍵中間體。
細(xì)小核糖核酸病毒的自然成熟需要分解蛋白的3C酶。因此，抑制這些分解蛋白的3C酶的活性代表了一種重要而且有用的治療和治愈該性質(zhì)的病毒感染、包括普通感冒的方法。
最近發(fā)現(xiàn)了一些細(xì)小核糖核酸病毒3C蛋白酶的酶活性的小分子抑制劑(即抗細(xì)小核糖核酸病毒的化合物)。參見，例如美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?8/850,398，由Webber等人于1997年5月2日遞交；美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?8/991,282，由Dragovich等人于1997年12月16日遞交；和美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?8/991,739，由Webber等人于1997年12月16日遞交。這些美國(guó)專利申請(qǐng)描述了某些抗細(xì)小核糖核酸病毒的化合物及其合成方法，這些申請(qǐng)所公開的內(nèi)容引入本文作為參考。
最近，在由Dragovich等人于1998年8月28日遞交的美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?0/098,354(’354申請(qǐng))中公開了一種特別有效的抗細(xì)小核糖核酸病毒劑，該申請(qǐng)引入本文作為參考。該申請(qǐng)公開了一組通式I的抗細(xì)小核糖核酸病毒劑。其中包括一種特別有前景的化合物，AG7088，該化合物對(duì)多種鼻病毒血清型顯示極佳的抗病毒特性，目前正在進(jìn)行人類的臨床試驗(yàn)?！?54申請(qǐng)還公開了用于合成這些化合物的方法和中間體。例如，其中的一般方法V公開了合成式I化合物的一般方法，該方法包括將通式BB的羧酸與通式P的胺進(jìn)行形成酰胺的反應(yīng)以得到最終的產(chǎn)物CC，如下所示。 ’354申請(qǐng)還公開了合成通式BB和P的中間體的方法，并教導(dǎo)了進(jìn)行上述形成酰胺的反應(yīng)的方法。因此，’354申請(qǐng)教導(dǎo)了從羧酸BB(在以下所述的通式II化合物的范圍之內(nèi))和通式P的化合物(與以下所述的通式III的化合物相同)合成通式I化合物的適宜方法。同樣，Dragovich等人最近的兩份出版物也公開了抗細(xì)小核糖核酸病毒劑及其適宜的合成方法。參見“不可逆的人鼻病毒3C蛋白酶抑制劑的以結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的設(shè)計(jì)、合成和生物學(xué)評(píng)價(jià)。3.含酮基亞甲基的肽模擬物的結(jié)構(gòu)活性研究”，Dragovich等，Journal of MedicinalChemistry，ASAP，1999；和“不可逆的人鼻病毒3C蛋白酶抑制劑的以結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的設(shè)計(jì)、合成和生物學(xué)評(píng)價(jià)。4.摻入P1內(nèi)酰胺部分作為L(zhǎng)-谷酰胺的替代物”，Dragovich等，Journal of MedicinalChemistry，ASAP，1999。上述文章全文引入本文作為參考。
但是，仍需要開發(fā)用于合成抗細(xì)小核糖核酸病毒劑的改進(jìn)的、更有效的方法和新的中間體。具體地講，需要改進(jìn)的合成通式II和III化合物的方法。
式I的抗細(xì)小核糖核酸病毒劑包括 其中R1是H、F、烷基、OH、SH或O-烷基；R2和R3彼此獨(dú)立地是H； 其中n是0至5的整數(shù)，A1是CH或N，A2和各A3彼此獨(dú)立地選自C(R41)(R41)、N(R41)、S、S(O)、S(O)2和O，A4是NH或NR41，其中各R41彼此獨(dú)立地是H或低級(jí)烷基，條件是在上述由A1、A2、(A3)n、A4和C＝O形成的環(huán)中至多有兩個(gè)連續(xù)的雜原子，并且R2和R3中至少有一個(gè)是 R4是 R5和R6彼此獨(dú)立地是H、F、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R7和R8彼此獨(dú)立地是H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-OR17、-SR17、-NR17R18、-NR19NR17R18或-NR17OR18，其中R17、R18和R19彼此獨(dú)立地是H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基或?；?，條件是R7和R8中至少有一個(gè)是烷基、芳基、雜芳基、-OR17、-SR17、-NR17R18、-NR19NR17R18或-NR17OR18；R9是含有1至3個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的5元雜環(huán)；Z和Z1彼此獨(dú)立地是H、F、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-C(O)R21、-CO2R21、CN、-C(O)NR21R22、-C(O)NR21OR22、-C(S)R21、-C(S)NR21R22、-NO2、-SOR21、-SO2R21、-SO2NR21R22、-SO(NR21)(OR22)、-SONR21、-SO3R21、-PO(OR21)2、-PO(R21)(R22)、-PO(NR21R22)(OR23)、-PO(NR21R22)(NR23R24)、-C(O)NR21NR22R23或-C(S)NR21NR22R23，其中R21、R22、R23和R24彼此獨(dú)立地是H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、?；蛄虼；蛘咂渲蠷21、R22、R23和R24中的任意兩個(gè)與它們所結(jié)合的原子合在一起形成雜環(huán)烷基，條件是Z和Z1不同時(shí)為H；或者Z1和R1與它們所結(jié)合的原子合在一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，其中Z1和R1如上所定義，但不包括不能形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基的部分；或者Z和Z1與它們所結(jié)合的原子合在一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，其中Z和Z1如上所定義，但不包括不能形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基的部分。
正如以下將要討論的，這些式I的抗細(xì)小核糖核酸病毒劑可以通過將通式II的化合物與通式III的化合物進(jìn)行適當(dāng)?shù)男纬甚０返姆磻?yīng)來合成。本發(fā)明的方法不僅減少了合成式III化合物所需的步驟數(shù)，而且更為重要的是，還采用了較為便宜的原料和試劑。
通過閱讀說明書，可以更全面地理解本發(fā)明的這些目的、優(yōu)點(diǎn)和特點(diǎn)。本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案的詳細(xì)描述在本申請(qǐng)中，使用了如下定義根據(jù)本領(lǐng)域采用的規(guī)則，在本文的結(jié)構(gòu)式中用 來表示所涉及的部分或取代基與核心或骨架結(jié)構(gòu)的連接點(diǎn)的鍵。
當(dāng)化學(xué)結(jié)構(gòu)中包含手性碳時(shí)，若無指明具體取向，則同時(shí)包括兩種立體異構(gòu)體形式。
“烷基”是指碳原子和氫原子的直鏈或支鏈的一價(jià)飽和和/或不飽和基團(tuán)，例如甲基(Me)、乙基(Et)、丙基、異丙基、丁基(Bu)、異丁基、叔丁基(t-Bu)、乙烯基、戊烯基、丁烯基、丙烯基、乙炔基、丁炔基、丙炔基、戊炔基、己炔基等，這些基團(tuán)可以是未取代的(即，僅含碳和氫)或被一個(gè)或多個(gè)以下所定義的適宜取代基(例如，一個(gè)或多個(gè)鹵素，例如F、Cl、Br或I，優(yōu)選F和Cl)所取代?！暗图?jí)烷基”是指在其鏈中含有1至4個(gè)碳原子的烷基。
“環(huán)烷基”是指含有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個(gè)碳環(huán)原子的非芳香性的一價(jià)單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)可以是飽和或不飽和的，并且可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)以下所定義的適宜取代基所取代，并且該基團(tuán)可與一個(gè)或多個(gè)雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基稠合，這些雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基本身又可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代。環(huán)烷基的說明性的例子包括如下基團(tuán) “雜環(huán)烷基”是指含有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18個(gè)環(huán)原子、其中包括1、2、3、4或5個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的非芳香性的一價(jià)單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)可以是飽和或不飽和的，并且可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)以下所定義的適宜取代基所取代，并且該基團(tuán)可與一個(gè)或多個(gè)環(huán)烷基、芳基或雜芳基稠合，這些環(huán)烷基、芳基或雜芳基本身又可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)適宜的取代基所取代。雜環(huán)烷基的說明性的例子包括如下基團(tuán)
“芳基”是指含有6、10、14或18個(gè)碳原子的芳香族一價(jià)單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)以下所定義的適宜取代基所取代，并且該基團(tuán)可與一個(gè)或多個(gè)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基或雜芳基稠合，這些環(huán)烷基、雜環(huán)烷基或雜芳基本身又可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)適宜的取代基所取代。芳基的說明性的例子包括如下基團(tuán) “雜芳基”是指含有4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18個(gè)環(huán)原子、其中包括1、2、3、4或5個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的芳香性的一價(jià)單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)以下所定義的適宜取代基所取代，并且該基團(tuán)可與一個(gè)或多個(gè)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基或芳基稠合，這些環(huán)烷基、雜環(huán)烷基或芳基本身又可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)適宜的取代基所取代。雜芳基的說明性的例子包括如下基團(tuán) “雜環(huán)”是指雜芳基或雜環(huán)烷基(如上所述，其均可以選擇性地被取代)。
“?；笔侵?C(O)-R基團(tuán)，其中R是以下所定義的取代基。
“硫代酰基”是指-C(S)-R基團(tuán)，其中R是以下所定義的取代基。
“磺?；笔侵?SO2R基團(tuán)，其中R是以下所定義的取代基。
“羥基”是指基團(tuán)-OH。
“氨基”是指基團(tuán)-NH2。
“烷基氨基”是指基團(tuán)-NHRa，其中Ra是烷基。
“二烷基氨基”是指基團(tuán)-NRaRb，其中Ra和Rb彼此獨(dú)立地是烷基。
“烷氧基”是指基團(tuán)-ORa，其中Ra是烷基。烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基等。
“烷氧基羰基”是指基團(tuán)-C(O)ORa，其中Ra是烷基。
“烷基磺?；笔侵富鶊F(tuán)-SO2Ra，其中Ra是烷基。
“烷基氨基羰基”是指基團(tuán)-C(O)NHRa，其中Ra是烷基。
“二烷基氨基羰基”是指基團(tuán)-C(O)NRaRb，其中Ra和Rb彼此獨(dú)立地是烷基。
“巰基”是指基團(tuán)-SH。
“烷硫基”是指基團(tuán)-SRa，其中Ra是烷基。
“羧基”是指基團(tuán)-C(O)OH。
“氨基甲?；笔侵富鶊F(tuán)-C(O)NH2。
“芳氧基”是指基團(tuán)-ORc，其中Rc是芳基。
“雜芳氧基”是指基團(tuán)-ORd，其中Rd是雜芳基。
“芳硫基”是指基團(tuán)-SRc，其中Rc是芳基。
“雜芳硫基”是指基團(tuán)-SRd，其中Rd是雜芳基。
“離去基”(Lv)是指可以通過取代反應(yīng)被置換的任何適宜的基團(tuán)。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以理解，強(qiáng)酸的任何共軛堿均可以起到離去基的作用。適宜離去基的說明性的例子包括但不僅限于，-F、-Cl、-Br、烷基氯化物、烷基溴化物、烷基碘化物、烷基磺酸酯、烷基苯磺酸酯、烷基對(duì)甲苯磺酸酯、烷基甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯，以及含有硫酸氫根、硫酸甲酯或磺酸根離子的任何基團(tuán)。
典型的保護(hù)基、試劑和溶劑，例如但不僅限于下表1中所列的那些，在文中和權(quán)利要求中采用如下縮寫。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，表中所列的化合物可以互換使用；例如，在“試劑和溶劑”下所列的化合物可以用作保護(hù)基等。此外，其它可能的保護(hù)基、試劑和溶劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的；這些均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
表1保護(hù)基Ada金剛烷乙?；鵄lloc 烯丙氧羰基Allyl 烯丙基酯Boc叔丁氧羰基Bzl芐基Cbz芐氧羰基Fmoc 芴基甲氧羰基OBzl 芐酯OEt乙酯OMe甲酯Tos(Tosyl) 對(duì)甲苯磺?；鵗rt三苯基甲基試劑和溶劑ACN乙腈AcOH 酸Ac.sub.2 O 酸酐AdacOH 金剛烷乙酸AIBN 2，2-偶氮二異丁腈Alloc-Cl 烯丙氧基羰酰氯BHT 2，6-二-叔丁基-4-甲基苯酚Boc.sub.2 O 二碳酸二叔丁酯CDI 1，1’-羰基二咪唑DIEA 二異丙基乙基胺DIPEAN，N-二異丙基乙基胺DMA 二甲基乙酰胺DMF N，N-二甲基甲酰胺DMSO 二甲亞砜EDTA 乙二胺四乙酸Et.sub.3 N 三乙胺EtOAc乙酸乙酯FDH 甲酸脫氫酶FmocOSu 9-芴基甲氧基羰基N-羥基琥珀酰亞胺酯HATU N-[(二甲基氨基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶基亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽N-氧化物HOBT 1-羥基苯并三唑HF 氫氟酸LDH 乳酸脫氫酶LiHMDS 雙三甲基硅烷基氨基鋰MeOH 甲醇Mes(Mesyl) 甲磺?；鵐TBE 叔丁基甲基醚NAD 煙酰胺腺嘌呤二核苷酸NADH 過氧化氫氧化還原酶NaHMDS 雙三甲基硅烷基氨基鈉NMP 1-甲基-2-吡咯烷酮nin. 茚三酮i-PrOH 異丙醇Pip 哌啶PPL 脂酶pTSA對(duì)甲苯磺酸一水合物Pyr 吡啶TEA 三乙胺TET 三亞乙基四胺TFA 三氟乙酸THF 氫呋喃Triflate(Tf)三氟甲磺?；g(shù)語“適宜的有機(jī)部分”是指本領(lǐng)域技術(shù)人員可以通過例如常規(guī)的試驗(yàn)來判斷的、不會(huì)對(duì)本發(fā)明化合物的抑制活性產(chǎn)生不利影響的任何有機(jī)部分。適宜的有機(jī)部分的說明性的例子包括但不僅限于，羥基、烷基、氧代基團(tuán)、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、?；⒒酋；?、巰基、烷硫基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲?；⒎剂蚧?、雜芳硫基等。
術(shù)語“取代基”或“適宜的取代基”指本領(lǐng)域技術(shù)人員可以通過例如常規(guī)的試驗(yàn)來判斷的任何適宜的取代基。適宜取代基的說明性的例子包括羥基、鹵素、氧代基團(tuán)、烷基、酰基、磺酰基、巰基、烷硫基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲?；?、芳氧基、雜芳氧基、芳硫基、雜芳硫基等。
術(shù)語“選擇性取代的”用來表示指定的基團(tuán)是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)適宜的取代基所取代，如果對(duì)選擇性的取代基進(jìn)行了明確指定，則該術(shù)語表示該基團(tuán)是未取代的或被指定的取代基所取代的。正如以上所定義的，各基團(tuán)均可以是未取代或取代的(即，它們是選擇性取代的)，除非另有說明(例如，指明該基團(tuán)是未取代的)。
“前藥”是指可以在生理?xiàng)l件下或通過溶劑分解或代謝轉(zhuǎn)化成具有藥物活性的特定化合物的化合物。
“藥物活性代謝物”是指通過代謝在體內(nèi)產(chǎn)生的特定化合物的藥理學(xué)活性產(chǎn)物。
“溶劑化物”是指指定化合物的可藥用溶劑化物，其保留了該化合物的生物學(xué)效力。溶劑化合物的例子包括本發(fā)明化合物與水、異丙醇、乙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺的結(jié)合物。
“可藥用鹽”是指保留了指定化合物的游離酸或堿的生物學(xué)效力并且在生物學(xué)或其它方面沒有不利影響的鹽?？伤幱名}的例子包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽和扁桃酸鹽。
本發(fā)明還提供了包括本申請(qǐng)中所列的合成步驟之一的合成方法。當(dāng)一個(gè)合成步驟至少是最終合成方法的一部分時(shí)，則合成方法包含了該合成步驟。因此，合成方法可以僅有一個(gè)合成步驟，或者還含有與之有關(guān)的附加合成步驟。該合成方法可以含有很少的附加合成步驟，或者可以含有很多附加的合成步驟。
如果由本發(fā)明的方法制得的式I的抗細(xì)小核糖核酸病毒劑是堿，則可以通過本領(lǐng)域已知的任何適宜方法制備所需的鹽，包括將游離堿用無機(jī)酸例如鹽酸；氫溴酸；硫酸；硝酸；磷酸等處理，或用有機(jī)酸例如乙酸；馬來酸；琥珀酸；扁桃酸；富馬酸；丙二酸；丙酮酸；草酸；乙醇酸；水楊酸；吡喃糖基酸，例如葡糖醛酸或半乳糖醛酸；α-羥基酸，例如檸檬酸或酒石酸；氨基酸，例如天冬氨酸或谷氨酸；芳香族酸，例如苯甲酸或肉桂酸；磺酸，例如對(duì)甲苯磺酸或乙磺酸等處理。
如果由本發(fā)明的方法制得的式I的抗細(xì)小核糖核酸病毒劑是酸，則可以通過本領(lǐng)域已知的任何適宜方法制備所需的鹽，包括將游離酸用無機(jī)或有機(jī)堿例如胺(伯、仲或叔)；堿金屬或堿土金屬氫氧化物等處理。適宜的鹽的說明性的例子包括從氨基酸例如甘氨酸和精氨酸；氨；伯、仲和叔胺以及和環(huán)狀的胺例如哌啶、嗎啉和哌嗪衍生的有機(jī)鹽；以及從鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁和鋰衍生的無機(jī)鹽。
當(dāng)化合物、其鹽或溶劑化物是固體時(shí)，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，本發(fā)明的方法中所用的式I化合物以及中間體、其鹽和溶劑化物可以以不同的晶型存在，所有這些均包括在本發(fā)明和指定的分子式的范圍內(nèi)。
式I的抗細(xì)小核糖核酸病毒劑以及本發(fā)明的方法中所用的中間體可以以單個(gè)的立體異構(gòu)體、消旋體和/或旋光對(duì)映體的混合物和/或非對(duì)映體的形式存在。所有這些單個(gè)的立體異構(gòu)體、消旋體及其混合物均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。但是，優(yōu)選本發(fā)明的方法中所用的中間體化合物是光學(xué)純的形式。
本領(lǐng)域技術(shù)人員通常可以理解，光學(xué)純的化合物是對(duì)映體純的化合物。本文所用的術(shù)語“光學(xué)純”是指化合物含有至少足夠量的單個(gè)對(duì)映體以得到具有所需的藥理學(xué)活性的化合物。優(yōu)選“光學(xué)純”是指化合物含有至少90％的單個(gè)異構(gòu)體(80％對(duì)映體過量(以下稱為“e.e.”))，更優(yōu)選至少95％(90％e.e.)，仍更優(yōu)選至少97.5％(95％e.e.)，首選至少99％(98％e.e.)。優(yōu)選由本發(fā)明的方法形成的式I的抗細(xì)小核糖核酸病毒劑是光學(xué)純的。
本發(fā)明涉及制備式I的抗細(xì)小核糖核酸病毒劑的方法 其中R1是H、F、烷基、OH、SH或O-烷基；R2和R3彼此獨(dú)立地是H； 其中n是0至5的整數(shù)，A1是CH或N，A2和各A3彼此獨(dú)立地選自C(R41)(R41)、N(R41)、S、S(O)、S(O)2和O，A4是NH或NR41，其中各R41彼此獨(dú)立地是H或低級(jí)烷基，條件是在上述由A1、A2、(A3)n、A4和C＝O形成的環(huán)中至多有兩個(gè)連續(xù)的雜原子，并且R2和R3中至少有一個(gè)是 R4是 R5和R6彼此獨(dú)立地是H、F、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R7和R8彼此獨(dú)立地是H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-OR17、-SR17、-NR17R18、-NR19NR17R18或-NR17OR18，其中R17、R18和R19彼此獨(dú)立地是H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基或?；?，條件是R7和R8中至少有一個(gè)是烷基、芳基、雜芳基、-OR17、-SR17、-NR17R18、-NR19NR17R18或-NR17OR18；R9是含有1至3個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的5元雜環(huán)；Z和Z1彼此獨(dú)立地是H、F、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-C(O)R21、-CO2R21、CN、-C(O)NR21R22、-C(O)NR21OR22、-C(S)R21、-C(S)NR21R22、-NO2、-SOR21、-SO2R21、-SO2NR21R22、-SO(NR21)(OR22)、-SONR21、-SO3R21、-PO(OR21)2、-PO(R21)(R22)、-PO(NR21R22)(OR23)、-PO(NR21R22)(NR23R24)、-C(O)NR21NR22R23或-C(S)NR21NR22R23，其中R21、R22、R23和R24彼此獨(dú)立地是H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、酰基或硫代?；蛘咂渲蠷21、R22、R23和R24中的任意兩個(gè)與它們所結(jié)合的原子合在一起形成雜環(huán)烷基，條件是Z和Z1不同時(shí)為H；或者Z1和R1與它們所結(jié)合的原子合在一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，其中Z1和R1如上所定義，但不包括不能形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基的部分；或者Z和Z1與它們所結(jié)合的原子合在一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，其中Z和Z1如上所定義，但不包括不能形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基的部分。
本發(fā)明公開了式I化合物可以通過將式II化合物和式III化合物進(jìn)行形成酰胺的反應(yīng)來制備 形成酰胺的反應(yīng)可以通過任何適宜的方法、試劑和反應(yīng)條件來完成。優(yōu)選可以采用’354申請(qǐng)中所公開的各種方法。例如，可將式II化合物與式III化合物在HATU、DIPEA、CH3CN和H2O的存在下反應(yīng)生成所需的式I化合物。可以采用任何適宜的純化方法來進(jìn)一步純化式I化合物。
更優(yōu)選通過包括如下步驟的酰胺形成反應(yīng)來制備式I化合物(a)將式II化合物與式IIIA化合物在N-甲基嗎啉的存在下反應(yīng)形成反應(yīng)混合物；然后 (b)向反應(yīng)混合物中加入式Lv-X的化合物形成式I化合物，其中X是任何適宜的鹵化物。
優(yōu)選地，采用更優(yōu)選的酰胺形成反應(yīng)的制備式I化合物的方法，采用以下公開的某些或全部試劑和反應(yīng)條件。因此，優(yōu)選將式II化合物和式IIIA化合物在任何適宜的容器中在DMF中混合。適宜的容器優(yōu)選是單頸燒瓶，然后將其用任何適宜的隔膜覆蓋并用溫度探針覆蓋。在向反應(yīng)混合物中加入N-甲基嗎啉之前，用氮?dú)鈱⑦m宜的容器凈化。更優(yōu)選將N-甲基嗎啉通過注射器一次性加入并將反應(yīng)混合物冷卻至約-5℃至5℃。更優(yōu)選將反應(yīng)混合物冷卻至約0℃。然后向反應(yīng)混合物中加入式Lv-X化合物的溶液。更優(yōu)選式Lv-X化合物的溶液是式Lv-X化合物的DMF溶液。仍更優(yōu)選式Lv-X化合物是CDMT。將式Lv-X化合物的溶液通過任何適宜的方法加入到反應(yīng)混合物中以使反應(yīng)混合物保持在恒定的溫度。例如，可以將式Lv-X化合物的溶液用注射器滴加到反應(yīng)混合物中。在式Lv-X化合物加料結(jié)束后，將反應(yīng)混合物升溫至約室溫。通過薄層色譜(以下稱為”TLC)監(jiān)測(cè)式II化合物的消失來監(jiān)測(cè)反應(yīng)的進(jìn)程。當(dāng)反應(yīng)至少是基本結(jié)束時(shí)，可以通過向反應(yīng)混合物中緩慢加入水形成漿液使式I化合物從溶液中析出沉淀。然后可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何適宜方法從漿液中分離出式I化合物。例如，可以通過過濾從漿液中分離出式I化合物?？梢圆捎帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何適宜的純化方法來純化式I化合物。更優(yōu)選將式I化合物通過重結(jié)晶進(jìn)行純化。
本發(fā)明還公開了合成式III化合物及其酸加成鹽的兩種方法。在這兩種方法中，第二種方法是目前優(yōu)選的方法，因?yàn)樵摲椒ㄔ诠I(yè)規(guī)模上可以產(chǎn)生更大的成本有效性。
在這兩種方法中，第一種方法是從式V化合物制備式IV化合物及其酸加成鹽。 本領(lǐng)域技術(shù)人員可以看出，式IV化合物是式III化合物的亞屬。
式V化合物可以從市售的N-Boc L谷氨酸γ-芐酯制備。可以采用任何適宜的方法來制備式V化合物。優(yōu)選采用美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?8/991,739中公開的方法。美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?8/991,739全文引入本文作為參考。
本發(fā)明的方法包括如下步驟(a)將式V化合物用雙(三甲基硅烷基)氨基化物和溴乙腈進(jìn)行氰基甲基化生成式VI化合物； (b)將式VI化合物依次進(jìn)行還原、環(huán)化和脫保護(hù)生成式VII化合物；然后 (c)通過將化合物與SO3-吡啶復(fù)合物反應(yīng)將式VII化合物氧化和烯化生成反應(yīng)混合物，然后將反應(yīng)混合物與式VIII的正膦反應(yīng)。 如上所述，根據(jù)本發(fā)明，從N-Boc谷氨酸γ-芐酯制備式V化合物可以通過本領(lǐng)域已知的任何適宜的方法來進(jìn)行。
此外，式V化合物的氰基甲基化可以用任何適宜的方法、試劑和反應(yīng)條件來完成。優(yōu)選以下所公開的方法并且使用全部或某些試劑或反應(yīng)條件。因此，優(yōu)選將式V化合物在氮?dú)夥障掠弥辽?個(gè)小時(shí)的時(shí)間于-70℃下滴加到攪拌中的NaHMDS的THF溶液中，然后與溴乙腈混合。
按照該方法將式V化合物用雙(三甲基硅烷基)氨基化物和溴乙腈氰基甲基化可以以5∶1的比例生成式VI化合物及其差向異構(gòu)體。但是，該化合物可以通過任何適宜的方法純化。優(yōu)選將式VI化合物通過過濾然后在研磨后進(jìn)行色譜分離來純化。在這些優(yōu)選的條件下，可以以60％的總收率得到非對(duì)映體純度＞99％的式VI化合物。
將式VI化合物轉(zhuǎn)化成式VII化合物的步驟(b)的三步還原、環(huán)化和脫保護(hù)反應(yīng)可以用任何適宜的試劑和反應(yīng)條件來完成。優(yōu)選采用以下公開的方法，使用全部或某些試劑和反應(yīng)條件。因此，優(yōu)選通過向式VI化合物的四氫呋喃/甲醇溶液中加入氯化鈷(II)六水合物將式VI化合物還原。將所得溶液冷卻至0℃，然后在至少7小時(shí)的時(shí)間內(nèi)分批加入硼氫化鈉。然后向粗產(chǎn)物的甲醇溶液中加入對(duì)甲苯磺酸一水合物并在室溫下反應(yīng)至少約18小時(shí)。除去溶劑后，將殘余物溶于乙酸乙酯并洗滌?？梢允褂萌魏芜m宜的洗滌試劑。優(yōu)選的洗滌試劑是飽和碳酸氫鈉。然后向粗產(chǎn)物中加入甲醇的水溶液。更優(yōu)選使用2.5％的甲醇溶液?？梢酝ㄟ^任何適宜的方法從溶液中分離出粗產(chǎn)物。例如，可以通過過濾并將濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮分離出粗產(chǎn)物。然后將產(chǎn)物溶于乙酸乙酯，干燥，過濾然后濃縮得到式VII化合物的粗品。更優(yōu)選將產(chǎn)物用硫酸鎂干燥。粗品式VII化合物可以通過任何適宜的純化方法進(jìn)一步純化。更優(yōu)選將式VII的粗品化合物通過用1∶1乙酸乙酯和己烷研磨進(jìn)行純化。
如果采用以上公開的優(yōu)選的三步還原、環(huán)化和脫保護(hù)反應(yīng)，可以以至少約95％的總收率得到純凈的式VII化合物。
在采用SO3-吡啶復(fù)合物和式VIII的正膦將式VIII化合物氧化和烯化生成式IV的反應(yīng)中，可以采用任何適宜的方法、試劑和反應(yīng)條件。優(yōu)選采用以下公開的方法和全部或某些試劑和反應(yīng)條件。因此，優(yōu)選將三乙胺加入到式VIII化合物和甲基亞砜的溶液中。將所得溶液冷卻至約5℃，然后加入三氧化硫-吡啶復(fù)合物。將反應(yīng)液于大約5℃下攪拌至少約15分鐘。移走用于將溶液冷卻至約5℃的冷卻浴后，將反應(yīng)液繼續(xù)攪拌至少約1小時(shí)。然后加入(乙氧羰基亞甲基三苯基)-正膦并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌至少約3小時(shí)。然后，用乙酸乙酯終止反應(yīng)并萃取。更優(yōu)選通過加入飽和鹽水終止反應(yīng)。然后將合并的有機(jī)相洗滌，干燥，過濾然后濃縮得到粗品式IV化合物。更優(yōu)選將合并的有機(jī)相用飽和鹽水洗滌然后用硫酸鎂干燥。
可將式IV化合物通過任何適宜的方法進(jìn)行純化。優(yōu)選采用色譜純化和研磨的方法。如果采用優(yōu)選的純化方法，可以達(dá)到55％至60％的收率。
本發(fā)明所公開的制備式IV化合物及其酸加成鹽的第二種方法包括如下步驟(a)將式IX化合物用溴乙腈進(jìn)行雙陰離子烷基化反應(yīng)生成式X化合物； (b)將式X化合物氫化生成式XI的胺； (c)將式XI的胺與Et3N反應(yīng)生成式XII的內(nèi)酰胺酯； (d)將式XII的內(nèi)酰胺酯通過適宜的還原方法還原生成式XIII的化合物； (e)通過將式XIII化合物與式XV化合物反應(yīng)將其氧化和烯化，生成式XIV化合物；然后 (f)將式XIV化合物轉(zhuǎn)化成式IV化合物。
此外，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，以上公開的方法可用于制備式XIV化合物。具體地講，步驟(a)-(e)公開了制備式XIV化合物的方法。
式IX化合物可以通過本領(lǐng)域已知的任何適宜方法進(jìn)行制備。例如，N-Boc L-(+)-谷氨酸二甲酯可以從市售的L-谷氨酸二甲酯鹽酸鹽或市售的L-谷氨酸5-甲酯按照文獻(xiàn)中的方法制備。參見，例如Shimamoto等，J.Org.Chem.1991，56，4167和Duralski等，Tetrahedron Lett.1998，30，3585。這些參考文獻(xiàn)全文引入本文作為參考。
優(yōu)選地，雙陰離子烷基化反應(yīng)采用以下公開的方法和全部或某些試劑和反應(yīng)條件進(jìn)行制備。因此，優(yōu)選將式IX化合物首先溶于THF形成溶液，然后將其在氬氣氛下于-78℃滴加到攪拌中的LiHMDS的溶液中。將所得混合物于大約-78℃下攪拌2小時(shí)，然后在1小時(shí)內(nèi)滴加新蒸餾的溴乙腈。將反應(yīng)混合物于大約-78℃下繼續(xù)攪拌2小時(shí)。然后終止反應(yīng)。更優(yōu)選通過加入0.5M HCl和H2O終止反應(yīng)。分出所形成的水層并用甲基叔丁基醚進(jìn)一步萃取。將合并的有機(jī)萃取液洗滌，干燥然后過濾。更優(yōu)選將有機(jī)萃取液用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌然后用硫酸鎂干燥。減壓蒸除溶劑。
式IX化合物可以通過本領(lǐng)域已知的任何適宜方法氫化成式XI的胺。優(yōu)選在5％Pd/C的存在下進(jìn)行氫化反應(yīng)。更優(yōu)選按照以下公開的使用某些或全部試劑和反應(yīng)條件的方法進(jìn)行氫化反應(yīng)。根據(jù)該優(yōu)選的氫化方法，將式IX化合物溶于HOAc并和5％Pd/C一起在50psi的氫氣壓力下振搖3天。然后將混合物用硅藻土過濾。然后可以將濾液減壓蒸發(fā)并將殘余物反復(fù)從甲基叔丁基醚中蒸發(fā)。
式XI的胺與Et3N的反應(yīng)可以用任何適宜的條件來完成。優(yōu)選采用以下公開的方法和全部或某些試劑和反應(yīng)條件。因此，優(yōu)選將式XI的胺溶于1∶1 MeOH/THF混合物，然后向溶液中加入Et3N。將所得混合物于大約45℃下攪拌約10小時(shí)或者直至原料消失?？梢酝ㄟ^1HNMR監(jiān)測(cè)原料的存在。蒸除溶劑后，加入甲基叔丁基醚。然后濾出沉淀。向用水稀釋的濾液中加入0.5M HCl。分相后，將水相用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)相洗滌，干燥，過濾然后濃縮。更優(yōu)選將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌然后用硫酸鎂干燥。可將有機(jī)相在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。經(jīng)快速色譜分離得到式XII的內(nèi)酰胺酯。
可以采用任何適宜的還原方法將式XII的內(nèi)酰胺酯轉(zhuǎn)化成式XIII化合物。優(yōu)選使用LiBH4作為還原劑。更優(yōu)選采用以下公開的方法或該方法的一部分，以及任何或全部試劑和反應(yīng)條件。因此，更優(yōu)選地，將LiBH4加入到攪拌中的式XII內(nèi)酰胺酯的THF溶液中。將LiBH4分?jǐn)?shù)次在氬氣氛下于0℃加入。將反應(yīng)混合物于0℃攪拌10分鐘，然后升溫至室溫并繼續(xù)攪拌2小時(shí)。然后終止反應(yīng)。更優(yōu)選通過在冰浴冷卻下滴加0.5M HCl來終止反應(yīng)。將溶液用乙酸乙酯和H2O稀釋。相分離后，可將水相用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層洗滌，干燥，過濾然后濃縮。更優(yōu)選將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌并用硫酸鎂干燥?？蓪⒂袡C(jī)相在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。快速色譜分離得到式XII化合物。
可以采用任何適宜的氧化和烯化方法從式XIII化合物制備式XIV化合物。優(yōu)選采用以下公開的方法或該方法的一部分，以及全部或某些試劑和反應(yīng)條件。因此，根據(jù)本發(fā)明，將苯甲酸、(乙氧羰基亞甲基三苯基)正膦和DMSO加入到式XIII化合物的二氯甲烷溶液中。向該溶液中分?jǐn)?shù)次加入Dess-Martin periodinane，然后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌至少5小時(shí)直至式XIII化合物基本消失?？梢酝ㄟ^1H NMR監(jiān)測(cè)式XIII化合物的存在。加入飽和碳酸氫鈉溶液，然后將混合物攪拌30分鐘生成沉淀。濾出沉淀，然后將濾液的有機(jī)相分離，洗滌然后濃縮得到粗品式XIV化合物。更優(yōu)選將濾液用鹽水洗滌然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮?？梢圆捎萌魏芜m宜的方法純化粗品式XIV化合物。更優(yōu)選將粗品式XIV化合物通過快速色譜純化然后溶于乙酸乙酯。然后逐漸向攪拌的溶液中加入過量的己烷生成沉淀。濾出沉淀然后干燥得到式XIV化合物。更優(yōu)選將沉淀在真空烘箱中干燥至少約12小時(shí)。
提供以下實(shí)施例僅僅是為了說明本發(fā)明，不應(yīng)將其看作是對(duì)所附權(quán)利要求所定義的本發(fā)明保護(hù)范圍的限定。
將751mg化合物1在單頸圓底燒瓶中溶于DCM(10mL/g的1)然后用隔膜覆蓋。然后將燒瓶用氮?dú)鈨艋?，然后在將溶液攪拌的同時(shí)通過注射器加入1.4mL TFA。用5％MeOH的DCM溶液通過TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)的進(jìn)程，直至約4小時(shí)后原料消失。在壓力＜50mTorr@45℃下真空蒸除溶劑和過量的TFA。將產(chǎn)物化合物1A立即用于下述步驟。
將化合物1A和2在覆蓋有隔膜并且裝有溫度探針的單頸圓底燒瓶中溶于DMF(7mL/g的2)。將燒瓶用氮?dú)鈨艋⑺萌芤悍殖蓛煞?。通過注射器向第一份中加入1.6mL N-甲基嗎啉然后冷卻至0℃±5℃。在第二份溶液中溶解281mg CDMT。然后將該CDMT溶液通過注射器滴加到第一份溶液中，保持反應(yīng)溫度為0℃±5℃。然后將所得反應(yīng)混合物升溫至室溫。通過TLC(7∶3∶1己烷∶EtOAc∶IPA)監(jiān)測(cè)反應(yīng)約1小時(shí)直至化合物2消失。反應(yīng)結(jié)束后，通過向反應(yīng)混合物中緩慢加入水使產(chǎn)物AG7088從溶液中析出。將形成的漿液過濾得到＞85％的化合物AG7088的白色顆粒狀結(jié)晶，純度＞97％。然后可將該產(chǎn)物通過溶于熱的MeOH∶EtOAc 1∶1中然后緩慢加入己烷(2體積)進(jìn)行重結(jié)晶。
應(yīng)當(dāng)理解，以上描述是用于示范和解釋的，其目的是為了說明本發(fā)明及其優(yōu)選的實(shí)施方案。通過常規(guī)的實(shí)驗(yàn)，本領(lǐng)域技術(shù)人員可確認(rèn)出可以進(jìn)行的不背離本發(fā)明精神的明顯的修飾和改變。因此，本發(fā)明不是由以上說明書而是由下列權(quán)利要求所定義的。
權(quán)利要求
1.合成抗細(xì)小核糖核酸病毒的化合物的方法，該方法包括(a)將式V化合物用雙(三甲基硅烷基)氨基化物和溴乙腈進(jìn)行氰基甲基化生成式VI化合物； (b)將式VI化合物依次進(jìn)行還原、環(huán)化和脫保護(hù)生成式VII化合物；然后 (c)通過將式VII化合物與SO3-吡啶復(fù)合物反應(yīng)將式VII化合物氧化和烯化生成反應(yīng)混合物，然后將反應(yīng)混合物與式VIII化合物反應(yīng)形成式IV化合物 其中R1是H、F、烷基、OH、SH或O-烷基；其中各R41彼此獨(dú)立地是H或低級(jí)烷基；X是任何適宜的氮保護(hù)基。
2.權(quán)利要求1的方法，其中的式V化合物是從N-Boc L谷氨酸γ-芐酯制備的。
3.權(quán)利要求1的方法，其中X是Boc基團(tuán)。
4.權(quán)利要求1的方法，其中R41是H。
5.權(quán)利要求1的方法，其中Z1是H。
6.權(quán)利要求1的方法，其中Z是-COOEt。
7.權(quán)利要求1所述的合成抗細(xì)小核糖核酸病毒的化合物的方法，該方法還包括如下步驟(d)將式IV化合物脫保護(hù)生成式IVA化合物 ；和(e)將式II化合物和式IVA化合物進(jìn)行形成酰胺的反應(yīng)生成式IA化合物 其中R2和R3彼此獨(dú)立地是H； 其中n是0至5的整數(shù)，A1是CH或N，A2和各A3彼此獨(dú)立地選自C(R41)(R41)、N(R41)、S、S(O)、S(O)2和O，A4是NH或NR41，其中各R41彼此獨(dú)立地是H或低級(jí)烷基，條件是在上述由A1、A2、(A3)n、A4和C＝O形成的環(huán)中至多有兩個(gè)連續(xù)的雜原子，并且R2和R3中至少有一個(gè)是 R4是 R5和R6彼此獨(dú)立地是H、F、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R7和R8彼此獨(dú)立地是H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-OR17、-SR17、-NR17R18、-NR19NR17R18或-NR17OR18，其中R17、R18和R19彼此獨(dú)立地是H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基或?；?，條件是R7和R8中至少有一個(gè)是烷基、芳基、雜芳基、-OR17、-SR17、-NR17R18、-NR19NR17R18或-NR17OR18；R9是含有1至3個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的5元雜環(huán)；Z和Z1彼此獨(dú)立地是H、F、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-C(O)R21、-CO2R21、CN、-C(O)NR21R22、-C(O)NR21OR22、-C(S)R21、-C(S)NR21R22、-NO2、-SOR21、-SO2R21、-SO2NR21R22、-SO(NR21)(OR22)、-SONR21、-SO3R21、-PO(OR21)2、-PO(R21)(R22)、-PO(NR21R22)(OR23)、-PO(NR21R22)(NR23R24)、-C(O)NR21NR22R23或-C(S)NR21NR22R23，其中R21、R22、R23和R24彼此獨(dú)立地是H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、?；蛄虼；?，或者其中R21、R22、R23和R24中的任意兩個(gè)與它們所結(jié)合的原子合在一起形成雜環(huán)烷基，條件是Z和Z1不同時(shí)為H；或者Z1和R1與它們所結(jié)合的原子合在一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，其中Z1和R1如上所定義，但不包括不能形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基的部分；或者Z和Z1與它們所結(jié)合的原子合在一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，其中Z和Z1如上所定義，但不包括不能形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基的部分。
8.權(quán)利要求7的方法，其中X是Boc基團(tuán)。
9.權(quán)利要求7的方法，其中的化合物IV是
10.權(quán)利要求7的方法，其中的式II化合物是
11.權(quán)利要求7的方法，其中的式IVA化合物是
12.權(quán)利要求7的方法，其中的式IA化合物是
13.合成抗細(xì)小核糖核酸病毒的化合物的方法，該方法包括(a)將式IX化合物用溴乙腈進(jìn)行雙陰離子烷基化反應(yīng)生成式X化合物； (b)將式X化合物氫化生成式XI的胺； (c)將式XI的化合物與Et3N反應(yīng)生成式XII的內(nèi)酰胺酯； (d)將式XII的內(nèi)酰胺酯進(jìn)行還原生成式XIII化合物； (e)通過將式XIII化合物與式XV化合物反應(yīng)將其氧化和烯化生成式XIV化合物 其中各R41彼此獨(dú)立地是H或低級(jí)烷基；Z和Z1彼此獨(dú)立地是H、F、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-C(O)R21、-CO2R21、CN、-C(O)NR21R22、-C(O)NR21OR22、-C(S)R21、-C(S)NR21R22、-NO2、-SOR21、-SO2R21、-SO2NR21R22、-SO(NR21)(OR22)、-SONR21、-SO3R21、-PO(OR21)2、-PO(R21)(R22)、-PO(NR21R22)(OR23)、-PO(NR21R22)(NR23R24)、-C(O)NR21NR22R23或-C(S)NR21NR22R23，其中R21、R22、R23和R24彼此獨(dú)立地是H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、?；蛄虼；?，或者其中R21、R22、R23和R24中的任意兩個(gè)與它們所結(jié)合的原子合在一起形成雜環(huán)烷基，條件是Z和Z1不同時(shí)為H；或者Z和Z1與它們所結(jié)合的原子合在一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，其中Z和Z1如上所定義，但不包括不能形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基的部分；X是任何適宜的氮保護(hù)基。
14.權(quán)利要求13所述的合成抗細(xì)小核糖核酸病毒的化合物的方法，該方法還包括通過將式XIV化合物轉(zhuǎn)化成式IV化合物來制備式IV化合物 其中R1是H、F、烷基、OH、SH或O-烷基。
15.權(quán)利要求14所述的合成抗細(xì)小核糖核酸病毒的化合物的方法，該方法還包括步驟A將式IV化合物脫保護(hù)生成式IVA化合物 和步驟B將式II化合物和式IVA化合物進(jìn)行形成酰胺的反應(yīng)生成式IA化合物 其中R2和R3彼此獨(dú)立地是H； 其中n是0至5的整數(shù)，A1是CH或N，A2和各A3彼此獨(dú)立地選自C(R41)(R41)、N(R41)、S、S(O)、S(O)2和O，A4是NH或NR41，其中各R41彼此獨(dú)立地是H或低級(jí)烷基，條件是在上述由A1、A2、(A3)n、A4和C＝O形成的環(huán)中至多有兩個(gè)連續(xù)的雜原子，并且R2和R3中至少有一個(gè)是 R4是 R5和R6彼此獨(dú)立地是H、F、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R7和R8彼此獨(dú)立地是H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-OR17、-SR17、-NR17R18、-NR19NR17R18或-NR17OR18，其中R17、R18和R19彼此獨(dú)立地是H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基或?；?，條件是R7和R8中至少有一個(gè)是烷基、芳基、雜芳基、-OR17、-SR17、-NR17R18、-NR19NR17R18或-NR17OR18；R9是含有1至3個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的5元雜環(huán)；Z和Z1彼此獨(dú)立地是H、F、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-C(O)R21、-CO2R21、CN、-C(O)NR21R22、-C(O)NR21OR22、-C(S)R21、-C(S)NR21R22、-NO2、-SOR21、-SO2R21、-SO2NR21R22、-SO(NR21)(OR22)、-SONR21、-SO3R21、-PO(OR21)2、-PO(R21)(R22)、-PO(NR21R22)(OR23)、-PO(NR21R22)(NR23R24)、-C(O)NR21NR22R23或-C(S)NR21NR22R23，其中R21、R22、R23和R24彼此獨(dú)立地是H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、?；蛄虼；?，或者其中R21、R22、R23和R24中的任意兩個(gè)與它們所結(jié)合的原子合在一起形成雜環(huán)烷基，條件是Z和Z1不同時(shí)為H；或者Z1和R1與它們所結(jié)合的原子合在一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，其中Z1和R1如上所定義，但不包括不能形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基的部分；或者Z和Z1與它們所結(jié)合的原子合在一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，其中Z和Z1如上所定義，但不包括不能形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基的部分。
16.權(quán)利要求13的方法，其中X是Boc基團(tuán)。
17.權(quán)利要求13的方法，其中R41是H。
18.權(quán)利要求13的方法，其中Z1是H。
19.權(quán)利要求13的方法，其中Z是-COOEt。
20.權(quán)利要求14的方法，其中R1是H。
21.合成式IA’化合物及其酸加成鹽的方法 包括如下步驟步驟A制備式IV’化合物 包括(a)用雙(三甲基硅烷基)氨基化物和溴乙腈進(jìn)行式V’化合物的氰基甲基化反應(yīng)生成式VI’化合物； (b)將式VI’化合物依次進(jìn)行還原、環(huán)化和脫保護(hù)生成式VII’化合物；然后 (c)通過將化合物與SO3-吡啶復(fù)合物反應(yīng)，然后將形成的反應(yīng)混合物與Ph3P＝CHCO2Et反應(yīng)將式VII化合物氧化和烯化；步驟B將式IV化合物脫保護(hù)生成式IVA’化合物 步驟C將式II’化合物和式IVA’化合物進(jìn)行形成酰胺的反應(yīng)；
22.權(quán)利要求21的方法，其中的式V化合物是從N-Boc L谷氨酸γ-芐酯制備的。
23.合成抗細(xì)小核糖核酸病毒的化合物的方法，包括(a)將式IX’化合物用溴乙腈進(jìn)行雙陰離子烷基化反應(yīng)制備式X’化合物； (b)將式X’化合物氫化生成式XI’的胺； (c)將式XI’化合物與Et3N反應(yīng)生成式XII’的內(nèi)酰胺酯； (d)將式XII’的內(nèi)酰胺酯還原生成式XIII’化合物 (e)將式XIII’化合物通過與Ph3P＝CHCO2Et反應(yīng)進(jìn)行氧化和烯化生成式XIV’化合物；
24.權(quán)利要求23所述的合成抗細(xì)小核糖核酸病毒的化合物的方法，該方法還包括將式XIV’化合物轉(zhuǎn)化成式IV’化合物；
25.權(quán)利要求24所述的合成抗細(xì)小核糖核酸病毒的化合物的方法，該方法還包括步驟A將式IV’化合物脫保護(hù)生成式IVA’化合物 和步驟C將式II’化合物和式IVA’化合物進(jìn)行形成酰胺的反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明公開了制備式(I)的鼻病毒蛋白酶抑制劑的有效的合成路線以及用于該合成路線的關(guān)鍵中間體。這些式(I)化合物以及含有這些化合物的藥物組合物適用于對(duì)感染有一種或多種細(xì)小核糖核酸病毒的患者或宿主進(jìn)行治療。
文檔編號(hào)C07D207/26GK1374947SQ00811877
公開日2002年10月16日 申請(qǐng)日期2000年8月23日 優(yōu)先權(quán)日1999年8月24日
發(fā)明者田清平, N·K·奈亞, S·巴布, 陶軍華, T·J·莫蘭, R·小達(dá)尼諾, L·J·小米徹爾, T·P·雷馬楚克, M·J·梅爾尼克, S·L·本德 申請(qǐng)人:阿古龍制藥有限公司