專利名稱：苯乙酸衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及2-苯基氨基-5-烷基苯乙酸(下述式I化合物)、其中間體和其藥學(xué)可接受的鹽及其藥學(xué)可接受的前藥酯的制備方法 其中 R是甲基或乙基；R1是氯或氟；R2是氫或氟；R3是氫、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羥基；R4是氫或氟；且R5是氯、氟、三氟甲基或甲基，條件是R1，R2，R4和R5在R是乙基和R3是H時(shí)不全為氟。
因此，在本發(fā)明的第一方面提供了一種制備式I化合物、或其藥學(xué)可接受鹽、或其藥學(xué)可接受并可生理學(xué)分裂的前藥酯的方法，包括用堿分裂式II內(nèi)酰胺， 其中的符號(hào)定義如上。
如果需要，上述方法可包括暫時(shí)保護(hù)任何干擾性反應(yīng)基團(tuán)和隨后分離所得到的本發(fā)明化合物；和，如果需要，將式I化合物的游離羧酸轉(zhuǎn)化為其藥學(xué)可接受的酯衍生物；和/或，如果需要，將式I的游離酸轉(zhuǎn)化為鹽或?qū)⒌玫降柠}轉(zhuǎn)化為游離酸或另一種鹽。
上述方法可在本領(lǐng)域已知的內(nèi)酰胺水解分裂條件下、優(yōu)選使用諸如氫氧化鈉水溶液(例如NaOH的30％的水溶液)等強(qiáng)堿、任選存在諸如乙醇或甲醇等水可混溶的有機(jī)溶劑、優(yōu)選在例如約50-100℃范圍內(nèi)的升高的溫度下進(jìn)行(例如US專利3,558,690中一般性描述的)。得到的反應(yīng)混合物用酸方便地中和，例如用無機(jī)酸，諸如鹽酸，得到式I的游離酸產(chǎn)物，其可通過結(jié)晶回收，例如通過將反應(yīng)混合冷卻到環(huán)境溫度并過濾。
藥學(xué)可接受的前藥酯是酯衍生物，其通過溶劑分解作用或在生理?xiàng)l件下可轉(zhuǎn)化成式I的游離羧酸。這類酯是例如低級(jí)烷基酯(諸如甲酯或乙酯)、羧甲基酯等羧基低級(jí)烷基酯、硝基氧基低級(jí)烷基酯(諸如4-硝基氧基丁酯)等。
藥學(xué)可接受的鹽是金屬鹽，諸如堿金屬鹽，例如鈉、鉀、鎂或鈣鹽，以及銨鹽，它們例如通過使用氨或一或二烷基胺形成，諸如二乙基銨鹽，以及用氨基酸形成，諸如精氨酸和組氨酸鹽。
可根據(jù)本發(fā)明方法制備的優(yōu)選的式I化合物包括5-甲基-2-(2’，4’-二氯-6’-甲基苯胺基)苯乙酸；5-甲基-2-(2’，3’，5’，6’-四氟苯胺基)苯乙酸；5-甲基-2-(2’，3’，4’，6’-四氟苯胺基)苯乙酸；5-甲基-2-(2’，6’-二氯苯胺基)苯乙酸；5-甲基-2-(2’，6’-二氯苯胺基)苯乙酸，鉀鹽；5-甲基-2-(2’，6’-二氯苯胺基)苯乙酸，鈉鹽；5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸；5-甲基-2-(2’，6’-二氯-4’-甲基苯胺基)苯乙酸；5-甲基-2-(2’-氯-6’-甲基苯胺基)苯乙酸；5-甲基-2-(2’，4’-二氟-6’-氯苯胺基)苯乙酸；5-甲基-2-(2’-氟-4’，6’-二氯苯胺基)苯乙酸；
5-甲基-2-(2’-氯-4’-氟-6’-甲基苯胺基)苯乙酸；5-乙基-2-(2’-氟-6’-氯苯胺基)苯乙酸；5-乙基-2-(2’-氯-6’-甲基苯胺基)苯乙酸；5-乙基-2-(2’，3’，6’-三氟苯胺基)苯乙酸；5-乙基-2-(2’，3’，5’，6’-四氟-4’-乙氧基苯胺基)苯乙酸；5-乙基-2-(2’-氯-4’，6’-二氟苯胺基)苯乙酸；5-乙基2-(2’，4’-二氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸；5-乙基-2-(2’，4’-二氯-6’-甲基苯胺基)苯乙酸；5-乙基-2-(2’-氟-4’-氯-6’-甲基苯胺基)苯乙酸；5-乙基-2-(2’，4’-二氟-6’-甲基苯胺基)苯乙酸；5-乙基-2-(2’-氯-4’-氟-6’-甲基苯胺基)苯乙酸；5-甲基-2-(2’-氯-4’-羥基-6’-氟苯胺基)苯乙酸；5-甲基-2-(2’-氟-6’-三氟甲基苯胺基)苯乙酸，和5-甲基-2-(2’，4’-二氯-6’-三氟甲基苯胺基)苯乙酸，及其藥學(xué)可接受的鹽；和其藥學(xué)可接受的前藥酯。
可根據(jù)本發(fā)明制備的特別優(yōu)選的式I化合物包括5-甲基-2-(2’，3’，4’，6’-四氟苯胺基)苯乙酸；5-甲基-2-(2’，6’-二氯苯胺基)苯乙酸；5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸；5-甲基-2-(2’，6’-二氯-4’-甲基苯胺基)苯乙酸；5-甲基-2-(2’-氯-6’-甲基苯胺基)苯乙酸；5-甲基-2-(2’-氯-4’-氟-6’-甲基苯胺基)苯乙酸；5-乙基-2-(2’-氟-6’-氯苯胺基)苯乙酸；5-乙基-2-(2’-氯-6’-甲基苯胺基)苯乙酸；5-乙基-2-(2’，3’，6’-三氟苯胺基)苯乙酸，和5-乙基-2-(2’，4’-二氯-6’-甲基苯胺基)苯乙酸，及其藥學(xué)可接受的鹽；和其藥學(xué)可接受的前藥酯。
這樣，還優(yōu)選本發(fā)明方法可用于制備式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或其藥學(xué)可接受的前藥酯，其中R是甲基或乙基；R1是氯或氟；R2是氫；R3是氫、氟、氯、甲基或羥基；R4是氫；R5是氯、氟或甲基。
式II的內(nèi)酰胺可通過氧化式III內(nèi)酰胺制備 其中符號(hào)定義如上。
可使用標(biāo)準(zhǔn)的溫和氧化條件，諸如在例如二甲苯等適合的溶劑中與催化量的負(fù)載在炭上的鈀一起加熱。
式III的內(nèi)酰胺可通過式IV的苯胺衍生物 其中符號(hào)定義如上，與式Va的環(huán)己酮衍生物或式Vb的氨基取代的環(huán)己烯衍生物偶聯(lián)制備， 其中R是乙基或甲基，R’是低級(jí)烷基等。
IV與Va和Vb的偶聯(lián)通常涉及水或仲胺HNR’2的消去，例如在酸性條件下。
Vb可通過式Vb’的氨基取代的環(huán)己烯衍生物
其中R和R’定義如上，與乙醛酸甲酯或乙醛酸乙酯反應(yīng)制備。Vb可通過水解轉(zhuǎn)化為Va，如下文在實(shí)施例中所述。
或者，通過環(huán)化式VII的化合物得到式II的內(nèi)酰胺 其中符號(hào)的定義如上。
環(huán)化過程方便地在Friedel-Crafts烷基化條件下，例如在諸如氯化鋁或二氯化乙基鋁等Friedel-Crafts催化劑存在下，優(yōu)選在例如約100-約180℃的升高的溫度下進(jìn)行。環(huán)化反應(yīng)可在諸如二氯苯的惰性溶劑存在下進(jìn)行，或優(yōu)選將熔化的是VII化合物與Friedel-Crafts催化劑一起加熱。
式VII化合物通過式VIII的二苯胺 其中符號(hào)定義如上，與鹵代乙酰氯的N-?；磻?yīng)制備。
例如，式VIII化合物和氯乙酰氯一起被加熱到例如約80℃?？赏ㄟ^用例如2-丙醇等溶劑稀釋反應(yīng)混合物并結(jié)晶來回收產(chǎn)物。
式VIII化合物可通過式IX化合物的重排和水解制備， 其中符號(hào)定義如上。
式IX化合物方便地用有機(jī)堿處理，例如堿金屬醇鹽，諸如甲醇鈉，優(yōu)選同時(shí)加熱，例如加熱到至少約75℃的溫度。在此過程中，式X中間產(chǎn)物， 其中符號(hào)定義如上，作為最初重排反應(yīng)的產(chǎn)物而形成，但在占優(yōu)勢(shì)的反應(yīng)條件下進(jìn)行直接分裂，得到式VIII二苯胺化合物。
或者，VIII的二苯胺化合物可通過相應(yīng)的式XI鹵代苯衍生物， 其中X是鹵素，例如I或Br，其它符號(hào)定義如上，與對(duì)甲苯胺或4-乙基苯胺偶聯(lián)得到。
這種偶聯(lián)反應(yīng)可采用Buchwald化學(xué)進(jìn)行。例如式XI化合物和對(duì)甲苯胺或4-乙基苯胺與例如叔丁醇鈉等有機(jī)堿和例如BINAP等適合的配體在諸如甲苯等有機(jī)溶劑中混合；加入鈀化合物或諸如Pd(dba)2等催化劑前體，加熱反應(yīng)混合物。冷卻并用例如HCl等酸處理后，從反應(yīng)混合物的有機(jī)相回收式VIII的二苯胺產(chǎn)物。
再或者，式VIII的二苯胺化合物可通過偶聯(lián)定義如上的相應(yīng)的式IV苯胺衍生物 和4-溴甲苯或1-乙基-4-溴苯得到。這種偶聯(lián)反應(yīng)可類似地采用Buchwald化學(xué)進(jìn)行。例如，式IV的化合物和4-溴甲苯或1-乙基-4-溴苯與例如叔丁醇鈉等有機(jī)堿在諸如甲苯等有機(jī)溶劑中混合；向該反應(yīng)混合物中加入鈀化合物或例如Pd(dba)2等催化劑前體和例如P(tBu)3或BINAP等配體，然后在例如110℃的升高的溫度攪拌直到反應(yīng)完成，例如攪拌過夜。類似地，例如在冷卻并用例如HCl等酸處理后，可從反應(yīng)混合物的有機(jī)相回收式VIII的二苯胺產(chǎn)物。
式IX的化合物可通過用2-氯-N-(4-甲基苯基)乙酰胺或2-氯-N-(4-乙基苯基)乙酰胺烷基化相應(yīng)的式XII酚衍生物制備， 其中符號(hào)定義如上。例如式XII的化合物和2-氯-N-(4-甲基苯基)乙酰胺或2-氯-N-(4-乙基苯基)乙酰胺在諸如2-丙醇等有機(jī)溶劑中在例如K2CO3等堿存在下混合，反應(yīng)混合物沸騰直至反應(yīng)完成，例如沸騰4小時(shí)。例如可通過4-甲基-或4-乙基苯胺與氯乙酰氯的反應(yīng)就地制備2-氯-N-(4-甲基苯基)乙酰胺和2-氯-N-(4-乙基苯基)乙酰胺。如果需要，可從反應(yīng)混合物中回收式IX化合物。但是優(yōu)選不分離式IX化合物，而是通過對(duì)式XII化合物烷基化得到的產(chǎn)物反應(yīng)混合物進(jìn)行上述重排和水解將其轉(zhuǎn)化為式VIII化合物。
或者，可通過氧化相應(yīng)的式XIII化合物(或其互變異構(gòu)體)制備式VIII的二苯胺化合物， 其中符號(hào)定義如上。
可用標(biāo)準(zhǔn)的方法進(jìn)行脫氫反應(yīng)，例如用碘，例如在THF/AcOH中的I2處理。
式XIII的化合物可通過偶聯(lián)1-甲氧基-4-甲基環(huán)己-1，4-二烯或1-甲氧基-4-乙基環(huán)己-1，4-二烯和如上定義的式IV的苯胺衍生物制備。
該偶聯(lián)反應(yīng)在諸如TiCl4等催化劑存在下、在例如THF和氯苯等有機(jī)溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選冷卻到例如約-40℃。
可通過Brich還原將4-甲基茴香醚或4-乙基茴香醚部分還原制備1-甲氧基-4-甲基環(huán)己-1，4-二烯或1-甲氧基-4-乙基環(huán)己-1，4-二烯，例如用在液氨中的Na處理，如Subba Rao等人，AustralianJournal of Chemistry 1992，45，p.187-203所述。
適宜的是不分離式XIII化合物，而是在式IV化合物和1-甲氧基-4-甲基環(huán)己-1，4-二烯或1-甲氧基-4-乙基環(huán)己-1，4-二烯之間的偶聯(lián)反應(yīng)之后進(jìn)行氧化，得到式VIII的二苯胺衍生物。
在以前述方法轉(zhuǎn)化為式I至XIII化合物的起始化合物和中間體中，存在的官能基，如氨基、羥基和羧基，可任選用合成有機(jī)化學(xué)中常規(guī)的傳統(tǒng)保護(hù)基保護(hù)。被保護(hù)的羥基、氨基和羧基是在溫和條件下可轉(zhuǎn)化為游離氨基、羥基和羧基而不發(fā)生其它不希望的副反應(yīng)的那些。例如羥基保護(hù)基優(yōu)選是芐基或取代的芐基。
上述制備2-苯基氨基-5-烷基苯乙酸衍生物的方法在下頁示意表示。2-芳基氨基-芳基乙酸(COX-2抑制劑)合成工藝概述
上述式II，III，VII，VIII，IX，X和XIII化合物的制備方法包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
因此，本發(fā)明進(jìn)一步包括選自下列的方法a)制備式II內(nèi)酰胺的方法， 其包括氧化式III的內(nèi)酰胺 b)制備上述式II內(nèi)酰胺的方法，其包括環(huán)化式VII的化合物 c)制備上述式III化合物的方法，包括將式IV苯胺衍生物 與式Va的環(huán)己酮衍生物或式Vb的氨基取代的環(huán)己烯衍生物偶聯(lián)， 其中R是乙基或甲基，R’是低級(jí)烷基等；d)制備式VII化合物的方法，其包括用鹵代乙酰氯N-?；絍III的二苯胺 e)制備式VIII化合物的方法，包括重排和水解式IX化合物 f)制備式VIII化合物的方法，其包括式XI的鹵代苯衍生物與對(duì)甲苯胺或4-乙基苯胺偶聯(lián)， 其中X是鹵素；g)制備式VIII化合物的方法，其包括式IV的苯胺衍生物與4-溴甲苯或1-乙基-4-溴苯偶聯(lián)；h)制備式VIII化合物的方法，其包括分裂式X化合物 i)制備式X化合物的方法，其包括重排式IX化合物；j)制備式IX化合物的方法，其包括用2-氯-N-(4-甲基苯基)乙酰胺或2-氯-N-(4-乙基苯基)乙酰胺烷基化式XII化合物；k)制備式VIII化合物的方法，其包括用2-氯-N-(4-甲基苯基)乙酰胺或2-氯-N-(4-乙基苯基)乙酰胺烷基化式XII化合物，然后將式IX中間體化合物重排和分裂；l)制備式VIII化合物的方法，包括相應(yīng)的式XIII化合物(或其互變異構(gòu)體)的氧化 m)制備式XIII化合物的方法，包括將1-甲氧基-4-甲基環(huán)己-1，4-二烯或1-甲氧基-4-乙基環(huán)己-1，4-二烯與上述式IV苯胺衍生物偶聯(lián)；和n)制備式VIII化合物的方法，包括將1-甲氧基-4-甲基環(huán)己-1，4-二烯或1-甲氧基-4-乙基環(huán)己-1，4-二烯與上述式IV苯胺衍生物偶聯(lián)，然后脫氫；其中所有使用的符號(hào)定義如上。
上述a)-n)的一個(gè)或多個(gè)方法可以以適當(dāng)?shù)捻樞?參見上述給出的反應(yīng)方案)用于式I化合物的制備。因此，本發(fā)明還提供一種制備式I化合物的方法， 其中符號(hào)定義如上，其包括一個(gè)或多個(gè)選自上述定義的方法a)至n)的方法，任選與根據(jù)本發(fā)明第一方面的方法結(jié)合。
當(dāng)用包括一個(gè)或多個(gè)上述定義的a)至n)方法的方法、優(yōu)選與本發(fā)明第一方面的方法一起制備時(shí)，本發(fā)明還提供了式I化合物、或其藥學(xué)可接受鹽、或其藥學(xué)可接受前藥酯。
式II，III，VII，VIII，IX，X和XIII化合物本身包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
因此，本發(fā)明的另一方面提供了選自下列的化合物a)式II化合物 b)式III化合物 c)式VII化合物 d)式VIII化合物 e)式IX化合物 f)式X化合物 和g)式XIII化合物，或其互變異構(gòu)體 其中符號(hào)定義如上。
其中R1或R6之一是氯且另一個(gè)是氟的式XII化合物可通過本領(lǐng)域已知的苯酚氯化方法制備，優(yōu)選存在催化量的仲胺，例如二異丙基胺。在根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，氯化反應(yīng)包括將氯和苯酚同時(shí)加入反應(yīng)混合物中，優(yōu)選使用己烷組分作為溶劑。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在所需產(chǎn)物的制備中同時(shí)將至少一部分、優(yōu)選大部分氯和苯酚加入反應(yīng)混合物得到了與不希望的副產(chǎn)物相比提高了的產(chǎn)率和選擇性。另外，己烷組分的使用使得可以通過結(jié)晶以高純度(例如，99％)分離所需的苯酚產(chǎn)物。
在下述實(shí)施例中僅以舉例說明的方式進(jìn)一步表述本發(fā)明。
實(shí)施例式VIII的二苯胺化合物 通過下面實(shí)施例1和2所述的Buchwald化學(xué)，或者按實(shí)施例1所述將式IV的苯胺衍生物 與4-溴甲苯或1-乙基-4-溴苯偶聯(lián)制備，或如實(shí)施例2所述將式XI的鹵代苯衍生物 與對(duì)甲苯胺或4-乙基苯胺偶聯(lián)制備。這樣得到的式VIII化合物可通過下述方法轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式I化合物。
實(shí)施例1a N-(2’，3’，4’，6’-四氟苯基)-4-甲基苯胺 2，3，4，6-四氟苯胺(0.72g，4.4mmol)、4-溴甲苯(0.8g，4.7mmol)、甲苯(55ml)、叔丁醇鈉(0.8g，8.3mmol)、三叔丁基膦(130mg，0.64mmol)和雙-二亞芐基丙酮-鈀(O)(125mg，0.2mmol)的混合物在氮?dú)庀录訜岬?5℃ 3小時(shí)。冷卻后，加入水(50ml)、濃鹽酸(10ml)和hyflo(1g)，繼續(xù)攪拌約1小時(shí)，然后過濾。有機(jī)相用水洗滌2次，蒸發(fā)，在二氧化硅(45g)上使用庚烷/甲苯(2∶1)作為洗脫液對(duì)殘留物進(jìn)行快速色譜提純，得到N-(2’，3’，4’，6’-四氟苯基)-4-甲基苯胺油(0.92g，3.6mmol)，其結(jié)晶(mp.64-65℃)。
1H-NMR(400 MHz，DMSO-d6)2.20(s，3H，CH3)；6.63[d，8.2Hz，2H，HC(2)，HC(6)]；6.99[d，8.2Hz，2H，HC(3)，HC(5)]；7.56[對(duì)稱的m，1H，HC(5’)]；7.84(s，1H，NH).
N，N-二-對(duì)甲苯基-2，3，4，6-四氟苯胺作為副產(chǎn)物分離，mp94.96℃。
實(shí)施例1bN-(2’，3’，5’，6’-四氟苯基)-4-乙基苯胺 2，3，5，6-四氟苯胺(4.5g，27.3mmol)、4-乙基溴苯(5.0g，27mmol)、甲苯(50ml)、叔丁醇鈉(4.67g，48mmol)、三叔丁基膦(217mg，1.07mmol)和雙-二亞芐基丙酮-鈀(O)(260mg，0.45mmol)的混合物在氮?dú)庀录訜岬?5℃ 15.5小時(shí)?；旌衔锢鋮s到室溫，加入水(30ml)、濃鹽酸(20ml)和hyflo。攪拌45分鐘后，過濾混合物，有機(jī)相用水洗滌3次。真空蒸發(fā)溶劑，殘留物在二氧化硅上使用己烷/甲苯(9∶1至3∶1)進(jìn)行色譜，得到N-(2’，3’，5’，6’-四氟苯基)-4-乙基苯胺液體。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.26(t，3H，CH3)；2.65(q，2H，CH2)；5.65(s，1H，NH)；6.73[tt，1H，H-C(4’)]；6.88[d，2H，H-C(2，6)]；7.15[d，2H，H-C(3，5)].
MS，m/z268(M-H)，248(M-HF).
實(shí)施例1cN-(2’-氯-4’-氟-6’-甲基苯基)-4-甲基苯胺 3.08g(19.3mmol)of 2-氯-4-氟-6-甲基苯胺(由N-乙酰基-4-氟-2-甲基苯胺通過氯化然后水解制備)、3.48g(20.3mmol) 4-溴甲苯溶于55ml甲苯中，加入3.43g(36mmol)叔丁醇鈉、166mg(0.82mmol)三叔丁基膦和460mg(0.8mmol)雙-二亞芐基丙酮-鈀(O)后，混合物在氮?dú)庀录訜嶂?0℃ 40分鐘同時(shí)攪拌。通常的酸性水溶液處理(50ml水，10ml濃HCl，1g hyflo，過濾，用水洗滌有機(jī)相，干燥，蒸發(fā))得到5.5g粗產(chǎn)物，其可用快速色譜提純，使用二氧化硅并用庚烷作為洗脫液，得到3.52g N-(2’-氯-4’-氟-6’-甲基苯基)-4-甲基苯胺油狀物質(zhì)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)2.18(s，3H，CH3)；6.37(d，2H，H-C(2，6)]；6.92[d，2H，H-C(3，5)]；7.19(dd，1H，H-C(5’))；7.32(s，1H，NH)；7.35(dd，1H，HC(3’)).
實(shí)施例1dN-(2’-氯-6’-甲基苯基)-4-甲基苯胺 1.02g(7.2mmol)2-氯-6-甲基苯胺、1.23g(7.2mmol)4-溴甲苯、1.15g(12mmol)叔丁醇鈉、160mg(0.7mmol)三叔丁基膦和130mg(0.23mmol)雙-二亞芐基丙酮-鈀(O)在50ml甲苯中在氮?dú)庀略?0℃反應(yīng)20分鐘，并在60℃加熱過夜。水處理(3N HCl，與hyflo一起，用水洗滌有機(jī)相)和在二氧化硅上使用庚烷/甲苯(4∶1)作為洗脫液的快速色譜提純得到1.49g N-(2’-氯-6’-甲基苯基)-4-甲基苯胺。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)2.21(s，3H，C-6’-CH3)；2.29(s，3H，C-4-CH3)；5.61(s，br，1H，NH)；6.57[d，2H，HC(2，6)]；7.04[d，2H，HC(3，5)]；7.07[t，在7.04的信號(hào)下，1H，HC(4’)]；7.16[d，2H，H(C5’)]；7.33[d，1H，H(C3’)].
N，N-二-對(duì)甲苯基-2-氯-6-甲基苯胺(9mg)作為副產(chǎn)物分離。
實(shí)施例1eN-(2’-氯-6’-甲基苯基)-4-乙基苯胺 向5.2g(37mmol)of 2-氯-6-甲基苯胺和6.95g(37.6mmol)4-乙基溴苯在50ml甲苯中的溶液加入6.5g(68mmol)叔丁醇鈉、180mg(0.89mmol)三叔丁基膦(溶于2ml甲苯中)和300mg(0.52mmol)雙-二亞芐基丙酮-鈀(O)?；旌衔镌诘?dú)庀录訜岬?0℃ 3小時(shí)，然后冷卻至室溫。加入Hyflo(1g)、水(30ml)和濃鹽酸(10ml)，攪拌30分鐘后將混合物過濾。用水(30ml)洗滌有機(jī)相2次，蒸發(fā)。殘留物進(jìn)行快速色譜，在二氧化硅(75g)上用庚烷洗脫，得到5.3g(21.6mmol，58％)N-(2’-氯-62-甲基苯基)-4-乙基苯胺幾乎無色的液體。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)1.10(t，3H，CH3-CH2-)；2.10[s，3H，CH3-C(6’)]；2.50(q，2H，CH3-CH2-)；5.54(s，br，1H，NH)；6.48[d，2H，HC(2，6)]；6.93[t，1H，H(C4’)]；6.95[d，2H，HC(3，5)]；7.05[d，1H，HC(5’)]；7.22[d，1H，HC(3’)].
實(shí)施例1fN-(2’，4’-二氯-6’-甲基苯基)-4-乙基苯胺 2，4-二氯-6-甲基苯胺(3.313g，18.8mmol)、4-乙基溴苯(3.64g，20mmol)、叔丁醇鈉(3.41g，35mmol)、外消旋BINAP(0.274g，0.44mmol)、雙-二亞芐基丙酮-鈀(O)(250mg，0.43mmol)和甲苯(50ml)的混合物在氮?dú)庀禄亓?2小時(shí)。冷卻混合物，用水(40ml)、濃HCl(10ml)、hyflo(1.7g)處理，再攪拌30分鐘，過濾。有機(jī)相用水洗滌2次，蒸發(fā)。粗產(chǎn)物(6.88g)用快速色譜提純(二氧化硅，甲苯)，得到2.93g of N-(2’，4’-二氯-6’-甲基苯基)-4-乙基苯胺。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)1.15(t，3H，CH3-CH2-Ar)；2.08(s，3H，C-6’-CH3)；2.50(q，2H，CH3-CH2-Ar)；5.42(s，br.，1H，NH)；6.50[d，2H，HC(2，6，)]；6.96[d，2H，HC(3，5)]；7.10[s，1H，HC(5’)]；7.25[s，1H，HC(3’)].
當(dāng)用三叔丁基膦代替BINAP時(shí)，反應(yīng)即使在85℃也進(jìn)行得很快；但是當(dāng)使用過量的4-乙基溴苯時(shí)，N，N-二-(4-乙基苯基)-2’，4’-二氯-6’-甲基苯胺以相當(dāng)大的量作為副產(chǎn)物生成。該副產(chǎn)物可作為固體分離，mp74-75℃；1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.24(t，6H，CH2-CH3)；2.09(s，3H，C-6’-CH3)；2.61(q，4H，CH2-CH3)；6.89[d，4H，HC(2，6)]；7.06[d，4H，HC(3，5)]；7.20[s，1H，HC(5’)]；7.36[s，1H，HC(3’)]；MS383(M+)，368(M-CH3)，354(M-CH2CH3).
實(shí)施例2N-(2’，3’，6’-三氟苯基)-4-乙基苯胺 向1.21g 4-乙基苯胺、1.10g 2，3，6-三氟-溴苯在10g甲苯的溶液中連續(xù)加入350mg BINAP和在3ml甲苯中的300mg雙-二亞芐基丙酮-鈀(O)(Pd(dba)2)以及在3ml甲苯中的0.9g叔丁醇鈉。用氮?dú)鉀_洗混合物，回流加熱6小時(shí)。冷卻至室溫后，加入水(30ml)、濃鹽酸(10ml)和hyflo(1g)，連續(xù)攪拌1小時(shí)。過濾混合物，濾液分相。有機(jī)相用水洗滌3次，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)至干燥。殘留物本身用于后繼步驟，或用快速色譜提純，在二氧化硅上使用甲苯作為洗脫液，得到1.13g N-(2’，3’，6’-三氟苯基)-4-乙基苯胺。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)1.14(t，7.7Hz，3H，CH3-CH2-Ar)；2.53(q，7.7Hz，2H，CH3-CH2-Ar)；5.29(br.s，1H，NH)；6.7-6.81[m，2H，C-4’-H，HC(5’)]；6.75[d，2H，HC(2，6)]；7.02[d，8.5Hz，2H，HC(3，5)].
式VIII的二苯胺化合物，例如在上述實(shí)施例1和2中制備的，如實(shí)施例3所述轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式VII化合物。 實(shí)施例3a N-(2’，3’，4’，6’-四氟苯基)-N-氯乙?；?4-甲基苯胺 N-(2’，3’，4’，6’-四氟苯基)-4-甲基苯胺(0.82g，3.2mmol)和氯乙酰氯(1.6g)的混合物在攪拌下在氮?dú)庀录訜嶂?0℃ 1.3小時(shí)。為了破壞過量的?；?，加入2-丙醇和水(分別為2ml)，繼續(xù)在室溫?cái)嚢柽^夜。加入甲苯(20ml)后，混合物用碳酸氫鈉萃取，有機(jī)相用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干燥。用快速色譜(二氧化硅，甲苯)提純殘留物，得到N-(2’，3’，4’，6’-四氟苯基)-N-氯乙?；?4-甲基苯胺油(0.98g，2.95mmol)。
實(shí)施例3bN-(2’，3’，5’，6’-四氟苯基)-N-氯乙?；?4-乙基苯胺 不使用溶劑，混合N-(2’，3’，5’，6’-四氟苯基)-4-乙基苯胺(2.05g)和氯乙酰氯(1.99g)并在攪拌下在氮?dú)庀录訜嶂?0℃ 20小時(shí)。冷卻后加入四氫呋喃(10ml)和碳酸氫鈉水溶液并繼續(xù)攪拌約1小時(shí)。用甲苯稀釋有機(jī)相，用水洗滌3次，用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)并用色譜提純殘留物(二氧化硅，甲苯)，得到N-(2’，3’，5’，6’-四氟苯基)-N-氯乙?；?4-乙基苯胺(1.84g)固體，其從庚烷中重結(jié)晶，mp.72℃。
1H-NMR(400MHz，DMF-d7，140℃)1.25(t，3H，CH3)；2.70(q，2H，CH2)；4.28(s，2H，CH2-CO)；7.35[d，2H，HC(3，5)]；7.43[d，2H，HC(2，6)]；7.65[tt，1H，HC(4’)].
實(shí)施例3cN-(2’-氯-4’-氟-6’-甲基苯基)-N-氯乙?；?4-甲基苯胺 1.32g N-(2’-氯-4’-氟-6’-甲基苯基)-4-甲基苯胺與氯乙酰氯(1.76g)在90℃反應(yīng)30分鐘。冷卻的混合物與甲苯(20ml)和碳酸鈉水溶液一起攪拌30分鐘，蒸發(fā)有機(jī)相。殘留物用在二氧化硅上使用甲苯的快速色譜提純，得到1.04g N-(2’-氯-4’-氟-6’-甲基苯基)-N-氯乙?；?4-甲基苯胺固體，其從庚烷/2-丙醇(9∶1)重結(jié)晶，mp.96-97℃。
1H-NMR(400MHz，DMF-d7，120℃，所有峰表現(xiàn)為變寬或分裂)2.43(s，3H，CH3)；4.31(s，2H，Cl-CH2-CO)；7.31[d，1H，HC(5’)]；7.32和7.40[AB，4H，C-HC(2，6)和HC(3，5)]；7.45[s，1H，HC(3’)].
實(shí)施例3dN-(2’-氯-6’-甲基苯基)-N-氯乙?；?4-甲基苯胺 N-(2’-氯-6’-甲基苯基)-4-甲基苯胺(1.4g)在2.21g氯乙酰氯中的溶液加熱到90℃ 4小時(shí)?；旌衔镉眉妆?25ml)稀釋，冷卻至室溫，用碳酸鈉水溶液洗滌。干燥有機(jī)相，蒸發(fā)，殘留物進(jìn)行快速色譜[57g二氧化硅，甲苯和甲苯/乙酸乙酯(98∶2)]，得到1.45gN-(2’-氯-6’-甲基苯基)-N-氯乙?；?4-甲基苯胺，其從庚烷重結(jié)晶，mp113-114℃。
實(shí)施例3eN-(2’-氯-6’-甲基苯基)-N-氯乙酰基-4-乙基苯胺 N-(2’-氯-6’-甲基苯基)-N-4-乙基苯胺(4.95g，20mmol)用氯乙酰氯(3.23g，28.5mmol)處理，混合物在攪拌下在氮?dú)庀录訜岬?5℃ 40分鐘。加入2-丙醇(5ml)后，冷卻至室溫，混合物用甲苯稀釋，用碳酸氫鈉水溶液萃取。有機(jī)相用水洗滌并蒸發(fā)至干燥。快速色譜在二氧化硅(55g)上使用甲苯作為洗脫劑得到5.66g(17.6mmol，88％) N-(2’-氯-6’-甲基苯基)-N-氯乙酰基-4-乙基苯胺粘性液體。
1H-NMR(400MHz，DMF-d7，140℃)1.22(t，3H，CH3-CH2-)，2.32(s，3H，CH3-C6’)；2.65(q，2H，CH3-CH2-)；4.12，4.18(AB，2H，CH2-Cl)；7.22和7.31[每個(gè)d，每個(gè)2H，HC(2，6)和HC(3，5)]；7.3-7.5[m，3H，HC(3’，4’，5’)].
實(shí)施例3fN-(2’，4’-二氯-6’-甲基苯基)-N-氯乙?；?4-乙基苯胺 N-(2’，4’-二氯-6’-甲基苯基)-4-乙基苯胺(4.83g作為與副產(chǎn)物N，N-二-(4-乙基苯基)-2’，4’-二氯-6’-甲基苯胺的混合物)溶解在4.18g氯乙酰氯中，加熱至100℃ 1.5小時(shí)。冷卻混合物，用甲苯稀釋(50ml)并用碳酸氫鈉水溶液萃取。蒸發(fā)有機(jī)相至干燥，用在二氧化硅(75g)上使用甲苯洗脫的色譜提純，得到非反應(yīng)的N，N-二-(4-乙基苯基)-2’，4’-二氯-6’-甲基苯胺和N-(2’，4’-二氯-6’-甲基苯基)-N-氯乙?；?4-乙基苯胺(2.95g)。結(jié)晶的樣品在83-84℃熔化。
1H-NMR(400MHz，DMF-d7，140℃)1.22(t，3H，CH3-CH2)；2.31(s，3H，C-6’-CH3)；2.56(q，2H，CH3-CH2)；4.20(s，分裂，2H，Cl-CH2-CO)；7.35，7.42[AB，4H，分別為HC(2，6)和HC(3，5)]；7.40[s，br.1H，HC(5’)]，7.53[s，br，1H，HC(3’)].
或者，式VIII化合物可通過如下程序制備將1-甲氧基-4-甲基環(huán)己-1，4-二烯或1-甲氧基-4-乙基環(huán)己-1，4-二烯與上面定義的式IV苯胺衍生物偶聯(lián)，得到式XIII的中間體化合物(或其互變異構(gòu)體)， 其不經(jīng)分離就進(jìn)行氧化，得到式VIII化合物，如下文實(shí)施例4所述。
實(shí)施例4a)N-(2’，6’-二氯苯基)-4-甲基苯胺 a)將4.35g 2，6-二氯-苯胺在4ml四氫呋喃和35ml氯苯中的溶液冷卻到-40至-45℃。在該溫度，向溶液中加入5.09 g四氯化鈦，然后加入5.0g 1-甲氧基-4-甲基環(huán)己-1，4-二烯。反應(yīng)混合物溫?zé)嶂良s-35℃并在該溫度攪拌2小時(shí)。然后向反應(yīng)混合物中滴加10.18g碘在20ml四氫呋喃和2.3ml乙酸中的溶液，并將溫度溫?zé)嶂?℃?；旌衔镌?℃攪拌1小時(shí)，在25℃攪拌16小時(shí)。然后向反應(yīng)混合物中加入3.4g碘，在25℃繼續(xù)再攪拌24小時(shí)。最后通過將反應(yīng)混合物傾入250ml亞硫酸氫鈉(38-40％)和400ml碳酸鈉飽和水溶液的混合物中淬滅反應(yīng)。水相用乙酸乙酯萃取(1×200ml和2×100ml)，合并乙酸乙酯相并用100ml水洗滌。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)相，真空蒸發(fā)，得到11.44g深色淤漿。淤漿溶解在己烷/叔丁基甲基醚，在硅膠上過濾溶液，蒸發(fā)溶劑后得到5.75g粗產(chǎn)物。產(chǎn)物可直接用于下一步驟?；蛘撸捎美缰V提純，在硅膠上用己烷/叔丁基甲基醚(9∶1)作為洗脫液，得到純N-(2’，6’-二氯苯基)-4-甲基苯胺。
1H-NMR(CDCl3，400MHz，300K)δ 2.31(s，3H，CH3)，3.6-4.8(寬峰，1H，NH)，6.68(d，J＝8Hz，2H，H-C(2)和H-C(6))，7.02-7.12(m，3H，H-C(3)，H-C(5)和H-C(4’))，7.38(d，J＝8Hz，2H，H-C(3’)和H-C(5’)).
MS(EI)m/z 251(M+)，216(M-Cl)+，181(M-2Cl)+實(shí)施例4b)N-(2’-氯-6’-氟-苯基)-4-甲基苯胺 3.91g 2-氯-6-氟-苯胺在4ml四氫呋喃和35ml氯苯中的溶液冷卻到-40至-45℃。在該溫度向溶液中加入5.09g四氯化鈦，然后加入5.0g 1-甲氧基-4-甲基環(huán)己-1，4-二烯。反應(yīng)混合物溫?zé)嶂良s-35℃并在該溫度攪拌2小時(shí)。隨后將10.18g碘在20ml四氫呋喃和2.3ml乙酸中的溶液滴加到反應(yīng)混合物中，隨后溫度溫?zé)嶂?℃?；旌衔镌?℃攪拌1小時(shí)并在25℃攪拌16小時(shí)。然后向反應(yīng)混合物中加入3.4g碘，在25℃繼續(xù)再攪拌24小時(shí)。最后通過將反應(yīng)混合物傾入250ml亞硫酸氫鈉(38-40％)和400ml碳酸鈉飽和水溶液的混合物中淬滅反應(yīng)。水相用乙酸乙酯萃取(1×200ml和2×100ml)，合并乙酸乙酯相并用100ml水洗滌。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)相，真空蒸發(fā)，得到黃色粘性液體。液體溶于己烷/叔丁基甲基醚中，在硅膠上過濾溶液，蒸發(fā)溶劑后得到4.33g粗產(chǎn)物。產(chǎn)物可直接用于下一步驟。或者，可用例如柱色譜提純，在硅膠上用己烷/叔丁基甲基醚(9∶1)作為洗脫液，得到純N-(2’-氯-6’-氟-苯基)-4-甲基苯胺。
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz，300K)δ 2.17(s，3H，CH3)；6.53[dd，J＝8.5Hz，JH-F＝1.5Hz，2H，HC(2)和HC(6)]，6.94[d，J＝8.0Hz，2H，HC(3)和HC(5)]，7.16[ddd，J＝8.0Hz，JH-F＝6.0Hz，1H，HC(4’)]，7.25[ddd，J＝8.0，1.5Hz，JH-F＝8.0，1H，HC(5’)]；7.34[ddd，J＝8.0，1.5Hz，JH-F＝1.5，1H，HC(3’)]；7.63(s，1H，NH).
MS(EI)m/z 235(100，M+)，200(35，(M-Cl)+)，185(55)實(shí)施例4c)N-(2’-氯-6’-甲基-苯基)-4-乙基苯胺 3.0g 2-氯-6-甲基-苯胺在3.5ml四氫呋喃和31ml氯苯中的溶液冷卻到-40至-45℃。在該溫度，向溶液中加入4.01g的四氯化鈦，然后加入6.18g 1-甲氧基-4-乙基環(huán)己-1，4-二烯。反應(yīng)混合物溫?zé)嶂良s-35℃并在該溫度攪拌3小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入8.06g碘在16.4ml四氫呋喃和1.8ml乙酸中的溶液并溫?zé)嶂?℃?；旌衔镌?℃攪拌30分鐘，在25℃攪拌2小時(shí)。然后向反應(yīng)混合物中加入2.68g碘并在25℃繼續(xù)再攪拌24小時(shí)。再加入2.68g碘并在25℃繼續(xù)再攪拌72小時(shí)。最后通過將反應(yīng)混合物傾入250ml亞硫酸氫鈉(38-40％)和450ml碳酸鈉飽和水溶液的混合物中淬滅反應(yīng)。水相用乙酸乙酯萃取(1×200ml和2×100ml)，合并乙酸乙酯相并用100ml鹽水洗滌。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)相，真空蒸發(fā)，得到深色粘性液體。液體溶于庚烷/甲苯中，在硅膠上過濾溶液，蒸發(fā)溶劑后得到2.0g粗產(chǎn)物。產(chǎn)物可直接用于下一步驟?；蛘?，可用例如柱色譜提純，在硅膠上用庚烷/甲苯(7∶3)作為洗脫液，得到純N-(2’-氯-6’-甲基-苯基)-4-乙基苯胺。
1H-NMR(CDCl3，400MHz，300K)δ1.24(t，J＝7.5Hz，3H，H3C(8))，2.22(s，3H，H3C-C(2’))，2.61(q，J＝7.5Hz，2H，H2C(7))，4.0-5.5(寬峰，1H，NH)，6.60(d-狀，J＝8Hz，2H，H-C(2)和H-C(6))，7.02-7.10(m，3H，H-C(3)，H-C(5)和H-C(4’))，7.10-7.20(m，1H，H-C(3’))，7.33(d-狀，J＝9Hz，1H，H-C(5’)).
MSm/z 245(M+)，230，214，194，180.
用于實(shí)施例4的1-甲氧基-4-甲基環(huán)己-1，4-二烯和1-甲氧基-4-乙基環(huán)己-1，4-二烯起始原料根據(jù)已知的文獻(xiàn)中的方法制備。
1-甲氧基-4-甲基環(huán)己-1，4-二烯 根據(jù)已知文獻(xiàn)中的工藝制備G.S.R.Subba Rao，D.K.Banerjee，L.Uma Devi和UmaSheriff，Australian Journal of Chemistry 1992，45，p.187-2031-甲氧基-4-乙基環(huán)己-1，4-二烯 根據(jù)上述為1-甲氧基-4-甲基環(huán)己-1，4-二烯所給出的相同文獻(xiàn)制備化合物4。
實(shí)施例4的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式VII化合物，例如上文實(shí)施例3和下文實(shí)施例5所述的。
實(shí)施例5N-(2’，6’-二氯苯基)-N-氯乙?；?4-甲基苯胺 N-(2’，6’-二氯苯基)-4-甲基苯胺(4.86g)與氯乙酰氯(3.92g)在90℃反應(yīng)2小時(shí)。用甲苯稀釋后，混合物用碳酸鈉水溶液洗滌2次，用40％亞硫酸氫鈉和水洗滌。干燥有機(jī)相(MgSO4)并蒸發(fā)。殘留物用乙醇(12g)重結(jié)晶，得到N-(2’，6’-二氯苯基)-N-氯乙?；?4-甲基苯胺(2.83g)，mp129.5-130℃.
另一替代方法中，式VII化合物可通過如下方法制備式IX化合物的Smiles型重排 得到上文定義的式VIII中間產(chǎn)物，其不經(jīng)分離就轉(zhuǎn)化為式VII化合物，如下面的實(shí)施例所述。
實(shí)施例6a)N-(2’，6’-二氯-4’-甲基苯基)-N-氯乙?；?4-甲基苯胺 12g(67mmol)2，6-二氯-4-甲酚溶于25ml 2-丙醇，然后加入10.5g(76mmol)碳酸鉀和12.8g(70mmol)2-氯-N-(4-甲基苯基)乙酰胺?；旌衔锘亓?小時(shí)。此時(shí)，形成了A2-(2’，6’-二氯-4’-甲基苯氧基)-N-(4-甲基苯基)乙酰胺。緩慢地加入13.6ml甲醇鈉在甲醇中的30％溶液，溫度通過蒸餾25ml溶劑升高到約85℃。混合物再攪拌2小時(shí)，形成B。在70℃加入25ml水得到兩相溶液。棄去下層。上層用20ml庚烷餾分稀釋，用2×20ml水洗滌。分離有機(jī)相并在真空中濃縮，得到N-(2’，6’-二氯-4’-甲基苯基)-4-甲基苯胺粗油。
GC/MS265(100，M+)，195(130).
該油加熱到90℃并用6.5ml氯乙酰氯處理。2小時(shí)后混合物用60ml2-丙醇稀釋，冷卻至約20℃并加入晶種。沉淀后的懸浮液冷卻到0℃。過濾分離晶體，用冷2-丙醇洗滌，干燥，得到N-(2’，6’-二氯-4’-甲基苯基)-N-氯乙?；?4-甲基苯胺。Mp140-141℃.
1H-NMR(DMF-d7，413K，400Mz)2.33(s，3H，CH3)；2.40(s，3H，CH3)；4.18(s，2H，CH2)；7.22[d，2H，HC(5)和HC(3)]；7.38[d，2H，HC(2)和HC(6)]；7.42[s，2H，HC(3’)和HC(5’)].
實(shí)施例6b)N-(2’-氯-6’-氟苯基)-N-氯乙?；?4-甲基苯胺與實(shí)施例6a的方法類似，從2-氯-6-氟苯酚開始。
Mp80-82℃.
1H-NMR(DMF-d7，393K，400Mz)2.4(s，3H，CH3)；4.3(s，2H，CH2)；7.35[d，2H，HC(3)和HC(5)]；7.43[ddd，1H，HC(5’)]；7.48[d，2H，HC(2)和HC(6)]；7.55[d，1H，HC(3’)]；7.6[ddd，1H，HC(4’)].
實(shí)施例6c)N-(2’，3’，6’-三氟苯基)-N-氯乙?；?4-乙基苯胺與實(shí)施例6a的方法類似，從2，3，6-三氟苯酚和2-氯-N-(4-乙基苯基)乙酰胺開始。粗中間體N-(2’，3’，6’-三氟苯基)-4-乙基苯胺用過濾粗提純，在二氧化硅上用甲苯作為洗脫液。
Mp49-50℃.1H-NMR(DMF-d7，413K，400MHz)1.24(t，3H，CH3)；2.70(q，2H，CH2-CH3)；4.25(s，2H，CH2-Cl)；7.20[m，1H，HC(5’)]；7.34[d，2H，HC(3)和HC(5)]；7.42[d，2H，HC(2)和HC(6)]；7.46[m，1H，HC(4’)].
實(shí)施例6d)N-(2’-氯-6’-氟苯基)-N-氯乙?；?4-乙基苯胺與實(shí)施例6a的方法類似，從2-氯-6-氟苯酚和2-氯-N-(4-乙基苯基)乙酰胺開始。
Mp67-68℃.1H-NMR(DMF-d7，413K，500MHz)1.23(t，3H，CH3)；2.68(q，2H，CH2-CH3)；4.20(s，2H，CH2-Cl)；7.29[d，2H，HC(3)和HC(5)]；7.34[m，1H，HC(5’)]；7.43[d，2H，HC(2)和HC(6)]；7.48[m，2H，HC(3’)和HC(4’)].
實(shí)施例6e)N-(2’，6’-二氯苯基)-N-氯乙?；?4-甲基苯胺與實(shí)施例6a的方法類似，從2，6-二氯苯酚和2-氯-N-(4-甲基苯基)乙酰胺開始。乙?；磻?yīng)結(jié)束后混合物用少量甲苯(0.2份)稀釋防止固化。
Mp129-130℃.1H-NMR(DMF-d7，393K，500Mz)2.40(s，3H，CH3)；4.28(s，2H，CH2-Cl)；7.30[d，2H，HC(3)和HC(5)]；7.46[d，2H，HC(2)和HC(6)]；7.54[m，1H，HC(4’)]；7.67[d，2H，HC(3’)和HC(5’)].
如實(shí)施例7所述，環(huán)化式VII化合物得到式II內(nèi)酰胺。 實(shí)施例7a)N-(2’，6’-二氯-4’-甲基苯基)-5-甲基羥吲哚 6.85g(20mmol)N-(2’，6’-二氯-4’-甲基苯基)-N-氯乙酰基-4-甲基苯胺和3.36g(26mmol)氯化鋁的混合物緩慢加熱至160-170℃并在該溫度保持3-4小時(shí)。在此期間，連續(xù)將氮?dú)夤娜肴刍??；旌衔镉?0ml甲苯稀釋，加入20ml溫水。分離有機(jī)層，用水洗滌，蒸發(fā)。殘留物用20ml 2-丙醇洗滌，得到N-(2’，6’-二氯-4’-甲基苯基)-5-甲基羥吲哚。Mp153-154℃.
1H-NMR(DMSO-d6，500Mz，300K)2.29[s，3H，CH3-C(5)]；2.41[s，3H，CH3-C(4’)]；3.81(s，2H，CH2)；6.27[d，1H，HC(7)]；7.00[d，1H，HC(6)]；7.19[s，1H，HC(4)]；7.58[s，2H，HC(3’)和HC(5’)].
實(shí)施例7b)N-(2’-氯-6’-氟苯基)-5-甲基羥吲哚與實(shí)施例7a相同的方法。
Mp137-138℃.1H-NMR(DMSO-d6，500MHz，300K)2.27(s，3H，CH3)；3.83(s，2H，CH2)6.35[d，1H，HC(7)]；7.01[d，1H，HC(6)]；7.19[s，1H，HC(4)]；7.52[d，1H，HC(5’)]；7.60[d，1H，HC(3’)]，7.63[d，1H，HC(4’)].
實(shí)施例7c)N-(2’，3’，6’-三氟苯基)-5-乙基羥吲哚與實(shí)施例7a相同的方法。反應(yīng)4小時(shí)后，再加入10％氯化鋁?？偡磻?yīng)時(shí)間6小時(shí)。
Mp171-172℃.1H-NMR(DMSO-d6，500Mz，300K)1.18(t，3H，CH3)；2.60[q，2H，CH2-CH3]；3.89[s，2H，CH2-CO]；6.62[d，1H，HC(7)]；7.09[d，1H，HC(6)]；7.25[s，1H，HC(4)]；7.46[m，1H，HC(5’)]；7.76[m，1H，HC(4’)].
實(shí)施例7d)N-(2’-氯-6’-氟苯基)-5-乙基羥吲哚與實(shí)施例7c相同的方法。
Mp129-130℃.1H-NMR(DMSO-d6，300K，500Mz)1.18(t，3H，CH3)；2.59[q，2H，CH2-CH3]；3.86(s，2H，CH2-CO)；6.39[d，1H，HC(7)]；7.05[d，1H，HC(6)]；7.24[s，1H，HC(4)]，7.59[m，1H，HC(5’)]；7.64[m，2H，HC(3’)和HC(4’)].
實(shí)施例7e)N-(2’，6’-二氯苯基)-5-甲基羥吲哚與實(shí)施例7a相同的方法1H-NMR(DMSO-d6，500MHz，300K)2.30(s，3H，CH3)；3.85(s，2H，CH2)；6.29[d，1H，HC(7)]；7.02[d，1H，HC(6)]；7.22[s，1H，HC(4)]，7.62[t，1H，HC(4’)]；7.76[d，2H，HC(3’)和HC(5’)].
實(shí)施例7f)N-(2’，3’，4’，6’-四氟苯基)-5-甲基羥吲哚 將N-(2’，3’，4’，6’-四氟苯基)-N-氯乙?；?4-甲基苯胺(0.97g，2.97mmol)在氯苯(2.5g)中的溶液用三氯化鋁(1.05g，7.8mmol)處理，混合物在攪拌下在油浴中(155℃)加熱5小時(shí)同時(shí)用氮?dú)鉀_洗燒瓶。加入甲苯(30ml)和水(20ml)，在室溫繼續(xù)攪拌30分鐘。分離各相，有機(jī)相用鹽酸(2N)和水洗滌。減壓蒸發(fā)，得到固體(0.84g，2.85mmol)，用2-丙醇重結(jié)晶得到純N-(2’，3’，4’，6’-四氟苯基)-5-甲基羥吲哚，mp.172-173℃.
1H-NMR(300MHz，300K，CDCl3)2.28(s，3H，CH3)；3.65[s，2H，H2C(3)]；6.39[d，7.5Hz，1H，HC(7)]；6.85-7.0[m，1H，HC(5’)]；6.98 üd，7.5Hz，1H，HC(6)]；7.09[s，1H，HC(4)].實(shí)施例7 g)N-(2’-氯-6’-甲基苯基)-5-乙基羥吲哚 在燒瓶中混合N-(2’-氯-6’-甲基苯基)-N-氯乙?；?4-乙基苯胺(2.08g)和三氯化鋁(1.16g)，混合物用氮?dú)鉀_洗。將燒瓶置于油浴中(155-160℃)，在氮?dú)饬飨聰嚢杌旌衔?.5小時(shí)。稍微將混合物冷卻到約100℃，用甲苯(30ml)和1N HCl(20ml)處理，攪拌30分鐘，同時(shí)溫度逐漸下降。相分離后，有機(jī)相用1N HCl和水洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。在二氧化硅上(86g)用色譜處理殘留物，使用含有5-20％乙酸異丙酯的甲苯作為洗脫液，得到標(biāo)題化合物。
Mp125-126℃在另一種可替代方案中式II內(nèi)酰胺通過氧化不飽和的式III內(nèi)酰胺制備， 例如，其可以如實(shí)施例8所述進(jìn)行制備。實(shí)施例8(5-乙基-2-嗎啉-4-基-亞環(huán)己-2-烯基)-乙酸乙酯 91.6g 4-乙基-環(huán)己酮、73.6g嗎啉和2g對(duì)甲苯磺酸一水合物溶于400 ml甲苯?；旌衔锛訜嶂粱亓?，形成的水通過水分離器除去。反應(yīng)約24小時(shí)后，反應(yīng)混合物冷卻到100℃，加入2g對(duì)甲苯磺酸，然后用30分鐘加入157.22g乙醛酸乙酯。混合物再次加熱至回流5小時(shí)，冷卻至22℃。真空蒸發(fā)溶劑，粗產(chǎn)物在真空在140-150℃/9.5-2mbar蒸餾。
1H-NMR(CDCl3，500MHz，277K)δ 0.896ppm(t，J＝7Hz，3H，H3C(17))，1.277(t，J＝7Hz，3H，H3C(10))，1.20-1.45(m，2H，H2C(16))，1.50-1.62(m，1H，H-C(4))，1.876(ddd，J1＝18Hz，J2＝9Hz，J3＝3Hz，1H，H-C(3))，2.13(m，1H，H-C(5))，2.35(dt，J1＝17Hz，J2＝5Hz，1H，H-C(3))，2.55-2.65(m，2H，H-C(12)和H-C(15))，2.72-2.80(m，2H，H-C(12)和H-C(15))，3.55(dm，J＝15Hz，1H，H-C(5))，3.74(m，4H，H2C(13)和H2C(14))，4.152(q，J＝7Hz，2H，H2C(9))，5.46(dd，J1＝5Hz，J2＝3Hz，1H，H-C(2))，6.17(寬s，1H，H-C(7))。賦值相應(yīng)于結(jié)構(gòu)式上給出的數(shù)字。
IR(膜)在2960，1710，1624，1609，1191，1156和1120cm-1有強(qiáng)吸收。.
MS(EI)m/z 279(M+)，250(M-C2H5)+，234，206(M-CO2C2H5)+，176，164，135，84.
b).合成(5-乙基-2-氧代-亞環(huán)己基)-乙酸乙酯 10g[5-乙基-2-嗎啉-4-基-亞環(huán)己-2-烯基]-乙酸乙酯溶于20ml甲苯。在強(qiáng)烈攪拌下滴加12ml 6M HCl，反應(yīng)混合物在22℃再攪拌60分鐘。分離有機(jī)層并用25ml水洗滌2次。合并的水相用25ml甲苯萃取。合并的甲苯層用無水硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑，得到6.72g [5-乙基-2-氧代-亞環(huán)己基]-乙酸乙酯油。
1H-NMR(CDCl3，500MHz，277K)δ 0.935 ppm(t，J＝7Hz，3H，H3C(12))，1.259(t，J＝7Hz，3H，H3C(10))，1.31-1.45(m，2H，H2C(11))，1.46-1.55(m，1H，H-C(5))，1.59-1.69(m，1H，H-C(4))，1.97-2.04(m，1H，H-C(5))，2.296(ddd，J＝17Hz，11Hz和3Hz，1H，H-C(3))，2.383(m，1H，H-C(6))，2.615(dt，J＝17和4Hz，1H，H-C(6))，3.57(dm，J＝17Hz，1H，H-C(3))，4.17(q，J＝7Hz，2H，H2C(9))，6.42(m，1H，H-C(7)).賦值相應(yīng)于結(jié)構(gòu)式上給出的數(shù)字。
IR(膜)在1719，1698和1200cm-1有強(qiáng)吸收.
MS(EI)m/z 210(M+)，164(M-C2H5OH)+，135.
c).合成1-(2-氯-6-甲基-苯基)-5-乙基-1，4，5，6-四氫吲哚-2-酮 3.45g 2-氯-6-甲基-苯胺溶于26ml甲苯。加入0.227g對(duì)甲苯磺酸(一水合物)，混合物加熱至回流。用75分鐘滴加5.0g(5-乙基-2-氧代-亞環(huán)己基)-乙酸乙酯在13ml甲苯中的溶液，用水分離器收集形成的水。反應(yīng)混合物加熱至回流15小時(shí)，在此期間頻繁出去凝結(jié)的溶劑并用新鮮甲苯代替。處理時(shí)，混合物冷卻到22℃，用70ml飽和碳酸氫鈉水溶液在強(qiáng)烈攪拌下處理。分離各層，甲苯相用5％檸檬酸水溶液洗滌，最后用10％氯化鈉水溶液洗滌。水相用70ml甲苯萃取，合并甲苯相。真空蒸發(fā)溶劑，得到7.1g粗產(chǎn)物高度黏稠的油。粗產(chǎn)物的分析樣品可在硅膠上用色譜提純，用甲苯/乙酸乙酯(9∶1)作為洗脫液，得到純1-(2-氯-6-甲基-苯基)-5-乙基-1，4，5，6-四氫吲哚-2-酮。
1H-NMR(d6-DMSO，400MHz，300K)δ 0.894ppm(t，J＝7Hz，3H，H3C(11))，1.34-1.43(m，2H，H2C(10))，1.70-1.82(m，1H，H-C(5))，1.90-2.02(m，1H，H-C(6))，2.038(s，3H，H3C(6’))，2.28-2.40(m，2H，H-C(4)和H-C(6))，2.87(dd，J1＝17Hz和J2＝4Hz，1H，H-C(4))，5.14(m，1H，H-C(7))，5.96(寬s，1H，H-C(3))，7.3-7.5(m，3H，H-C(3’)，H-C(4’)，H-C(5’)).賦值相應(yīng)于結(jié)構(gòu)式上給出的數(shù)字。
IR(膜)在1703，1660和1476cm-1有強(qiáng)吸收。
MS(EI)m/z 287(M+)，272(M-CH3)+，258(M-C2H5)+，252(M-Cl)+.
d)合成N-(2-氯-6-甲基-苯基)-5-乙基-羥吲哚 1-(2-氯-6-甲基-苯基)-5-乙基-1，4，5，6-四氫吲哚-2-酮可用常規(guī)方法，例如用10％ Pd-C在回流的二甲苯中氧化，得到N-(2-氯-6-甲基-苯基)-5-乙基-羥吲哚。
1H-NMR和MS譜見實(shí)施例7g.
上述定義的式II內(nèi)酰胺轉(zhuǎn)化為上述定義的式I化合物，例如如下面的實(shí)施例9所述。
實(shí)施例9 a)；5-甲基-2-(2’，6’-二氯-4’-甲基苯胺基)苯乙酸 1.5g N-(2’，6’-二氯-4’-甲基苯基)-5-甲基羥吲哚、18ml乙醇和1ml水的混合物加熱至回流。緩慢加入1.9g 30％氫氧化鈉溶液，繼續(xù)回流4-5小時(shí)。將溶液冷卻到約40℃并緩慢地用1.5g濃鹽酸在12ml水中的溶液處理直到pH 3-4。得到的懸浮液冷卻到20℃。過濾收集結(jié)晶，用水洗滌，干燥，得到5-甲基-2-(2’，6’-二氯-4’-甲基苯胺基)苯乙酸。
Mp179-182℃.1H-NMR(DMSO-d6，300K，500Mz)2.22[s，3H，CH3-C(5)]；2.32[s，3H，CH3-C(4’)]；3.67(s，2H，CH2)；6.18[d，1H，HC(3)]，6.87[s，d，1H，HC(4)]；6.97(s，1H，NH)；7.02[s，1H，HC(6)]；7.36[s，2H，HC(3’)和HC(5’)]；12.68(br.s，1H，COOH).
實(shí)施例9b)5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸與9a相同的方法。
Mp152-154℃1H-NMR(DMSO-d6，500MHz，300K)δ 2.21(s，3H，CH3)，3.64(s，2H，CH2)；6.42[dd，1H，HC(3)]，6.90[dd，1H，HC(4)]，7.01[d，1H，HC(6)]，7.09(s，1H，NH)，7.09[ddd，1H，HC(4’)]，7.23[ddd，1H，HC(5’)]，7.34[ddd，1H，HC(3’)]，12.67(s，1H，COOH).
實(shí)施例9c)5-甲基-2-(2’，3’，4’，6’-四氟苯胺基)-苯乙酸 350mg N-(2’，3’，4’，6’-四氟苯基)-5-甲基羥吲哚在20ml乙醇和5ml水中的懸浮液通過通入氮?dú)?.5小時(shí)脫氣。然后加入260mg30％氫氧化鈉水溶液，混合物加熱至回流6.5小時(shí)。然后蒸餾除去大部分乙醇，冷卻混合物至室溫，隨后緩慢加入1N鹽酸(1.05g)至pH為約3。過濾沉淀，用乙醇/水(1∶1)洗滌，在室溫真空干燥，得到標(biāo)題產(chǎn)物。
Mp145-146℃.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)2.23(s，3H，CH3)；3.65(s，2H，CH2-COO)；6.55[s，1H，HC(3)]；6.92[d，1H，HC(4)]；7.00[s，1H，HC86]]；7.20(s，1H，NH)；7.50[m，1H，HC(5’)].
基本如上所述，類似地將其它式II內(nèi)酰胺轉(zhuǎn)化為式I化合物。
權(quán)利要求
1.用于制備式I化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽、或其藥學(xué)可接受的前藥酯的方法， 其中 R是甲基或乙基；R1是氯或氟；R2是氫或氟；R3是氫、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羥基；R4是氫或氟；且R5是氯、氟、三氟甲基或甲基，條件是R1，R2，R4和R5在R是乙基和R3是H時(shí)不全為氟；該方法包括用堿分裂式II內(nèi)酰胺， 其中的符號(hào)定義如上；并且在上述方法中，如果需要，暫時(shí)保護(hù)任何干擾性反應(yīng)基團(tuán)和隨后分離所得到的本發(fā)明化合物；和，如果需要，將式I化合物的游離羧酸轉(zhuǎn)化為其藥學(xué)可接受的酯衍生物；和/或，如果需要，將式I的游離酸轉(zhuǎn)化為鹽或?qū)⒌玫降柠}轉(zhuǎn)化為游離酸或另一種鹽。
2.一種方法，選自a)用于制備式II內(nèi)酰胺的方法， 其包括氧化式III內(nèi)酰胺 b)制備上述a)中定義的式II內(nèi)酰胺的方法，其包括環(huán)化式VII化合物 c)制備上述定義的式III化合物的方法，包括將式IV苯胺衍生物 與式Va的環(huán)己酮衍生物或式Vb的氨基取代的環(huán)己烯衍生物偶聯(lián)， 其中R是乙基或甲基，R’是低級(jí)烷基等，或NR’2形成哌啶或嗎啉中的環(huán)；d)制備式VII化合物的方法，其包括用鹵代乙酰氯N-?；絍III的二苯胺 e)制備式VIII化合物的方法，包括重排和水解式IX化合物 f)制備式VIII化合物的方法，包括將式XI的鹵代苯衍生物與對(duì)甲苯胺或4-乙基-苯胺偶聯(lián)， 其中X是鹵素；g)制備上述d)中定義的式VIII化合物的方法，包括將上述c)定義的式IV苯胺衍生物與4-溴甲苯或1-乙基-4-溴苯偶聯(lián)；h)制備上述d)中定義的式VIII化合物的方法，包括分裂式X化合物 i)用于制備上述h)中定義的式X化合物的方法，包括重排上述e)中定義的式IX化合物；j)用于制備上述e)中定義的式IX化合物的方法，包括將式XII化合物 用2-氯-N-(4-甲基苯基)乙酰胺或2-氯-N-(4-乙基苯基)乙酰胺烷基化；k)用于制備上述d)中定義的式VIII化合物的方法，包括將上述j)中定義的式XII化合物用2-氯-N-(4-甲基苯基)乙酰胺或2-氯-N-(4-乙基苯基)乙酰胺烷基化，然后重排和分裂；l)用于制備上述d)中定義的式VIII化合物的方法，包括氧化相應(yīng)的式XIII化合物(或其互變異構(gòu)體) m)用于制備上述1)中定義的式XIII化合物的方法，包括將1-甲氧基-4-甲基環(huán)己-1，4-二烯或1-甲氧基-4-乙基環(huán)己-1，4-二烯與上述c)中定義的式IV苯胺衍生物偶聯(lián)；和n)用于制備上述d)中定義的式VIII化合物的方法，包括將1-甲氧基-4-甲基環(huán)己-1，4-二烯或1-甲氧基-4-乙基環(huán)己-1，4-二烯與上述c)中定義的式IV苯胺衍生物偶聯(lián)，然后氧化；其中符號(hào)定義如權(quán)利要求1。
3.制備權(quán)利要求1中定義的式I化合物的方法， 包括權(quán)利要求2定義的方法a)至n)的一種或多種和任選的根據(jù)權(quán)利要求1的方法。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，用于制備選自下列的化合物5-甲基-2-(2’，4’-二氯-6’-甲基苯胺基)苯乙酸；5-甲基-2-(2’，3’，5’，6’-四氟苯胺基)苯乙酸；5-甲基-2-(2’，3’，4’，6’-四氟苯胺基)苯乙酸；5-甲基-2-(2’，6’-二氯苯胺基)苯乙酸；5-甲基-2-(2’，6’-二氯苯胺基)苯乙酸，鉀鹽；5-甲基-2-(2’，6’-二氯苯胺基)苯乙酸，鈉鹽；5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸；5-甲基-2-(2’，6’-二氯-4’-甲基苯胺基)苯乙酸；5-甲基-2-(2’-氯-6’-甲基苯胺基)苯乙酸；5-甲基-2-(2’，4’-二氟-6’-氯苯胺基)苯乙酸；5-甲基-2-(2’-氟-4’，6’-二氯苯胺基)苯乙酸；5-甲基-2-(2’-氯-4’-氟-6’-甲基苯胺基)苯乙酸；5-乙基-2-(2’-氟-6’-氯苯胺基)苯乙酸；5-乙基-2-(2’-氯-6’-甲基苯胺基)苯乙酸；5-乙基-2-(2’，3’，6’-三氟苯胺基)苯乙酸；5-乙基-2-(2’，3’，5’，6’-四氟-4’-乙氧基苯胺基)苯乙酸；5-乙基-2-(2’-氯-4’，6’-二氟苯胺基)苯乙酸；5-乙基2-(2’，4’-二氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸；5-乙基-2-(2’，4’-二氯-6’-甲基苯胺基)苯乙酸；5-乙基-2-(2’-氟-4’-氯-6’-甲基苯胺基)苯乙酸；5-乙基-2-(2’，4’-二氟-6’-甲基苯胺基)苯乙酸；5-乙基-2-(2’-氯-4’-氟-6’-甲基苯胺基)苯乙酸；5-甲基-2-(2’-氯-4’-羥基-6’-氟苯胺基)苯乙酸；5-甲基-2-(2’-氟-6’-三氟甲基苯胺基)苯乙酸，和5-甲基-2-(2’，4’-二氯-6’-三氟甲基苯胺基)苯乙酸，及其藥學(xué)可接受的鹽；和其藥學(xué)可接受的前藥酯。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，用于制備選自下列的化合物5-甲基-2-(2’，3’，4’，6’-四氟苯胺基)苯乙酸；5-甲基-2-(2’，6’-二氯苯胺基)苯乙酸；5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸；5-甲基-2-(2’，6’-二氯-4’-甲基苯胺基)苯乙酸；5-甲基-2-(2’-氯-6’-甲基苯胺基)苯乙酸；5-甲基-2-(2’-氯-4’-氟-6’-甲基苯胺基)苯乙酸；5-乙基-2-(2’-氟-6’-氯苯胺基)苯乙酸；5-乙基-2-(2’-氯-6’-甲基苯胺基)苯乙酸；5-乙基-2-(2’，3’，6’-三氟苯胺基)苯乙酸，和5-乙基-2-(2’，4’-二氯-6’-甲基苯胺基)苯乙酸，及其藥學(xué)可接受的鹽；和其藥學(xué)可接受的前藥酯。
6.如權(quán)利要求1中所定義的式I化合物， 或其藥學(xué)可接受的鹽，或其藥學(xué)可接受的前藥酯，通過權(quán)利要求3中定義的方法制備。
7.化合物，選自a)式II化合物 b)式III化合物 c)式VII化合物 d)式VIII化合物 e)式IX化合物 f)式X化合物 或g)式XIII化合物 其中符號(hào)定義如權(quán)利要求1。
全文摘要
用于制備式I化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽、或其藥學(xué)可接受的前藥酯的方法,包括用堿分裂式II內(nèi)酰胺,其中符號(hào)定義如上;以及所用前體和前體的制備方法。式I化合物是藥學(xué)活性化合物,是環(huán)加氧酶(II)的選擇性抑制劑。
文檔編號(hào)C07C211/56GK1377337SQ00813397
公開日2002年10月30日 申請(qǐng)日期2000年9月25日 優(yōu)先權(quán)日1999年9月27日
發(fā)明者M·阿斯莫格魯, T·歐曼丁格, J·V·卡里尼, J·瑟古斯, O·路易塞里奧, G·塞德爾梅爾, D·徐 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司