專利名稱：3－氨基－2－芐基－1－苯基丙烷衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及取代的3-氨基-2-芐基-1-苯基丙烷衍生物、其制備方法、含有這些化合物的藥物產(chǎn)品，以及這些物質(zhì)在制造藥物產(chǎn)品中的應(yīng)用。
疼痛是存在于臨床實踐中的主要癥狀之一并且對疼痛的治療有廣泛的需要。在大量科學(xué)文獻(xiàn)中記載了為慢性和非慢性疼痛性病癥提供患者定向和靶向性治療的迫切需要，這被理解為包括成功且滿意地治療患者的疼痛，這些文獻(xiàn)目前業(yè)已公開在應(yīng)用鎮(zhèn)痛劑的領(lǐng)域與疼痛緩解的有關(guān)基礎(chǔ)研究中。所以，從例如DE-A-44 26 245可以了解到1-苯基-3-二甲基氨基丙烷類化合物具有鎮(zhèn)痛作用。
傳統(tǒng)的阿片類物質(zhì)如嗎啡可以有效治療重度至極重度疼痛。然而，其不良副作用尤其包括呼吸抑制、嘔吐、鎮(zhèn)靜、便秘以及耐受性發(fā)展。另外，它們在神經(jīng)病性或偶發(fā)性疼痛病癥(如頻繁發(fā)生的疼痛病癥)中，尤其是腫瘤患者中功效較低。
鹽酸曲馬朵-(1RS，2RS)-2-[(二甲基氨基)甲基-1-(3-甲氧基苯基)-環(huán)己醇-在作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的鎮(zhèn)痛劑中占特殊地位，因為這種活性物質(zhì)具有強(qiáng)有力疼痛抑制作用但沒有阿片類物質(zhì)中公知的副作用(J.Pharmacol.Exptl.Ther.267，33(1993))。
2-芐基-3-二甲基氨基-1-苯基丙烷和相應(yīng)的甲基碘化物在J.Am.Chem.Soc.，1966，88，5518-5521中被描述為一種γ-消除反應(yīng)的中間產(chǎn)物。1，3-二苯基丙醇衍生物和β-苯基苯基·乙基甲酮衍生物的鎮(zhèn)痛作用公開在J.Med.Chem.，1964，7，S 716-721和Bull.Soc.Chim.Fr.，1963，12，2747-2748中，然而由于不良副作用其并沒有進(jìn)行詳細(xì)的研究。
所以，本發(fā)明的目的在于提供適于治療重度疼痛，特別是治療慢性和神經(jīng)病性疼痛的鎮(zhèn)痛有效物質(zhì)。此外，這些活性物質(zhì)應(yīng)該表現(xiàn)出盡可能少的阿片類鎮(zhèn)痛劑的副作用，如惡心、嘔吐、依賴性、呼吸抑制和便秘。
按照本發(fā)明，該目的可以通過通式I的取代的3-氨基-2-芐基-1-苯基丙烷類化合物來達(dá)到，這些化合物具有顯著的鎮(zhèn)痛效果。
所以，本發(fā)明提供通式I的取代的3-氨基-2-芐基-1-苯基丙烷類衍生物， 其中R0表示H、OH或單鍵，R1表示H、C1-10-烷基、芳基或經(jīng)C1-6-亞烷基結(jié)合的芳基，優(yōu)選表示H、C1-3-烷基或經(jīng)C1-3-亞烷基結(jié)合的芳基，R2表示H、C1-10-烷基、芳基或經(jīng)C1-6-亞烷基結(jié)合的芳基，優(yōu)選表示H、C1-3-烷基或經(jīng)C1-3-亞烷基結(jié)合的芳基，R3表示H、OH、NH2、鹵素、OR7、OHR8、CHR9、C1-10-烷基、C2-10-鏈烯基、芳基或經(jīng)C1-6-亞烷基結(jié)合的芳基，并且優(yōu)選H、F、Cl、C1-3-烷基、經(jīng)C1-3-亞烷基結(jié)合的C2-3-鏈烯基或芳基，或與R0一起表示基團(tuán)＝O、＝CHR11或＝N-OH，優(yōu)選＝O，R4-基團(tuán)可以相同或不同，表示H、OH、CN、OR7、SR7、鹵素、C1-10-烷基、PO(OR10)3、芳基、雜環(huán)基、經(jīng)C1-6-亞烷基結(jié)合的芳基或雜環(huán)基，并且優(yōu)選表示H、F、Cl、C1-6-烷基、經(jīng)C1-3-亞烷基結(jié)合的芳基或雜環(huán)基，R5-基團(tuán)可以相同或不同，表示H、OH、CN、OR7、SR7、鹵素、C1-10-烷基、PO(OR10)3、芳基、雜環(huán)基、或經(jīng)C1-6-亞烷基結(jié)合的芳基或雜環(huán)基，并且優(yōu)選表示H、F、Cl、C1-6-烷基、或經(jīng)C1-3-亞烷基結(jié)合的芳基或雜環(huán)基，R6-基團(tuán)可以相同或不同，表示H、OH、CN、OR7、SR7、鹵素、C1-10-烷基、PO(OR10)3、芳基、雜環(huán)基、或經(jīng)C1-6-亞烷基結(jié)合的芳基或雜環(huán)基，并且優(yōu)選表示H、F、Cl、C1-6-烷基、或經(jīng)C1-3-亞烷基結(jié)合的芳基或雜環(huán)基，R7-基團(tuán)可以相同或不同，表示C1-10-烷基、芳基或經(jīng)C1-6-亞烷基結(jié)合的芳基，并且優(yōu)選C1-3-烷基或經(jīng)C1-3-亞烷基結(jié)合的芳基，R8表示C1-10-烷基、芳基或經(jīng)C1-6-亞烷基結(jié)合的芳基，并且優(yōu)選C1-3-烷基或經(jīng)C1-3-亞烷基結(jié)合的芳基，R9表示OH、鹵素、OR10、SR10或C1-10-烷基，并且優(yōu)選F、Cl或C1-3-烷基，R10表示C1-10-烷基或C4-8-環(huán)烷基，優(yōu)選C1-3-烷基，R11表示C1-10-烷基，優(yōu)選C1-3-烷基，R12-基團(tuán)，其可以相同或不同，表示H、C1-10-烷基、C4-8-環(huán)烷基、芳基或經(jīng)C1-6-亞烷基結(jié)合的芳基，優(yōu)選C1-3-烷基，和/或其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、堿或其生理相容性酸的鹽。
不包括通式I′的化合物
其中基團(tuán)R0至R6且R4’至R6’表示H，而且R12在各種情況中表示CH3，以及相應(yīng)的甲基碘化物，其中基團(tuán)R0和R3一起表示基團(tuán)＝O且R1、R2、R4至R6和R4’至R6’表示H，而且基團(tuán)R12在各種情況中表示CH3，以及相應(yīng)的鹽酸鹽，其中R0和R3一起表示基團(tuán)＝O，R6表示基團(tuán)OCH3和R1、R2、R4、R5和R4’至R6’表示H，而且R12在各種情況中表示CH3，作為鹽酸鹽，其中R0和R3一起表示基團(tuán)＝O，R6’表示OCH3和R1、R2、R4至R6、R4’和R5’表示H，而且基團(tuán)R12在各種情況中表示CH3，以及相應(yīng)的鹽酸鹽，其中R0和R3一起表示基團(tuán)＝O，R6’表示Cl且R1、R2、R4至R6、R4’和R6’表示H，而且基團(tuán)R12在各種情況中表示CH3，其中R0和R3一起表示基團(tuán)＝O，R5’和R6’在各種情況中表示OCH3，并且R1、R2、R4至R6和R4’表示H，而且R12在各種情況中表示CH3，作為鹽酸鹽，其中R0和R3一起表示基團(tuán)＝O，R4、R6和R6’在各種情況中表示OCH3，和R1、R2、R5、R4’和R5’表示H，而且基團(tuán)R12在各種情況中表示CH3，作為鹽酸鹽，其中R0表示OH，R3表示H、CH3、非支鏈C3H7、非支鏈C5H11、環(huán)己基、苯基或芐基，并且R1、R2、R4至R6和R4’至R6’表示H，而且基團(tuán)R12在各種情況中表示CH3，以及相應(yīng)的鹽酸鹽，其中R0表示OH，R3表示C2H5和R1、R2、R4至R6和R4’至R6’表示H，而且基團(tuán)R12在各種情況中表示CH3，以及相應(yīng)的鹽酸鹽和相應(yīng)的甲基碘化物，其中R0表示OH，R3表示苯基，R6表示Cl，R1、R2、R4、R5和R4’至R6’表示H，而且基團(tuán)R12在各種情況中表示CH3，以及相應(yīng)的鹽酸鹽，其中R0表示OH，R3表示苯基，R6’表示Cl，R1、R2、R4至R6、R4’和R5’表示H，而且基團(tuán)R12在各種情況中表示CH3，以及相應(yīng)的鹽酸鹽，其中R0表示OH，R3表示苯基，R5’、R6’在各種情況中表示OCH3，R1、R2、R4至R6和R4’表示H，而且基團(tuán)R12在各種情況中表示CH3，作為鹽酸鹽，其中R0表示OH，R3表示苯基，R6表示OCH3，R1、R2、R4、R5和R4’至R6’表示H，而且R12在各種情況中表示CH3，以及相應(yīng)的鹽酸鹽，其中R0表示OH，R3表示苯基，R6’表示OCH3，R1、R2、R4至R6、R4’和R5’表示H，而且R12在各種情況中表示CH3，以及相應(yīng)的鹽酸鹽和相應(yīng)的甲基碘化物，其中R0表示OH，R3表示苯基，R6和R6’在各種情況中表示OCH3，R1、R2、R4、R5、R4’和R5’表示H，而且R12在各種情況中表示CH3，以及相應(yīng)的鹽酸鹽，其中R0表示OH，R6’表示OCH3，R1至R6、R4’和R5’表示H，而且R12在各種情況中表示CH3，以及相應(yīng)的鹽酸鹽，其中R0、R1、R2、R4至R6、R4’至R6’在各種情況中表示H，基團(tuán)R3表示苯基，而且R12在各種情況中表示CH3，以及相應(yīng)的鹽酸鹽，其中R1、R2、R4至R6、R4’至R6’在各種情況中表示H，基團(tuán)R3和R0一起表示＝CHR11，而且R11和在各種情況中R12表示CH3，作為鹽酸鹽，其中R1、R2、R4至R6、R4’至R6’在各種情況中表示H，基團(tuán)R3和R0一起表示＝N-OH，而且R12在各種情況中表示CH3，以及相應(yīng)的鹽酸鹽，和其中R1、R2、R4至R6、R4’至R6’在各種情況中表示H，基團(tuán)R3和R0一起表示＝O，而且R12在各種情況中表示C2H5，作為鹽酸鹽。
術(shù)語“烷基”還應(yīng)理解為是指被至少一個、優(yōu)選被鹵素、特別優(yōu)選被氟取代的烴。如果這些烴含有一個以上的取代基，則后者可以相同或不同。烷基優(yōu)選是甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、庚基、壬基或癸基。
術(shù)語“鏈烯基”也理解為是指被至少一個、優(yōu)選被鹵素、特別優(yōu)選被氟取代的并且含有至少一個雙鍵的烴，如果所述的鏈烯基含有一個以上的取代基，則后者可以相同或不同。該鏈烯基優(yōu)選是2-丙烯基、2-丁烯基、1-甲基-2-丙烯基或2-甲基-2-丙烯基。
術(shù)語“芳基”也理解為是指苯基或萘基，它們被至少一個OH、鹵素，優(yōu)選F和/或Cl、CF3、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-7-環(huán)烷氧基、C3-7-環(huán)烷基、C2-6-亞烷基或苯基取代。苯基也可以與其他環(huán)稠合。
術(shù)語“雜環(huán)基”也理解為是指飽和和不飽和雜環(huán)化合物，優(yōu)選5-7元雜環(huán)化合物，其含有至少一個雜原子，優(yōu)選是氮、氧和/或硫，特別優(yōu)選氮和/或氧。所述的飽和雜環(huán)化合物優(yōu)選是1，4-二噁烷、四氫呋喃和1，4-噻噁烷。所述的不飽和雜環(huán)化合物優(yōu)選是呋喃、噻吩、吡啶、嘧啶、噻唑、噁唑、異噁唑、噠嗪、吡嗪、喹啉、異喹啉、酞嗪和喹唑啉。
特別優(yōu)選下列取代的2-芐基-3-二甲基氨基-1-苯基丙烷衍生物(E)-(2RS)-(3RS)-3-芐基-4-二甲基氨基-2-(3-甲氧基苯基)-丁烷-2-醇或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-3-[1-(1-芐基-2-二甲基氨基-乙基)]-乙烯基-苯酚或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-1-(3-芐氧基-苯基)-2-二甲基氨基甲基-3-苯基丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，E-(2RS)-(3RS)-2-芐基-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-戊烷-3-醇或相應(yīng)的鹽酸鹽，(3RS)-2-芐基-1-(4-氯苯基)-3-二甲基氨基丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，E-(2RS)-(3RS)-2-芐基-3-(3-芐氧基苯基)-1-二甲基氨基戊烷-3-醇或相應(yīng)的鹽酸鹽，E-(2RS)-(3RS)-3-(2-芐基-3-二甲基氨基-1-羥丙基)-苯酚或相應(yīng)的鹽酸鹽，E-(2RS)-(4RS)-3-芐基-2-(3-芐氧基苯基)-4-二甲基氨基丁烷-2-醇或相應(yīng)的鹽酸鹽，E-(2RS)-(3RS)-3-(2-芐基-3-二甲基氨基-1-甲基-1-羥丙基)-苯酚或相應(yīng)的鹽酸鹽，E-(2RS)-(3RS)-3-(2-芐基-3-二甲基氨基-1-乙基-1-羥丙基)-苯酚或相應(yīng)的鹽酸鹽，(Z/E)-(2RS)-3-[1-(1-芐基-3-二甲基氨基乙基)-丙烯基]-苯酚或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-3-二甲基氨基-2-(4-甲氧基芐基)-1-(3-甲氧基苯基)-丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，Z-(1RS)-(2RS)-2-芐基-1-(4-氯苯基)-3-二甲基氨基-1-(3-甲氧基苯基)-丙烷-1-醇或相應(yīng)的鹽酸鹽，E-(2RS)-(3RS)-2-芐基-3-(4-氯苯基)-1-二甲基氨基-戊烷-3-醇或相應(yīng)的鹽酸鹽，
E-(2RS)-(3RS)-3-芐基-2-(4-氯苯基)-4-二甲基氨基-1-苯基丁烷-2-醇或相應(yīng)的鹽酸鹽，Z-(2RS)-(3RS)-3-芐基-2-(4-氯苯基)-4-二甲基氨基-1-苯基丁烷-2-醇或相應(yīng)的鹽酸鹽，E-(2RS)-(3RS)-2-芐基-3-二甲基氨基-1，1-雙-(3-甲氧基苯基)-丙烷-1-醇或相應(yīng)的鹽酸鹽，E-(2RS)-(3RS)-2-二甲基氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)-1-苯基-己烯-5-醇或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-2-芐基-3-二甲基氨基-1-(3-三氟甲基苯基)-丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-2-芐基-3-二甲基氨基-1-(3-羥基苯基)-丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-2-芐基-1-(3，5-二甲氧基苯基)-3-二甲基氨基丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-2-芐基-1-(2，5-二甲氧基苯基)-3-二甲基氨基丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(1RS)-(2RS)-2-芐基-1-(3-甲氧基苯基)-N，N-二甲基-丙烷-1，3-二胺或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-2-芐基-1-(2，3-二甲氧基苯基)-3-二甲基氨基丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(+)-(R)-2-芐基-3-二甲基氨基-1-(3-甲氧基苯基)-丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(-)-(S)-2-芐基-3-二甲基氨基-1-(3-甲氧基苯基)-丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-2-芐基-1-(2，3-二氯苯基)-3-二甲基氨基丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-2-芐基-1-(2，5-二氯苯基)-3-二甲基氨基丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-2-芐基-3-二甲基氨基-1-(2，3，4-三甲氧基苯基)-丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-2-芐基-3-二甲基氨基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，
Z-(2RS)-[2-芐基-3-(3-甲氧基苯基)-戊-3-烯基]-二甲基胺或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-2-芐基-1-(2，5-二羥基苯基)-3-二甲基氨基丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，E-(2RS)-(3RS)-2-二甲基氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)-1，3-二苯基丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-2-芐基-3-二甲基氨基-1-(2-甲氧基苯基)-丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-2-芐基-3-二甲基氨基-1-萘-2-基-丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-2-芐基-3-二甲基氨基-1-菲-3-基-丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-2-芐基-3-二甲基氨基-1-(2-羥基苯基)-丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-2-芐基-3-二甲基氨基-1-(2-氟苯基)-丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-2-芐基-3-二甲基氨基-1-(3-甲硫基(methyl sulfanyl)苯基)-丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(E)-(2RS)-(3RS)-[2-芐基-3-(3-甲氧基苯基)-戊基]-二甲基胺或相應(yīng)的鹽酸鹽，(Z/E)-(2RS)-(3RS)-[2-芐基-3-(3-甲氧基苯基)-戊基]-二甲基胺或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-2-芐基-3-二甲基氨基-1-(2-羥基-5-甲氧基苯基)-丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-3-(2-芐基-3-二甲基氨基丙酰基)-芐腈或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-(3RS)-2-二甲基氨基甲基-1，3，3-三-(3-甲氧基苯基)-丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-2-芐基-1-聯(lián)苯-3-基-3-二甲基氨基丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-2-芐基-3-二甲基氨基-1-(6-甲氧基萘-2-基)-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-(3RS)-2-二甲基氨基甲基-1，3-雙-(3-甲氧基苯基)-3-苯基丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，Z-(2RS)-(3RS)-2-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-3，4-二苯基丁烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-2-芐基-3-二甲基氨基-1-(6-羥基-萘-2-基)-丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-(3RS)-3-(2-芐基-3-二甲基氨基-1-乙基丙基)-苯酚或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-2-芐基-1-聯(lián)苯-2-基-3-二甲基氨基丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-(3RS)-2-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-3-苯基-戊烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-2-芐基-1-(2-氯-4-氟苯基)-3-二甲基氨基丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-2-二甲基氨基甲基-1-[(1RS)-3-(1-羥基-3-苯基丙基)-苯基]-3-苯基丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-3-二甲基氨基-2-(2-氟芐基)-1-(3-甲氧基苯基)-丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-3-二甲基氨基-2-(3-氟-芐基)-1-(3-甲氧基苯基)-丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-3-二甲基氨基-2-(4-氟芐基)-1-(3-甲氧基苯基)-丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-(3RS)-2-二甲基氨基甲基-3，3-雙-(3-甲氧基苯基)-1-萘-2-基-丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-2-芐基-3-二甲基氨基-1-(3-甲氧基苯基)-丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，Z-(2RS)-(3RS)-2-二甲基氨基甲基-1，3-二苯基-戊烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-(3RS)-2-二甲基氨基甲基-1，3-二苯基-3-對甲苯基丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-(3RS)-2-二甲基氨基甲基-1，3，6-三苯基-己烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，E-(2RS)-(3RS)-3-芐基-4-二甲基氨基-2-(3-甲氧基苯基)-1-苯基丁烷-2-醇或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-(3RS)-3-芐基-4-二甲基氨基-1，1，1-三氟-2-(3-甲氧基苯基)-丁烷-2-醇，E-(2RS)-[2-芐基-3-(3-甲氧基苯基)-戊-3-烯基]-二甲基胺或相應(yīng)的鹽酸鹽，(+)-(R)-2-芐基-3-二甲基氨基-1-(3-羥基-苯基)-丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-3-二甲基氨基-2-(3-甲基芐基)-1-(3-甲氧基苯基)-丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(-)-(S)-2-芐基-3-二甲基氨基-1-(3-羥基-苯基)-丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-2-二甲基氨基-2-(3-氟芐基)-1-(3-羥基苯基)-丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-3-二甲基氨基-2-(3-甲氧基芐基)-1-(3-甲氧基苯基)-丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-2-芐基-3-二甲基氨基-1-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-2-(3-氯芐基)-3-二甲基氨基-1-(3-甲氧基苯基)-丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-3-二甲基氨基-1-(3-甲氧基苯基)-2-(3-甲基芐基)-丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-2-芐基-3-二甲基氨基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(S)-(-)-3-二甲基氨基-1-(3-甲氧基苯基)-2-(3-氟芐基)-丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(R)-(+)-3-二甲基氨基-1-(3-甲氧基苯基)-2-(3-氟芐基)-丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(RS)-3-二甲基氨基-1-(3-羥基苯基)-2-(3-甲基芐基)-丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(RS)-2-芐基-1-(2，4-二氯苯基)-3-二甲基氨基丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(RS)-3-二甲基氨基-2-(4-羥基芐基)-1-(3-羥基苯基)-丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(RS)-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基氨基甲基-3-間甲苯基丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(RS)-2-(3-氯芐基)-3-二甲基氨基-1-(3-羥基苯基)-丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(RS)-3-(3，4-二氟苯基)-2-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(RS)-3-(3-氟苯基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基氨基甲基-1-丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(RS)-3-(3-氟苯基)-1-(3-羥基苯基)-2-甲基氨基甲基-1-丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(RS)-1-(2，3-二氫苯并[1，4]二噁英(dioxin)-6-基)-2-二甲基氨基甲基-3-苯基丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(RS)-2-二甲基氨基甲基-1-(3-苯氧基苯基)-3-苯基丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(RS)-3-(3，4-二氟苯基)-2-二甲基氨基甲基-1-(3-羥基苯基)-丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(RS)-2-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-3-(3-三氟甲基苯基)丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(RS)-2-二甲基氨基甲基-1-(3-羥基苯基)-3-(3-三氟甲基苯基)丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，Z/E-(2RS)(3RS)-1-(4-氯苯基)-3-二甲基氨基甲基-2-(3-甲氧基苯基)-4-苯基丁烷-2-醇或相應(yīng)的鹽酸鹽，Z/E-(2RS)(3RS)-1-(3-氯苯基)-3-二甲基氨基甲基-2-(3-甲氧基苯基)-4-苯基丁烷-2-醇或相應(yīng)的鹽酸鹽，Z/E-(2RS)(3RS)-1-(2-氯苯基)-3-二甲基氨基甲基-2-(3-甲氧基苯基)-4-苯基丁烷-2-醇或相應(yīng)的鹽酸鹽。
本發(fā)明還提供一種制備通式I的取代的3-氨基-2-芐基-1-苯基丙烷衍生物的方法，其中R0和R3一起表示基團(tuán)＝O且R1表示H，R2和R4至R6以及R12具有通式I中規(guī)定的含義，該方法的特征在于通式II的取代醛類化合物 在鎂的存在下以格利雅反應(yīng)與通式III的化合物反應(yīng) 其中X表示Br、Cl或I，優(yōu)選Br，生成通式IV的化合物， 并且通過常規(guī)方法純化和分離。
通式IV的化合物在溶液中、優(yōu)選在水或醚溶液中用氧化劑氧化，優(yōu)選氧化劑為無機(jī)鹽，特別優(yōu)選用重鉻酸鉀或次氯酸(hydrochlorite)鈉氧化，生成通式V的化合物 隨后，通式V的化合物與醛的亞胺鎓(iminium)鹽和通式NH(R12)2·HCl的化合物以曼尼希反應(yīng)方式反應(yīng)，其中R12具有通式I的含義，生成通式VI的化合物 并通過常規(guī)方法純化和分離出生理相容性酸的鹽。
本發(fā)明進(jìn)一步提供制備通式I的取代的3-氨基-2-芐基-1-苯基丙烷衍生物的方法，其中R0表示OH和R1表示H，并且R2至R6以及R12具有通式I中規(guī)定的含義，該方法的特征在于通式VI的化合物與通式R3MX的有機(jī)金屬化合物反應(yīng)，其中M表示Li、Mg或Zn且X表示Cl、Br或I，生成通式VII的化合物 在該通式VI的β-二甲基氨基酮與通式R3MX的有機(jī)金屬化合物的反應(yīng)中，優(yōu)選制得具有一定構(gòu)型的通式VII的叔醇，在該構(gòu)型中相對于羥基而言氨基排列在順式、蘇型(或Z、E)位置。通過柱色譜分離法或通過其鹽、優(yōu)選鹽酸鹽的結(jié)晶法，可以獲得非對映異構(gòu)體純凈形式的通式VII的叔醇。
本發(fā)明進(jìn)一步提供制備通式I的取代的3-氨基-2-芐基-1-苯基丙烷衍生物的方法，其中R0和R3一起表示基團(tuán)＝CHR11且R1表示H，同時R2和R4至R6以及R12具有通式I中規(guī)定的含義，該方法的特征在于用溴化氫處理通式VII的化合物，并且分離出通式VIII的相應(yīng)烯烴 其為生理相容性酸的鹽。
本發(fā)明進(jìn)一步提供制備通式I的取代的3-氨基-2-芐基-1-苯基丙烷衍生物的方法，其中R0代表H且R1代表H，和R2至R6以及R12具有通式I中規(guī)定的含義，該方法的特征在于通式VIII的化合物在鈀/碳催化劑的存在下用氫氫化生成相應(yīng)于通式IX的烷烴 并且后者作為生理相容性酸的鹽分離。
本發(fā)明進(jìn)一步提供制備通式I的取代的3-氨基-2-芐基-1-苯基丙烷衍生物的方法，其中R0和R3一起表示基團(tuán)＝O和R1≠H，并且R2以及R4至R6具有通式I中規(guī)定的含義，該方法的特征在于通式X的取代的乙醛 與通式XI的取代的苯甲醛以羥醛縮合方式反應(yīng) 生成通式XII的取代的1，3-二苯基-丙烯酮， 其通過常規(guī)方法純化和分離。
這些通式XII的化合物與由通式R1Br的化合物和鎂轉(zhuǎn)化為格氏化合物且進(jìn)而用碘化亞銅(1)通過金屬轉(zhuǎn)移作用成為相應(yīng)的銅酸鹽的化合物反應(yīng)，形成烯醇鹽，后者隨后就地與醛的亞胺鎓鹽和通式NH(R12)2·HCl的化合物反應(yīng)，其中R12具有通式I的含義。由此制得的通式XIII的化合物 利用常規(guī)方法純化且分離出生理相容性酸的鹽。
本發(fā)明還提供制備通式I的取代的3-氨基-2-芐基-1-苯基丙烷衍生物的方法，其中R0表示OH和R1≠H，和R2至R6以及R12具有通式I中規(guī)定的含義，該方法的特征在于通式XIII的的化合物與R3MX的化合物反應(yīng)，其中M表示Li、Mg或Zn且X表示Cl、Br或I，并由此制得的通式XIV的化合物 通過常規(guī)方法純化且分離出生理相容性酸的鹽。
本發(fā)明還提供制備通式I的取代的3-氨基-2-芐基-1-苯基丙烷衍生物的方法，其中R0和R3一起表示基團(tuán)＝CHR11且R1≠H，和R2與R4至R6以及R12具有通式I中規(guī)定的含義，該方法的特征在于通式XIV的化合物用溴化氫處理，并且相應(yīng)于通式XV的烯烴 通過常規(guī)方法純化且分離出生理相容性酸的鹽。
本發(fā)明還提供制備通式I的取代的3-氨基-2-芐基-1-苯基丙烷衍生物的方法，其中R0＝H且R1≠H，和R2至R6以及R12具有通式I中規(guī)定的含義，該方法的特征在于通式XV的化合物在鈀/碳催化劑的存在下用氫氫化生成通式XVI的相應(yīng)烷烴 并且后者通過常規(guī)方法純化且分離出生理相容性酸的鹽。
本發(fā)明進(jìn)一步提供制備通式I的化合物的方法，其中R4和/或R5和/或R6表示OH和R0至R3以及R12具有通式I中的含義，該方法的特征在于通式I的化合物，其中R4和/或R5和/或R6表示甲氧基，并且R0至R3以及R12具有通式I中規(guī)定的含義，在甲磺酸中于特別是≥60℃的溫度下用甲硫氨酸處理(J.C.S.Perkin I 1977，2288-2289)。
通式I的化合物可以以本身已知的方式通過與生理相容性酸反應(yīng)轉(zhuǎn)化為它們的鹽，所述的生理相容性酸例如是鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苦杏仁酸、富馬酸、乳酸、檸檬酸、谷氨酸和/或天門冬氨酸。鹽的形成適宜在溶劑中進(jìn)行，例如乙醚、二異丙醚、乙酸烷基酯、丙酮和/或2-丁酮。此外，存在于甲基乙基酮中的三甲基氯硅適合用來制備鹽酸鹽。
按照本發(fā)明通式I的取代的3-氨基-2-芐基-1-苯基丙烷衍生物在毒理學(xué)上是安全的，因此是適用的藥學(xué)活性成分。
本發(fā)明進(jìn)一步提供藥物產(chǎn)品，其含有至少一種通式I的取代的3-氨基-2-芐基-1-苯基丙烷衍生物和/或其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、堿或生理相容性酸的鹽作為活性物質(zhì)以及可有可無的其他活性成分和/或輔劑。不包括通式I’的化合物。
其中基團(tuán)R0和R3一起表示基團(tuán)＝O，且R1、R2、R4至R6和R4’至R6’表示H，而且基團(tuán)R12在各種情況中表示CH3，以及相應(yīng)的鹽酸鹽，其中R0和R3一起表示基團(tuán)＝O，R6表示基團(tuán)OCH3和R1、R2、R4、R5和R4’至R6’表示H，而且R12在各種情況中表示CH3，作為鹽酸鹽。
其中R0和R3一起表示基團(tuán)＝O，R6’表示OCH3和R1、R2、R4至R6、R4’和R5’表示H，而且基團(tuán)R12在各種情況中表示CH3，以及相應(yīng)的鹽酸鹽。
其中R0和R3一起表示基團(tuán)＝O，R6’表示Cl且R1、R2、R4至R6、R4’和R5’表示H，而且基團(tuán)R12在各種情況中表示CH3，其中R0和R3一起表示基團(tuán)＝O，R5’和R6’在各種情況中表示OCH3，并且R1、R2、R4至R6和R4’表示H，而且R12在各種情況中表示CH3，作為鹽酸鹽，其中R0和R3一起表示基團(tuán)＝O，R4、R6和R6’在各種情況中表示OCH3，和R1、R2、R5、R4’和R5’表示H，而且基團(tuán)R12在各種情況中表示CH3，作為鹽酸鹽，其中R0表示OH，R3表示H、CH3、非支鏈C3H7、非支鏈C5H11、環(huán)己基、苯基或芐基，并且R1、R2、R4至R6和R4’至R6’表示H，而且基團(tuán)R12在各種情況中表示CH3，以及相應(yīng)的鹽酸鹽，其中R0表示OH，R3表示C2H5和R1、R2、R4至R6和R4’至R6’表示H，而且基團(tuán)R12在各種情況中表示CH3，以及相應(yīng)的鹽酸鹽和相應(yīng)的甲基碘化物，其中R0表示OH，R3表示苯基，R6表示Cl，R1、R2、R4、R5和R4’至R6’表示H，而且基團(tuán)R12在各種情況中表示CH3，以及相應(yīng)的鹽酸鹽，其中R0表示OH，R3表示苯基，R6’表示Cl，R1、R2、R4至R6、R4’和R5’表示H，而且基團(tuán)R12在各種情況中表示CH3，以及相應(yīng)的鹽酸鹽，其中R0表示OH，R3表示苯基，R5’、R6’在各種情況中表示OCH3，R1、R2、R4至R6和R4’表示H，而且基團(tuán)R12在各種情況中表示CH3，作為鹽酸鹽，其中R0表示OH，R3表示苯基，R6表示OCH3，R1、R2、R4、R5和R4’至R6’表示H，而且R12在各種情況中表示CH3，以及相應(yīng)的鹽酸鹽，其中R0表示OH，R3表示苯基，R6’表示OCH3，R1、R2、R4至R6、R4’和R5’表示H，而且R12在各種情況中表示CH3，以及相應(yīng)的鹽酸鹽和相應(yīng)的甲基碘化物，其中R0表示OH，R3表示苯基，R6和R6’在各種情況中表示OCH3，R1、R2、R4、R5、R4’和R5’表示H，而且R12在各種情況中表示CH3，以及相應(yīng)的鹽酸鹽，其中R0表示OH，R6’表示OCH3，R1至R6、R4’和R5’表示H，而且R12在各種情況中表示CH3，以及相應(yīng)的鹽酸鹽，其中R0、R1、R2、R4至R6、R4’至R6’在各種情況中表示H，基團(tuán)R3表示苯基，而且R12在各種情況中表示CH3，以及相應(yīng)的鹽酸鹽，其中R1、R2、R4至R6、R4’至R6’在各種情況中表示H，基團(tuán)R3和R0一起表示＝CHR11，而且R11和各個R12表示CH3，作為鹽酸鹽，和其中R1、R2、R4至R6、R4’至R6’在各種情況中表示H，基團(tuán)R3和R0一起表示＝N-OH，而且R12在各種情況中表示CH3，以及相應(yīng)的鹽酸鹽。
本發(fā)明進(jìn)一步提供至少一種通式I的取代的3-氨基-2-芐基-1-苯基丙烷衍生物和/或其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、堿或生理相容性酸的鹽在制備用于治療疼痛的藥物產(chǎn)品中的應(yīng)用，不包括通式I’的化合物，其中基團(tuán)R0和R3一起表示基團(tuán)＝O且R1、R2、R4至R6和R4’至R6’表示H，而且基團(tuán)R12在各種情況中表示CH3，以及相應(yīng)的鹽酸鹽，其中R0和R3一起表示基團(tuán)＝O，R6表示基團(tuán)OCH3和R1、R2、R4、R5和R4’至R6’表示H，而且R12在各種情況中表示CH3，作為鹽酸鹽。
其中R0和R3一起表示基團(tuán)＝O，R6’表示OCH3和R1、R2、R4至R6、R4’和R5’表示H，而且基團(tuán)R12在各種情況中表示CH3，以及相應(yīng)的鹽酸鹽。
其中R0和R3一起表示基團(tuán)＝O，R6’表示Cl且R1、R2、R4至R6、R4’和R5’表示H，而且基團(tuán)R12在各種情況中表示CH3，其中R0和R3一起表示基團(tuán)＝O，R5’和R6’在各種情況中表示OCH3，并且R1、R2、R4至R6和R4’表示H，而且R12在各種情況中表示CH3，作為鹽酸鹽，其中R0和R3一起表示基團(tuán)＝O，R4、R6和R6’在各種情況中表示OCH3，和R1、R2、R5、R4’和R5’表示H，而且基團(tuán)R12在各種情況中表示CH3，作為鹽酸鹽，其中R0表示OH，R3表示H、CH3、非支鏈C3H7、非支鏈C5H11、環(huán)己基、苯基或芐基，并且R1、R2、R4至R6和R4’至R6’表示H，而且基團(tuán)R12在各種情況中表示CH3，以及相應(yīng)的鹽酸鹽，其中R0表示OH，R3表示C2H5和R1、R2、R4至R6和R4’至R6’表示H，而且基團(tuán)R12在各種情況中表示CH3，以及相應(yīng)的鹽酸鹽和相應(yīng)的甲基碘化物，其中R0表示OH，R3表示苯基，R6表示Cl，R1、R2、R4、R5和R4’至R6’表示H，而且基團(tuán)R12在各種情況中表示CH3，以及相應(yīng)的鹽酸鹽，其中R0表示OH，R3表示苯基，R6’表示Cl，R1、R2、R4至R6、R4’和R5’表示H，而且基團(tuán)R12在各種情況中表示CH3，以及相應(yīng)的鹽酸鹽，其中R0表示OH，R3表示苯基，R5’、R6’在各種情況中表示OCH3，R1、R2、R4至R6和R4’表示H，而且基團(tuán)R12在各種情況中表示CH3，作為鹽酸鹽，其中R0表示OH，R3表示苯基，R6表示OCH3，R1、R2、R4、R5和R4’至R6’表示H，而且R12在各種情況中表示CH3，以及相應(yīng)的鹽酸鹽，其中R0表示OH，R3表示苯基，R6’表示OCH3，R1、R2、R4至R6、R4’和R5’表示H，而且R12在各種情況中表示CH3，以及相應(yīng)的鹽酸鹽和相應(yīng)的甲基碘化物，其中R0表示OH，R3表示苯基，R5’和R6’在各種情況中表示OCH3，R1、R2、R4、R5、R4’和R5’表示H，而且R12在各種情況中表示CH3，以及相應(yīng)的鹽酸鹽，其中R0表示OH，R6’表示OCH3，R1至R6、R4’和R5’表示H，而且R12在各種情況中表示CH3，以及相應(yīng)的鹽酸鹽，其中R0、R1、R2、R4至R6、R4’至R6’在各種情況中表示H，基團(tuán)R3表示苯基，而且R12在各種情況中表示CH3，以及相應(yīng)的鹽酸鹽，和其中R1、R2、R4至R6、R4’至R6’在各種情況中表示H，基團(tuán)R3和R0一起表示＝CHR11，而且R11和各種情況下R12表示CH3，作為鹽酸鹽。
本發(fā)明還提供至少一種通式I的取代的3-氨基(-2-芐基)-1-苯基丙烷衍生物和/或其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、堿或生理相容性酸的鹽在制備用于治療尿失禁、炎癥、變應(yīng)性、抑郁、藥物或酒精濫用、胃炎、腹瀉、心血管病、呼吸性疾病、咳嗽、精神障礙或癲癇的藥物產(chǎn)品中的應(yīng)用。
為了制備適宜的藥物制劑，除了利用至少一種通式I的取代的3-氨基-2-芐基-1-苯基丙烷衍生物以外，還采用賦形劑、填充劑、溶劑、稀釋劑、染料和/或粘合劑。輔劑的選擇及其用量取決于該藥物產(chǎn)品是否是經(jīng)口服、經(jīng)靜脈內(nèi)、經(jīng)腹膜內(nèi)、經(jīng)真皮內(nèi)、經(jīng)肌肉內(nèi)、經(jīng)鼻內(nèi)、經(jīng)頰或局部給藥，譬如用來治療皮膚、粘膜或眼部的感染。對于口服應(yīng)用，適用的制劑是片劑、糖衣片、膠囊、顆粒劑、滴劑、軟膏和糖漿的形式，而對于非腸道、局部和吸入應(yīng)用，適用的制劑是溶液、混懸液、易重構(gòu)干品制劑以及噴霧劑的形式。
按照本發(fā)明以溶解形式成為儲庫劑或硬膏劑的通式I的化合物是適合經(jīng)皮使用的制劑，此類制劑中任選地加入促進(jìn)皮膚滲透的試劑。適合口服或經(jīng)皮給藥的制劑可以提供本發(fā)明通式I的化合物的延遲釋放?；钚晕镔|(zhì)施用給患者的量根據(jù)患者體重、給藥方式、醫(yī)學(xué)適應(yīng)癥和病情的嚴(yán)重性而變化。通常，給予50至500mg/kg通式I的3-氨基-2-芐基-1-苯基丙烷衍生物。
下列實施例舉例說明本發(fā)明但不限定其總體范圍。
制得化合物的收率并不是最佳的。
所有熔點均未經(jīng)校正。
除非另外說明，所用石油醚具有50-70℃的沸點范圍。術(shù)語“醚”表示乙醚。
購自E.Merck，Darmstadt的硅膠60(0.040-0.063mm)用作柱色譜的固定相。
利用購自E.Merck，Darmstadt的HPTLC制備的平板、硅膠60F254進(jìn)行薄層層析研究。
在Chiracel OD柱上進(jìn)行消旋體的分離。
全部色譜研究所用的溶劑體系的混合比例是以體積/體積計。
該合成按照實施例1的方法進(jìn)行，除外的是用30.1g(0.14mol)2-(4-甲氧基苯基)-乙基溴代替2-苯乙基溴。反應(yīng)步驟包括格利雅反應(yīng)、氧化和曼尼希反應(yīng)，得到總產(chǎn)量為10.5g(29％)的(2RS)-3-二甲基氨基-2-(4-甲氧基芐基)-1-(3-甲氧基苯基)-丙烷-1-酮鹽酸鹽，熔點134℃。
該合成按照實施例1的方法進(jìn)行，除外的是用10.0g(0.075mol)苯-1，3-二甲醛代替3-甲氧基苯甲醛。反應(yīng)步驟包括格利雅反應(yīng)、氧化和曼尼希反應(yīng)，得到總產(chǎn)量為2.0g(6％)的(2RS)-(2-二甲基氨基甲基-1-[(1RS)-3-(1-羥基-3-苯基-丙基)-苯基]-3-苯基-丙烷-1-酮鹽酸鹽，熔點135℃。
該合成按照實施例1的方法進(jìn)行，除外的是用5.0g(0.025mol)1-(2-溴乙基)-3-氟代苯代替2-苯乙基溴，反應(yīng)步驟包括格利雅反應(yīng)、氧化和曼尼希反應(yīng)，得到總產(chǎn)量為0.2g(1％)的(2RS)-3-二甲基氨基-2-(3-氟芐基)-1-(3-甲氧基苯基)-丙烷-1-酮鹽酸鹽，熔點141℃。
得到2.6g(71％)Z-(2RS)-(3RS)-2-二甲基氨基甲基-1，3-二苯基戊烷-1-酮鹽酸鹽，熔點177℃。只生成Z-(赤型)-非對映異構(gòu)體。
干燥該化合物并在1bar的壓力下于1.0g Pd/C的存在下用氫在乙醇中氫化48小時。(1RS)-(2RS)-2-芐基-1-(3-甲氧基苯基)-N，N-二甲基-丙烷-1，3-二胺鹽酸鹽的產(chǎn)量為1.1g(50％)；分解開始于133℃。實施例70(2RS)-2-二甲基氨基-2-(3-氟芐基)-1-(3-羥基-苯基)-丙烷-1-酮鹽酸鹽該合成按照實施例36的方法進(jìn)行。隨后按照實施例68的方法進(jìn)行醚裂解。得到化合物(2RS)-2-二甲基氨基-2-(3-氟芐基)-1-(3-羥基-苯基)-丙烷-1-酮鹽酸鹽，總產(chǎn)量為107mg(0.5％)。熔點153.9℃。
所有物質(zhì)均以10mg/kg的標(biāo)準(zhǔn)劑量進(jìn)行測試。按照下式計算物質(zhì)對扭曲反應(yīng)的百分抑制率(％抑制) 所有被研究的本發(fā)明化合物表現(xiàn)出中等顯著到顯著的鎮(zhèn)痛效果。所選扭曲研究的結(jié)果概括在表1中。表1.在小鼠扭曲試驗中的鎮(zhèn)痛作用
權(quán)利要求
1.通式I的取代的3-氨基-2-芐基-1-苯基丙烷衍生物， 其中R0表示H、OH或單鍵，R1表示H、C1-10-烷基、芳基或經(jīng)C1-6-亞烷基結(jié)合的芳基，R2表示H、C1-10-烷基、芳基或經(jīng)C1-6-亞烷基結(jié)合的芳基，R3表示H、OH、NH2、鹵素、OR7、OHR8、CHR9、C1-10-烷基、C2-10-鏈烯基、芳基或經(jīng)C1-6-亞烷基結(jié)合的芳基，或與R0一起表示基團(tuán)＝O、＝CHR11或＝N-OH，R4-基團(tuán)可以相同或不同，表示H、OH、CN、OR7、SR7、鹵素、C1-10-烷基、PO(OR10)3-、芳基、雜環(huán)基、經(jīng)C1-6-亞烷基結(jié)合的芳基或雜環(huán)基，R5-基團(tuán)可以相同或不同，表示H、OH、CN、OR7、SR7、鹵素、C1-10-烷基、PO(OR10)3-、芳基、雜環(huán)基、經(jīng)C1-6-亞烷基結(jié)合的芳基或雜環(huán)基，R6-基團(tuán)可以相同或不同，表示H、OH、CN、OR7、SR7、鹵素、C1-10-烷基、PO(OR10)3-、芳基、雜環(huán)基、經(jīng)C1-6-亞烷基結(jié)合的芳基或雜環(huán)基，R7-基團(tuán)可以相同或不同，表示C1-10-烷基、芳基或經(jīng)C1-6-亞烷基結(jié)合的芳基，R8表示C1-10-烷基、芳基或經(jīng)C1-6-亞烷基結(jié)合的芳基，R9表示OH、鹵素、OR10、SR10或C1-10-烷基，R10表示C1-10-烷基或C4-8-環(huán)烷基，R11表示C1-10-烷基，R12-基團(tuán)，其可以相同或不同，表示H、C1-10-烷基、C4-8-環(huán)烷基、芳基或經(jīng)C1-6-亞烷基結(jié)合的芳基，和/或其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、堿或其生理相容性酸的鹽；不包括通式I’的化合物 其中基團(tuán)R0至R6與基團(tuán)R4’至R6’表示H，而且R12在各種情況中表示CH3，以及相應(yīng)的甲基碘化物，其中基團(tuán)R0和R3一起表示基團(tuán)＝O且R1、R2、R4至R6和R4’至R6’表示H，而且基團(tuán)R12在各種情況中表示CH3，以及相應(yīng)的鹽酸鹽，其中R0和R3一起表示基團(tuán)＝O，R6表示基團(tuán)OCH3和R1、R2、R4、R5和R4’至R6’表示H，而且R12在各種情況中表示CH3，作為鹽酸鹽，其中R0和R3一起表示基團(tuán)＝O，R6’表示OCH3和R1、R2、R4至R6、R4’和R5’表示H，而且基團(tuán)R12在各種情況中表示CH3，以及相應(yīng)的鹽酸鹽，其中R0和R3一起表示基團(tuán)＝O，R6’表示Cl且R1、R2、R4至R6、R4’和R5’表示H，而且基團(tuán)R12在各種情況中表示CH3，其中R0和R3一起表示基團(tuán)＝O，R5’和R6’在各種情況中表示OCH3，并且R1、R2、R4至R6和R4’表示H，而且R12在各種情況中表示CH3，作為鹽酸鹽，其中R0和R3一起表示基團(tuán)＝O，R4、R6和R6’在各種情況中表示OCH3，和R1、R2、R5、R4’和R5’表示H，而且基團(tuán)R12在各種情況中表示CH3，作為鹽酸鹽，其中R0表示OH，R3表示H、CH3、非支鏈C3H7、非支鏈C5H11、環(huán)己基、苯基或芐基，并且R1、R2、R4至R6和R4’至R6’表示H，而且基團(tuán)R12在各種情況中表示CH3，以及相應(yīng)的鹽酸鹽，其中R0表示OH，R3表示C2H5和R1、R2、R4至R6和R4’至R6’表示H，而且基團(tuán)R12在各種情況中表示CH3，以及相應(yīng)的鹽酸鹽和相應(yīng)的甲基碘化物，其中R0表示OH，R3表示苯基，R6表示Cl，R1、R2、R4、R5和R4’至R6’表示H，而且基團(tuán)R12在各種情況中表示CH3，以及相應(yīng)的鹽酸鹽，其中R0表示OH，R3表示苯基，R6’表示Cl，R1、R2、R4至R6、R4’和R5’表示H，而且基團(tuán)R12在各種情況中表示CH3，以及相應(yīng)的鹽酸鹽，其中R0表示OH，R3表示苯基，R5’、R6’在各種情況中表示OCH3，R1、R2、R4至R6和R4’表示H，而且基團(tuán)R12在各種情況中表示CH3，作為鹽酸鹽，其中R0表示OH，R3表示苯基，R6表示OCH3，R1、R2、R4、R5和R4’至R6’表示H，而且R12在各種情況中表示CH3，以及相應(yīng)的鹽酸鹽，其中R0表示OH，R3表示苯基，R6’表示OCH3，R1、R2、R4至R6、R4’和R5’表示H，而且R12在各種情況中表示CH3，以及相應(yīng)的鹽酸鹽和相應(yīng)的甲基碘化物，其中R0表示OH，R3表示苯基，R6和R6’在各種情況中表示OCH3，R1、R2、R4、R5、R4’和R5’表示H，而且R12在各種情況中表示CH3，以及相應(yīng)的鹽酸鹽，其中R0表示OH，R6’表示OCH3，R1至R6、R4’和R5’表示H，而且R12在各種情況中表示CH3，以及相應(yīng)的鹽酸鹽，其中R0、R1、R2、R4至R6、R4’至R6’在各種情況中表示H，基團(tuán)R3表示苯基，而且R12在各種情況中表示CH3，以及相應(yīng)的鹽酸鹽，其中R1、R2、R4至R6、R4’至R6’在各種情況中表示H，基團(tuán)R3和R0一起表示＝CHR11，而且R11和在各種情況中R12表示CH3，作為鹽酸鹽，其中R1、R2、R4至R6、R4’至R6’在各種情況中表示H，基團(tuán)R3和R0一起表示＝N-OH，而且R12在各種情況中表示CH3，以及相應(yīng)的鹽酸鹽，和其中R1、R2、R4至R6、R4’至R6’在各種情況中表示H，基團(tuán)R3和R0一起表示＝O，而且R12在各種情況中表示C2H5，作為鹽酸鹽。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R1表示H，并且R0和R2至R12具有權(quán)利要求1的含義。
3.按照權(quán)利要求1的化合物，其中R1是C1-3-烷基，并且R0和R2至R12具有權(quán)利要求1的含義。
4.按照權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R1是經(jīng)C1-3-亞烷基結(jié)合的芳基，并且R0和R2至R12具有權(quán)利要求1的含義。
5.按照權(quán)利要求1-4的一項或多項的化合物，其特征在于R2表示H，并且R0和R3至R12具有權(quán)利要求1的含義。
6.按照權(quán)利要求1-4的一項或多項的化合物，其特征在于R2是C1-3-烷基，并且R0和R3至R12具有權(quán)利要求1的含義。
7.按照權(quán)利要求1-4的一項或多項的化合物，其特征在于R2是經(jīng)C1-3-亞烷基結(jié)合的芳基，并且R0和R3至R12具有權(quán)利要求1的含義。
8.按照權(quán)利要求1-7的一項或多項的化合物，其特征在于R3表示H，并且R0和R4至R12具有權(quán)利要求1的含義。
9.按照權(quán)利要求1-7的一項或多項的化合物，其特征在于R3表示F或Cl，并且R0和R4至R12具有權(quán)利要求1的含義。
10.按照權(quán)利要求1-7的一項或多項的化合物，其特征在于R3是C1-3-烷基，并且R0和R4至R12具有權(quán)利要求1的含義。
11.按照權(quán)利要求1-7的一項或多項的化合物，其特征在于R3是C2-3-鏈烯基，并且R0和R4至R12具有權(quán)利要求1的含義。
12.按照權(quán)利要求1-7的一項或多項的化合物，其特征在于R3是經(jīng)C1-3-亞烷基結(jié)合的芳基，并且R0和R4至R12具有權(quán)利要求1的含義。
13.按照權(quán)利要求1-7的一項或多項的化合物，其特征在于R3與R0一起形成＝O，并且R4至R12具有權(quán)利要求1的含義。
14.按照權(quán)利要求1至13的一項或多項的化合物，其特征在于R4表示H，并且R0和R5至R12具有權(quán)利要求1的含義。
15.按照權(quán)利要求1至13的一項或多項的化合物，其特征在于R4表示F或Cl，并且R0和R5至R12具有權(quán)利要求1的含義。
16.按照權(quán)利要求1至13的一項或多項的化合物，其特征在于R4是C1-6-烷基，并且R0和R5至R12具有權(quán)利要求1的含義。
17.按照權(quán)利要求1至13的一項或多項的化合物，其特征在于R4是經(jīng)C1-3-亞烷基結(jié)合的芳基或雜環(huán)基，并且R0和R5至R12具有權(quán)利要求1的含義。
18.按照權(quán)利要求1至17的一項或多項的化合物，其特征在于R5表示H，并且R0和R6至R12具有權(quán)利要求1的含義。
19.按照權(quán)利要求1至17的一項或多項的化合物，其特征在于R5表示F或Cl，并且R0和R6至R12具有權(quán)利要求1的含義。
20.按照權(quán)利要求1至17的一項或多項的化合物，其特征在于R5是C1-6-烷基，并且R0和R6至R12具有權(quán)利要求1的含義。
21.按照權(quán)利要求1至17的一項或多項的化合物，其特征在于R5是經(jīng)C1-3-亞烷基結(jié)合的芳基或雜環(huán)基，并且R0和R6至R12具有權(quán)利要求1的含義。
22.按照權(quán)利要求1-21的一項或多項的化合物，其特征在于R6表示H，并且R0和R7至R12具有權(quán)利要求1的含義。
23.按照權(quán)利要求1-21的一項或多項的化合物，其特征在于R6表示F或Cl，并且R0和R7至R12具有權(quán)利要求1的含義。
24.按照權(quán)利要求1-21的一項或多項的化合物，其特征在于R6是C1-6-烷基，并且R0和R7至R12具有權(quán)利要求1的含義。
25.按照權(quán)利要求1-21的一項或多項的化合物，其特征在于R6是經(jīng)C1-3-亞烷基結(jié)合的芳基或雜環(huán)基，并且R0和R7至R12具有權(quán)利要求1的含義。
26.按照權(quán)利要求1-25的一項或多項的化合物，其特征在于R7是C1-3-烷基，并且R0和R8至R12具有權(quán)利要求1的含義。
27.按照權(quán)利要求1-25的一項或多項的化合物，其特征在于R7是經(jīng)C1-3-亞烷基結(jié)合的芳基，并且R0和R8至R12具有權(quán)利要求1的含義。
28.按照權(quán)利要求1-27的一項或多項的化合物，其特征在于R8是C1-3-烷基，并且R0和R9至R12具有權(quán)利要求1的含義。
29.按照權(quán)利要求1-27的一項或多項的化合物，其特征在于R8是經(jīng)C1-3-亞烷基結(jié)合的芳基，并且R0和R9至R12具有權(quán)利要求1的含義。
30.按照權(quán)利要求1-29的一項或多項的化合物，其特征在于R9表示F或Cl，并且R0和R10至R11具有權(quán)利要求1的含義。
31.按照權(quán)利要求1-29的一項或多項的化合物，其特征在于R9是C1-3-烷基，并且R0和R10至R11具有權(quán)利要求1的含義。
32.按照權(quán)利要求1-31的一項或多項的化合物，其特征在于R10是C1-3-烷基，并且R0、R11和R12具有權(quán)利要求1的含義。
33.按照權(quán)利要求1-32的一項或多項的化合物，其特征在于R11是C1-3-烷基，并且R12具有權(quán)利要求1的含義。
34.按照權(quán)利要求1-33的一項或多項的化合物，其特征在R12是C1-3-烷基。
35.按照權(quán)利要求1的化合物(E)-(2RS)-(3RS)-3-芐基-4-二甲基氨基-2-(3-甲氧基苯基)-丁烷-2-醇或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-3-[1-(1-芐基-2-二甲基氨基-乙基)-乙烯基]-苯酚或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-1-(3-芐氧基苯基)-2-二甲基氨基甲基-3-苯基丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，E-(2RS)-(3RS)-2-芐基-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-戊烷-3-醇或相應(yīng)的鹽酸鹽，(3RS)-2-芐基-1-(4-氯苯基)-3-二甲基氨基丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，E-(2RS)-(3RS)-2-芐基-3-(3-芐氧基苯基)-1-二甲基氨基戊烷-3-醇或相應(yīng)的鹽酸鹽，E-(2RS)-(3RS)-3-(2-芐基-3-(3-二甲基氨基-1-羥丙基)-苯酚或相應(yīng)的鹽酸鹽，E-(2RS)-(4RS)-3-芐基-2-(3-芐氧基苯基)-4-二甲基氨基丁烷-2-醇或相應(yīng)的鹽酸鹽，E-(2RS)-(3RS)-3-(2-芐基-3-二甲基氨基-1-甲基-1-羥丙基)-苯酚或相應(yīng)的鹽酸鹽，E-(2RS)-(3RS)-3-(2-芐基-3-二甲基氨基-1-乙基-1-羥丙基)-苯酚或相應(yīng)的鹽酸鹽，(Z/E)-(2RS)-3-[1-(1-芐基-2-二甲基氨基乙基)-丙烯基]-苯酚或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-3-二甲基氨基-2-(4-甲氧基芐基)-1-(3-甲氧基苯基)-丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，Z-(1RS)-(2RS)-2-芐基-1-(4-氯苯基)-3-二甲基氨基-1-(3-甲氧基苯基)-丙烷-1-醇或相應(yīng)的鹽酸鹽，E-(2RS)-(3RS)-2-芐基-3-(4-氯苯基)-1-二甲基氨基-戊烷-3-醇或相應(yīng)的鹽酸鹽，E-(2RS)-(3RS)-3-芐基-2-(4-氯苯基)-4-二甲基氨基-1-苯基丁烷-2-醇或相應(yīng)的鹽酸鹽，Z-(2RS)-(3RS)-3-芐基-2-(4-氯苯基)-4-二甲基氨基-1-苯基丁烷-2-醇或相應(yīng)的鹽酸鹽，E-(2RS)-(3RS)-2-芐基-3-二甲基氨基-1，1-雙-(3-甲氧基苯基)-丙烷-1-醇或相應(yīng)的鹽酸鹽，E-(2RS)-(3RS)-2-二甲基氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)-1-苯基己烯-5-醇或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-2-芐基-3-二甲基氨基-1-(3-三氟甲基苯基)-丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-2-芐基-3-二甲基氨基-1-(3-羥基苯基)-丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-2-芐基-1-(3，5-二甲氧基苯基)-3-二甲基氨基丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-2-芐基-1-(2，5-二甲氧基苯基)-3-二甲基氨基丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(1RS)-(2RS)-2-芐基-1-(3-甲氧基苯基)-N，N-二甲基-丙烷-1，3-二胺或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-2-芐基-1-(2，3-二甲氧基苯基)-3-二甲基氨基丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(+)-(R)-2-芐基-3-二甲基氨基-1-(3-甲氧基苯基)-丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(-)-(S)-2-芐基-3-二甲基氨基-1-(3-甲氧基苯基)-丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-2-芐基-1-(2，3-二氯苯基)-3-二甲基氨基丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-2-芐基-1-(2，5-二氯苯基)-3-二甲基氨基丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-2-芐基-3-二甲基氨基-1-(2，3，4-三甲氧基苯基)-丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-2-芐基-3-二甲基氨基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，Z-(2RS)-[2-芐基-3-(3-甲氧基苯基)-戊-3-烯基]-二甲基胺或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-2-芐基-1-(2，5-二羥基苯基)-3-二甲基氨基丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，E-(2RS)-(3RS)-2-二甲基氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)-1，3-二苯基丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-2-芐基-3-二甲基氨基-1-(2-甲氧基苯基)-丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-2-芐基-3-二甲基氨基-1-萘-2-基-丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-2-芐基-3-二甲基氨基-1-菲-3-基-丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-2-芐基-3-二甲基氨基-1-(2-羥基苯基)-丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-2-芐基-3-二甲基氨基-1-(2-氟苯基)-丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-2-芐基-3-二甲基氨基-1-(3-甲硫基苯基)-丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(E)-(2RS)-(3RS)-[2-芐基-3-(3-甲氧基苯基)-戊基]-二甲基胺或相應(yīng)的鹽酸鹽，(Z/E)-(2RS)-(3RS)-[2-芐基-3-(3-甲氧基苯基)-戊基]-二甲基胺或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-2-芐基-3-二甲基氨基-1-(2-羥基-5-甲氧基苯基)-丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-3-(2-芐基-3-二甲基氨基丙酰基)-芐腈或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-(3RS)-2-二甲基氨基甲基-1，3，3-三-(3-甲氧基苯基)-丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-2-芐基-1-聯(lián)苯-3-基-3-二甲基氨基丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-2-芐基-3-二甲基氨基-1-(6-甲氧基-萘-2-基)-丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-(3RS)-2-二甲基氨基甲基-1，3-雙-(3-甲氧基苯基)-3-苯基丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，Z-(2RS)-(3RS)-2-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-3，4-二苯基丁烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-2-芐基-3-二甲基氨基-1-(6-羥基-萘-2-基)-丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-(3RS)-3-(2-芐基-3-二甲基氨基-1-乙基丙基)-苯酚或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-2-芐基-1-聯(lián)苯-2-基-3-二甲基氨基丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-(3RS)-2-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-3-苯基戊烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-2-芐基-1-(2-氯-4-氟苯基)-3-二甲基氨基丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-2-二甲基氨基甲基-1-[(1RS)-3-(1-羥基-3-苯基丙基)-苯基]-3-苯基丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-3-二甲基氨基-2-(2-氟-芐基)-1-(3-甲氧基苯基)-丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-3-二甲基氨基-2-(3-氟芐基)-1-(3-甲氧基苯基)-丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-3-二甲基氨基-2-(4-氟-芐基)-1-(3-甲氧基苯基)-丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-(3RS)-2-二甲基氨基甲基-3，3-雙-(3-甲氧基苯基)-1-萘-2-基-丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-2-芐基-3-二甲基氨基-1-(3-甲氧基苯基)-丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，Z-(2RS)-(3RS)-2-二甲基氨基甲基-1，3-二苯基-戊烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-(3RS)-2-二甲基氨基甲基-1，3-二苯基-3-對甲苯基丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-(3RS)-2-二甲基氨基甲基-1，3，6-三苯基己烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，E-(2RS)-(3RS)-3-芐基-4-二甲基氨基-2-(3-甲氧基苯基)-1-苯基丁烷-2-醇或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-(3RS)-3-芐基-4-二甲基氨基-1，1，1-三氟-2-(3-甲氧基苯基)-丁烷-2-醇，E-(2RS)-[2-芐基-3-(3-甲氧基苯基)-戊-3-烯基]-二甲基胺或相應(yīng)的鹽酸鹽，(+)-(R)-2-芐基-3-二甲基氨基-1-(3-羥基苯基)-丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-3-二甲基氨基-2-(3-甲基芐基)-1-(3-甲氧基苯基)-丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(-)-(S)-2-芐基-3-二甲基氨基-1-(3-羥基苯基)-丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-2-二甲基氨基-2-(3-氟芐基)-1-(3-羥基-苯基)-丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-3-二甲基氨基-2-(3-甲氧基芐基)-1-(3-甲氧基苯基)-丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-2-芐基-3-二甲基氨基-1-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-2-(3-氯芐基)-3-二甲基氨基-1-(3-甲氧基苯基)-丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-3-二甲基氨基-1-(3-甲氧基芐基)-2-(3-甲基芐基)-丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(2RS)-2-芐基-3-二甲基氨基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(S)-(-)-3-二甲基氨基-1-(3-甲氧基苯基)-2-(3-氟芐基)-丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(R)-(+)-3-二甲基氨基-1-(3-甲氧基苯基)-2-(3-氟芐基)-丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(RS)-3-二甲基氨基-1-(3-羥基苯基)-2-(3-甲基芐基)-丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(RS)-2-芐基-1-(2，4-二氯苯基)-3-二甲基氨基丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(RS)-3-二甲基氨基-2-(4-氟芐基)-1-(3-羥基苯基)-丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(RS)-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基氨基甲基-3-間甲苯基丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(RS)-2-(3-氯芐基)-3-二甲基氨基-1-(3-羥基苯基)-丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(RS)-3-(3，4-二氟苯基)-2-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(RS)-3-(3-氟苯基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基氨基甲基-1-丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(RS)-3-(3-氟苯基)-1-(3-羥基苯基)-2-甲基氨基甲基-丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(RS)-1-(2，3-二氫苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-二甲基氨基甲基-3-苯基丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(RS)-2-二甲基氨基甲基-1-(3-苯氧基苯基)-3-苯基丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(RS)-3-(3，4-二氟苯基)-2-二甲基氨基甲基-1-(3-羥基苯基)-丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(RS)-2-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-3-(3-三氟甲基苯基)丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，(RS)-2-二甲基氨基甲基-1-(3-羥基苯基)-3-(3-三氟甲基苯基)丙烷-1-酮或相應(yīng)的鹽酸鹽，Z/E-(2RS)(3RS)-1-(4-氯苯基)-3-二甲基氨基甲基-2-(3-甲氧基苯基)-4-苯基丁烷-2-醇或相應(yīng)的鹽酸鹽，Z/E-(2RS)(3RS)-1-(3-氯苯基)-3-二甲基氨基甲基-2-(3-甲氧基苯基)-4-苯基丁烷-2-醇或相應(yīng)的鹽酸鹽，Z/E-(2RS)(3RS)-1-(2-氯苯基)-3-二甲基氨基甲基-2-(3-甲氧基苯基)-4-苯基丁烷-2-醇或相應(yīng)的鹽酸鹽。
36.制備權(quán)利要求1的通式I的取代的3-氨基-2-芐基-1-苯基丙烷衍生物的方法，其中R0和R3一起表示＝O和R1表示H，并且R2和R4至R6以及R12具有權(quán)利要求1中規(guī)定的含義，其特征在于通式II的取代的醛 與通式III的化合物按照格利雅反應(yīng)、在鎂的存在下反應(yīng)，其中X表示Br、Cl或I 生成通式IV的化合物 其通過常規(guī)方法純化和分離，隨后通式IV的化合物在溶液中用氧化劑氧化生成通式V的化合物 通式V的化合物隨后以曼尼希反應(yīng)與醛的亞胺鎓鹽和通式NH(R12)2·HCl反應(yīng)，其中R12具有權(quán)利要求1的含義，生成通式VI的化合物 和最后通過常規(guī)方法純化這些通式VI的化合物和分離出生理相容性酸的鹽。
37.按照權(quán)利要求36的方法，其特征在于采用通式III的化合物，其中X表示Br。
38.按照權(quán)利要求36或37的方法，其特征在于通式IV的化合物在水或醚溶液中氧化。
39.權(quán)利要求36至38的一項或多項的方法，其特征在于通式IV的化合物用無機(jī)鹽氧化，優(yōu)選用重鉻酸鉀和/或次氯酸鈉氧化。
40.制備權(quán)利要求1中通式I的取代的3-氨基-2-芐基-1-苯基丙烷衍生物的方法，其中R0表示OH和R1表示H，并且R2至R6以及R12具有權(quán)利要求1中規(guī)定的含義，其特征在于權(quán)利要求36的通式VI的化合物與通式R3MX的有機(jī)金屬化合物反應(yīng)，其中M表示Li、Mg或Zn且X表示Cl、Br或I，生成通式VII的化合物， 并且這些通式VII的化合物是通過常規(guī)方法純化和分離得到生理相容性酸的鹽。
41.制備權(quán)利要求1中通式I的取代的3-氨基-2-芐基-1-苯基丙烷衍生物的方法，其中R0和R3一起表示＝CHR11和R1表示H，并且R2和R4至R6以及R12具有權(quán)利要求1規(guī)定的含義，其特征在于用溴化氫處理權(quán)利要求40的通式VII的化合物并且分離出通式VIII的相應(yīng)烯烴的生理相容性酸的鹽
42.制備權(quán)利要求1中通式I的取代的3-氨基-2-芐基-1-苯基丙烷衍生物的方法，其中R0表示H和R1表示H，和R2至R6以及R12具有權(quán)利要求1規(guī)定的含義，其特征在于權(quán)利要求41的通式VIII的化合物用氫氣在鈀/碳上氫化生成相應(yīng)的烷烴，并且后者這些通式IX的化合物 分離得到生理相容性酸的鹽。
43.制備權(quán)利要求1中通式I的取代的3-氨基-2-芐基-1-苯基丙烷衍生物的方法，其中R0和R3一起表示＝O和R1≠H，并且R2和R4至R6以及R12具有權(quán)利要求1中規(guī)定的含義，其特征在于通式X的取代醛 以羥醛縮合與通式XI的取代的苯甲醛反應(yīng) 生成通式XII的取代的1，3-二苯基丙烯酮 并且后者通過常規(guī)方法純化和分離。隨后這些通式XII的化合物與由通式R1Br的化合物和鎂業(yè)已生成格氏化合物且已經(jīng)與碘化亞銅(I)通過金屬轉(zhuǎn)移作用轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的銅酸鹽的化合物反應(yīng)，生成烯醇，后者隨后就地與醛的亞胺鎓鹽和通式NH(R12)2·HCl的化合物反應(yīng)，其中R12具有權(quán)利要求1的含義，此后所得的通式XIII的化合物 通過常規(guī)方法純化且分離得到生理相容性酸的鹽。
44.制備權(quán)利要求1中通式I的取代的3-氨基-2-芐基-1-苯基丙烷衍生物的方法，其中R0表示OH和R1≠H，并且R2至R6以及R12具有權(quán)利要求1中規(guī)定的含義，其特征在于權(quán)利要求43的通式XIII的化合物與通式R3MX的化合物反應(yīng)，其中M表示Li、Mg或Zn和X表示Cl、Br或I，并且所得的通式XIV的化合物 通過常規(guī)方法純化且分離得到生理相容性酸的鹽。
45.制備權(quán)利要求1通式I的取代的3-氨基-2-芐基-1-苯基丙烷衍生物的方法，其中R0和R3一起表示＝CHR11和R1≠H，并且R2和R4至R5以及R12具有權(quán)利要求1中規(guī)定的含義，其特征在于權(quán)利要求44的通式XIV的化合物用溴化氫處理，并且得到相應(yīng)的通式XV的鏈烯 通過常規(guī)方法純化且分離得到生理相容性酸的鹽。
46.制備權(quán)利要求1中通式I的取代的3-氨基-2-芐基-1-苯基丙烷衍生物的方法，其中R0表示H和R1≠H，并且R2至R6以及R12具有權(quán)利要求1中規(guī)定的含義，其特征在于權(quán)利要求45的通式XV的化合物在鈀/碳上用氫化生成相應(yīng)的通式XVI的烷烴 并且后者這些通過常規(guī)方法純化且分離得到生理相容性酸的鹽。
47.制備通式I的化合物的方法，其中R4和/或R5和/或R6是OH和R0至R3以及R12具有權(quán)利要求1中規(guī)定的含義，其特征在于通式I的化合物用甲硫氨酸在甲磺酸中處理，特別是在≥60℃的溫度下處理，其中R4和/或R5和/或R6是甲氧基并且R0至R3以及R12具有權(quán)利要求1中規(guī)定的含義。
48.含有至少一種權(quán)利要求1的通式I的化合物和/或其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、堿或生理相容性酸的鹽作為活性成分且任選含有其它活性成分和/或輔劑的藥物產(chǎn)品，但不含有權(quán)利要求1中的通式I′的化合物，其中基團(tuán)R0和R3一起表示基團(tuán)＝O且R1、R2、R4至R6和R4’至R6’表示H，而且基團(tuán)R12在各種情況中表示CH3，以及相應(yīng)的鹽酸鹽，其中R0和R3一起表示基團(tuán)＝O，R6表示基團(tuán)OCH3和R1、R2、R4、R5和R4’至R6’表示H，而且R12在各種情況中表示CH3，作為鹽酸鹽。其中R0和R3一起表示基團(tuán)＝O，R6’表示OCH3和R1、R2、R4至R6、R4’和R5’表示H，而且基團(tuán)R12在各種情況中表示CH3，以及相應(yīng)的鹽酸鹽。其中R0和R3一起表示基團(tuán)＝O，R6’表示Cl且R1、R2、R4至R6、R4’和R5’表示H，而且基團(tuán)R12在各種情況中表示CH3，其中R0和R3一起表示基團(tuán)＝O，R5’和R6’在各種情況中表示OCH3，并且R1、R2、R4至R6和R4’表示H，而且R12在各種情況中表示CH3，作為鹽酸鹽，其中R0和R3一起表示基團(tuán)＝O，R4、R6和R6’在各種情況中表示OCH3，和R1、R2、R5、R4’和R5’表示H，而且基團(tuán)R12在各種情況中表示CH3，作為鹽酸鹽，其中R0表示OH，R3表示H、CH3、非支鏈C3H7、非支鏈C5H11、環(huán)己基、苯基或芐基，并且R1、R2、R4至R6和R4’至R6’表示H，而且基團(tuán)R12在各種情況中表示CH3，以及相應(yīng)的鹽酸鹽，其中R0表示OH，R3表示C2H5和R1、R2、R4至R6和R4’至R6’表示H，而且基團(tuán)R12在各種情況中表示CH3，以及相應(yīng)的鹽酸鹽和相應(yīng)的甲基碘化物，其中R0表示OH，R3表示苯基，R6表示Cl，R1、R2、R4、R5和R4’至R6’表示H，而且基團(tuán)R12在各種情況中表示CH3，以及相應(yīng)的鹽酸鹽，其中R0表示OH，R3表示苯基，R6’表示Cl，R1、R2、R4至R6、R4’和R5’表示H，而且基團(tuán)R12在各種情況中表示CH3，以及相應(yīng)的鹽酸鹽，其中R0表示OH，R3表示苯基，R5’、R6’在各種情況中表示OCH3，R1、R2、R4至R6和R4’表示H，而且基團(tuán)R12在各種情況中表示CH3，作為鹽酸鹽，其中R0表示OH，R3表示苯基，R6表示OCH3，R1、R2、R4、R5和R4’至R6’表示H，而且R12在各種情況中表示CH3，以及相應(yīng)的鹽酸鹽，其中R0表示OH，R3表示苯基，R6’表示OCH3，R1、R2、R4至R6、R4’和R5’表示H，而且R12在各種情況中表示CH3，以及相應(yīng)的鹽酸鹽和相應(yīng)的甲基碘化物，其中R0表示OH，R3表示苯基，R6和R6’在各種情況中表示OCH3，R1、R2、R4、R5、R4’和R5’表示H，而且R12在各種情況中表示CH3，以及相應(yīng)的鹽酸鹽，其中R0表示OH，R6’表示OCH3，R1至R6、R4’和R5’表示H，而且R12在各種情況中表示CH3，以及相應(yīng)的鹽酸鹽，其中R0、R1、R2、R4至R6、R4’至R6’在各種情況中表示H，基團(tuán)R3表示苯基，而且R12在各種情況中表示CH3，以及相應(yīng)的鹽酸鹽，其中R1、R2、R4至R6、R4’至R6’在各種情況中表示H，基團(tuán)R3和R0一起表示＝CHR11，而且R11和各個R12表示CH3，作為鹽酸鹽，和其中R1、R2、R1至R6、R4’至R6’在各種情況中表示H，基團(tuán)R3和R0一起表示＝N-OH，而且R12在各種情況中表示CH3，以及相應(yīng)的鹽酸鹽。
49.按照權(quán)利要求48的藥物產(chǎn)品，用于治療疼痛。
50.按照權(quán)利要求48的藥物產(chǎn)品，用于治療尿失禁。
51.至少一種權(quán)利要求1的通式I的化合物和/或其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、堿或生理相容性酸的鹽在制備治療疼痛的藥物產(chǎn)品中的應(yīng)用，不包括權(quán)利要求1的通式I’的化合物其中基團(tuán)R0和R3一起表示基團(tuán)＝O且R1、R2、R4至R6和R4’至R6’表示H，而且基團(tuán)R12在各種情況中表示CH3，以及相應(yīng)的鹽酸鹽，其中R0和R3一起表示基團(tuán)＝O，R6表示基團(tuán)OCH3和R1、R2、R4、R5和R4’至R6’表示H，而且R12在各種情況中表示CH3，作為鹽酸鹽。其中R0和R3一起表示基團(tuán)＝O，R6’表示OCH3和R1、R2、R4至R6、R4’和R6’表示H，而且基團(tuán)R12在各種情況中表示CH3，以及相應(yīng)的鹽酸鹽。其中R0和R3一起表示基團(tuán)＝O，R6’表示Cl且R1、R2、R4至R6、R4’和R5’表示H，而且基團(tuán)R12在各種情況中表示CH3，其中R0和R3一起表示基團(tuán)＝O，R5’和R6’在各種情況中表示OCH3，并且R1、R2、R4至R6和R4’表示H，而且R12在各種情況中表示CH3，作為鹽酸鹽，其中R0和R3一起表示基團(tuán)＝O，R4、R6和R6’在各種情況中表示OCH3，和R1、R2、R5、R4’和R5’表示H，而且基團(tuán)R12在各種情況中表示CH3，作為鹽酸鹽，其中R0表示OH，R3表示H、CH3、非支鏈C3H7、非支鏈C5H11、環(huán)己基、苯基或芐基，并且R1、R2、R4至R5和R4’至R6’表示H，而且基團(tuán)R12在各種情況中表示CH3，以及相應(yīng)的鹽酸鹽，其中R0表示OH，R3表示C2H5和R1、R2、R4至R6和R4’至R6’表示H，而且基團(tuán)R12在各種情況中表示CH3，以及相應(yīng)的鹽酸鹽和相應(yīng)的甲基碘化物，其中R0表示OH，R3表示苯基，R6表示Cl，R1、R2、R4、R5和R4’至R6’表示H，而且基團(tuán)R12在各種情況中表示CH3，以及相應(yīng)的鹽酸鹽，其中R0表示OH，R3表示苯基，R6’表示Cl，R1、R2、R4至R6、R4’和R5’表示H，而且基團(tuán)R12在各種情況中表示CH3，以及相應(yīng)的鹽酸鹽，其中R0表示OH，R3表示苯基，R5’、R6’在各種情況中表示OCH3，R1、R2、R4至R6和R4’表示H，而且基團(tuán)R12在各種情況中表示CH3，作為鹽酸鹽，其中R0表示OH，R3表示苯基，R6表示OCH3，R1、R2、R4、R5和R4’至R6’表示H，而且R12在各種情況中表示CH3，以及相應(yīng)的鹽酸鹽，其中R0表示OH，R3表示苯基，R6’表示OCH3，R1、R2、R4至R6、R4’和R5’表示H，而且R12在各種情況中表示CH3，以及相應(yīng)的鹽酸鹽和相應(yīng)的甲基碘化物，其中R0表示OH，R3表示苯基，R6和R6’在各種情況中表示OCH3，R1、R2、R4、R5、R4’和R5’表示H，而且R12在各種情況中表示CH3，以及相應(yīng)的鹽酸鹽，其中R0表示OH，R6’表示OCH3，R1至R6、R4’和R5’表示H，而且R12在各種情況中表示CH3，以及相應(yīng)的鹽酸鹽，其中R0、R1、R2、R4至R6、R4’至R6’在各種情況中表示H，R3表示苯基，而且R12表示CH3，以及相應(yīng)的鹽酸鹽，和其中R1、R2、R4至R6、R4’至R6’在各種情況中表示H，基團(tuán)R3和R0一起表示＝CHR11，而且R11和各種情況中R12表示CH3，作為鹽酸鹽。
52.至少一種權(quán)利要求1的通式I的化合物和/或其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、堿或生理相容性酸的鹽在制備治療尿失禁的藥物產(chǎn)品中的應(yīng)用。
53.至少一種權(quán)利要求1的通式I的化合物和/或其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、堿或生理相容性酸的鹽在制備治療炎癥的藥物產(chǎn)品中的應(yīng)用。
54.至少一種權(quán)利要求1的通式I的化合物和/或其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、堿或生理相容性酸的鹽在制備治療變應(yīng)性的藥物產(chǎn)品中的應(yīng)用。
55.至少一種權(quán)利要求1的通式I的化合物和/或其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、堿或生理相容性酸的鹽在制備治療抑郁的藥物產(chǎn)品中的應(yīng)用。
56.至少一種權(quán)利要求1的通式I的化合物和/或其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、堿或生理相容性酸的鹽在制備治療藥物或酒精濫用的藥物產(chǎn)品中的應(yīng)用。
57.至少一種權(quán)利要求1的通式I的化合物和/或其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、堿或生理相容性酸的鹽在制備治療胃炎的藥物產(chǎn)品中的應(yīng)用。
58.至少一種權(quán)利要求1的通式I的化合物和/或其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、堿或生理相容性酸的鹽在制備治療腹瀉的藥物產(chǎn)品中的應(yīng)用。
59.至少一種權(quán)利要求1的通式I的化合物和/或其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、堿或生理相容性酸的鹽在制備治療心血管疾病的藥物產(chǎn)品中的應(yīng)用。
60.至少一種權(quán)利要求1的通式I的化合物和/或其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、堿或生理相容性酸的鹽在制備治療呼吸病癥的藥物產(chǎn)品中的應(yīng)用。
61.至少一種權(quán)利要求1的通式I的化合物和/或其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、堿或生理相容性酸的鹽在制備治療咳嗽的藥物產(chǎn)品中的應(yīng)用。
62.至少一種權(quán)利要求1的通式I的化合物和/或其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、堿或生理相容性酸的鹽在制備治療精神病學(xué)障礙的藥物產(chǎn)品中的應(yīng)用。
63.至少一種權(quán)利要求1的通式I的化合物和/或其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、堿或生理相容性酸的鹽在制備治療癲癇的藥物產(chǎn)品中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及取代的3－氨基－2－芐基－1－苯基丙烷衍生物、其制備方法、含有這些化合物的藥物和這些物質(zhì)在制備藥物中的應(yīng)用。
文檔編號C07C221/00GK1373745SQ00812787
公開日2002年10月9日 申請日期2000年6月23日 優(yōu)先權(quán)日1999年7月16日
發(fā)明者M·薩特萊格, H·布施曼, B·Y·克格爾 申請人:格呂倫塔爾有限公司