專利名稱：用于抑制ras－轉(zhuǎn)化細(xì)胞生長(zhǎng)的硫脲和異硫脲衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的具有極好的抑制ras-轉(zhuǎn)化細(xì)胞生長(zhǎng)的活性的硫脲和異硫脲衍生物或其藥學(xué)可接受的鹽，其制備方法，以及以其作為活性成分的用于抑制ras-轉(zhuǎn)化細(xì)胞生長(zhǎng)的藥物組合物。
背景技術(shù)：
將ras蛋白由法尼基轉(zhuǎn)移酶[分別為法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶(下文稱作“FPTase”)或香葉基香葉基蛋白轉(zhuǎn)移酶(下文稱作“GGPTase”)]法尼基化或香葉基香葉基化，然后，移位到細(xì)胞內(nèi)膜，其中ras蛋白由GTP激活或由GDP滅活。被激活的GTP-結(jié)合ras蛋白觸發(fā)外面的信號(hào)逐步向核內(nèi)傳遞，依次激活細(xì)胞的轉(zhuǎn)譯因子如myc、jun和fos，由此導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)或核分裂。(參見(jiàn)M.Barbacid，Annu.Rev.Biochem.，56，779，1987，P J.Casey等，Natl.Acad.Sci.U.S.A.86，8323，1989)。
當(dāng)由突變r(jià)as基因衍生的轉(zhuǎn)化ras蛋白變體如H-Ras、N-Ras、K-RasA和K-RasB被激活時(shí)，它保持激活狀態(tài)，并且作為細(xì)胞生長(zhǎng)失控的結(jié)果引起細(xì)胞癌變。突變r(jià)as基因可見(jiàn)于各種癌情況下，例如，結(jié)腸癌(約50％)、胰腺癌(約90％)、肺癌(約50％)和甲狀腺癌(約30％)(參見(jiàn)S.Rodenhuis，Semin.Cancer Biol.3，241，1992)。
許多研究嘗試開(kāi)發(fā)ras蛋白變體抑制劑，主要集中在抑制ras蛋白向細(xì)胞內(nèi)膜移位的FPTase抑制劑。例如，已經(jīng)報(bào)道了與ras蛋白C-末端序列(Cys-A1-A2-Met)類似的序列Cys-Val-Phe-Met(參見(jiàn)J.L.Goldstein等，J.Biol.Chem.，266，15575，1991；A.M.Garcia等，J.Biol.Chem.，268，18415，1993；S.L.Graham等，J.Med.Chem.，37，725，1994)。
此外，已經(jīng)開(kāi)發(fā)了各種模擬Cys-Ile-Phe-Met作為原型抑制劑的衍生物。例如，已報(bào)道，其中Phe-Met部分被芳族烷基胺取代的芳族烷基胺衍生物(參見(jiàn)S.J.Desolms等，J.Med.Chem.，38，3967，1995)和其中氨基甲基萘與半胱氨酸和反式-3(S)-乙基脯氨酸結(jié)合的羰基酰胺衍生物(參見(jiàn)WO9606609，1996)具有FPTase抑制活性。并且已報(bào)導(dǎo)，包含取代的咪唑乙基以代替半胱氨酸的假肽衍生物具有FPTase抑制活性(參見(jiàn)J.H.Hunt等，J.Med.chem.，39，353，1996；WO9610035，1996；WO9610034，1996；WO9609836，1996)。此外，WO9639173中公開(kāi)了在Cys-Ile-Phe-Met結(jié)構(gòu)中，分別包含代替半胱氨酸的對(duì)氰基芐基咪唑乙酸酯和代替苯丙氨酸的N-萘基甲基的化合物具有FPTase抑制活性。
然而，已經(jīng)指出，上述FPTase抑制劑不能有效地抑制K-ras蛋白的香葉基香葉基化，K-ras蛋白即在人類的癌中最常發(fā)現(xiàn)的ras-蛋白變體。因此，F(xiàn)PTase抑制劑不能抑制細(xì)胞中K-ras蛋白的異戊二烯化(參見(jiàn)G.L.James等，J.Biol.Chem.270，6221，1995)。
本發(fā)明者力圖開(kāi)發(fā)能夠更有效地阻斷K-ras蛋白異戊二烯化的ras-轉(zhuǎn)化細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑；并且已發(fā)現(xiàn)新的硫脲或異硫脲衍生物具有極好的抑制K-ras異戊二烯化和ras-轉(zhuǎn)化細(xì)胞(本身)生長(zhǎng)的活性。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的主要目的是提供分子式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽 其中，A為-(CH2)n-或-(CH2)n-C(＝O)-，n為1-4的整數(shù)；B為 R1為C1-4烷基，或任選地具有一個(gè)或多個(gè)選自氰基、硝基和亞甲二氧基的環(huán)取代基的芐基；R2為C1-5烷基、C2-5鏈烯基；C5-7環(huán)烷基甲基；C1-3烷基苯基；選自芐基、α-甲基芐基、萘甲基、吡咯甲基、吡啶甲基、吲哚甲基和喹啉甲基的含環(huán)基團(tuán)，它們各自任選地具有一個(gè)或多個(gè)選自C1-3烷基、鹵素、C1-3烷氧基和三氟甲基的環(huán)取代基；R3為C1-10烷基；C2-5鏈烯基；C3-8環(huán)烷基；金剛烷基；C1-5-烷氧基-C1-5-烷基；單或二-C1-5-烷基氨基-C1-5-烷基；C1-5烷氧羰基；苯基-C1-5-烷基；四氫呋喃基-C1-5-烷基；選自吡啶基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基(morphorinyl)和嗎啉基-C1-5-烷基的含氮雜環(huán)基，它們各自任選地由C1-3烷基或C1-3烷氧基取代；選自苯基、萘基和苯甲?；暮辑h(huán)基團(tuán)，它們各自任選地具有一個(gè)或多個(gè)選自C1-5烷基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、單或二-C1-5-烷基氨基、三氟甲基、芐氧基、羥基、鹵素、氰基、硝基、C1-5烷氧羰基、乙?；捅交沫h(huán)取代基；R4為氫或C1-4烷基；R5為任選地具有一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、C1-5烷基、C1-5烷氧基和三氟甲基的取代基的苯基；芐基；或任選地由羥基或甲氧基取代的吡啶基；并且R6為C1-10烷基、C2-5鏈烯基或者任選地具有一個(gè)或多個(gè)選自C1-5烷氧基、氰基和硝基的環(huán)取代基的芐基。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供制備分子式(I)的化合物的方法。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供用于抑制ras-轉(zhuǎn)化細(xì)胞生長(zhǎng)的藥物組合物，其包含治療有效量的作為活性成分的分子式(I)的化合物或其鹽和藥學(xué)可接受的載體。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明的硫脲或異硫脲衍生物的藥學(xué)可接受的鹽為無(wú)毒的鹽，它是由無(wú)機(jī)酸，例如，鹽酸、氫溴酸、硫酸、磺酸、磷酸和硝酸，或有機(jī)酸，例如，乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、檸檬酸、馬來(lái)酸、丙二酸、甲磺酸、酒石酸、蘋果酸、羥基蘋果酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、2-乙酸基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、草酸或三氟乙酸產(chǎn)生的。
本發(fā)明的分子式(I)的化合物中，優(yōu)選的是那些化合物，其中R1為任選地由氰基、硝基或亞甲二氧基取代的芐基；R2為任選地由鹵素、C1-5烷基或三氟甲基取代的芐基；R3為C1-3烷氧基吡啶基；或任選地由鹵素、C1-5烷基、C1-5烷氧基、三氟甲基、羥基、C1-5烷硫基或C1-5烷氧羰基取代的苯基；并且R6為C1-10烷基。
本發(fā)明還提供制備分子式(I)的硫脲和異硫脲衍生物的方法。
例如，與其中B為 的分子式(I)的化合物相當(dāng)?shù)氖?I-1)的硫脲化合物可以通過(guò)將分子式(XXXII)的化合物與分子式(XXXIII)或(XXXIV)的化合物反應(yīng)的方法制備 (R3)-N＝C＝S(XXXIII)(R3)(R4)-N-C(＝S)-Cl (XXXIV)其中A、R1、R2、R3和R4具有與以上所定義的相同的含義。
而且，與其中B為 的分子式(I)的化合物相當(dāng)?shù)氖?I-2)的異硫脲化合物可以通過(guò)將式(IF)的化合物與式(XXXV)的化合物反應(yīng)的方法制備 R6-X (XXXV)其中R1、R2、R5、R6和A具有與以上所定義的相同的含義。
用于制備分子式(I)的化合物的方法可按照如下所述反應(yīng)圖示1-6進(jìn)行反應(yīng)圖示1 反應(yīng)圖示2 反應(yīng)圖示3 反應(yīng)圖示4 反應(yīng)圖示5 反應(yīng)圖示6 在上述反應(yīng)圖示中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和A具有與先前所定義的相同的含義，并且Tr為三苯甲基。
上述反應(yīng)圖示中概述的方法可以以常規(guī)方式進(jìn)行并且下面將描述其典型的過(guò)程。步驟1.胺保護(hù)將分子式(II)的化合物與N-乙氧羰基鄰苯二甲酰亞胺反應(yīng)得到保護(hù)伯胺基的分子式(III)的化合物。步驟2.咪唑保護(hù)將分子式(III)、(X)和(XVII)的化合物各自溶解在適宜的有機(jī)溶劑中，然后與三苯氯甲烷反應(yīng)，分別得到分子式(IV)、(XI)和(XVIII)的化合物。步驟3.加成將分子式(IV)、(XIV)、(XXI)和(XXV)的化合物各自溶解在適宜的有機(jī)溶劑中，然后與R1-X(X為鹵素)反應(yīng)，分別得到分子式(V)、(XV)、(XXII)和(XXVI)的化合物。
有機(jī)溶劑可以選自二氯甲烷、二甲基甲酰胺、乙腈、甲醇、乙酸乙酯或其混合物。為了促進(jìn)反應(yīng)，可將反應(yīng)混合物加熱。步驟4.脫保護(hù)將分子式(V)和(XXII)的化合物各自與肼反應(yīng)以除去氨基保護(hù)基，分別得到分子式(VI)和(XXIII)的化合物。步驟5.還原性烷基化將分子式(VI)和(XXIII)的化合物在氰基硼氫化鈉或其它常規(guī)還原劑存在下與能夠提供R2部分的醛反應(yīng)，分別得到分子式(VII)和(XXIV)的化合物?？梢酝ㄟ^(guò)加入乙酸鉀或乙酸和3分子篩促進(jìn)該反應(yīng)。分子式(XXVIII)的化合物可以與R2-NH2胺在與上述的相同條件下反應(yīng)，得到分子式(XXIX)的化合物。步驟6.加成將分子式(VII)、(XVI)、(XXIV)和(XXIX)的化合物各自與(R3)-N＝C＝S或(R3)(R4)-N-C(＝S)-Cl在二甲基甲酰胺、二氯甲烷或乙腈中反應(yīng)，分別得到分子式(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)的化合物。步驟7.酯化將分子式(VIII)的化合物與醇在酸性條件下反應(yīng)，得到分子式(IX)的化合物。步驟8.氫化將分子式(IX)和(XX)的化合物各自與氫在催化劑(例如鈀和銠)的存在下反應(yīng)，分別得到分子式(X)和(XXI)的化合物。該反應(yīng)中優(yōu)選的溶劑為二甲基甲酰胺、乙醇或乙酸乙酯。步驟9.還原將分子式(XI)的化合物與氫化鋰鋁在四氫呋喃或乙醚中反應(yīng)，得到分子式(XII)的化合物。步驟10、11和15.取代將分子式(XII)的化合物與甲磺酰氯在有機(jī)堿的存在下反應(yīng)，得到分子式(XIII)的化合物。
將分子式(XIII)的化合物與疊氮化鈉在二甲基甲酰胺或六甲基磷酰胺中反應(yīng)，得到分子式(XIV)化合物。
將分子式(XVIII)的化合物與乙酸酐或乙酰鹵在有機(jī)堿的存在下反應(yīng)，得到分子式(XXV)的化合物。步驟12.還原性烷基化將分子式(XV)的化合物與能夠提供R2部分的醛在三苯膦和硼氫化鈉或其它常規(guī)還原劑的存在下反應(yīng)，得到分子式(XVI)的化合物。步驟13.氧化將分子式(XVIII)化合物或分子式(XXVII)的化合物與吡啶-三氧化硫復(fù)合物或或其它常規(guī)氧化劑反應(yīng)，分別得到分子式(XIX)的化合物或分子式(XXVIII)的化合物。步驟14.烯化將分子式(XIX)的化合物與從3-鹵代鄰苯二甲酰亞胺和三苯膦的反應(yīng)制備的內(nèi)鎓鹽在堿如叔丁醇鉀的存在下反應(yīng)，得到分子式(XX)的化合物。步驟16.水解將分子式(XXVI)的化合物在水或四氫呋喃和水的混合物中，在堿性或酸性條件下水解得到分子式(XXVII)的化合物。步驟17.酰胺形成將分子式(XXX)的化合物與胺R2-NH2在適宜偶合劑的存在下反應(yīng)，得到分子式(XXXI)的化合物。偶合劑可以是羥基苯并三唑或二烷基碳二亞胺。適宜的溶劑可以是二甲基甲酰胺、二氯甲烷或其混合物。步驟18.加成將分子式(XXXI)的化合物與(R3)-N＝C＝S或(R3)(R4)-N-C(＝S)-Cl在適宜的堿如氫化鈉和碳酸鉀的存在下反應(yīng)，得到式(Ie)的化合物。該反應(yīng)的適宜的溶劑為二甲基甲酰胺、二甲基亞砜或六甲基磷酰胺.步驟19.烷基化分子式(If)的化合物可以與R6-X(X為鹵素)在二氯甲烷、甲醇、乙醇、乙腈、丙酮或二甲基甲酰胺中，任選地在堿如氫氧化鈉、碳酸鉀或三乙胺的存在下反應(yīng)，得到分子式(Ig)的化合物。
化合物(I)的無(wú)毒的藥學(xué)可接受的鹽可以按照本領(lǐng)域已知的常規(guī)方法，通過(guò)將化合物與化學(xué)計(jì)算量或過(guò)量的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸在適宜的溶劑中反應(yīng)制備。
本發(fā)明還包括用于抑制ras-轉(zhuǎn)化細(xì)胞生長(zhǎng)的藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的作為活性成分的新的上述分子式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽和藥學(xué)可接受的載體。
本發(fā)明的組合物可以包含添加劑如乳糖或玉米淀粉、潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂，或常規(guī)的乳化劑、懸浮劑、穩(wěn)定劑、等滲劑。如果需要，可以加入甜味劑和/或矯味劑。
本發(fā)明的組合物可以通過(guò)口服或非胃腸，包括靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、直腸和局部給藥途徑給予。因此，本發(fā)明的組合物可以配方成各種形式如片劑、膠囊劑、水溶液或懸浮液。在口服用片劑的情況下，通常加入載體如乳糖、玉米淀粉和潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂。在以膠囊劑形式口服給藥的情況下，可以將乳糖和/或干玉米淀粉用作稀釋劑。當(dāng)需要口服應(yīng)用含水懸浮液時(shí)，可將活性成分與乳化劑和/或懸浮劑合并。如果需要，可以加入某些甜味劑和/或矯味劑。對(duì)于肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下和靜脈內(nèi)應(yīng)用來(lái)說(shuō)，通常制備活性成分的無(wú)菌溶液并應(yīng)該適當(dāng)?shù)卣{(diào)節(jié)和緩沖該溶液的pH。對(duì)于靜脈內(nèi)應(yīng)用來(lái)說(shuō)，應(yīng)該控制溶質(zhì)的總濃度以便使得該制劑等滲。本發(fā)明的組合物可以以包含藥學(xué)可接受的載體的水溶液形式存在，例如，以pH7.4的鹽水形式存在?？梢酝ㄟ^(guò)局部快速濃注將該溶液引入病人血流中。
本發(fā)明的化合物可以以每天約0.1mg/kg至約20mg/kg，優(yōu)選約0.5mg/kg至約10mg/kg的有效量給予患有各種癌，例如結(jié)腸直腸癌、外分泌胰腺癌和髓性白血病的受試患者。當(dāng)然，所述劑量可根據(jù)病人的年齡、體重、敏感性或癥狀改變。
下列實(shí)施例僅用于說(shuō)明目的，并且不限制本發(fā)明的范圍。制備實(shí)施例1N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2-三氟甲基-芐胺的合成<步驟1>N-[2-(1H-咪唑-4-基)]乙基鄰苯二甲酰亞胺向組胺.2HCl(21.5g，0.12mol)的蒸餾水(300ml)溶液中加入碳酸鈉(37.1g，0.35mol)。向上述溶液中滴加N-乙氧羰基鄰苯二甲酰亞胺(25.6g，0.12mol)并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。過(guò)濾所得到的固體，用水(50ml)和正己烷(50ml)洗滌。真空干燥后得到標(biāo)題化合物(20g)的白色固體。1H-NMR(DMSO-d6+TFA-d1)δ8.95(s，1H)，7.78(m，4H)，7.43(s，1H)，3.85(t，2H)，2.98(t，2H)，<步驟2>N-[2-(1-三苯甲基-咪唑-4-基)]乙基鄰苯二甲酰亞胺在冰水浴下，向N-[2-(1H-咪唑-4-基)]乙基鄰苯二甲酰亞胺(20.0g，82.9mmol)和三乙胺(23.0ml，166mmol)在DMF(50ml)和二氯甲烷(200ml)共溶劑的溶液中滴加三苯氯甲烷(27.7g，99.5mmol)。在室溫下攪拌24小時(shí)后，向反應(yīng)混合物中加入二氯甲烷(200ml)。將該混合物用水和鹽水洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，真空濃縮得到油狀物。殘余物在正己烷中重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物的白色固體(40g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.8(m，4H)，7.3(m，9H)，7.2(s，1H)，7.0(m，6H)，6.6(s，1H)，3.8(t，2H)，2.8(t，2H)<步驟3>N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基鄰苯二甲酰亞胺·HBr將N-[2-(1-三苯甲基-咪唑-4-基)]乙基鄰苯二甲酰亞胺(40g，82.7mmol)和4-氰基芐基溴(19.7g，91.2mmol)的乙腈(250ml)懸浮液在50-60￠J下攪拌24小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物得到油狀物。加入甲醇(200ml)后，將反應(yīng)混合物回流3小時(shí)。將該溶液真空濃縮至體積50ml。加入乙酸乙酯(200ml)，并將該溶液在冰水浴下攪拌1小時(shí)。將通過(guò)過(guò)濾收集到的固體真空干燥得到標(biāo)題化合物的白色固體(30.9g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.32(s，1H)7.8(m，6H)，7.65(s，1H)，7.5(d，2H)，5.65(s，2H)，3.75(t，2H)，2.90(t，2H)，<步驟4>N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基])乙胺·2HCl向N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基鄰苯二甲酰亞胺·HBr(30g，65.6mmol)的甲醇(100ml)溶液中加入水合肼(6.4ml，131.2mmol)。將反應(yīng)混合物回流1.5小時(shí)，然后在冰水浴下，向反應(yīng)混合物中通入HCl氣體。過(guò)濾所得到的不溶物。所得到的濾液真空濃縮，用乙酸乙酯(50ml)洗滌固體殘余物，真空干燥，得到標(biāo)題化合物的淡黃色固體(25g)。<步驟5>N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2-三氟甲基芐胺向N-2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙胺·2HCl(8.5g，28.4mmol)和2-(三氟甲基)苯甲醛(3.7ml，28.4mmol)的甲醇(100ml)溶液中加入分子篩(3，30g)和乙酸(0.5ml)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘，并在冰水浴下滴加氰基硼氫化鈉(2.7g，42.6mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾除去不溶物后，濾液真空濃縮得到淡黃色液體。將殘余物溶解在乙酸乙酯(200ml)中，用水和飽和NaHCO3溶液洗滌。有機(jī)層用無(wú)水MgSO4干燥，并真空濃縮。殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化，得到標(biāo)題化合物的液體(4.0g)。1H-NMR(CDCl3)δ7.51-7.65(m，6H)，7.35-7.39(m，1H)，7.09(d，2H)6.92(s，1H)，5.17(s，2H)，3.89(s，2H)，2.82(t，2H)，2.60(t，2H)制備實(shí)施例2N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2，3-二氯芐胺的合成向制備實(shí)施例1的<步驟4>制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙胺·2HCl(900mg，3.01mmol)和2，3-二氯苯甲醛(526mg，3.01mmol)的甲醇(20ml)溶液中加入分子篩(3，3.0g)和乙酸(0.5ml)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘，并在冰水浴下滴加氰基硼氫化鈉(378mg，6.02mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾除去不溶物后，濾液真空濃縮得到淡黃色液體。將殘余物溶解在乙酸乙酯(200ml)中，用水和飽和NaHCO3溶液洗滌。有機(jī)層用無(wú)水Na2SO4干燥，并真空濃縮。殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝40/1，v/v)，得到標(biāo)題化合物的液體(334mg，49％)。Rf＝0.3(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.60(d，2H)，7.49(s，1H)，7.35-7.40(m，1H)，7.20-7.26(m，2H)，7.07(d，2H)，6.91(s，1H)，5.15(s，2H)，3.84(s，2H)，2.81(t，2H)，2.59(t，2H)制備實(shí)施例3N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2-氯芐胺的合成該反應(yīng)在與制備實(shí)施例1<步驟5>相同的條件下進(jìn)行，使用制備實(shí)施例1<步驟4>制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]乙胺·2HCl(2.05g，6.12mmol)和氰基硼氫化鈉(769mg，12.2mmol)并用2-氯苯甲醛(1.03g，7.33mmol)代替2-(三氟甲基)苯甲醛，得到標(biāo)題化合物(462mg，20％)。Rf＝0.2(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.59(d，2H)，7.50(s，1H)，7.32-7.37(m，1H)，7.18-7.30(m，3H)，7.07(d，2H)，6.90(s，1H)，5.15(s，2H)，3.82(s，2H)，2.78(t，2H)，2.59(t，2H)制備實(shí)施例4N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-3-氯芐胺的合成該反應(yīng)在與制備實(shí)施例1<步驟5>相同的條件下進(jìn)行，使用制備實(shí)施例1<步驟4>制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙胺·2HCl(2.05g，6.12mmol)和氰基硼氫化鈉(769mg，12.2mmol)并用3-氯苯甲醛(1.03g，7.33mmol)代替2-(三氟甲基)苯甲醛，得到標(biāo)題化合物(580mg，27％)。Rf＝0.2(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.61(d，2H)，7.50(s，1H)，7.22-7.27(m，3H)，7.05-7.13(m，3H)，6.91(s，1H)，5.15(s，2H)，3.71(s，2H)，2.77(t，2H)，2.58(t，2H)制備實(shí)施例5N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2-氟芐胺的合成該反應(yīng)在與制備實(shí)施例1<步驟5>相同的條件下進(jìn)行，使用制備實(shí)施例1<步驟4>制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙胺·2HCl(1.88g，5.61mmol)和氰基硼氫化鈉(769mg，12.2mmol)并用2-氟苯甲醛(694mg，5.61mmol)代替2-(三氟甲基)苯甲醛，得到標(biāo)題化合物(868mg，46％)。Rf＝0.2(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.61(d，2H)，7.49(s，1H)，7.13-7.28(m，2H)，6.98-7.17(m，4H)，6.89(s，1H)，5.15(s，2H)，3.78(s，2H)，2.78(t，2H)，2.59(t，2H)制備實(shí)施例6N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-3-氟芐胺的合成該反應(yīng)在與制備實(shí)施例1<步驟5>相同的條件下進(jìn)行，使用制備實(shí)施例1<步驟4>制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙胺·2HCl(2.05g，6.12mmol)和氰基硼氫化鈉(769mg，12.2mmol)并用3-氟苯甲醛(0.78ml，6.12mmol)代替2-(三氟甲基)苯甲醛，得到標(biāo)題化合物(419mg，21％)。Rf＝0.2(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.61(d，2H)，7.49(s，1H)，7.24-7.27(m，1H)，7.07(d，2H)，6.90-7.05(m，4H)，5.15(s，2H)，3.72(s，2H)，2.77(t，2H)，2.58(t，2H)制備實(shí)施例7N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2-甲基芐胺的合成該反應(yīng)在與制備實(shí)施例1<步驟5>相同的條件下進(jìn)行，使用制備實(shí)施例1<步驟4>制備的N-2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙胺·2HCl(2.05g，6.12mmol)和氰基硼氫化鈉(769mg，12.2mmol)并用鄰甲苯甲醛(0.85ml，6.12mmol)代替2-(三氟甲基)苯甲醛，得到標(biāo)題化合物(222mg，11％)。Rf＝0.2(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.59(d，2H)，7.48(s，1H)，7.13-7.17(m，4H)，7.07(d，2H)，6.91(s，1H)，5.15(s，2H)，3.71(s，2H)，2.84(t，2H)，2.59(t，2H)，2.28(s，3H)制備實(shí)施例8N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2，3-二氟芐胺的合成該反應(yīng)在與制備實(shí)施例1<步驟5>相同的條件下進(jìn)行，使用制備實(shí)施例<步驟4>制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙胺·2HCl(2.05g，6.12mmol)和氰基硼氫化鈉(769mg，12.2mmol)并用2，3-二氟苯甲醛(0.80ml，6.12mmol)代替2-(三氟甲基)苯甲醛，得到標(biāo)題化合物(898mg，42％)。Rf＝0.2(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.61(d，2H)，7.49(s，1H)，7.09(d，2H)，7.00-7.06(m，3H)，6.69(s，1H)，5.16(s，2H)，3.80(s，2H)，2.77(t，2H)，2.58(t，2H)制備實(shí)施例9N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2，6-二氟芐胺的合成該反應(yīng)在與制備實(shí)施例1<步驟5>相同的條件下進(jìn)行，使用制備實(shí)施例1<步驟4>制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙胺·2HCl(2.05g，6.12mmol)和氰基硼氫化鈉(769mg，12.2mmol)并用2，6-二氟苯甲醛(0.80ml，6.12mmol)代替2-(三氟甲基)苯甲醛，得到標(biāo)題化合物(950mg，44％)。Rf＝0.2(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.59(d，2H)，7.48(s，1H)，7.18-7.26(m，1H)，7.07(d，2H)，6.82-6.90(m，3H)，5.15(s，2H)，3.82(s，2H)，2.73(t，2H)，2.3/(t，2H)制備實(shí)施例10N-{2-(1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-4-三氟甲基-芐胺的合成該反應(yīng)在與制備實(shí)施例1<步驟5>相同的條件下進(jìn)行，使用制備實(shí)施例1<步驟4>制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙胺·2HCl(4.52g，13.5mmol)和氰基硼氫化鈉(1.70g，27.0mmol)并用α，α，α-三氟-對(duì)甲苯甲醛(2.35g，13.5mmol)代替2-(三氟甲基)苯甲醛，得到標(biāo)題化合物(2.38g，46％)。制備實(shí)施例11N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲胺的合成該反應(yīng)在與制備實(shí)施例1<步驟5>相同的條件下進(jìn)行，使用制備實(shí)施例1<步驟4>制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙胺·2HCl(900mg，4.0mmol)和氰基硼氫化鈉(300mg，4.8mmol)并用1-甲基-2-吡咯甲醛(430ul，4.0mmol)代替2-(三氟甲基)苯甲醛，得到標(biāo)題化合物(260mg，20％)。Rf＝0.25(二氯甲烷/甲醇＝10/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.62(d，2H)，7.50(s，1H)，7.10(d，2H)，6.90(s，1H)，6.60(s，1H)，6.05(t，1H)，5.97(s，1H)，5.20(s，2H)，3.70(s，2H)，3.60(s，3H)，2.82(t，2H)，2.60(t，2H)制備實(shí)施例12N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-(1H-吲哚-3-基)-甲胺的合成該反應(yīng)在與制備實(shí)施例1<步驟5>相同的條件下進(jìn)行，使用制備實(shí)施例1<步驟4>制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙胺·2HCl(900mg，4.0mmol)和氰基硼氫化鈉(300mg，4.8mmol)并用吲哚-3-甲醛(0.58ml，4.0mmol)代替2-(三氟甲基)苯甲醛，得到標(biāo)題化合物(330mg，23％)。Rf＝0.05(二氯甲烷/甲醇＝10/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ8.20(bs，1H)，7.45-7.62(m，3H)，7.40(d，1H)，7.10-7.20(m，2H)，7.00(t，3H)，6.90(s，1H)，5.10(s，2H)，4.00(s，2H)，2.82(t，2H)，2.60(t，2H)制備實(shí)施例13N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲胺的合成該反應(yīng)在與制備實(shí)施例1<步驟5>相同的條件下進(jìn)行，使用制備實(shí)施例1<步驟4>制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙胺·2HCl(790mg，3.5mmol)和氰基硼氫化鈉(260mg，4.2mmol)并用1-甲基吲哚-3-甲醛(0.56g，3.5mmol)代替2-(三氟甲基)苯甲醛，得到標(biāo)題化合物(260mg，20％)。Rf＝0.05(二氯甲烷/甲醇＝10/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.60(m，2H)，7.50(d，2H)，7.30(m，2H)，7.13(m，1H)，7.00(d，2H)，6.92(d，2H)，5.10(s，2H)，4.00(s，2H)，3.80(s，3H)，2.85(t，2H)，2.60(t，2H)制備實(shí)施例14N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基}乙基-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)甲胺的合成該反應(yīng)在與制備實(shí)施例1<步驟5>相同的條件下進(jìn)行，使用制備實(shí)施例1<步驟4>制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙胺·2HCl(1000mg，4.5mmol)和氰基硼氫化鈉(340mg，5.4mmol)并用2-甲基吲哚-3-甲醛(720mg，4.5mmol)代替2-(三氟甲基)苯甲醛，得到標(biāo)題化合物(570mg，34％)。Rf＝0.05(二氯甲烷/甲醇＝10/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.52(d，2H)，7.48(s，1H)，7.40(d，1H)，7.30(m，1H)，7.10(m，2H)，7.00(d，2H)，6.78(s，1H)，5.02(s，2H)，3.85(s，2H)，2.78(t，2H)，2.60(t，2H)，2.35(s，3H)制備實(shí)施例15N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)甲胺的合成該反應(yīng)在與制備實(shí)施例1<步驟5>相同的條件下進(jìn)行，使用制備實(shí)施例1<步驟4>制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙胺·2HCl(1000mg，4.5mmol)和氰基硼氫化鈉(340mg，5.4mmol)并用5-甲氧基吲哚-3-甲醛(720mg，4.5mmol)代替2-(三氟甲基)苯甲醛，得到標(biāo)題化合物(330mg，19％)。Rf＝0.05(二氯甲烷/甲醇＝10/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.60(s，1H)，7.50(d，2H)，7.30(d，1H)，7.00(m，4H)，5.10(s，2H)，4.00(s，2H)，3.85(s，3H)，2.78(t，2H)，2.60(t，2H)制備實(shí)施例16N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-(6-甲基-吡啶-2-基)甲胺的合成該反應(yīng)在與制備實(shí)施例1<步驟5>相同的條件下進(jìn)行，使用制備實(shí)施例1<步驟4>制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基}乙胺·2HCl(790mg，3.5mmol)和氰基硼氫化鈉(260mg，4.2mmol)并用6-甲基-2-吡啶甲醛(420mg，3.5mmol)代替2-(三氟甲基)苯甲醛，得到標(biāo)題化合物(140mg，12％)。Rf＝0.20(二氯甲烷/甲醇＝10/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.60(d，2H)，7.50(s，1H)，7.15(d，2H)，7.05(d，2H)，6.92(s，1H)，5.20(s，2H)，3.82(s，2H)，2.85(t，2H)，2.65(t，2H)，2.55(s，3H)制備實(shí)施例17N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-(2，6-二氯-吡啶-3-基)甲胺的合成該反應(yīng)在與制備實(shí)施例1<步驟5>相同的條件下進(jìn)行，使用制備實(shí)施例1<步驟4>制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙胺·2HCl(1.0g，4.5mmol)和氰基硼氫化鈉(0.34g，5.4mmol)并用2，6-二氯吡啶-3-甲醛(0.79g，4.5mmol)代替2-(三氟甲基)苯甲醛，得到標(biāo)題化合物(1.1g，63％)。Rf＝0.15(二氯甲烷/甲醇＝10/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.65(m，3H)，7.52(s，1H)，7.22(d，1H)，7.10(d，2H)，6.92(s，1H)，5.20(s，2H)，3.80(s，2H)，2.80(t，2H)，2.60(t，2H)制備實(shí)施例18N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-(2-氯-吡啶-3-基)甲胺的合成該反應(yīng)在與制備實(shí)施例1<步驟5>相同的條件下進(jìn)行，使用制備實(shí)施例1<步驟4>制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙胺·2HCl(1.4g，6.2mmol)和氰基硼氫化鈉(0.47g，7.4mmol)并用2-氯吡啶-3-甲醛(0.88g，6.2mmol)代替2-(三氟甲基)苯甲醛，得到標(biāo)題化合物(1.0g，46％)。Rf＝0.25(二氯甲烷/甲醇＝10/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ8.28(dd，1H)，7.65(dd，1H)，7.60(d，2H)，7.50(s，1H)，7.20(m，1H)，7.05(d，2H)，6.92(s，1H)，5.20(s，2H)，3.80(s，2H)，2.80(t，2H)，2.60(t，2H)制備實(shí)施例19N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-(6-氯-吡啶-2-基)甲胺的合成該反應(yīng)在與制備實(shí)施例1<步驟5>相同的條件下進(jìn)行，使用制備實(shí)施例1<步驟4>制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基}乙胺·2HCl(1.2g，5.3mmol)和氰基硼氫化鈉(0.4g，6.4mmol)并用6-氯吡啶-2-甲醛(0.75g，5.3mmol)代替2-(三氟甲基)苯甲醛，得到標(biāo)題化合物(1.1g，59％)。Rf＝0.25(二氯甲烷/甲醇＝10/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.65(m，3H)，7.52(s，1H)，7.20(t，2H)，7.10(d，2H)，6.92(s，1H)，5.20(s，2H)，3.80(s，2H)，2.80(t，2H)，2.60(t，2H)制備實(shí)施例20N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-(3-氯-吡啶-4-基)甲胺的合成該反應(yīng)在與制備實(shí)施例1<步驟5>相同的條件下進(jìn)行，使用制備實(shí)施例1<步驟4>制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙胺·2HCl(1.0g，4.5mmol)和氰基硼氫化鈉(0.34g，5.4mmol)并用3-氯吡啶-4-甲醛(0.64g，4.5mmol)代替2-(三氟甲基)苯甲醛，得到標(biāo)題化合物(0.82g，52％)。Rf＝0.25(二氯甲烷/甲醇＝10/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ8.50(s，1H)，8.40(d，2H)，7.60(d，2H)，7.52(s，1H)，7.30(d，1H)，7.10(d，2H)，6.92(s，1H)，5.20(s，2H)，3.82(s，2H)，2.85(t，2H)，2.62(t，2H)制備實(shí)施例21N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-(喹啉-4-基)甲胺的合成該反應(yīng)在與制備實(shí)施例1<步驟5>相同的條件下進(jìn)行，使用制備實(shí)施例1<步驟4>制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙胺·2HCl(1.0g，4.5mmol)和氰基硼氫化鈉(0.34g，5.4mmol)并用4-喹啉甲醛(0.71g，4.5mmol)代替2-(三氟甲基)苯甲醛，得到標(biāo)題化合物(0.81g，49％)。Rf＝0.25(二氯甲烷/甲醇＝10/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ8.85(d，1H)，8.15(d，1H)，8.05(d，1H)，7.75(t，1H)，7.60(d，2H)，7.52(s，1H)，7.40(d，1H)，7.10(d，2H)，6.98(s，1H)，5.20(s，2H)，4.25(s，2H)，3.00(t，2H)，2.65(t，2H)制備實(shí)施例22N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-(萘-1-基)甲胺的合成該反應(yīng)在與制備實(shí)施例1<步驟5>相同的條件下進(jìn)行，使用制備實(shí)施例1<步驟4>制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基}乙胺·2HCl(0.70g，3.1mmol)和氰基硼氫化鈉(0.23g，3.7mmol)并用1-萘甲醛(0.48g，3.1mmol)代替2-(三氟甲基)苯甲醛，得到標(biāo)題化合物(0.58g，51％)。Rf＝0.25(二氯甲烷/甲醇＝10/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ8.03(dd，1H)，7.86(dd，1H)，7.78(dd，1H)，7.50(d，4H)，7.42(d，2H)，7.38(s，1H)，7.00(d，2H)，6.90(s，1H)，5.08(s，2H)，4.20(s，2H)，2.90(t，2H)，2.60(t，2H)制備實(shí)施例23N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)]乙基-2-三氟甲基芐胺的合成<步驟1>2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基鄰苯二甲酰亞胺向制備實(shí)施例1<步驟2>制備的N-[2-(1-三苯甲基-咪唑-4-基)]乙基鄰苯二甲酰亞胺(10.0g，20.7mmol)的丙酮(100ml)溶液中加入硫酸二甲酯(2.2ml，22.7mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。過(guò)濾反應(yīng)混合物固體并用乙醚(50ml)洗滌，得到標(biāo)題化合物(4.8g，90％)。Rf＝0.20(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(DMSO-d6)δ9.00(s，1H)，7.85(s，4H)，7.50(s，1H)，3.90(s，6H)，3.40(s，2H)，3.05(t，2H)<步驟2>2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙胺將肼·2H2O(1.5ml，30.0mmol)加入到2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基鄰苯二甲酰亞胺(4.8g，15.0mmol)的甲醇(50ml)溶液中。將反應(yīng)混合物回流3小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，用乙醇(5ml)結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(1.8g，95％)的固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.50(s，1H)，6.70(s，1H)，3.55(s，3H)，2.85(t，2H)，2.70(t，2H)<步驟3>N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)]乙基-2-三氟甲基芐胺向2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙胺(630mg，5.0mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入2-(三氟甲基)苯甲醛(870mg，5.0mmol)，AcOH(0.1ml)和分子篩(3，1g)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。在冰水浴下滴加氰基硼氫化鈉(380mg，6.0mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌8小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾濾掉不溶物，母液真空濃縮。將殘余物溶解在20ml乙酸乙酯中，并用水、飽和NaHCO3溶液洗滌。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥并真空濃縮。所得到的殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝10/1，v/v)，得到標(biāo)題化合物(320mg，22.6％)。Rf＝0.20(二氯甲烷/甲醇＝10/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.45-7.65(m，3H)，7.38(s，1H)，7.34(t，1H)，6.80(s，1H)，4.00(s，2H)，3.58(s，3H)，2.90(t，2H)，2.70(t，2H)制備實(shí)施例24N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)]乙基-2，3-二氯芐胺的合成該反應(yīng)在與制備實(shí)施例23<步驟3>相同的條件下進(jìn)行，使用制備實(shí)施例23<步驟2>制備的2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙胺(630mg，5.0mmol)和氰基硼氫化鈉(380mg，6.0mmol)并用2，3-二氯苯甲醛(870mg，5.0mmol)代替2-(三氟甲基)苯甲醛，得到標(biāo)題化合物(320mg，23％)。Rf＝0.20(二氯甲烷/甲醇＝10/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.28-7.40(m，4H)，6.80(s，1H)，3.96(s，2H)，3.58(s，3H)，2.90(t，2H)，2.75(t，2H)制備實(shí)施例25N-{2-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基甲基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2-三氟甲基芐胺的合成<步驟1>N-{2-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基甲基)-1H-咪唑-5-基]}乙基鄰苯二甲酰亞胺向制備實(shí)施例1<步驟2>制備的N-[2-(1-三苯甲基-咪唑-4-基)]乙基鄰苯二甲酰亞胺(16.2g，33.5mmol)的乙腈(150ml)溶液中加入胡椒基溴(7.2g，33.5mmol)。將反應(yīng)混合物在60￠J下攪拌過(guò)夜。真空濃縮反應(yīng)混合物并用150ml甲醇溶解。將反應(yīng)混合物回流2小時(shí)，冷卻至室溫。過(guò)濾所得到的固體并用乙醚洗滌，得到標(biāo)題化合物(9.1g，72％)的白色固體。Rf＝0.30(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(DMSO-d6)δ9.20(s，1H)，7.85(s，4H)，7.60(s，1H)，7.00(s，1H)，6.90(s，2H)，6.00(s，2H)，5.40(s，2H)，3.80(t，2H)，2.95(t，2H)<步驟2>N-{2-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基甲基)-1H-咪唑-5-基]}乙胺向N-{2-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基甲基)-1H-咪唑-5-基]}乙基鄰苯二甲酰亞胺(9.1g，24.2mmol)的甲醇(50ml)溶液中加入水合肼(2.4ml，48.5mmol)。將反應(yīng)混合物回流3小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，得到標(biāo)題化合物(5.38g，98％)的固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.72(s，1H)，6.90(d，1H)，6.75(d，2H)，6.60(d，1H)，6.60(s，2H)，5.05(s，2H)，2.87(t，2H)，2.70(t，2H)<步驟3>N-{2-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基甲基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2-三氟甲基芐胺將N-{2-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基甲基)-1H-咪唑-5-基]}乙胺(700mg，2.8mmol)與2-(三氟甲基)苯甲醛(500mg，2.8mmol)在與制備實(shí)施例1<步驟5>所描述的相同條件下反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(400mg，35％)。Rf＝0.20(二氯甲烷/甲醇＝10/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.60(d，1H)，7.55(m，2H)，7.35(m，1H)，6.88(s，1H)，6.75(d，1H)，6.55(s，2H)，6.00(s，2H)，5.00(s，2H)，3.95(s，2H)，2.85(t，2H)，2.65(t，2H)制備實(shí)施例26N-{2-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基甲基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2，3-二氯芐胺的合成該反應(yīng)在與制備實(shí)施例1<步驟5>相同的條件下進(jìn)行，但用制備實(shí)施例25<步驟2>制備的N-{2-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基甲基)-1H-咪唑-5-基]}乙胺(700mg，2.8mmol)與2，3-二氯苯甲醛(500mg，2.8mmol)反應(yīng)代替與2-(三氟甲基)苯甲醛反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(350mg，31％)。Rf＝0.20(二氯甲烷/甲醇＝10/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.50(s，1H)，7.40(dd，1H)，7.20(m，2H)，6.90(s，1H)，6.75(d，1H)，6.50(s，2H)，5.98(s，2H)，5.00(s，2H)，3.85(s，2H)，2.80(t，2H)，2.65(t，2H)制備實(shí)施例27{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-丁胺的合成該反應(yīng)在與制備實(shí)施例1<步驟5>相同的條件下進(jìn)行，使用制備實(shí)施例1<步驟4>制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙胺·2HCl(700mg，3.1mmol)和氰基硼氫化鈉(230mg，3.7mmol)并用丁醛(230mg，3.7mmol)代替2-(三氟甲基)苯甲醛，得到標(biāo)題化合物(240mg，27％)。Rf＝0.10(二氯甲烷/甲醇＝10/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.60(d，2H)，7.55(s，1H)，7.15(d，2H)，6.90(s，1H)，5.20(s，2H)，2.80(m，2H)，2.60(t，2H)，2.50(d，1H)，2.00(t，1H)，1.35(m，2H)，0.90(m，5H)制備實(shí)施例28N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-異丁胺的合成該反應(yīng)在與制備實(shí)施例1<步驟5>相同的條件下進(jìn)行，使用制備實(shí)施例1<步驟4>制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基}乙胺·2HCl(700mg，3.1mmol)和氰基硼氫化鈉(230mg，3.7mmol)并用異丁醛(0.28ml，3.1mmol)代替2-(三氟甲基)苯甲醛，得到標(biāo)題化合物(170mg，19％)。Rf＝0.10(二氯甲烷/甲醇＝10/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.62(d，2H)，7.48(s，1H)，7.10(d，2H)，6.86(s，1H)，5.20(s，2H)，2.82(t，2H)，2.60(t，2H)，2.38(d，2H)，1.70(m，1H)，0.85(d，6H)制備實(shí)施例29N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-戊胺的合成該反應(yīng)在與制備實(shí)施例1<步驟5>相同的條件下進(jìn)行，使用制備實(shí)施例1<步驟4>制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙胺·2HCl(700mg，3.1mmol)和氰基硼氫化鈉(230mg，3.7mmol)并用戊醛(0.33ml，3.1mmol)代替2-(三氟甲基)苯甲醛，得到標(biāo)題化合物(630mg，69％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.60(d，2H)，7.50(s，1H)，7.10(d，2H)，6.90(s，1H)，5.20(s，2H)，2.80(m，3H)，2.60(m，3H)，1.30(m，4H)，0.90(m，5H)制備實(shí)施例30N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2-丁烯胺的合成該反應(yīng)在與制備實(shí)施例1<步驟5>相同的條件下進(jìn)行，使用制備實(shí)施例1<步驟4>制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙胺·2HCl(700mg，3.1mmol)和氰基硼氫化鈉(230mg，3.7mmol)并用丁烯醛(0.26ml，3.1mmol)代替2-(三氟甲基)苯甲醛，得到標(biāo)題化合物(420mg，48％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.65(d，2H)，7.50(d，1H)，7.10(d，2H)，6.90(d，1H)，5.20(s，2H)，3.25(m，2H)，2.40-2.65(m，6H)，1.10(t，3H)制備實(shí)施例31N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-環(huán)己基甲胺的合成該反應(yīng)在與制備實(shí)施例1<步驟5>相同的條件下進(jìn)行，使用制備實(shí)施例1<步驟4>制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙胺·2HCl(700mg，3.1mmol)和氰基硼氫化鈉(230mg，3.7mmol)并用環(huán)己烷甲醛(0.38ml，3.1mmol)代替2-(三氟甲基)苯甲醛，得到標(biāo)題化合物(750mg，75％)。Rf＝0.10(二氯甲烷/甲醇＝10/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.70(d，2H)，7.58(s，1H)，7.20(d，2H)，7.00(s，1H)，5.25(s，2H)，2.85(t，2H)，2.65(t，2H)，2.50(d，2H)1.80(m，5H)，1.25(m，4H)，0.95(m，2H)制備實(shí)施例32N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-丙胺的合成該反應(yīng)在與制備實(shí)施例1<步驟5>相同的條件下進(jìn)行，使用制備實(shí)施例1<步驟4>制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙胺·2HCl(700mg，3.1mmol)和氰基硼氫化鈉(230mg，3.7mmol)并用丙醛(0.22ml，3.1mmol)代替2-(三氟甲基)苯甲醛，得到標(biāo)題化合物(440mg，53％)。Rf＝0.05(二氯甲烷/甲醇＝10/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.60(d，2H)，7.40(s，1H)，7.05(d，2H)，6.90(s，1H)，5.18(s，2H)，2.70(m，2H)，2.50(m，2H)，2.25(m，1H)，1.95(m，1H)，1.20(m，2H)，0.80(t，3H)制備實(shí)施例33N-{2-[1-(4-硝基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2-三氟甲基-芐胺的合成<步驟1>N-{2-[1-(4-硝基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基鄰苯二甲酰亞胺該反應(yīng)在與制備實(shí)施例25<步驟1>相同的條件下進(jìn)行，但將制備實(shí)施例1<步驟2>制備的N-[2-(1-三苯甲基-咪唑-4-基)]乙基鄰苯二甲酰亞胺(15.5g，32.1mmol)與4-硝基芐基溴(6.9g，32.1mmol)反應(yīng)代替與胡椒基溴反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(8.3g，69％)。Rf＝0.30(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(DMSO-d6)δ9.30(s，1H)，8.23(d，2H)，7.85(s，4H)，7.70(s，1H)，7.60(d，2H)，5.75(s，2H)3.80(t，2H)，2.95(t，2H)<步驟2>2-[1-(4-硝基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙胺使用與制備實(shí)施例25<步驟2>所描述的相同方法，將N-{2-[1-(4-硝基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基鄰苯二甲酰亞胺(8.3g，22.1mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(5.4g，99％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.20(d，2H)，7.80(s，1H)，7.30(d，2H)，6.85(s，1H)，5.40(s，2H)，2.83(t，2H)，2.63(t，2H)<步驟3>N-{2-[1-(4-硝基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2-三氟甲基芐胺將2-[1-(4-硝基芐基)-1H-咪唑-5-基]乙胺(700mg，2.8mmol)與2-(三氟甲基)苯甲醛(500mg，2.8mmol)在與制備實(shí)施例1<步驟5>所描述的相同條件下反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(440mg，39％)。Rf＝0.20(二氯甲烷/甲醇＝10/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ8.20(d，2H)，7.63(d，1H)，7.55(m，3H)，7.37(m，1H)，7.16(d，1H)，6.95(s，1H)，5.20(s，2H)，3.92(s，2H)，2.85(t，2H)，2.60(t，2H)制備實(shí)施例34N-{2-[1-(4-硝基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2，3-二氯-芐胺的合成該反應(yīng)在與制備實(shí)施例1<步驟5>所描述的相同條件下進(jìn)行，但將制備實(shí)施例33<步驟2>制備的2-[1-(4-硝基芐基)-1H-咪唑-5-基]乙胺(700mg，2.8mmol)與2，3-二氯苯甲醛(500mg，2.8mmol)反應(yīng)代替與2-(三氟甲基)苯甲醛反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(400mg，35％)。Rf＝0.20(二氯甲烷/甲醇＝10/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ8.20(d，2H)，7.57(s，1H)，7.40(dd，1H)，7.12-7.22(m，4H)，6.95(s，1H)，5.20(s，2H)，3.85(s，2H)，2.80(t，2H)，2.60(t，2H)制備實(shí)施例35N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-(α-甲基-3-氯)芐胺的合成在0￠J下，向制備實(shí)施例1<步驟4>制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙胺·2HCl(0.5g，2.21mmol)、AcOH(0.1ml)、氰基硼氫化鈉(0.21g，3.32mmol)和分子篩(3，1g)的甲醇(30ml)溶液中加入3′-氯苯乙酮(0.34g，2.21mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。通過(guò)硅藻土過(guò)濾反應(yīng)混合物，真空濃縮母液。殘余物溶解在50ml二氯甲烷中并用水(50ml)洗滌。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥并真空濃縮。所得到的殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，得到標(biāo)題化合物(56mg，7％)。
1H-NMR(CDCl3)δ6.88-7.63(m，10H)，5.12(s，2H)，3.65(dd，1H)，2.47-2.73(m，4H)，1.28(dd，3H)制備實(shí)施例36N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-(α-甲基-3-氟)芐胺的合成該反應(yīng)在與制備實(shí)施例35所描述的相同條件下進(jìn)行，但將制備實(shí)施例1<步驟4>制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙胺·2HCl(0.5g，2.21mmol)與3′-氟苯乙酮(0.27g，2.21mmol)反應(yīng)代替與3′-氯苯乙酮反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(87mg，11％)。1H-NMR(CDCl3)δ6.92-7.63(m，10H)，5.12(s，2H)，3.65(dd，1H)，2.47-2.73(m，4H)，1.28(dd，3H)。制備實(shí)施例37N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-2-三氟甲基芐胺的合成<步驟1>3-(1H-咪唑-4-基)-丙烯酸甲酯·HCl在冰水浴下，向尿刊酸(100g)的無(wú)水甲醇(1000ml)懸浮液中通入HCl氣體30分鐘。將反應(yīng)混合物回流1小時(shí)并傾入2000ml乙醚中。過(guò)濾所得到的固體并真空干燥，得到標(biāo)題化合物(140g)的白色固體。Rf＝0.3(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(DMSO-d6)δ9.24(s，1H)，8.06(s，1H)，7.58(d，1H)，6.94(d，1H)，3.72(s，3H)<步驟2>3-(1H-咪唑-4-基)-丙酸甲酯·HCl將3-(1H-咪唑-4-基)-丙烯酸甲酯HCl(140g)和Pd-C(10％，3g)的MeOH(1500ml)懸浮液氫化48小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合物并真空濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物(152g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.03(s，1H)，7.41(s，1H)，3.60(s，3H)，2.94(t，2H)，2.75(t，2H)<步驟3>3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-丙酸甲酯在冰水浴下，向3-(1H-咪唑-4-基)-丙酸甲酯HCl(152.4g，0.80mol)和三乙胺(234ml，1.68mol)的二甲基甲酰胺(760ml)溶液中加入三苯氯甲烷(234g，0.84mol)的二甲基甲酰胺(990ml)溶液。在室溫下攪拌18小時(shí)后，向反應(yīng)混合物中加入水(10L)。過(guò)濾所得到的固體并用乙醚(2L)洗滌，真空干燥，得到標(biāo)題化合物(257g，81％)。Rf＝0.4(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(DMSO-d6)δ7.30-7.36(m，10H)，7.25(s，1H)，7.11-7.18(m，5H)，6.56(s，1H)，3.63(s，3H)，2.89(t，2H)，2.67(s，2H)<步驟4>3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-丙醇在冰水浴下，向氫化鋰鋁(49.2g，1.30mol)的無(wú)水四氫呋喃(2000ml)懸浮液中加入3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-丙酸甲酯(257g，0.65mol)。將反應(yīng)混合物在相同的溫度下攪拌1小時(shí)并加入100ml水。過(guò)濾不溶物，真空濃縮濾液。所得到的殘余物用乙酸乙酯(500ml)稀釋，用水洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(202g，85％)。Rf＝0.3(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.27-7.36(m，10H)，7.11-7.18(m，6H)，6.56(s，1H)，3.74(t，2H)，2.69(t，2H)，1.84-1.94(m，2H)<步驟5>3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-丙基甲磺酸酯在冰水浴下，向3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-丙醇(202g，0.55mol)和三乙胺(82.2ml，0.60mol)的二氯甲烷(1000ml)溶液中滴加甲磺酰氯(42.3ml，0.55mol)的二氯甲烷(50ml)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(250g)。Rf＝0.4(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.27-7.40(m，10H)，7.12-7.19(m，6H)，6.59(s，1H)，4.25(t，2H)，2.96(s，3H)，2.67(t，2H)，2.13-2.02(m，2H)<步驟6>4-(3-疊氮基-丙基)-1-三苯甲基-1H-咪唑向3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-丙基甲磺酸酯(250g，0.56mol)的HMPA(700ml)溶液中加入疊氮化鈉(72.8g，1.12mol)。將反應(yīng)混合物在60￠J下加熱20小時(shí)。用乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物，用水和鹽水洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(206g，94％)。Rf＝0.4(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.27-7.40(m，10H)，7.15-7.22(m，6H)，6.58(s，1H)，3.24(s，3H)，2.64(t，2H)，1.87-1.98(m，2H)<步驟7>5-(3-疊氮基-丙基)-1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑向4-(3-疊氮基-丙基)-1-三苯甲基-1H-咪唑(206g，0.52mol)的乙腈(1000ml)溶液中加入4-氰基芐基溴(91.9g，0.47mol)。將反應(yīng)混合物在65℃下加熱18小時(shí)。真空濃縮溶劑，所得到的殘余物用甲醇(1000ml)稀釋。將反應(yīng)混合物在80￠J下加熱2小時(shí)。
將溶液真空濃縮至體積500ml，過(guò)濾不溶物。真空濃縮濾液，用乙酸乙酯洗滌固體，真空干燥，得到標(biāo)題化合物的固體(147.8g，81％)。Rf＝0.3(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(DMSO-d6)δ9.28(s，1H)，7.91(d，2H)，7.64(s，1H)，7.48(d，2H)，5.61(s，2H)，3.35(t，2H)，2.55(t，2H)，1.65-1.77(m，2H)<步驟8>N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-2-三氟甲基芐胺在0￠J下，向5-(3-疊氮基-丙基)-1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑(1.0g，3.76mmol)和2-(三氟甲基)苯甲醛(0.51ml，3.76mmol)的無(wú)水四氫呋喃(50ml)溶液中加入三苯膦(1.0g，3.76mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，真空濃縮并溶解在甲醇(50ml)中。在0￠J下滴加硼氫化鈉(0.17g，4.51mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘，真空濃縮并在二氯甲烷(50ml)和水(50ml)之間分配。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，真空濃縮。殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，得到標(biāo)題化合物(1.04g，69％)。1H-NMR(CDCl3)δ6.88-7.65(m，10H)，5.17(s，2H)，3.89(s，2H)，2.66(t，2H)，2，45(t，2H)，1.78(m，2H)。制備實(shí)施例38N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-2，3-二氯芐胺的合成該反應(yīng)在與制備實(shí)施例37<步驟8>所描述的相同條件下進(jìn)行，但將制備實(shí)施例37<步驟7>制備的5-(3-疊氮基-丙基)-1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑(1.0g，3.76mmol)與2，3-二氯苯甲醛(0.67ml，3.76mmol)反應(yīng)代替與2-(三氟甲基)苯甲醛反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(1.0g，67％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.60(d，2H)，7.49(s，1H)，7.35-7.40(m，1H)，7.20-7.26(m，2H)，7.07(d，2H)，6.91(s，1H)，5.18(s，2H)，3.87(s，2H)，2.66(t，2H)，2，39(t，2H)，1.73-1.81(m，2H)制備實(shí)施例39N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-3-氯芐胺的合成該反應(yīng)在與制備實(shí)施例37<步驟8>所描述的相同條件下進(jìn)行，但將制備實(shí)施例37<步驟7>制備的5-(3-疊氮基-丙基)-1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑(1.0g，3.76mmol)與3-氯苯甲醛(0.44ml，3.76mmol)反應(yīng)代替與2-(三氟甲基)苯甲醛反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(0.76g，55％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.61(d，2H)，7.50(s，1H)，7.22-7.27(m，3H)，7.05-7.13(m，3H)，6.91(s，1H)，5.19(s，2H)，3.91(s，2H)，2.62(t，2H)，2，44(t，2H)，1.71-1.82(m，2H)制備實(shí)施例40N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-2-甲基芐胺的合成該反應(yīng)在與制備實(shí)施例37<步驟8>所描述的相同條件下進(jìn)行，但將制備實(shí)施例37<步驟7>制備的5-(3-疊氮基-丙基)-1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑(1.0g，3.76mmo1)與鄰甲苯甲醛(0.45ml，3.76mmol)反應(yīng)代替與2-(三氟甲基)苯甲醛反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(0.40g，31％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.61(d，2H)，7.49(s，1H)，7.36-7.41(m，1H)，7.20-7.26(m，2H)，7.07(d，2H)，6.91(s，1H)，5.17(s，2H)，3.89(s，2H)，2.66(t，2H)，2.45(t，2H)，2.29(s，3H)，1.74-1.82(m，2H)制備實(shí)施例41N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-(1-萘基)甲胺的合成該反應(yīng)在與制備實(shí)施例37<步驟8>所描述的相同條件下進(jìn)行，但將制備實(shí)施例37<步驟7>制備的5-(3-疊氮基-丙基)-1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑(1.0g，3.76mmol)與1-萘甲醛(0.52ml，3.76mmol)反應(yīng)代替與2-(三氟甲基)苯甲醛反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(0.63g，44％)。1H-NMR(CDCl3)δ8.02(dd，1H)，7.83(dd，1H)，7.79(dd，1H)，7.50(d，4H)，7.42(d，2H)，7.38(s，1H)，7.00(d，2H)，6.68(s，1H)，5.20(s，2H)，3.88(s，2H)，2.67(t，2H)，2，45(t，2H)，1.74-1.82(m，2H)制備實(shí)施例42N-{4-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丁基-2-三氟甲基芐胺的合成<步驟1>(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲醛在冰水浴下，向4-(羥基甲基)咪唑·HCl(5.0g，37.2mmol)和三乙胺(11.4ml，81.7mmol)的二甲基甲酰胺(50ml)溶液中加入三苯氯甲烷(11.4g，40.9mmol)的二甲基甲酰胺(50ml)溶液。在室溫下攪拌36小時(shí)后，向反應(yīng)混合物中加入水(1500ml)。過(guò)濾所得到的固體并用乙酸乙酯(200ml)懸浮1小時(shí)。過(guò)濾所得到的固體并真空干燥，得到1-(三苯甲基)-4-(羥基甲基)-咪唑(12.2g，97％)的白色固體。在冰水浴下，向1-(三苯甲基)-4-(羥基甲基)-咪唑(6.0g，14.7mmol)的二甲基亞砜(75ml)溶液中加入三氧化硫吡啶復(fù)合物(5.85g，36.7mmol)。在室溫下攪拌3小時(shí)后，向反應(yīng)混合物中加入水和乙酸乙酯并分離。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥并真空濃縮。所得到的固體用乙醚洗滌，真空干燥，得到標(biāo)題化合物(4.02g，81％)。Rf＝0.6(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ9.87(s，1H)，7.61(s，1H)，7.53(s，1H)，7.35-7.38(m，10H)，7.08-7.13(m，5H)<步驟2>N-[4-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)]-3-丁烯基-苯鄰二甲酰亞胺向N-(3-溴丙基)-鄰苯二甲酰亞胺(10.7g，40mmol)的乙腈(100ml)溶液中加入三苯膦(10.5g，40mmol)，將反應(yīng)混合物回流20小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物。所得到的固體用水和乙醚洗滌，真空干燥，得到3-(N-鄰苯二甲酰亞氨基)丙基-三苯溴化鏻(18.3g，86％)。向<步驟1>制備的(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲醛(4.49g，13.3mmol)和3-(N-鄰苯二甲酰亞氨基)丙基-三苯溴化鏻(7.77g，14.6mmol)的無(wú)水四氫呋喃(100ml)溶液中加入叔丁醇鉀(1.79g，15.9mmol)。將反應(yīng)混合物在60￠J下攪拌3小時(shí)。真空濃縮溶劑，所得到的固體用乙酸乙酯洗滌，真空干燥，得到標(biāo)題化合物(6.65g，98％)。Rf＝0.3(EtOAc/正己烷＝2/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.80-7.86(m，2H)，7.70-7.76(m，2H)，7.31-7.39(m，10H)，7.13-7.18(m，6H)，6.78(s，1H)，6.32(d，1H)，5.50-5.63(m，1H)，3.86(t，2H)，2.88-2.99(m，2H)<步驟3>N-[4-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)]丁基鄰苯二甲酰亞胺將N-[4-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)]-3-丁烯基-鄰苯二甲酰亞胺(3.0g，5.89mmol)和Pd-C(10％，0.3g)的四氫呋喃/MeOH(120ml，四氫呋喃/MeOH＝5/1，v/v)懸浮液氫化3.5小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合物，真空濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物(2.8g，93％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.81-7.86(m，2H)，7.68-7.73(m，2H)，7.29-7.34(m，10H)，7.11-7.16(m，6H)，6.52(s，1H)，3.68(t，2H)，2.58(t.2H)，1.67-1.70(m，4H)<步驟4>N-{4-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丁基鄰苯二甲酰亞胺將N-[2-(1-三苯甲基-咪唑-4-基)]丁基鄰苯二甲酰亞胺(2.80g，5.47mmol)和4-氰基芐基溴(1.07g，5.47mmol)的乙腈(30ml)懸浮液在65℃下攪拌5小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物得到油狀物。加入甲醇(40ml)后，將反應(yīng)混合物在80￠J下加熱1.5小時(shí)。真空濃縮溶液，殘余物再溶解在二氯甲烷中?；旌衔镉蔑柡吞妓釟溻c溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥并真空濃縮。殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝40/1，v/v)，得到標(biāo)題化合物的白色固體(1.38g，66％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.56-7.67(m，4H)，7.50-7.53(m，2H)，7.58(d，2H)，7.47(s，1H)，7.09(d，2H)，6.87(s，1H)，5.14(s，2H)，3.63(t，2H)，2.42(t，2H)，1.52-1.73(m，4H)<步驟5>1-(4-氰基芐基)-5-(4-氨基丁基)咪唑向N-{4-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丁基鄰苯二甲酰亞胺(1.38g，3.59mmol))的乙醇(30ml)溶液中加入水合肼(0.52g，10.8mmol)?；亓?小時(shí)后，通過(guò)過(guò)濾濾出不溶物。真空濃縮濾液并加入二氯甲烷(40ml)。過(guò)濾不溶物，真空濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物固體(0.86g，95％)。Rf＝0.1(二氯甲烷/甲醇＝10/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.60(d，2H)，7.47(s，1H)，7.07(d，2H)，6.86(s，1H)，5.12(s，2H)，2.63(t，2H)，2.33(t，2H)，1.42-1.61(m，6H)<步驟6>N-{4-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丁基-2-三氟甲基芐胺將1-(4-氰基芐基)-5-(4-氨基丁基)咪唑(864mg，3.4mmol)與2-(三氟甲基)苯甲醛(0.45ml，3.40mmol)在與制備實(shí)施例1<步驟5>所描述的相同條件下反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(150mg，11％)。Rf＝0.2(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.56-7.67(m，4H)，7.50-7.53(m，2H)，7.58(d，2H)，7.47(s，1H)，7.09(d，2H)，6.87(s，1H)，5.14(s，2H)，3.63(t，2H)，2.42(t，2H)，1.52-1.73(m，4H)制備實(shí)施例43N-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]甲基-2-三氟甲基-芐胺的合成<步驟1>1-(三苯甲基)-4-羥基甲基-1H-咪唑使用與制備實(shí)施例1<步驟2>所描述的相同方法，將4-(羥基甲基)咪唑·HCl(5.0g)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(12g)的白色固體。1H-NMR(CDCl3)δ7.4(s，1H)，7.3-7.4(m，9H)，7.1-7.2(m，6H)，6.8(s，1H)，4.6(s，2H)<步驟2>1-(三苯甲基)-4-乙酸基甲基-1H-咪唑向1-(三苯甲基)-4-羥基甲基-1H-咪唑(12g，35.25mmol)的吡啶(50ml)溶液中加入乙酸酐(10ml，105.75mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。用乙酸乙酯(400ml)稀釋反應(yīng)混合物并用水(300ml×3)，10％HCl溶液(50ml)和鹽水洗滌。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物的白色固體(6.5g)。1H-NMR(CDCl3)δ7.4(s，1H)，7.3-7.4(m，9H)，7.1-7.2(m，6H)，6.7(s，1H)，5.0(s，2H)，2.1(s，3H)<步驟3>1-(4-氰基芐基)-5-乙酸基甲基-1H-咪唑?qū)?-(三苯甲基)-4-乙酸基甲基-1H-咪唑(6.5g，17mmol)和4-氰基芐基溴(3.7g，17mmol)的乙腈(50ml)懸浮液在50￠J下攪拌過(guò)夜。真空濃縮反應(yīng)混合物后，加入甲醇(20ml)。將反應(yīng)混合物回流2小時(shí)。真空濃縮溶液，得到標(biāo)題化合物的固體(5g)。<步驟4>1-(4-氰基芐基)-5-羥基甲基-1H-咪唑在冰水浴下，向1-(4-氰基芐基)-5-乙酸基甲基-1H-咪唑(5g，14.9mmol)的四氫呋喃(30ml)溶液中加入氫氧化鋰一水合物(1.88g，44.7mmol)。在室溫下攪拌1小時(shí)后，真空濃縮反應(yīng)混合物。殘余物用乙酸乙酯(100ml)稀釋并用飽和碳酸氫鈉溶液，水和鹽水洗滌。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(2.35g，74％)。Rf＝0.01(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.65(d，2H)，7.52(s，1H)，7.23(d，2H)，6.98(s，1H)，5.35(s，2H)，4.42(s，2H)<步驟5>1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-甲醛向1-(4-氰基芐基)-5-羥基甲基-1H-咪唑(0.95g，4.5mmol)的二甲基亞砜(20ml)溶液中加入三乙胺(2.5ml，18.0mmol)和三氧化硫吡啶復(fù)合物(1.80g，11.3mmol)。在室溫下攪拌1小時(shí)后，用乙酸乙酯(50ml)稀釋反應(yīng)混合物并用水、鹽水洗滌。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物。標(biāo)題化合物不必進(jìn)一步純化即用于下一步驟中。Rf＝0.3(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ9.74(s，1H)，7.87(s，1H)，7.78(s，1H)，7.64(d，2H)，7.26(d，2H)，5.58(s，2H)<步驟6>N-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]-甲基-2-三氟甲基芐胺將分子篩(3，0.5g)加入1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-甲醛(200mg，0.95mmol)、2-(三氟甲基)芐胺(170mg，0.95mmol)和乙酸(0.1ml)的甲醇(10ml)溶液中。向上述溶液中加入氰基硼氫化鈉(72mg，1.2mmol)后，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。過(guò)濾反應(yīng)混合物，真空濃縮濾液。殘余物稀釋在乙酸乙酯(10ml)中，用飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥并真空濃縮。所得到的殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，得到標(biāo)題化合物(221mg，63％)。Rf＝0.25(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.25-7.65(m，7H)，7.08(d，2H)，6.98(s，1H)，5.35(s，2H)，3.85(s，2H)，3.60(s，2H)制備實(shí)施例44N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙酰基-2-三氟甲基-芐胺的合成<步驟1>1H-咪唑-4-基乙酸甲酯·HCl將氯化氫氣體通入4-咪唑乙酸·HCl(10g)的甲醇(200ml)溶液中直至飽和。溶液在室溫下放置18小時(shí)，然后真空濃縮，得到標(biāo)題化合物的白色固體(11.6g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.05(s，1H)，7.50(s，1H)，3.90(s，2H)，3.60(s，3H)。<步驟2>1-(三苯甲基)-1H-咪唑-4-基乙酸甲酯向1H-咪唑-4-基乙酸甲酯·HCl(11.6g，65.6mmol)的二氯甲烷(350ml)和DMF(50ml)懸浮液中加入三乙胺(27.4ml，196.6mmol)和三苯氯甲烷(21.9g，78.6mmol)。將混合物攪拌15小時(shí)。用水和鹽水洗滌反應(yīng)混合物。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥并真空濃縮，殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫劑EtOAc/正己烷＝4/1，v/v)得到標(biāo)題化合物的白色固體(7.4g)。Rf＝0.2(EtOAc/正己烷＝1/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.45(s，1H)，7.05-7.45(m，15H)，6.75(s，1H)，3.70(s，2H)<步驟3>1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基乙酸甲酯向1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基乙酸甲酯(1.43g，3.74mmol)的乙腈(50ml)溶液中加入4-氰基芐基溴(0.81g，4.11mmol)，將混合物在65℃下加熱24小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫并真空濃縮溶劑。向上述殘余物中加入甲醇(100ml)并加熱回流1小時(shí)。真空濃縮溶液至體積10ml。在甲醇中結(jié)晶得到標(biāo)題化合物的白色固體(0.89g，93％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.30(s，1H)，7.95(d，2H)，7.70(s，1H)，7.52(d，2H)，5.65(s，2H)，3.92(s，2H)，3.50(s，3H)<步驟4>1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基乙酸·HCl將1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基乙酸甲酯(3.3g)的1.0N HCl(25ml)溶液在60￠J下加熱4小時(shí)并真空濃縮至干。得到標(biāo)題化合物的白色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ14.60(br，1H)，12.95(br，1H)，9.35(s，1H)，7.95(d，2H)，7.65(s，1H)，5.60(s，2H)，3.80(s，2H)<步驟5>N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙酰基-2-三氟甲基芐胺向1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基乙酸·HCl(3.33g，0.012mol)和2-(三氟甲基)芐胺(1.75g，0.01mol)的二氯甲烷(40ml)溶液中加入1-羥基苯并三唑(1.62g，0.012mol)、EDAC(2.30g，0.012mol)和三乙胺(3.51ml，0.025mol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)并用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥并真空濃縮。殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝40/1，v/v)，得到標(biāo)題化合物(1.90g，47％)。Rf＝0.3(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.45-7.71(m，7H)，7.16(d，2H)，7.03(s，1H)，6.18(br，1H)，5.25(s，2H)，4.53(d，1H)，3.44(s，2H)制備實(shí)施例45N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙?；?2-三氟甲基芐胺的合成<步驟1>3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]丙酸甲酯將4-氰基芐基溴(1.63g，8.32mmol)加入制備實(shí)施例37<步驟3>制備的3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-丙酸甲酯(3.00g，7.56mmol)的乙酸乙酯(20ml)溶液中。將反應(yīng)混合物在60￠J下攪拌20小時(shí)并真空濃縮。向殘余物中加入甲醇(30ml)，將混合物在80℃下攪拌1小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，得到標(biāo)題化合物(2.32g，88％)。Rf＝0.3(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ9.49(s，1H)，7.70(d，2H)，7.67(s，1H)，7.41(d，2H)，7.33(s，1H)，5.66(s，2H)，3.59(s，3H)，2.76(t，2H)，2.58(t，2H)<步驟2>3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]丙酸·HCl將3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]丙酸甲酯·HBr(1.32g，3.77mmol)和4N-HCl(10ml)的反應(yīng)混合物在100￠J下攪拌3小時(shí)。真空濃縮溶液，用乙醚洗滌殘余物。干燥固體，得到標(biāo)題化合物(1.16g)。Rf＝0.3(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ9.38(s，1H)，7.91(d，2H)，7.59(s，1H)，7.49(d，2H)，5.69(s，2H)，2.69(t，2H)，2.56(t，2H)<步驟3>N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙?；?2-三氟甲基芐胺向3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]丙酸·HCl(1.16g，3.97mmol)、三乙胺(1.22ml，8.73mmol)、EDAC(0.91g，4.76mmol)和1-羥基苯并三唑(0.64g，4.76mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入2-(三氟甲基)芐胺(0.63g，3.57mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)并用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥并真空濃縮。殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝40/1，v/v)，得到標(biāo)題化合物(930mg，57％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.72(s，1H)，7.66(d，2H)，7.40-7.60(m，4H)，7.16(d，2H)，6.90(s，1H)，6.18(t，1H)，5.23(s，2H)，4.63(d，2H)，2.79(t，2H)，2.54(t，2H)制備實(shí)施例46N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2-甲基苯胺的合成將N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙胺(1.33g，5.00mmol)、2-溴甲苯(0.86g，5.00mmol)、叔丁醇鈉(0.67g，7.00mmol)，三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)(11.5mg，0.013mmol)和(S)-(-)-2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-二萘基(23.4mg，0.036mmol)的甲苯(25ml)反應(yīng)混合物通過(guò)封閉管反應(yīng)在90￠J下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物傾入乙醚(100ml)中，過(guò)濾不溶物。真空濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物(684mg，43％)。實(shí)施例1N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-甲氧基苯基)硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺向制備實(shí)施例1制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2-三氟甲基芐胺(120mg，0.312mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入4-甲氧基苯基異硫氰酸酯(62mg，0.375mmol)。該混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。真空濃縮后，殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝40/1，v/v)，得到標(biāo)題化合物固體(165mg，96％)。Rf＝0.3(二氯甲烷/甲醇＝40/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.75(d，1H)，7.57-7.64(m，3H)，7.48-7.52(m，2H)，7.35(d，1H)，7.13(d，2H)，7.03(d，2H)，6.92(s，2H)，6.84(d，2H)，5.44(s，2H)，4.97(s，2H)，3.98-4.02(m，2H)，3.78(s，3H)，2.99(t，2H)實(shí)施例2N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基芐胺向制備實(shí)施例1制備的N-(2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2-三氟甲基芐胺(120mg，0.312mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入2-甲氧基吡啶-5-基異硫氰酸酯(62.3mg，0.375mmol)。該混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。真空濃縮后，殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝40/1，v/v)，得到標(biāo)題化合物固體(122mg，71％)。Rf＝0.3(二氯甲烷/甲醇＝40/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.34-7.80(m，2H)，7.57-7.61(m，3H)，7.47-7.53(m，2H)，7.35(d，1H)，7.14-7.27(m，3H)，6.89(s，1H)，6.71(d，2H)，5.41(s，2H)，5.00(s，2H)，4.00(t，2H)，3.90(s，3H)，2.98(t，2H)實(shí)施例3N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺·HCl在冰浴下，向?qū)嵤├?制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺(675mg)的乙酸乙酯(20ml)溶液中通入HCl氣體?；旌衔镉靡颐?50ml)稀釋并過(guò)濾所得到的固體。真空干燥固體，得到標(biāo)題化合物(592mg，77％)。1H-NMR(CD3OD)δ9.04(s，1H)，8.10-8.18(m，2H)，7.63-7.80(m，4H)，7.52-7.59(m，2H)，7.17-7.43(m，4H)，5.68(s，2H)，5.16(s，2H)，4.07(s，3H)，4.01(t，2H)，3.10(t，2H)實(shí)施例4-39將制備實(shí)施例1制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2-三氟甲基-芐胺與相應(yīng)的異硫氰酸酯在與實(shí)施例1所描述的相同條件下反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例4N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-烯丙基硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基芐胺LC/MS(MH+)484實(shí)施例5N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-異丁基硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺LC/MS(MH+)500實(shí)施例6N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(2-甲氧基乙基)硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺1H-NMR(CDCl3)δ7.7(d，1H)，7.5-7.7(d+m，3H)，7.5(m，1H)，7.1-7.2(m，3H)，6.9(s，1H)，5.4(s，2H)，4.8(s，2H)，4.0(m，2H)，3.7(q，2H)，3.4(t，2H)，3.1(s，3H)，2.9(m，2H)LC/MS(MH+)502實(shí)施例7N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-乙氧基丙基)硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺LC/MS(MH+)529實(shí)施例8N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(正丁基)硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺LC/MS(MH+)514實(shí)施例9N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基}乙基-N-環(huán)戊基硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基芐胺LC/MS(MH+)512實(shí)施例10N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-環(huán)己基硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺LC/MS(MH+)526實(shí)施例11N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氟苯基)硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺1H-NMR(CDCl3)δ7.8(d，1H)，7.6(d，2H)，7.5(m，2H)，7.3-7.3(m，3H)，7.0-7.2(m，3H)，6.9(m，3H)，5.4(s，2H)，5.0(s，2H)，4.0(m，2H)，3.0(m，2H)LC/MS(MH+)538實(shí)施例12N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(2-甲氧基苯基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基芐胺1H-NMR(CDCl3)δ8.3(d，1H)，7.6(d+m，3H)，7.4-7.5(m，2H)，7.3(m，1H)，7.2(d，2H)，7.1(d，1H)，7.0(m，2H)，6.8(d，1H)，5.5(s，2H)，5.0(s，2H)，4.0(m，2H)，3.5(s，3H)，3.0(m，2H)LC/MS(MH+)550實(shí)施例13N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-甲基苯基)硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺1H-NMR(CDCl3)δ7.8(d，1H)，7.5-7.6(m，5H)，7.4(d，1H)，7.1-7.2(m，4H)，7.0(s，1H)，6.9-7.0(m，2H)，5.4(s，2H)，5.0(s，2H)，4.0(m，2H)，3.0(m，2H)，2.3(s，3H)LC/MS(MH+)534實(shí)施例14N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-硝基苯基)硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺1H-NMR(CDCl3)δ8.2(d，2H)，7.8(d，1H)，7.5-7.6(m，5H)，7.4(d，2H)，7.3(d，1H)，7.2(d，2H)，7.0(s，1H)，5.4(s，2H)，5.0(s，2H)，4.0(m，2H)，3.0(t，2H)LC/MS(MH+)565實(shí)施例15N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-三氟甲基-苯基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基芐胺LC/MS(MH+)588實(shí)施例16N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯-4-甲基-苯基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基芐胺LC/MS(MH+)568實(shí)施例17N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-芐基硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺LC/MS(MH+)534實(shí)施例18N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(2-苯基苯基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基芐胺LC/MS(MH+)596實(shí)施例19N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(2-氯苯基)硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺LC/MS(MH+)554實(shí)施例20N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-[2-(N″，N″-二甲基-氨基)乙基]硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺LC/MS(MH+)515實(shí)施例21N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺LC/MS(MH+)604實(shí)施例22N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺1H-NMR(CDCl3)δ7.7(d，1H)，7.5-7.6(m，4H)，7.3(d，1H)，7.1(d，2H)，6.9(d，2H)，6.8(d，1H)，6.6-6.7(m，2H)，5.4(s，2H)，5.0(s，2H)，4.0(m，2H)，3.9(s，3H)，3.0(m，2H)LC/MS(MH+)566實(shí)施例23N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-甲硫基苯基)-硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基芐胺LC/MS(MH+)566實(shí)施例24N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(萘-1-基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基芐胺1H-NMR(CDCl3)δ7.7-7.8(m，4H)，7.5-7.6(m，5H)，7.3-7.5(m，4H)，7.3(s，1H)，7.1(d，2H)，7.0(s，1H)，5.4(s，2H)，5.0(s，2H)，4.0(m，2H)，3.0(m，2H)LC/MS(MH+)570實(shí)施例25N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(2，2-二甲基-3，3-二甲基-丁基)硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺LC/MS(MH+)556實(shí)施例26N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(2-苯基乙基)硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺LC/MS(MH+)548實(shí)施例27N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-苯基硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺LC/MS(MH+)520實(shí)施例28N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(叔丁基)硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺LC/MS(MH+)500實(shí)施例29N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基}乙基-N-(正丁基)硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺LC/MS(MH+)500實(shí)施例30N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(正丙基)硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺1H-NMR(CDCl3)δ7.7(d，1H)，7.5-7.6(d+m，4H)，7.4(d，1H)，7.3(s，1H)，7.2(d，2H)，6.9(s，1H)，5.5(s，2H)，4.8(s，2H)，4.0(m，2H)，3.5(q，2H)，2.9(m，2H)，1.4(q，2H)，0.7(t，3H)LC/MS(MH+)486實(shí)施例31N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-乙基硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基芐胺1H-NMR(CDCl3)δ7.7(d，1H)，7.5-7.6(d+m，4H)，7.5(d，1H)，7.1-7.3(d+m，3H)，6.9(s，1H)，5.5(s，2H)，4.8(s，2H)，3.9(dd，2H)，3.5(q，2H)，2.9(m，2H)，1.0(t，3H)LC/MS(MH+)472實(shí)施例32N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-金剛烷基硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺LC/MS(MH+)578實(shí)施例33N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-甲基硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基芐胺LC/MS(MH+)458實(shí)施例34N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-羥基苯基)-硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺LC/MS(MH+)536實(shí)施例35N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-苯甲?；虼被柞；?2-三氟甲基芐胺LC/MS(MH+)548實(shí)施例36N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(2-嘧啶基)硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺LC/MS(MH+)522實(shí)施例37N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(1-哌啶子基)硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺Rf＝0.3(二氯甲烷/甲醇＝40/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.0-7.6(m，9H)，6.8(s，1H)，5.4(s，2H)，4.9(s，2H)，3.7(t，2H)，3.2(t，2H)，2.8(m，4H)，1.6-2.0(m，6H)LC/MS(MH+)527實(shí)施例38N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-嗎啉代)硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺Rf＝0.3(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.1-7.8(m，9H)，6.9(s，1H)，5.4(s，2H)，4.9(s，2H)，3.6-4.0(m，4H)，3.0-3.4(m，4H)，2.4-2.9(m，4H)LC/MS(MH+)529實(shí)施例39N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-甲基-1-哌嗪)-硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基芐胺Rf＝0.2(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.0-7.8(m，9H)，6.8(s，1H)，5.4(m，2H)，4.9(s，2H)，3.7(m，2H)，2.4-3.3(m，6H)，2.0-2.2(m，3H)LC/MS(MH+)542實(shí)施例40N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(2-三氟甲基-芐基)嗎啉-4-硫代甲酰胺向嗎啉(1.57ml，18mmol)的氯仿(21.9ml)溶液中加入三乙胺(5.17ml，36mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。將制備實(shí)施例1制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2-三氟甲基芐胺(500mg，1.30mmol)的氯仿(10ml)溶液中滴加到反應(yīng)混合物中并將該混合物在60￠J下加熱24小時(shí)。真空濃縮后，殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，得到標(biāo)題化合物。Rf＝0.3(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.18-7.78(m，10H)，5.78(s，2H)，4.78(s，2H)，3.42-3.83(m，10H)，2.84(t，2H)LC/MS(MH+)514實(shí)施例41N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-甲氧基-苯基)硫代氨基甲?；?2，3-二氯芐胺向制備實(shí)施例2制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2，3-二氯芐胺(115mg，0.32mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入4-甲氧基苯基異硫氰酸酯(58mg，0.35mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。真空濃縮后，殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝40/1，v/v)，得到標(biāo)題化合物固體(164mg，99％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.60(d，2H)，7.50-7.53(m，2H)，7.27-7.34(m，2H)，7.04-7.18(m，5H)，6.90(d，2H)，6.84(s，1H)，5.46(s，2H)，4.84(s，2H)，3.95-4.03(m，2H)，3.81(s，3H)，2.97-3.05(m，2H)LC/MS(MH+)550實(shí)施例42N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲?；?2，3-二氯芐胺向制備實(shí)施例2制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2，3-二氯芐胺(115mg，0.32mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入2-甲氧基吡啶-5-基異硫氰酸酯(60mg，0.35mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。真空濃縮后，殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝40/1，v/v)，得到標(biāo)題化合物固體(154mg，94％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.83(d，1H)，7.60(d，2H)，7.46-7.52(m，2H)，7.34(t，1H)，7.06-7.26(m，3H)，6.91(s，1H)，6.72(d，2H)，5.43(s，2H)，4.85(s，2H)，3.94-4.03(m，2H)，3.91(s，3H)，2.95-3.03(m，2H)LC/MS(MH+)551實(shí)施例43-55將制備實(shí)施例2制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2，3-二氯芐胺與相應(yīng)的異硫氰酸酯在與實(shí)施例41所描述的相同條件下反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例43N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氟苯基)硫代氨基甲酰基-2，3-二氯芐胺1H-NMR(CDCl3)δ7.63-7.54(m，2H)，7.38-7.50(m，3H)，7.22-7.38(m，2H)，6.99-7.18(m，4H)，6.85-6.96(m，2H)，5.41(s，2H)，4.81(s，2H)，3.94(t，2H)，2.95(t，2H)LC/MS(MH+)538實(shí)施例44N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-氯苯基)硫代氨基甲酰基-2，3-二氯芐胺1H-NMR(CDCl3)7.43-7.59(m，3H)，7.24-7.33(m，4H)，7.07-7.11(m，5H)，6.84(s，1H)，5.39(s，2H)，4.81(s，2H)，3.93(t，2H)，2.95(t，2H)LC/MS(MH+)554實(shí)施例45N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-甲基苯基)硫代氨基甲?；?2，3-二氯芐胺1H-NMR(CDCl3)δ7.31-7.59(m，4H)，7.24-7.31(m，2H)，6.99-7.14(m，6H)，6.89(s，1H)，5.42(s，2H)，4.81(s，2H)，3.95(t，2H)，2.97(t，2H)，2.31(s，3H)LC/MS(MH+)534實(shí)施例46N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-硝基苯基)硫代氨基甲酰基-2，3-二氯芐胺LC/MS(MH+)565實(shí)施例47N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯-4-甲基-苯基)硫代氨基甲?；?2，3-二氯芐胺LC/MS(MH+)568實(shí)施例48N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯苯基)-硫代氨基甲酰基-2，3-二氯芐胺1H-NMR(CDCl3)δ7.46-7.59(m，4H)，7.24-7.32(m，2H)，6.94-7.17(m，5H)，6.85(s，1H)，5.40(s，2H)，4.81(s，2H)，3.93(t，2H)，2.96(t，2H)，2.31(s，3H)LC/MS(MH+)554實(shí)施例49N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-甲硫基苯基)-硫代氨基甲?；?2，3-二氯芐胺LC/MS(MH+)566實(shí)施例50N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-環(huán)己基硫代氨基甲酰基-2，3-二氯芐胺LC/MS(MH+)526實(shí)施例51N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-乙氧羰基-硫代氨基甲?；?2，3-二氯芐胺LC/MS(MH+)516實(shí)施例52N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(萘-2-基)硫代氨基甲?；?2，3-二氯芐胺LC/MS(MH+)570實(shí)施例53N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-苯基硫代氨基甲?；?2，3-二氯芐胺LC/MS(MH+)520實(shí)施例54N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(2-甲基苯基)硫代氨基甲酰基-2，3-二氯芐胺LC/MS(MH+)534實(shí)施例55N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-氟苯基)硫代氨基甲?；?2，3-二氯芐胺1H-NMR(CDCl3)7.46-7.60(m，4H)，7.21-7.32(m，2H)，6.94-7.13(m，6H)，6.86(s，1H)，5.40(s，2H)，4.81(s，2H)，3.93(t，2H)，2.96(t，2H)LC/MS(MH+)535實(shí)施例56N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-氯苯基)硫代氨基甲酰基-2-氯芐胺向制備實(shí)施例3制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2-氯芐胺的溶液(0.02M在二氯甲烷中的溶液，1ml，0.02mmol)中加入4-氯苯基異硫氰酸酯溶液(0.1M在二氯甲烷中，0.2ml，0.02mmol)。在室溫下攪拌2小時(shí)后，反應(yīng)混合物通過(guò)短硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，得到標(biāo)題化合物的白色泡沫物。1H-NMR(CDCl3)δ7.58(d，2H)，7.43-7.47(m，2H)，7.18-7.36(m，4H)，7.08-7.14(m，4H)，6.88(s，1H)，5.41(s，2H)，4.81(s，2H)，3.97(t，2H)，2.96(t，2H)LC/MS(MH+)520實(shí)施例57-59將制備實(shí)施例3制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2-氯芐胺與相應(yīng)的異硫氰酸酯在與實(shí)施例56所描述的相同條件下反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例57N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯-4-甲基-苯基)硫代氨基甲?；?2-氯芐胺1H-NMR(CDCl3)δ7.51-7.63(m，4H)，7.26-7.34(m，2H)，7.12-7.18(m，4H)，6.91-6.99(m，3H)，5.43(s，2H)，4.80(s，2H)，3.93(t，2H)，2.98(t，2H)，2.32(s，3H)LC/MS(MH+)534實(shí)施例58N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-甲氧基苯基)硫代氨基甲?；?2-氯芐胺1H-NMR(CDCl3)δ7.59(s，1H)，7.57(d，2H)，7.42-7.47(m，2H)，7.25-7.35(m，3H)，7.01-7.07(m，3H)，6.81-6.91(m，3H)，5.41(s，2H)，4.81(s，2H)，3.98(t，2H)，3.77(s，3H)，2.98(t，2H)LC/MS(MH+)516實(shí)施例59N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲?；?2-氯芐胺1H-NMR(CDCl3)δ7.81(s，1H)，7.58(d，2H)，7.42-7.52(m，3H)，7.31-7.36(m，2H)，7.11-7.27(m，3H)，6.89(s，1H)，6.90(d，1H)，5.43(s，2H)，4.83(s，2H)，4.01(t，2H)，3.89(s，3H)，2.96(t，2H)LC/MS(MH+)517實(shí)施例60N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氟苯基)硫代氨基甲?；?3-氯芐胺向制備實(shí)施例4制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-3-氯芐胺的溶液(0.02M在二氯甲烷中的溶液，2ml，0.04mmol)中加入3-氟苯基異硫氰酸酯溶液(0.1M在二氯甲烷中的溶液，0.4ml，0.04mmol)。在室溫下攪拌2小時(shí)后，反應(yīng)混合物通過(guò)短硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，得到標(biāo)題化合物的白色泡沫物。1H-NMR(CDCl3)δ7.60(d，2H)，7.50(s，1H)，7.35(m，2H)，7.18-7.30(m，3H)，7.00-7.16(m，4H)，6.80-6.97(m，3H)，5.40(s，2H)，4.79(s，2H)，4.00(dd，2H)，2.95(dd，2H)LC/MS(MH+)504實(shí)施例61-67將制備實(shí)施例4制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-3-氯芐胺與相應(yīng)的異硫氰酸酯在與實(shí)施例60所描述的相同條件下反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例61N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-溴苯基)硫代氨基甲?；?3-氯芐胺LC/MS(MH+)564實(shí)施例62N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-甲基苯基)硫代氨基甲?；?3-氯芐胺1H-NMR(CDCl3)δ7.60(d，2H)，7.50(s，1H)，7.35(m，1H)，7.26(s，1H)，6.98-7.22(m，9H)，6.91(s，1H)，5.41(s，2H)，4.78(s，2H)，4.00(dd，2H)，2.95(dd，2H)，2.32(s，3H)LC/MS(MH+)500實(shí)施例63N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯-4-甲基-苯基)-硫代氨基甲?；?3-氯芐胺1H-NMR(CDCl3)δ7.60(d，2H)，7.52(s，1H)，7.35(m，2H)，7.06-7.22(m，6H)，6.91-7.02(m，3H)，5.41(s，2H)，4.78(s，2H)，4.00(dd，2H)，2.95(dd，2H)，2.32(s，3H)LC/MS(MH+)534實(shí)施例64N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯苯基)硫代氨基甲?；?3-氯芐胺1H-NMR(CDCl3)δ7.60(d，2H)，7.50(s，1H)，7.35(m，2H)，7.01-7.27(m，9H)，6.90(s，1H)，5.39(s，2H)，4.79(s，2H)，4.00(dd，2H)，2.95(dd，2H)LC/MS(MH+)520實(shí)施例65N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-三氟甲基-苯基)-硫代氨基甲酰基-3-氯芐胺1H-NMR(CDCl3)δ7.60(d，2H)，7.50(s，1H)，7.35(m，2H)，7.11-7.25(m，9H)，6.92(s，1H)，5.40(s，2H)，4.80(s，2H)，4.02(dd，2H)，2.95(dd，2H)LC/MS(MH+)570實(shí)施例66N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-甲氧基苯基)硫代氨基甲?；?3-氯芐胺1H-NMR(CDCl3)δ7.60(d，2H)，7.52(s，1H)，7.34(m，2H)，7.00-7.26(m，7H)，6.86(t，3H)，5.41(s，2H)，4.78(s，2H)，4.00(dd，2H)，3.78(s，3H)，2.95(dd，2H)LC/MS(MH+)516實(shí)施例67N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲?；?3-氯芐胺1H-NMR(CDCl3)δ7.78(d，1H)，7.60(d，2H)，7.50(m，2H)，7.36(m，2H)，7.21(s，1H)，7.09-7.16(m，4H)，6.91(s，1H)，6.70(d，1H)，5.40(s，2H)，4.80(s，2H)，4.03(dd，2H)，3.90(s，3H)，2.95(dd，2H)LC/MS(MH+)517實(shí)施例68N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氟苯基)硫代氨基甲?；?2-氟芐胺向制備實(shí)施例5制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2-氟芐胺溶液(0.02M在二氯甲烷中的溶液，1ml，0.02mmol)中加入3-氟苯基異硫氰酸酯溶液(0.1M在二氯甲烷中的溶液，0.2ml，0.02mmol)。在室溫下攪拌3小時(shí)后，反應(yīng)混合物通過(guò)短硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝40/1，v/v)，得到標(biāo)題化合物的白色泡沫物。1H-NMR(CDCl3)δ7.61(s，1H)，7.53(d，2H)，7.03-7.38(m，7H)，6.89-6.91(m，4H)，5.41(s，2H)，4.80(s，2H)，3.99(t，2H)，2.94(t，2H)LC/MS(MH+)488實(shí)施例69-73將制備實(shí)施例5制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2-氟芐胺與相應(yīng)的異硫氰酸酯在與實(shí)施例68所描述的相同條件下反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例69N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-甲基苯基)硫代氨基甲?；?2-氟芐胺1H-NMR(CDCl3)δ7.59(s，1H)，7.53(d，2H)，7.32-7.38(m，1H)，7.06-7.22(m，9H)，5.42(s，2H)，4.80(s，2H)，3.99(t，2H)，2.94(t，2H)，2.45(s，3H)LC/MS(MH+)484實(shí)施例70N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯-4-甲基-苯基)硫代氨基甲?；?2-氟芐胺LC/MS(MH+)518實(shí)施例71N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-甲硫基苯基)-硫代氨基甲?；?2-氟芐胺LC/MS(MH+)516實(shí)施例72N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-甲氧基苯基)硫代氨基甲酰基-2-氟芐胺1H-NMR(CDCl3)δ7.60(s，1H)，7.54(d，2H)，7.31-7.37(m，1H)，7.04-7.21(m，7H)，6.88(d，2H)，6.82(s，1H)，5.43(s，2H)，4.80(s，2H)，4.00(t，2H)，3.78(s，3H)，2.95(t，2H)LC/MS(MH+)500實(shí)施例73N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲酰基-2-氟芐胺1H-NMR(CDCl3)δ7.82(s，1H)，7.48-7.60(m，4H)，7.34-7.37(m，1H)，7.10-7.27(m，5H)，6.89(s，1H)，6.70(d，1H)，5.40(s，2H)，4.81(s，2H)，4.00(t，2H)，3.89(s，3H)，2.93(t，2H)LC/MS(MH+)501實(shí)施例74N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-氟苯基)硫代氨基甲?；?3-氟芐胺向制備實(shí)施例6制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-3-氟芐胺溶液(0.02M在二氯甲烷中的溶液，2ml，0.04mmol)中加入4-氟苯基異硫氰酸酯溶液(0.1M在二氯甲烷中的溶液，0.4ml，0.04mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物通過(guò)短硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，得到標(biāo)題化合物的白色泡沫物。1H-NMR(CDCl3)δ7.62(d，2H)，7.54(s，1H)，7.34-7.48(m，1H)，7.18(s，1H)，6.98-7.14(m，8H)，6.95(s，1H)，5.45(s，2H)，4.83(s，2H)，4.06(t，2H)，3.00(t，2H)LC/MS(MH+)488實(shí)施例75-81將制備實(shí)施例6制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-3-氟芐胺與相應(yīng)的異硫氰酸酯在與實(shí)施例74所描述的相同條件下反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例75N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-甲基苯基)硫代氨基甲?；?3-氟芐胺1H-NMR(CDCl3)δ7.62(s，1H)，7.55(d，2H)，7.35-7.42(m，1H)，7.12-7.17(m，5H)，6.99-7.05(m，4H)，6.93(s，1H)，5.44(s，2H)，4.81(s，2H)，4.05(t，2H)，2.98(t，2H)，2.34(s，3H)LC/MS(MH+)484實(shí)施例76N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯-4-甲基苯基)-硫代氨基甲?；?3-氟芐胺1H-NMR(CDCl3)δ7.62(s，1H)，7.54(d，2H)，7.34-7.41(m，1H)，7.05-7.17(m，4H)，6.92-7.00(m，5H)，6.93(s，1H)，5.41(s，2H)，4.78(s，2H)，4.00(t，2H)，2.97(t，2H)，2.32(s，3H)LC/MS(MH+)518實(shí)施例77N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯苯基)硫代氨基甲?；?3-氟芐胺1H-NMR(CDCl3)δ7.62(s，1H)，7.53(d，2H)，7.36-7.41(m，1H)，6.98-7.23(m，9H)，6.92(s，1H)，5.40(s，2H)，4.79(s，2H)，4.02(t，2H)，2.95(t，2H)LC/MS(MH+)504實(shí)施例78N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-甲氧基苯基)硫代氨基甲?；?3-氟芐胺1H-NMR(CDCl3)δ7.61(s，1H)，7.53(d，2H)，7.34-7.45(m，1H)，6.99-7.16(m，4H)，6.81-6.92(m，3H)，5.43(s，2H)，4.80(s，2H)，4.04(t，2H)，3.81(s，3H)，2.97(t，2H)LC/MS(MH+)500實(shí)施例79N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲酰基-3-氟芐胺1H-NMR(CDCl3)δ7.77(d，1H)，7.60(d，2H)，7.35-7.50(m，3H)，6.97-7.15(m，5H)，6.73(s，1H)，6.71(d，1H)，5.41(s，2H)，4.82(s，2H)，4.05(t，2H)，3.90(s，3H)，2.96(t，2H)LC/MS(MH+)501實(shí)施例80N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-甲硫基苯基)-硫代氨基甲酰基-3-氟芐胺1H-NMR(CDCl3)δ7.60(s，1H)，7.53(d，2H)，7.34-7.41(m，1H)，7.10-7.19(m，9H)，6.90(s，1H)，5.40(s，2H)，4.78(s，2H)，4.01(t，2H)，2.90(t，2H)，2.44(s，3H)LC/MS(MH+)516實(shí)施例81N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-三氟甲基-苯基)硫代氨基甲?；?3-氟芐胺1H-NMR(CDCl3)δ7.60(s，1H)，7.52(d，2H)，7.37-7.43(m，5H)，6.97-7.14(m，5H)，6.90(s，1H)，5.39(s，2H)，4.82(s，2H)，4.03(t，2H)，2.95(t，2H)LC/MS(MH+)538實(shí)施例82N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯-4-甲基苯基)-硫代氨基甲酰基-2-甲基芐胺向制備實(shí)施例7制備的N-{2-(1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2-甲基芐胺溶液(0.02M在二氯甲烷中的溶液，1ml，0.02mmol)中加入3-氯-4-甲基苯基異硫氰酸酯溶液(0.1M在二氯甲烷中的溶液，0.2ml，0.02mmol)。將混合物在室溫下攪2小時(shí)。反應(yīng)混合物通過(guò)短硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.61(s，1H)，7.53(d，2H)，7.26-7.28(m，3H)，7.07-7.16(m，4H)，6.90-6.96(m，3H)，5.46(s，2H)，4.66(s，2H)，4.02(t，2H)，2.98(t，2H)，2.31(s，3H)，2.28(s，3H)LC/MS(MH+)514實(shí)施例83-89將制備實(shí)施例7制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2-甲基芐胺與相應(yīng)的異硫氰酸酯在與實(shí)施例82所描述的相同條件下反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例83N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-氟苯基)硫代氨基甲?；?2-甲基芐胺LC/MS(MH+)484實(shí)施例84N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氟苯基)硫代氨基甲?；?2-甲基芐胺LC/MS(MH+)484實(shí)施例85N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-甲基苯基)硫代氨基甲?；?2-甲基芐胺LC/MS(MH+)480實(shí)施例86N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-三氟甲基-苯基)硫代氨基甲?；?2-甲基芐胺LC/MS(MH+)534實(shí)施例87N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯苯基)-硫代氨基甲?；?2-甲基芐胺1H-NMR(CDCl3)δ7.59(d，1H)，7.49(s，1H)，7.26-7.31(m，3H)，7.00-7.22(m，7H)，6.89(s，1H)，5.44(s，2H)，4.67(s，2H)，4.01(t，2H)，2.98(t，2H)，2.28(s，3H)LC/MS(MH+)500實(shí)施例88N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-甲氧基苯基)硫代氨基甲?；?2-甲基芐胺1H-NMR(CDCl3)δ7.57(d，1H)，7.52(s，1H)，7.25(s，3H)，7.00-7.16(m，5H)，6.80-6.91(m，3H)，5.46(s，2H)，4.67(s，2H)，4.03(t，2H)，3.77(s，3H)，2.99(t，2H)，2.28(s，3H)LC/MS(MH+)496實(shí)施例89N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲?；?2-甲基芐胺1H-NMR(CDCl3)δ7.76(d，1H)，7.58(d，2H)，7.44-7.49(m，2H)，7.25-7.29(m，2H)，7.06-7.14(m，5H)，6.87(s，1H)，6.69(d，1H)，5.44(s，2H)，4.70(s，2H)，4.03(t，2H)，3.88(s，3H)，2.97(t，2H)，2.28(s，3H)LC/MS(MH+)497實(shí)施例90N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氟苯基)硫代氨基甲酰基-2，3-二氟芐胺向制備實(shí)施例8制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2，3-二氟芐胺溶液(0.02M在二氯甲烷中的溶液，2ml，0.04mmol)中加入3-氟苯基異硫氰酸酯溶液(0.1M在二氯甲烷中的溶液，0.4ml，0.04mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)并通過(guò)短硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝40/1，v/v)，得到標(biāo)題化合物的白色泡沫物。1H-NMR(CDCl3)δ7.60(d，2H)，7.51(s，1H)，7.36(s，1H)，7.02-7.20(m，8H)，6.92(s，1H)，5.39(s，2H)，4.87(s，2H)，3.96(t，2H)，2.94(t，2H)LC/MS(MH+)506實(shí)施例91-97將制備實(shí)施例8制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2，3-二氟芐胺與相應(yīng)的異硫氰酸酯在與實(shí)施例90所描述的相同條件下反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例91N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-氟苯基)硫代氨基甲?；?2，3-二氟芐胺1H-NMR(CDCl3)δ7.59(d，2H)，7.50(s，1H)，7.32(s，1H)，7.00-7.16(m，8H)，6.90(s，1H)，5.39(s，2H)，4.87(s，2H)，3.96(t，2H)，2.94(t，2H)LC/MS(MH+)506實(shí)施例92N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-甲基苯基)硫代氨基甲?；?2，3-二氟芐胺1H-NMR(CDCl3)δ7.53-7.61(m，3H)，7.26(s，1H)，7.01-7.15(m，8H)，6.93(s，1H)，5.41(s，2H)，4.86(s，2H)，3.97(t，2H)，2.95(t，2H)，2.33(s，3H)LC/MS(MH+)502實(shí)施例93N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯-4-甲基-苯基)硫代氨基甲?；?2，3-二氟芐胺1H-NMR(CDCl3)δ7.59(d，2H)，7.53(s，1H)，7.27(s，1H)，7.12-7.18(m，4H)，6.94-7.01(m，4H)，5.41(s，2H)，4.86(s，2H)，3.96(t，2H)，2.94(t，2H)，2.34(s，3H)LC/MS(MH+)536實(shí)施例94N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯苯基)-硫代氨基甲?；?2，3-二氟芐胺1H-NMR(CDCl3)δ7.60(d，2H)，7.51(s，1H)，7.31(s，3H)，6.99-7.27(m，8H)，6.92(s，1H)，5.39(s，2H)，4.87(s，2H)，3.95(t，2H)，2.94(t，2H)LC/MS(MH+)522實(shí)施例95N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-三氟甲基-苯基)硫代氨基甲?；?2，3-二氟芐胺1H-NMR(CDCl3)δ7.61(d，2H)，7.54(s，1H)，7.00-7.27(m，9H)，6.95(s，1H)，5.40(s，2H)，4.88(s，2H)，3.98(t，2H)，2.95(t，2H)LC/MS(MH+)572實(shí)施例96N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-甲氧基苯基)硫代氨基甲?；?2，3-二氟芐胺1H-NMR(CDCl3)δ7.59(d，2H)，7.51(s，1H)，7.00-7.22(m，7H)，6.89(d，2H)，6.83(s，1H)，5.41(s，2H)，4.87(s，2H)，3.96(t，2H)，3.79(s，3H)，2.95(t，2H)LC/MS(MH+)518實(shí)施例97N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲酰基-2，3-二氟芐胺1H-NMR(CDCl3)δ8.84(d，1H)，7.61(d，2H)，7.48-7.53(m，2H)，7.39(s，1H)，6.99-7.22(m，4H)，6.89(s，1H)，6.72(d，1H)，5.40(s，2H)，4.89(s，2H)，3.98(t，2H)，3.91(s，3H)，2.95(t，2H)LC/MS(MH+)519實(shí)施例98N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-甲基苯基)硫代氨基甲?；?2，6-二氟芐胺向制備實(shí)施例9制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2，6-二氟芐胺溶液(0.02M在二氯甲烷中的溶液，2ml，0.04mmol)中加入4-甲基苯基異硫氰酸酯溶液(0.1M在二氯甲烷中的溶液，0.4ml，0.04mmol)。將混合物在室溫下攪拌4小時(shí)并通過(guò)短硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝40/1，v/v)，得到標(biāo)題化合物的白色泡沫物。1H-NMR(CDCl3)δ7.53-7.66(m，4H)，7.37-7.40(m，1H)，6.95-7.17(m，9H)，5.44(s，2H)，4.76(s，2H)，3.98(t，2H)，2.91(t，2H)，2.36(s，1H)LC/MS(MH+)502實(shí)施例99-102將制備實(shí)施例9制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2，6-二氟芐胺與相應(yīng)的異硫氰酸酯在與實(shí)施例98所描述的相同條件下反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例99N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-氟苯基)硫代氨基甲?；?2，6-二氟芐胺LC/MS(MH+)506實(shí)施例100N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯-4-甲基-苯基)硫代氨基甲酰基-2，6-二氟芐胺1H-NMR(CDCl3)δ7.63(s，1H)，7.56(d，2H)，7.39-7.43(m，1H)，7.25-7.32(m，2H)，7.01-7.21(m，5H)，6.97(s，1H)，5.44(s，2H)，4.77(s，2H)，4.00(t，2H)，2.92(t，2H)，2.38(s，3H)LC/MS(MH+)536實(shí)施例101N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-甲氧基苯基)硫代氨基甲?；?2，6-二氟芐胺1H-NMR(CDCl3)δ7.62(s，1H)，7.55(d，2H)，7.37-7.44(m，1H)，6.89-7.28(m，8H)，6.89(s，1H)，5.45(s，2H)，4.76(s，2H)，4.01(t，2H)，3.83(s，3H)，2.93(t，2H)LC/MS(MH+)518實(shí)施例102N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲?；?2，6-二氟芐胺1H-NMR(CDCl3)δ7.95(d，1H)，7.48-7.68(m，5H)，7.32-7.44(m，1H)，6.94-7.27(m，4H)，6.74(d，1H)，5.41(s，2H)，4.77(s，2H)，4.00(t，2H)，3.92(s，3H)，2.91(t，2H)LC/MS(MH+)519實(shí)施例103N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-氟苯基)-硫代氨基甲?；?4-三氟甲基芐胺向制備實(shí)施例10制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-4-三氟甲基芐胺(20mg，0.05mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入4-氟苯基異硫氰酸酯溶液(0.5M在二氯甲烷中的溶液，0.1ml，0.05mmol)。將混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，反應(yīng)混合物通過(guò)短硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，得到標(biāo)題化合物(25mg，94％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.69(d，2H)，7.59(d，2H)，7.35-7.47(m，4H)，6.96-7.13(m，5H)，6.83(s，1H)，5.41(s，2H)，4.93(s，2H)，4.02(t，2H)，2.95(t，2H)LC/MS(MH+)538實(shí)施例104-109將制備實(shí)施例10制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-4-三氟甲基-芐胺與相應(yīng)的異硫氰酸酯在與實(shí)施例103所描述的相同條件下反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例104N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-氯苯基)-硫代氨基甲酰基-4-三氟甲基芐胺1H-NMR(CDCl3)δ7.72(d，2H)，7.60(d，2H)，7.35-7.49(m，3H)，7.26-7.30(m，3H)，7.07-7.13(m，3H)，6.84(s，1H)，5.41(s，2H)，4.93(s，2H)，4.01(t，2H)，2.95(t，2H)LC/MS(MH+)554實(shí)施例105N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯-4-甲基-苯基)硫代氨基甲?；?4-三氟甲基芐胺1H-NMR(CDCl3)δ7.71(d，2H)，7.62(d，2H)，7.53(s，1H)，7.38(d，2H)，7.11-7.21(m，4H)，6.94-6.98(m，1H)，6.93(s，1H)，5.44(s，2H)，4.91(s，2H)，4.03(t，2H)，2.98(t，2H)LC/MS(MH+)568實(shí)施例106N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯苯基)-硫代氨基甲?；?4-三氟甲基芐胺1H-NMR(CDCl3)δ7.69(d，2H)，7.58-7.62(m，3H)，7.43(s，1H)，7.36(d，2H)，7.04-7.25(m，5H)，6.83(s，1H)，5.40(s，2H)，4.93(s，2H)，4.00(t，2H)，2.95(t，2H)LC/MS(MH+)554實(shí)施例107N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-甲氧基苯基)硫代氨基甲?；?4-三氟甲基芐胺1H-NMR(CDCl3)δ7.69(d，2H)，7.60(d，2H)，7.50(s，1H)，7.38(d，2H)，7.13(d，3H)，7.04(d，2H)，6.84-6.89(m，3H)，5.44(s，2H)，4.91(s，2H)，4.03(t，2H)，3.80(s，3H)，2.98(t，2H)LC/MS(MH+)550實(shí)施例108N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲?；?4-三氟甲基芐胺1H-NMR(CDCl3)δ7.80(d，1H)，7.71(d，2H)，7.62(d，2H)，7.46-7.51(m，2H)，7.39(d，2H)，7.11-7.19(m，3H)，6.90(s，1H)，6.73(d，1H)，5.43(s，2H)，4.94(s，2H)，4.05(t，2H)，3.92(s，3H)，2.98(t，2H)LC/MS(MH+)551實(shí)施例109N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氟苯基)-硫代氨基甲?；?4-三氟甲基芐胺1H-NMR(CDCl3)δ7.72(d，2H)，7.56-7.62(m，3H)，7.46(s，1H)，7.24-7.39(m，2H)，7.12(d，2H)，6.99-7.04(m，1H)，6.73(d，1H)，6.86-6.91(m，3H)，5.41(s，2H)，4.93(s，2H)，4.01(t，2H)，2.95(t，2H)LC/MS(MH+)538實(shí)施例110N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氟苯基)-硫代氨基甲酰基-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲胺向制備實(shí)施例11制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲胺(15mg，0.05mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入3-氟苯基異硫氰酸酯溶液(0.5M在二氯甲烷中的溶液，0.1ml，0.05mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)并通過(guò)短硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，得到標(biāo)題化合物(19mg，90％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.85(s，1H)，7.60(d，2H)，7.48(s，1H)，7.25(d，1H)，7.15(d，2H)，7.02(t，1H)，6.80-6.92(m，3H)，6.70(t，1H)，6.12(s，2H)，5.40(s，2H)，4.75(s，2H)，4.00(dd，2H)，3.60(s，3H)，2.85(dd，2H)LC/MS(MH+)473實(shí)施例111-114將制備實(shí)施例11制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲胺與相應(yīng)的異硫氰酸酯在與實(shí)施例110所描述的相同條件下反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例111N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-氯苯基)硫代氨基甲?；?(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲胺1H-NMR(CDCl3)δ7.80(s，1H)，7.60(d，2H)，7.48(s，1H)，7.25(d，2H)，7.06-7.20(m，4H)，6.88(s，1H)，6.70(t，1H)，6.12(s，2H)，5.40(s，2H)，4.75(s，2H)，4.00(dd，2H)，3.60(s，3H)，2.85(dd，2H)LC/MS(MH+)489實(shí)施例112N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯苯基)硫代氨基甲?；?(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲胺1H-NMR(CDCl3)δ7.83(s，1H)，7.60(d，3H)，7.48(s，1H)，7.00-7.25(m，6H)，6.88(s，1H)，6.70(t，1H)，6.12(s，2H)，5.40(s，2H)，4.76(s，2H)，4.00(dd，2H)，3.60(s，3H)，2.85(dd，2H)LC/MS(MH+)489實(shí)施例113N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-甲氧基苯基)硫代氨基甲?；?(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲胺1H-NMR(CDCl3)δ7.60(d，3H)，7.45(s，1H)，7.00-7.20(m，4H)，6.85(m，3H)，6.67(t，1H)，6.10(s，2H)，5.40(s，2H)，4.75(s，2H)，3.98(dd，2H)，3.80(s，3H)，3.58(s，3H)，2.83(dd，2H)LC/MS(MH+)485實(shí)施例114N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲?；?(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲胺1H-NMR(CDCl3)δ7.82(d，1H)，7.78(s，1H)，7.60(d，2H)，7.52(dd，1H)，7.47(s，1H)，7.15(d，2H)，6.87(s，1H)，6.70(d，2H)，6.10(d，2H)，5.40(s，2H)，4.78(s，2H)，3.98(dd，2H)，3.92(s，3H)，3.58(s，3H)，2.83(dd，2H)LC/MS(MH+)486實(shí)施例115N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-氟苯基)硫代氨基甲酰基-(1H-吲哚-3-基)甲胺向制備實(shí)施例12制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-(1H-吲哚-3-基)甲胺(15mg，0.04mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入4-氟苯基異硫氰酸酯溶液(0.5M在二氯甲烷中的溶液，0.1ml，0.05mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)并通過(guò)短硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，得到標(biāo)題化合物(21mg，97％)。1H-NMR(CDCl3)δ9.00(s，1H)，7.50-7.60(m，5H)，7.45(d，1H)，7.18-7.33(m，2H)，7.02-7.17(m，5H)，6.98(d，2H)，6.90(s，1H)，5.40(s，2H)，4.97(s，2H)，4.10(dd，2H)，3.00(dd，2H)LC/MS(MH+)509實(shí)施例116-119將制備實(shí)施例12制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-(1H-吲哚-3-基)甲胺與相應(yīng)的異硫氰酸酯在與實(shí)施例115所描述的相同條件下反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例116N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯苯基)硫代氨基甲酰基-(1H-吲哚-3-基)甲胺1H-NMR(CDCl3)δ9.07(s，1H)，7.70(s，1H)，7.40-7.60(m，5H)，7.20-7.32(m，3H)，7.00-7.17(m，6H)，6.90(s，1H)，5.40(s，2H)，4.97(s，2H)，4.10(dd，2H)，3.00(dd，2H)LC/MS(MH+)525實(shí)施例117N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(2-苯基乙基)硫代氨基甲?；?(1H-吲哚-3-基)甲胺1H-NMR(CDCl3)δ7.60(s，1H)，7.66(d，2H)，7.45(d，2H)，7.25(t，1H)，7.10-7.20(m，6H)，7.05(m，2H)，6.82(d，2H)，6.15(t，1H)，5.40(s，2H)，4.67(s，2H)，4.00(dd，2H)，3.82(m，2H)，2.85(m，4H)LC/MS(MH+)519實(shí)施例118N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-甲氧基苯基)硫代氨基甲?；?(1H-吲哚-3-基)甲胺1H-NMR(CDCl3)δ9.00(s，1H)，7.40-7.60(m，6H)，7.00-7.32(m，7H)，6.90(s，1H)，6.80(d，2H)，5.40(s，2H)，4.97(s，2H)，4.10(dd，2H)，3.78(s，3H)，3.00(dd，2H)LC/MS(MH+)521實(shí)施例119N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲?；?(1H-吲哚-3-基)甲胺1H-NMR(CDCl3)δ9.18(s，1H)，7.78(d，1H)，7.65(s，1H)，7.40-7.60(m，6H)，7.00-7.32(m，5H)，6.86(s，1H)，6.78(d，1H)，5.40(s，2H)，4.97(s，2H)，4.10(dd，2H)，3.85(s，3H)，3.00(dd，2H)LC/MS(MH+)522實(shí)施例120N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氟苯基)硫代氨基甲?；?(6-甲基-吡啶-2-基)甲胺向制備實(shí)施例16制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-(6-甲基-吡啶-2-基)甲胺(10mg，0.03mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入3-氟苯基異硫氰酸酯溶液(0.5M在二氯甲烷中的溶液，72ul，0.036mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)混合物通過(guò)短硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，得到標(biāo)題化合物(14mg，96％)。1H-NMR(CDCl3)δ11.72(s，1H)，7.65(t，1H)，7.60(d，2H)，7.56(s，1H)，7.10-7.40(m，7H)，6.96(s，1H)，6.85(m，1H)，5.50(s，2H)，4.60(s，2H)，3.90(q，2H)，2.96(q，2H)，2.60(s，3H)LC/MS(MH+)485實(shí)施例121-125將制備實(shí)施例16制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-(6-甲基-吡啶-2-基)甲胺與相應(yīng)的異硫氰酸酯在與實(shí)施例120所描述的相同條件下反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例121N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯-4-甲基-苯基)硫代氨基甲?；?(6-甲基-吡啶-2-基)甲胺1H-NMR(CDCl3)δ11.58(s，1H)，7.65(t，1H)，7.60(d，2H)，7.50(m，2H)，7.10-7.50(m，6H)，6.96(s，1H)，5.50(s，2H)，4.60(s，2H)，3.90(q，2H)，2.96(q，2H)，2.60(s，3H)，2.40(s，3H)LC/MS(MH+)515實(shí)施例122N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯苯基)-硫代氨基甲?；?(6-甲基-吡啶-2-基)甲胺1H-NMR(CDCl3)δ11.72(s，1H)，7.65(t，1H)，7.60(d，2H)，7.56(m，2H)，7.40(m，1H)，7.10-7.30(m，6H)，6.96(s，1H)，5.50(s，2H)，4.60(s，2H)，3.90(q，2H)，2.96(q，2H)，2.60(s，3H)LC/MS(MH+)501實(shí)施例123N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-甲硫基苯基)硫代氨基甲酰基-(6-甲基-吡啶-2-基)甲胺1H-NMR(CDCl3)δ11.55(s，1H)，7.65(t，1H)，7.60(d，2H)，7.56(s，1H)，7.40(m，2H)，7.40(m，2H)，7.15(q，4H)，6.96(s，1H)，5.50(s，2H)，4.60(s，2H)，3.90(q，2H)，2.96(q，2H)，2.60(s，3H)，2.45(s，3H)LC/MS(MH+)513實(shí)施例124N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-甲氧基苯基)硫代氨基甲?；?(6-甲基-吡啶-2-基)甲胺1H-NMR(CDCl3)δ11.30(s，1H)，7.65(t，1H)，7.60(d，2H)，7.56(s，1H)，7.26(d，2H)，7.18(q，4H)，6.98(s，2H)，6.90(s，1H)，5.50(s，2H)，4.60(s，2H)，3.95(q，2H)，3.80(s，3H)，3.00(q，2H)，2.60(s，3H)LC/MS(MH+)497實(shí)施例125N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲酰基-(6-甲基-吡啶-2-基)甲胺1H-NMR(CDCl3)δ11.45(s，1H)，8.10(d，1H)，7.80(dd，1H)，7.65(t，1H)，7.60(d，2H)，7.56(s，1H)，7.15(q，7H)，6.96(s，1H)，6.80(d，1H)，5.45(s，2H)，4.62(s，2H)，4.00(s，3H)，3.94(q，2H)，2.98(q，2H)，2.60(s，3H)LC/MS(MH+)498實(shí)施例126N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氟苯基)-硫代氨基甲酰基-(2-氯-吡啶-3-基)甲胺向制備實(shí)施例18制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-(2-氯-吡啶-3-基)甲胺(15mg，0.043mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入3-氟苯基異硫氰酸酯溶液(0.5M在二氯甲烷中的溶液，102ul，0.051mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物通過(guò)短硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，得到標(biāo)題化合物(19mg)。1H-NMR(CDCl3)δ8.40(dd，1H)，7.95(s，1H)，7.60(m，3H)，7.42(s，1H)，7.20-7.40(m，2H)，7.12(d，2H)，6.85-7.08(m，3H)，6.80(s，1H)，5.40(s，2H)，4.85(s，2H)，3.95(q，2H)，2.96(q，2H)LC/MS(MH+)505實(shí)施例127-128
將制備實(shí)施例18制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-(2-氯-吡啶-3-基)甲胺與相應(yīng)的異硫氰酸酯在與實(shí)施例126所描述的相同條件下反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例127N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯-4-甲基-苯基)硫代氨基甲酰基-(2-氯-吡啶-3-基)甲胺1H-NMR(CDCl3)δ8.36(dd，1H)，7.90(s，1H)，7.56(m，3H)，7.40(s，1H)，7.30(m，1H)，7.12(m，4H)，7.00(dd，1H)，6.80(s，1H)，5.40(s，2H)，4.85(s，2H)，3.90(q，2H)，2.96(q，2H)，2.30(s，3H)LC/MS(MH+)535實(shí)施例128N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-三氟甲基-苯基)硫代氨基甲?；?(2-氯-吡啶-3-基)甲胺1H-NMR(CDCl3)δ8.38(dd，1H)，8.22(s，1H)，7.80(s，1H)，7.56(m，3H)，7.42(s，4H)，7.32(m，2H)，7.10(d，2H)，6.80(s，1H)，5.40(s，2H)，4.90(s，2H)，3.95(q，2H)，2.96(q，2H)LC/MS(MH+)555實(shí)施例129N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氟苯基)-硫代氨基甲?；?(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲胺向制備實(shí)施例13制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲胺(15mg，0.041mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入3-氟苯基異硫氰酸酯溶液(0.5M在二氯甲烷中的溶液，97ul，0.05mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)并通過(guò)短硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，得到標(biāo)題化合物(20mg)。1H-NMR(CDCl3)δ7.56(m，5H)，7.36(m，2H)，7.20(d，1H)，7.10(m，4H)，7.00(s，1H)，6.90(s，1H)，6.85(m，2H)，5.40(s，2H)，4.92(s，2H)，4.08(dd，2H)，3.80(s，3H)，3.00(dd，2H)LC/MS(MH+)523實(shí)施例130-131將制備實(shí)施例13制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲胺與相應(yīng)的異硫氰酸酯在與實(shí)施例129所描述的相同條件下反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例130N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯-4-甲基苯基)硫代氨基甲?；?(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲胺1H-NMR(CDCl3)δ7.55(m，5H)，7.35(m，2H)，7.20(m，1H)，7.10(m，4H)，6.95(m，2H)，6.87(s，1H)，5.40(s，2H)，4.92(s，2H)，4.08(dd，2H)，3.80(s，3H)，3.00(dd，2H)，2.30(s，3H)LC/MS(MH+)553實(shí)施例131N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯苯基)-硫代氨基甲酰基-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲胺1H-NMR(CDCl3)δ7.55(m，5H)，7.35(m，2H)，7.18(m，6H)，7.00(m，2H)，6.90(s，1H)，5.40(s，2H)，4.92(s，2H)，4.08(dd，2H)，3.80(s，3H)，3.00(dd，2H)LC/MS(MH+)539實(shí)施例132N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-氯苯基)-硫代氨基甲酰基-(3-氯-吡啶-4-基)甲胺向制備實(shí)施例20制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-(3-氯-吡啶-4-基)甲胺(12mg，0.035mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入4-氯苯基異硫氰酸酯溶液(0.5M在二氯甲烷中的溶液，80ul，0.04mmol)。在室溫下攪拌1小時(shí)后，反應(yīng)混合物通過(guò)短硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，得到標(biāo)題化合物(16mg)。1H-NMR(CDCl3)δ8.60(s，1H)，8.55(d，1H)，7.65(s，1H)，7.60(d，2H)，7.45(s，1H)，7.25(m，2H)，7.10(m，5H)，6.84(s，1H)，5.40(s，2H)，4.90(s，2H)，3.96(dd，2H)，2.96(dd，2H)LC/MS(MH+)521實(shí)施例133-134將制備實(shí)施例20制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-(3-氯-吡啶-4-基)甲胺與相應(yīng)的異硫氰酸酯在與實(shí)施例132所描述的相同條件下反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例133N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯-4-甲基苯基)硫代氨基甲?；?(3-氯-吡啶-4-基)甲胺1H-NMR(CDCl3)δ8.60(s，1H)，8.55(d，1H)，7.65(s，1H)，7.60(d，2H)，7.42(s，1H)，7.15(m，5H)，7.00(m，1H)，6.84(s，1H)，5.40(s，2H)，4.90(s，2H)，3.96(dd，2H)，2.96(dd，2H)，2.35(s，3H)LC/MS(MH+)535實(shí)施例134N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲?；?(3-氯-吡啶-4-基)甲胺1H-NMR(CDCl3)δ8.55(s，1H)，8.50(d，1H)，8.00(s，1H)，7.80(d，1H)，7.60(d，2H)，7.48(dd，1H)，7.40(s，1H)，7.10(m，3H)，6.80(s，1H)，6.70(d，1H)，5.40(s，2H)，4.90(s，2H)，3.96(dd，2H)，3.85(s，3H)，2.96(dd，2H)LC/MS(MH+)518實(shí)施例135N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氟苯基)硫代氨基甲酰基-(2，6-二氯-吡啶-3-基)甲胺向制備實(shí)施例17制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-(2，6-二氯-吡啶-3-基)甲胺(13.5mg，0.035mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入3-氟苯基異硫氰酸酯溶液(0.5M在二氯甲烷中的溶液，80ul，0.04mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)并通過(guò)短硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，得到標(biāo)題化合物(19mg)。1H-NMR(CDCl3)δ8.02(s，1H)，7.60(t，3H)，7.45(s，1H)，7.35(d，1H)，7.25(m，1H)，7.15(d，2H)，6.89-7.08(m，3H)，6.82(s，1H)，5.38(s，2H)，4.86(s，2H)，3.95(t，2H)，2.95(t，2H)LC/MS(MH+)539實(shí)施例136-139將制備實(shí)施例17制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-(2，6-二氯-吡啶-3-基)甲胺與相應(yīng)的異硫氰酸酯在與實(shí)施例135所描述的相同條件下反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例136N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯-4-甲基苯基)硫代氨基甲?；?(2，6-二氯-吡啶-3-基)甲胺1H-NMR(CDCl3)δ8.00(s，1H)，7.60(t，3H)，7.42(s，1H)，7.35(d，1H)，7.15(m，4H)，7.00(dd，1H)，6.80(s，1H)，5.38(s，2H)，4.86(s，2H)，3.92(t，2H)，2.95(t，2H)，2.35(s，3H)LC/MS(MH+)569實(shí)施例137N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-三氟甲基-苯基)硫代氨基甲?；?(2，6-二氯-吡啶-3-基)甲胺1H-NMR(CDCl3)δ8.30(s，1H)，7.60(t，3H)，7.43(s，5H)，7.35(d，1H)，7.10(d，2H)，6.80(s，1H)，5.38(s，2H)，4.92(s，2H)，3.95(t，2H)，2.95(t，2H)LC/MS(MH+)589實(shí)施例138N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-甲氧基苯基)硫代氨基甲?；?(2，6-二氯-吡啶-3-基)甲胺1H-NMR(CDCl3)δ7.60(q，3H)，7.45(s，1H)，7.35(d，1H)，7.10(m，4H)，6.83(d，3H)，5.38(s，2H)，4.86(s，2H)，3.95(t，2H)，3.80(s，3H)，2.95(t，2H)LC/MS(MH+)551實(shí)施例139N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲?；?(2，6-二氯-吡啶-3-基)甲胺1H-NMR(CDCl3)δ8.22(s，1H)，7.82(d，1H)，7.60(d，2H)，7.50(t，2H)，7.40(s，1H)，7.35(d，1H)，7.10(d，2H)，6.78(d，1H)，6.72(d，1H)，5.38(s，2H)，4.86(s，2H)，3.95(t，2H)，3.88(s，3H)，2.95(t，2H)LC/MS(MH+)552實(shí)施例140N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氟苯基)硫代氨基甲?；?(5-甲氧基-1 H-吲哚-3-基)甲胺向制備實(shí)施例15制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)甲胺(13.5mg，0.035mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入3-氟苯基異硫氰酸酯溶液(0.5M在二氯甲烷中的溶液，80ul，0.04mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)混合物通過(guò)短硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，得到標(biāo)題化合物(15mg)。1H-NMR(CDCl3)δ8.80(s，1H)，7.62(s，1H)，7.55(m，3H)，7.35(d，1H)，7.00-7.18(m，5H)，6.95(d，3H)，6.82(m，2H)，5.40(s，2H)，4.89(s，2H)，4.08(t，2H)，3.80(s，3H)，2.97(t，2H)LC/MS(MH+)539實(shí)施例141-144將制備實(shí)施例15制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)甲胺與相應(yīng)的異硫氰酸酯在與實(shí)施例140所描述的相同條件下反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例141N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-甲基苯基)硫代氨基甲酰基-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)甲胺1H-NMR(CDCl3)δ8.78(s，1H)，7.50(t，4H)，7.31(d，1H)，7.10(m，5H)，6.96(d，4H)，6.90(s，1H)，5.40(s，2H)，4.89(s，2H)，4.08(t，2H)，3.80(s，3H)，2.97(t，2H)，2.27(s，3H)LC/MS(MH+)535實(shí)施例142N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯苯基)硫代氨基甲?；?(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)甲胺1H-NMR(CDCl3)δ8.80(s，1H)，7.60(d，2H)，7.52(d，2H)，7.35(d，1H)，7.00-7.20(m，7H)，6.92(d，3H)，5.40(s，2H)，4.90(s，2H)，4.07(t，2H)，3.80(s，3H)，2.98(t，2H)LC/MS(MH+)555實(shí)施例143N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-甲氧基苯基)硫代氨基甲?；?(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)甲胺1H-NMR(CDCl3)δ8.75(s，1H)，7.55(m，3H)，7.42(s，1H)，7.35(d，1H)，6.92-7.12(m，7H)，6.90(s，1H)，6.80(d，2H)，5.40(s，2H)，4.90(s，2H)，4.07(t，2H)，3.82(s，3H)，3.76(s，3H)，2.98(t，2H)LC/MS(MH+)551實(shí)施例144N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲酰基-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)甲胺1H-NMR(CDCl3)δ8.90(s，1H)，7.75(d，1H)，7.55(m，5H)，7.30(d，1H)，7.08(d，3H)，6.90(d，3H)，6.65(d，1H)，5.40(s，2H)，4.90(s，2H)，4.07(t，2H)，3.85(s，3H)，3.80(s，3H)，2.98(t，2H)LC/MS(MH+)552實(shí)施例145N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氟苯基)硫代氨基甲?；?(2-甲基-1H-吲哚-3-基)甲胺向制備實(shí)施例14制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)甲胺(13mg，0.035mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入3-氟苯基異硫氰酸酯溶液(0.5M在二氯甲烷中的溶液，80ul，0.04mmol)。在室溫下攪拌2小時(shí)后，反應(yīng)混合物通過(guò)短硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，得到標(biāo)題化合物(14mg)。1H-NMR(CDCl3)δ8.62(s，1H)，7.75(s，1H)，7.55(d，2H)，7.48(s，1H)，7.43(d，1H)，7.35(d，1H)，7.05-7.22(m，5H)，6.95(m，1H)，6.80(m，3H)，5.38(s，2H)，4.83(s，2H)，4.00(t，2H)，2.85(t，2H)，2.40(s，3H)LC/MS(MH+)523實(shí)施例146N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯-4-甲基-苯基)硫代氨基甲?；?(喹啉-4-基)甲胺向制備實(shí)施例21制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-(喹啉-4-基)甲胺(13mg，0.035mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入3-氯-4-甲基苯基異硫氰酸酯溶液(0.5M在二氯甲烷中的溶液，80ul，0.04mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物通過(guò)短硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，得到標(biāo)題化合物(17mg)。1H-NMR(CDCl3)δ8.95(d，1H)，8.20(d，1H)，7.80(t，2H)，7.72(s，1H)，7.62(d，1H)，7.58(d，2H)，7.40(s，1H)，7.20(s，3H)，7.05(m，3H)，6.80(s，1H)，5.39(s，2H)，5.30(s，2H)，4.00(t，2H)，3.00(t，2H)，2.35(s，3H)LC/MS(MH+)551實(shí)施例147-148將制備實(shí)施例21制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-(喹啉-4-基)-甲胺與相應(yīng)的異硫氰酸酯在與實(shí)施例146所描述的相同條件下反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例147N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(2-苯基乙基)硫代氨基甲?；?(喹啉-4-基)甲胺1H-NMR(CDCl3)δ8.80(d，1H)，8.20(d，1H)，7.82(t，1H)，7.64(m，2H)，7.59(d，2H)，7.45(s，1H)，7.15(d，2H)，6.90-7.00(m，7H)，5.43(s，2H)，4.95(s，2H)，3.98(t，2H)，3.85(q，2H)，2.95(t，2H)，2.80(t，2H)LC/MS(MH+)531實(shí)施例148N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲?；?(喹啉-4-基)甲胺1H-NMR(CDCl3)δ8.92(d，1H)，8.18(d，1H)，7.92(s，1H)，7.87(d，1H)，7.80(t，2H)，7.62(m，1H)，7.57(d，3H)，7.40(s，1H)，7.22(d，1H)，7.10(d，2H)，6.80(s，1H)，6.72(d，1H)，5.38(s，2H)，5.31(s，2H)，4.05(t，2H)，3.85(s，3H)，3.00(t，2H)LC/MS(MH+)534實(shí)施例149N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯-4-甲基-苯基)硫代氨基甲酰基-(6-氯-吡啶-2-基)甲胺向制備實(shí)施例19制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-(6-氯-吡啶-2-基)甲胺(190mg，0.55mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入3-氯-4-甲基苯基異硫氰酸酯(110mg，0.6mmol)。將混合物在室溫下攪拌4小時(shí)并真空濃縮。殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，得到標(biāo)題化合物(270mg)。1H-NMR(CDCl3)δ10.60(s，1H)，7.80(t，1H)，7.60(m，3H)，7.48(s，1H)，7.40(d，1H)，7.20-7.40(m，3H)，7.15(d，2H)，6.95(s，1H)，5.42(s，2H)，4.64(s，2H)，3.90(dd，2H)，2.96(dd，2H)，2.38(s，3H)LC/MS(MH+)535實(shí)施例150N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氟苯基)硫代氨基甲酰基-(萘-1-基)甲胺向制備實(shí)施例22制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-(萘-1-基)甲胺(13mg，0.035mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入3-氟苯基異硫氰酸酯溶液(0.5M在二氯甲烷中的溶液，80ul，0.04mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。該混合物通過(guò)短硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，得到標(biāo)題化合物(16mg)。1H-NMR(CDCl3)δ7.80-8.00(m，3H)，7.60(m，2H)，7.50(d，3H)，7.42(s，1H)，7.35(s，1H)，7.25(d，1H)，7.18(d，1H)，7.08(d，2H)，7.00(m，1H)，6.85(d，2H)，6.80(s，1H)，5.40(s，2H)，5.20(s，2H)，4.00(dd，2H)，3.00(dd，2H)LC/MS(MH+)520實(shí)施例151-155將制備實(shí)施例22制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-(萘-1-基)甲胺與相應(yīng)的異硫氰酸酯在與實(shí)施例150所描述的相同條件下反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例151N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-甲基苯基)硫代氨基甲酰基-(萘-1-基)甲胺1H-NMR(CDCl3)δ7.80-8.00(m，3H)，7.60(m，2H)，7.50(d，3H)，7.45(s，1H)，7.25(d，1H)，7.10(p，7H)，6.82(s，1H)，5.40(s，2H)，5.20(s，2H)，4.00(dd，2H)，3.00(dd，2H)，2.30(s，3H)LC/MS(MH+)516實(shí)施例152N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯-4-甲基-苯基)硫代氨基甲?；?(萘-1-基)甲胺1H-NMR(CDCl3)δ7.80-8.00(m，3H)，7.60(m，2H)，7.50(m，3H)，7.40(s，1H)，7.25(m，2H)，7.10(m，7H)，6.97(dd，1H)，6.80(s，1H)，5.40(s，2H)，5.20(s，2H)，4.00(dd，2H)，3.00(dd，2H)，2.30(s，3H)LC/MS(MH+)550實(shí)施例153N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯苯基)硫代氨基甲?；?(萘-1-基)甲胺1H-NMR(CDCl3)δ7.80-8.00(m，3H)，7.60(m，2H)，7.50(m，3H)，7.40(s，1H)，7.36(s，1H)，7.25(d，2H)，7.15(m，2H)，7.05(d，3H)，6.80(s，1H)，5.40(s，2H)，5.20(s，2H)，4.00(dd，2H)，3.00(dd，2H)LC/MS(MH+)536實(shí)施例154N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-甲氧基苯基)硫代氨基甲酰基-(萘-1-基)甲胺1H-NMR(CDCl3)δ7.80-8.00(m，3H)，7.60(m，2H)，7.50(d，3H)，7.42(s，1H)，7.30(d，1H)，7.12(d，2H)，7.05(m，3H)，6.80(d+s，3H)，5.40(s，2H)，5.20(s，2H)，4.05(dd，2H)，3.77(s，3H)，3.00(dd，2H)LC/MS(MH+)532實(shí)施例155N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲?；?(萘-1-基)甲胺1H-NMR(CDCl3)δ7.80-8.00(m，4H)，7.60(m，2H)，7.50(m，4H)，7.25(d，2H)，6.80(s，1H)，6.67(d，1H)，5.40(s，2H)，5.20(s，2H)，4.03(dd，2H)，3.82(s，3H)，3.00(dd，2H)LC/MS(MH+)533實(shí)施例156N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)]乙基-N-(3-氯-4-甲基苯基)硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺向制備實(shí)施例23制備的N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)]乙基-2-三氟甲基-芐胺(11mg，0.04mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入3-氯-4-甲基苯基異硫氰酸酯溶液(0.5M在二氯甲烷中的溶液，88ul，0.04mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物通過(guò)短硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.75(d，1H)，7.61(m，1H)，7.40-7.60(m，3H)，7.30(s，1H)，7.10-7.20(m，2H)，7.00(dd，1H)，6.79(s，1H)，5.12(s，2H)，4.03(dd，2H)，3.62(s，3H)，3.09(dd，2H)，2.32(s，3H)LC/MS(MH+)467實(shí)施例157N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)]乙基-N-(3-氟苯基)硫代氨基甲酰基-2，3-二氯芐胺向制備實(shí)施例24制備的N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)]乙基-2，3-二氯芐胺(11mg，0.04mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入3-氟苯基異硫氰酸酯溶液(0.5M在二氯甲烷中的溶液，88ul，0.04mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)?；旌衔锿ㄟ^(guò)短硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.69(s，1H)，7.47(d，1H)，7.30(m，3H)，7.20(t，1H)，7.07(d，2H)，6.90(m，2H)，6.77(s，1H)，4.97(s，2H)，4.03(dd，2H)，3.62(s，3H)，3.09(dd，2H)LC/MS(MH+)437實(shí)施例158-159將制備實(shí)施例24制備的N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)]乙基-2，3-二氯芐胺與相應(yīng)的異硫氰酸酯在與實(shí)施例157所描述的相同條件下反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例158N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)]乙基-N-(4-三氟甲基苯基)硫代氨基甲?；?2，3-二氯芐胺1H-NMR(CDCl3)δ7.72(s，1H)，7.47(d，1H)，7.25(m，3H)，7.15(m，4H)，6.72(s，1H)，4.97(s，2H)，4.03(dd，2H)，3.62(s，3H)，3.09(dd，2H)LC/MS(MH+)503實(shí)施例159N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)]乙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲酰基-2，3-二氯芐胺1H-NMR(CDCl3)δ7.78(d，1H)，7.50(dd，1H)，7.35(d，1H)，7.30(s，1H)，7.20(t，2H)，7.05(d，1H)，6.65(m，2H)，4.87(s，2H)，3.97(dd，2H)，3.80(s，3H)，3.60(s，3H)，3.00(dd，2H)LC/MS(MH+)450實(shí)施例160N-{2-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基甲基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯-4-甲基苯基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基芐胺向制備實(shí)施例25制備的N-{2-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基甲基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2-三氟甲基芐胺(12mg，0.03mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入3-氯-4-甲基苯基異硫氰酸酯溶液(0.5M在二氯甲烷中的溶液，60ul，0.03mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)混合物通過(guò)短硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，得到標(biāo)題化合物(16mg)。1H-NMR(CDCl3)δ7.75(d，1H)，7.60(m，1H)，7.47(d，1H)，7.40(m，3H)，7.17(d，2H)，7.00(dd，1H)，6.82(s，1H)，6.70(d，1H)，6.55(m，2H)，5.90(s，2H)，5.12(s，2H)，5.02(s，2H)，3.97(dd，2H)，3.00(dd，2H)，2.35(s，3H)LC/MS(MH+)587實(shí)施例161-163將制備實(shí)施例25制備的N-{2-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基甲基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2-三氟甲基芐胺與相應(yīng)的異硫氰酸酯在與實(shí)施例160所描述的相同條件下反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例161N-{2-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基甲基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-氟-苯基)硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺1H-NMR(CDCl3)δ7.75(d，1H)，7.60(m，1H)，7.47(d，1H)，7.40(m，3H)，7.35(s，1H)，7.15(m，2H)，7.00(t，2H)，6.82(s，1H)，6.70(d，1H)，6.55(m，2H)，5.90(s，2H)，5.12(s，2H)，5.02(s，2H)，3.97(dd，2H)，3.00(dd，2H)LC/MS(MH+)557實(shí)施例162N-{2-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基甲基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-甲基-苯基)硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺1H-NMR(CDCl3)δ7.75(d，1H)，7.60(m，1H)，7.45(m，3H)，7.00-7.20(m，5H)，6.87(s，1H)，6.70(d，1H)，6.55(m，2H)，5.90(s，2H)，5.15(s，2H)，5.02(s，2H)，3.98(dd，2H)，3.00(dd，2H)，2.32(s，3H)LC/MS(MH+)553實(shí)施例163N-{2-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基甲基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-三氟-甲基苯基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基芐胺1H-NMR(CDCl3)δ7.75(d，1H)，7.60(m，1H)，7.50(m，3H)，7.45(m，2H)，7.35(d，3H)，6.84(s，1H)，6.70(d，1H)，6.55(m，2H)，5.90(s，2H)，5.10(s，2H)，5.05(s，2H)，3.98(dd，2H)，3.00(dd，2H)LC/MS(MH+)607實(shí)施例164N-{2-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基甲基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-氯-苯基)硫代氨基甲酰基-2，3-二氯芐胺向制備實(shí)施例26制備的N-{2-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基甲基)-1H-咪唑-5-基}乙基-2，3-二氯芐胺(12mg，0.03mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入4-氯苯基異硫氰酸酯溶液(0.5M在二氯甲烷中的溶液，60ul，0.03mmol)。在室溫下攪拌1小時(shí)后，反應(yīng)混合物通過(guò)短硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，得到標(biāo)題化合物(14mg)。1H-NMR(CDCl3)δ7.60(s，1H)，7.45(d，1H)，7.40(s，1H)，7.25(m，3H)，7.10(m，3H)，6.80(s，1H)，6.70(d，1H)，6.55(m，2H)，5.90(s，2H)，5.10(s，2H)，4.80(s，2H)，3.90(dd，2H)，3.00(dd，2H)LC/MS(MH+) 573實(shí)施例165-169將制備實(shí)施例26制備的N-{2-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基甲基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2，3-二氯芐胺與相應(yīng)的異硫氰酸酯在與實(shí)施例164所描述的相同條件下反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例165N-{2-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基甲基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氟-苯基)硫代氨基甲?；?2，3-二氯芐胺1H-NMR(CDCl3)δ7.40(s，1H)，7.35(d，1H)，7.15(m，2H)，6.90(m，3H)，6.77(d，1H)，6.70(s，1H)，6.55(d，1H)，6.42(m，2H)，5.80(s，2H)，5.00(s，2H)，4.70(s，2H)，3.77(dd，2H)，2.85(dd，2H)LC/MS(MH+)557實(shí)施例166N-{2-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基甲基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-氟-苯基)硫代氨基甲?；?2，3-二氯芐胺1H-NMR(CDCl3)δ7.50(m，2H)，7.40(s，1H)，7.30(t，1H)，7.15(m，3H)，7.02(t，1H)，6.82(s，1H)，6.70(d，1H)，6.55(m，2H)，5.90(s，2H)，5.10(s，2H)，4.80(s，2H)，3.90(dd，2H)，3.00(dd，2H)LC/MS(MH+)557實(shí)施例167N-{2-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基甲基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-羥基-4-甲氧基苯基)硫代氨基甲?；?2，3-二氯芐胺1H-NMR(CDCl3)δ7.47(m，2H)，7.27(t，2H)，7.10(d，1H)，6.87(s，1H)，6.80(d，1H)，6.70(m，3H)，6.80(m，2H)，5.92(s，2H)，5.12(s，2H)，4.80(s，2H)，3.95(dd，2H)，3.87(s，3H)，3.00(dd，2H)LC/MS(MH+)585實(shí)施例168N-{2-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基甲基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-甲基-苯基)硫代氨基甲?；?2，3-二氯芐胺1H-NMR(CDCl3)δ7.50(d，1H)，7.47(s，1H)，7.30(m，2H)，7.10(q，5H)，6.85(s，1H)，6.70(d，1H)，6.70(m，2H)，5.90(s，2H)，5.17(s，2H)，4.80(s，2H)，3.98(dd，2H)，3.05(dd，2H)，2.35(s，3H)LC/MS(MH+)553實(shí)施例169N-{2-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基甲基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-苯基硫代氨基甲?；?2，3-二氯芐胺1H-NMR(CDCl3)δ7.50(d，1H)，7.47(s，1H)，7.10-7.40(m，8H)，6.85(s，1H)，6.70(d，1H)，6.70(m，2H)，5.90(s，2H)，5.17(s，2H)，4.80(s，2H)，3.98(dd，2H)，3.05(dd，2H)LC/MS(MH+)539實(shí)施例170N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯-4-甲基苯基)硫代氨基甲酰基-丁胺向制備實(shí)施例27制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-丁胺(12mg，0.043mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入3-氯-4-甲基苯基異硫氰酸酯溶液(0.5M在二氯甲烷中的溶液，86ul，0.043mmol)。在室溫下攪拌2小時(shí)后，反應(yīng)混合物通過(guò)短硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，得到標(biāo)題化合物(12mg)。1H-NMR(CDCl3)δ7.57-7.70(m，3H)，7.10-7.40(m，6H)，7.00(d，1H)，5.50(s，2H)，3.97(dd，2H)，3.55(m，2H)，3.00(dd，2H)，2.40(s，3H)，1.40(m，3H)，1.00(m，4H)LC/MS(MH+)466實(shí)施例171-172將制備實(shí)施例27制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-丁胺與相應(yīng)的異硫氰酸酯在與實(shí)施例170所描述的相同條件下反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例171N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(2，4-二甲氧基苯基)-硫代氨基甲?；?丁胺1H-NMR(CDCl3)δ8.00(m，1H)，7.65(d，2H)，7.57(s，1H)，7.00(d，1H)，6.55(m，2H)，5.60(s，2H)，3.97(dd，2H)，3.87(s，6H)，3.55(m，2H)，3.00(dd，2H)，1.40(m，3H)，1.00(m，4H)LC/MS(MH+)478實(shí)施例172N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲?；?丁胺1H-NMR(CDCl3)δ7.95(m，1H)，7.65(d，3H)，7.57(s，1H)，7.20(m，3H)，7.00(s，1H)，6.80(d，1H)，5.52(s，2H)，3.97(dd+s，5H)，3.55(m，2H)，3.00(dd，2H)，1.40(m，3H)，1.00(m，4H)LC/MS(MH+)449實(shí)施例173N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-甲基苯基)硫代氨基甲?；?2-丁烯胺向制備實(shí)施例30制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2-丁烯胺(12mg，0.043mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入4-甲基苯基異硫氰酸酯溶液(0.5M在二氯甲烷中的溶液，86ul，0.043mmol)。在室溫下攪拌4小時(shí)后，反應(yīng)混合物通過(guò)短硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，得到標(biāo)題化合物(6mg)。1H-NMR(CDCl3)δ7.57-7.70(m，3H)，7.15-7.30(m，6H)，7.00(m，2H)，5.57(m，2H)，3.97(dd，2H)，3.55(m，2H)，3.00(dd，2H)，2.40(s，3H)，1.80(m，2H)，1.30(m，3H)LC/MS(MH+)430實(shí)施例174-175將制備實(shí)施例30制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2-丁烯胺與相應(yīng)的異硫氰酸酯在與實(shí)施例173描述的相同的條件下反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例174N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-甲氧基苯基)-硫代氨基甲?；?2-丁烯胺1H-NMR(CDCl3)δ7.67(d，2H)，7.57(s，1H)，7.17-7.40(m，4H)，6.90-7.05(m，4H)，5.57(m，2H)，3.98(dd，2H)，3.85(s，3H)，3.55(m，2H)，3.00(dd，2H)，1.80(m，2H)，1.30(m，3H)LC/MS(MH+)446實(shí)施例175N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲?；?2-丁烯胺1H-NMR(CDCl3)δ8.00(m，1H)，7.67(d，2H)，7.57(s，1H)，7.20(d，2H)，7.05(s，1H)，6.80(d，1H)，5.57(d，2H)，3.98(dd+s，5H)，3.55(m，2H)，3.00(dd，2H)，1.80(m，2H)，1.30(m，3H)LC/MS(MH+)447實(shí)施例176N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-氟苯基)硫代氨基甲?；h(huán)己基甲胺向制備實(shí)施例31制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-環(huán)己基甲胺(14mg，0.043mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入4-氟苯基異硫氰酸酯溶液(0.5M在二氯甲烷中的溶液，86ul，0.043mmol)。在室溫下攪拌6小時(shí)后，反應(yīng)混合物通過(guò)短硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，得到標(biāo)題化合物(14mg)。1H-NMR(CDCl3)δ7.60(d，2H)，7.50(s，1H)，7.23(m，3H)，7.00-7.20(m，4H)，6.95(s，1H)，5.45(s，2H)，3.95(dd，2H)，3.35(d，2H)，2.92(dd，2H)，1.80(m，5H)，1.25(m，4H)，1.00(m，2H)LC/MS(MH+)476實(shí)施例177-179將制備實(shí)施例31制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-環(huán)己基甲胺與相應(yīng)的異硫氰酸酯在與實(shí)施例176所描述的相同條件下反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例177N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-甲基苯基)硫代氨基甲?；?環(huán)己基甲胺1H-NMR(CDCl3)δ7.60(d，2H)，7.50(m，2H)，7.07-7.24(m，7H)，6.95(s，1H)，5.45(s，2H)，3.95(dd，2H)，3.35(d，2H)，2.92(dd，2H)，2.37(s，3H)，1.80(m，5H)，1.25(m，4H)，1.00(m，2H)LC/MS(MH+)472實(shí)施例178N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-三氟甲基-苯基)硫代氨基甲?；?環(huán)己基甲胺1H-NMR(CDCl3)δ7.50-7.65(m，7H)，7.40(s，1H)，7.15(d，2H)，6.95(s，1H)，5.45(s，2H)，3.95(dd，2H)，3.40(d，2H)，2.92(dd，2H)，2.37(s，3H)，1.80(m，5H)，1.25(m，4H)，1.00(m，2H)LC/MS(MH+)526實(shí)施例179N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(2-苯基乙基)硫代氨基甲酰基-環(huán)己基甲胺1H-NMR(CDCl3)δ7.65(d，2H)，7.55(s，1H)，7.15-7.40(m，7H)，6.95(s，1H)，5.50(s，2H)，5.30(t，1H)，3.95(q，2H)，3.82(dd，2H)，2.97(t，4H)，2.82(dd，2H)，1.70(m，3H)，1.50(m，2H)，1.25(m，2H)，1.10(m，2H)，0.70(m，2H)LC/MS(MH+)486實(shí)施例180N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯苯基)硫代氨基甲酰基-異丁胺向制備實(shí)施例28制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-異丁胺(12mg，0.043mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入3-氯苯基異硫氰酸酯溶液(0.5M在二氯甲烷中的溶液，86ul，0.043mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)混合物通過(guò)短硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，得到標(biāo)題化合物(13mg)。1H-NMR(CDCl3)δ7.60(d，2H)，7.42(s，1H)，7.10-7.30(m，7H)，6.95(s，1H)，5.47(s，2H)，3.95(dd，2H)，3.37(d，2H)，2.95(dd，2H)，2.10(m，1H)，1.05(d，6H)LC/MS(MH+)452實(shí)施例181N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(2-苯基乙基)硫代氨基甲酰基-異丁胺將制備實(shí)施例28制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-異丁胺與苯乙基異硫氰酸酯在與實(shí)施例180所描述的相同條件下反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.61(d，2H)，7.50(s，1H)，7.10-7.40(m，6H)，6.95(s，1H)，5.47(s，2H)，3.77-3.98(m，4H)，2.95(t，4H)，2.80(dd，2H)，1.80(m，1H)，0.75(d，6H)LC/MS(MH+)446實(shí)施例182N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-氯苯基)硫代氨基甲?；废蛑苽鋵?shí)施例32制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-丙胺(12mg，0.044mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入4-氯苯基異硫氰酸酯溶液(0.5M在二氯甲烷中的溶液，86ul，0.043mmol)。在室溫下攪拌3小時(shí)后，反應(yīng)混合物通過(guò)短硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，得到標(biāo)題化合物(12mg)。1H-NMR(CDCl3)δ7.62(dd，2H)，7.55(s，1H)，7.10-7.40(m，7H)，6.97(m，1H)，5.50(m，2H)，3.97(dd，2H)，3.37(m，1H)，2.95(dd，2H)，2.15(m，1H)，1.00(m，5H)LC/MS(MH+)438實(shí)施例183-184將制備實(shí)施例32制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-丙胺與相應(yīng)的異硫氰酸酯在與實(shí)施例182所描述的相同條件下反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例183N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯-4-甲基苯基)硫代氨基甲酰基-丙胺1H-NMR(CDCl3)δ7.50-7.70(m，8H)，7.15(m，2H)，6.97(s，1H)，5.50(m，2H)，3.97(dd，2H)，3.37(m，1H)，2.95(dd，2H)，2.15(m，1H)，1.00(m，5H)LC/MS(MH+)472實(shí)施例184N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-三氟甲基-苯基)硫代氨基甲酰基-丙胺1H-NMR(CDCl3)δ7.65(d，2H)，7.55(s，1H)，7.10-7.40(m，7H)，6.97(s，1H)，5.50(m，2H)，3.97(dd，2H)，3.37(m，1H)，2.95(dd，2H)，2.15(m，1H)，1.00(m，5H)LC/MS(MH+)488實(shí)施例185N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯苯基)硫代氨基甲?；彀废蛑苽鋵?shí)施例29制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-戊胺(13mg，0.043mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入3-氯苯基異硫氰酸酯溶液(0.5M在二氯甲烷中的溶液，86ul，0.043mmol)。在室溫下攪拌1小時(shí)后，反應(yīng)混合物通過(guò)短硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，得到標(biāo)題化合物(13mg)。1H-NMR(CDCl3)δ7.65(d，2H)，7.55(s，1H)，7.10-7.40(m，7H)，6.97(s，1H)，5.50(s，2H)，3.95(dd，2H)，3.50(t，2H)，2.95(dd，2H)，1.40(m，4H)，0.95(m，5H)LC/MS(MH+)466實(shí)施例186N-{2-[1-(4-硝基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯苯基)硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺向制備實(shí)施例33制備的N-{2-[1-(4-硝基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2-三氟甲基芐胺(12mg，0.03mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入3-氯苯基異硫氰酸酯溶液(0.5M在二氯甲烷中的溶液，60ul，0.03mmol)。在室溫下攪拌2小時(shí)后，反應(yīng)混合物通過(guò)短硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，得到標(biāo)題化合物(15mg)。1H-NMR(CDCl3)δ8.18(d，2H)，7.80(d，1H)，7.65(t，1H)，7.50(m，2H)，7.32(t，2H)，7.20(m，5H)，7.08(d，1H)，6.92(s，1H)，5.50(s，2H)，5.00(s，2H)，4.00(dd，2H)，3.00(dd，2H)LC/MS(MH+)574實(shí)施例187-188將制備實(shí)施例33制備的N-{2-[1-(4-硝基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2-三氟甲基-芐胺與相應(yīng)的異硫氰酸酯在與實(shí)施例186所描述的相同條件下反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例187N-{2-[1-(4-硝基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-甲氧基苯基)硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺1H-NMR(CDCl3)δ8.18(d，2H)，7.78(d，1H)，7.62(t，1H)，7.50(m，2H)，7.35(d，1H)，7.20(d，2H)，7.08(d，3H)，6.80(t，3H)，5.50(s，2H)，5.00(s，2H)，4.01(dd，2H)，3.80(s，3H)，3.01(dd，2H)LC/MS(MH+)570實(shí)施例188N-{2-[1-(4-硝基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺1H-NMR(CDCl3)δ8.18(d，2H)，7.82(d，1H)，7.78(d，1H)，7.62(t，1H)，7.50(m，3H)，7.35(d，2H)，7.20(d，2H)，6.90(s，1H)，6.72(d，1H)，5.50(s，2H)，5.00(s，2H)，4.01(dd，2H)，3.90(s，3H)，3.01(dd，2H)LC/MS(MH+)571實(shí)施例189N-{2-[1-(4-硝基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯-4-甲基-苯基)硫代氨基甲?；?2，3-二氯芐胺向制備實(shí)施例34制備的N-{2-[1-(4-硝基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2，3-二氯芐胺(12mg，0.03mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入3-氯-4-甲基苯基異硫氰酸酯溶液(0.5M在二氯甲烷中的溶液，60ul，0.03mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。該混合物通過(guò)短硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，得到標(biāo)題化合物(17mg)。1H-NMR(CDCl3)δ8.20(d，2H)，7.55(m，3H)，7.35(t，1H)，7.22(d，4H)，7.00-7.15(m，2H)，6.91(s，1H)，5.55(s，2H)，4.95(s，2H)，4.00(dd，2H)，3.03(dd，2H)，2.40(s，3H)LC/MS(MH+)588實(shí)施例190-194將制備實(shí)施例34制備的N-{2-[1-(4-硝基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2，3-二氯芐胺與相應(yīng)的異硫氰酸酯在與實(shí)施例189所描述的相同條件下反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例190N-{2-[1-(4-硝基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯苯基)硫代氨基甲?；?2，3-二氯芐胺1H-NMR(CDCl3)δ8.20(d，2H)，7.60(m，1H)，7.52(s，1H)，7.35(m，2H)，7.22(m，5H)，7.15(t，2H)，6.91(s，1H)，5.55(s，2H)，4.90(s，2H)，4.00(dd，2H)，3.03(dd，2H)LC/MS(MH+)574實(shí)施例191N-{2-[1-(4-硝基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-氯苯基)硫代氨基甲?；?2，3-二氯芐胺1H-NMR(CDCl3)δ8.20(d，2H)，7.55(m，3H)，7.35(m，3H)，7.10-7.25(m，5H)，6.91(s，1H)，5.55(s，2H)，4.90(s，2H)，4.00(dd，2H)，3.03(dd，2H)LC/MS(MH+)574實(shí)施例192N-{2-[1-(4-硝基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氟苯基)硫代氨基甲酰基-2，3-二氯芐胺1H-NMR(CDCl3)δ8.20(d，2H)，7.55(s，3H)，7.20-7.40(m，4H)，7.10(m，2H)，6.95(d，2H)，6.91(s，1H)，5.55(s，2H)，4.90(s，2H)，4.00(dd，2H)，3.03(dd，2H)LC/MS(MH+)558實(shí)施例193N-{2-[1-(4-硝基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-甲氧基苯基)硫代氨基甲?；?2，3-二氯芐胺1H-NMR(CDCl3)δ8.20(d，2H)，7.55(d+s，2H)，7.20-7.35(m，4H)，7.20(d，2H)，7.12(m，3H)，6.91(m，3H)，5.55(s，2H)，4.90(s，2H)，4.00(dd，2H)，3.80(s，3H)，3.03(dd，2H)LC/MS(MH+)570實(shí)施例194N-{2-[1-(4-硝基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)-硫代氨基甲?；?2，3-二氯芐胺1H-NMR(CDCl3)δ8.20(d，2H)，7.85(d，1H)，7.70(s，1H)，7.55(m，2H)，7.48(s，1H)，7.35(t，1H)，7.22(d，2H)，7.12(d，1H)，6.85(s，1H)，6.76(d，1H)，5.55(s，2H)，4.90(s，2H)，4.03(dd，2H)，3.90(s，3H)，3.03(dd，2H)LC/MS(MH+)571實(shí)施例195N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-甲氧基苯基)硫代氨基甲?；?(α-甲基-3-氯)芐胺向制備實(shí)施例35制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-(α-甲基-3-氯)芐胺(10mg，0.027mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入4-甲氧基苯基異硫氰酸酯溶液(0.5M在二氯甲烷中的溶液，54ul，0.027mmol)。在室溫下攪拌6小時(shí)后，反應(yīng)混合物通過(guò)短硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，得到標(biāo)題化合物(13mg，91％)。1H-NMR(CDCl3)δ6.81-7.60(m，14H)，5.84(dd，1H)，5.28(s，2H)，3.80(s，3H)，3.67(m，2H)，2.76(m，2H)，1.66(d，3H)LC/MS(MH+)530實(shí)施例196-197將制備實(shí)施例35制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-(α-甲基-3-氯)芐胺與相應(yīng)的異硫氰酸酯在與實(shí)施例195所描述的相同條件下反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例196N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)-硫代氨基甲酰基-(α-甲基-3-氯)芐胺1H-NMR(CDCl3)δ6.71-7.88(m，13H)，5.82(dd，1H)，5.28(s，2H)，3.91(s，3H)，3.79(m，2H)，2.77(m，2H)，1.67(d，3H)LC/MS(MH+)531實(shí)施例197N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-氟苯基)硫代氨基甲酰基(α-甲基-3-氯)芐胺1H-NMR(CDCl3)δ6.80-7.60(m，14H)，5.81(dd，1H)，5.29(s，2H)，3.78(m，2H)，2.77(m，2H)，1.65(d，3H)LC/MS(MH+)518實(shí)施例198N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-甲氧基苯基)硫代氨基甲?；?(α-甲基-3-氟)芐胺向制備實(shí)施例36制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-(α-甲基-3-氟)芐胺(10mg，0.026mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入4-甲氧基苯基異硫氰酸酯溶液(0.5M在二氯甲烷中的溶液，54ul，0.027mmol)。在室溫下攪拌6小時(shí)后，反應(yīng)混合物通過(guò)短硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，得到標(biāo)題化合物(10mg)。1H-NMR(CDCl3)δ6.81-7.60(m，14H)，5.79(dd，1H)，5.31(s，2H)，3.80(s，3H)，3.74(m，2H)，2.78(m，2H)，1.67(d，3H)LC/MS(MH+)514實(shí)施例199-201將制備實(shí)施例36制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-(α-甲基-3-氟)-芐胺與相應(yīng)的異硫氰酸酯在與實(shí)施例198所描述的相同條件下反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例199N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲?；?(α-甲基-3-氟)芐胺1H-NMR(CDCl3)δ6.69-7.73(m，13H)，5.79(dd，1H)，5.33(s，2H)，3.92(s，3H)，3.81(m，2H)，2.79(m，2H)，1.68(d，3H)LC/MS(MH+)515實(shí)施例200N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-氯苯基)硫代氨基甲?；?(α-甲基-3-氟)芐胺1H-NMR(CDCl3)δ6.81-7.58(m，14H)，5.77(dd，1H)，5.28(s，2H)，3.79(m，2H)，2.79(m，2H)，1.65(d，3H)LC/MS(MH+)518實(shí)施例201N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-甲基苯基)硫代氨基甲酰基-(α-甲基-3-氟)芐胺1H-NMR(CDCl3)δ6.79-7.59(m，14H)，5.80(dd，1H)，5.34(s，2H)，3.79(m，2H)，2.79(m，2H)，2.35(s，3H)，1.66(d，3H)LC/MS(MH+)498實(shí)施例202N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-[(4-甲氧基苯基)-N′-甲基]硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺<步驟1>N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基硫代氨基甲酰氯將N-甲基-對(duì)甲氧基苯胺(5.13g，37.4mmol)和NaH(60％，1.65g，41.1mmol)的無(wú)水四氫呋喃(100ml)懸浮液回流5小時(shí)。在室溫下，向反應(yīng)混合物中滴加三甲基甲硅烷基氯(4.06g，37.4mmol)，然后，將混合物回流1小時(shí)。濾出不溶物，真空濃縮濾液。真空蒸餾殘余物，得到(4-甲氧基苯基)-甲基-三甲基甲硅烷基胺的黃色油狀物(5.95g，76％)。在-100￠J下，向硫光氣(1.61ml，21.1mmol)的無(wú)水正己烷(40ml)溶液中加入(4-甲氧基苯基)-甲基-三甲基甲硅烷基胺(5.95g，76％)并將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。濾出不溶物，真空濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物。Rf＝0.5(乙酸乙酯/正己烷＝1/3，v/v)<步驟2>N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-[(4-甲氧基苯基)-N′-甲基]硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺將制備實(shí)施例1制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2-三氟甲基芐胺和N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基硫代氨基甲酰氯的二氯甲烷溶液回流24小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化，得到淡黃色的標(biāo)題化合物。Rf＝0.5(二氯甲烷/甲醇＝10/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ6.76-7.60(m，14H)，5.08(s，2H)，4.65(s，2H)，3.77(s，3H)，3.65(m，2H)，3.42(s，3H)，2.66(m，2H)實(shí)施例203N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯苯基)硫代氨基甲酰基-2-甲基苯胺向制備實(shí)施例46制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2-甲基苯胺(20mg，0.063mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入3-氯苯基異硫氰酸酯溶液(0.5M在二氯甲烷中的溶液，126ul)。將混合物在35℃下加熱24小時(shí)。反應(yīng)混合物通過(guò)短硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，得到標(biāo)題化合物(14.7mg)。1H-NMR(CDCl3)δ7.57-7.66(m，3H)，7.45-7.48(m，3H)，7.15-7.42(m，6H)，6.90(s，1H)，6.82(s，1H)，5.54(dd，2H)，4.59-4.74(m，1H)，3.63-3.78(m，1H)，2.96-3.08(m，2H)，2.28(s，3H)LC/MS(MH+)486實(shí)施例204-205將制備實(shí)施例46制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2-甲基苯基-胺與相應(yīng)的異硫氰酸酯在與實(shí)施例203所描述的相同條件下反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例204N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-氯苯基)硫代氨基甲?；?2-甲基苯胺1H-NMR(CDCl3)δ7.57-7.65(m，3H)，7.39-7.49(m，3H)，7.15-7.37(m，6H)，6.90(s，1H)，6.79(s，1H)，5.54(dd，2H)，4.59-4.74(m，1H)，3.63-3.78(m，1H)，2.96-3.07(m，2H)，2.28(s，3H)LC/MS(MH+)486實(shí)施例205N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-甲基苯基)硫代氨基甲?；?2-甲基苯胺1H-NMR(CDCl3)δ7.59-7.65(m，4H)，7.36-7.46(m，3H)，7.16-7.28(m，6H)，6.91(s，1H)，6.76(s，1H)，5.56(dd，2H)，4.59-4.74(m，1H)，3.65-3.80(m，1H)，2.98-3.09(m，2H)，2.36(s，3H)，2.30(s，3H)LC/MS(MH+)466實(shí)施例206N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(3-氯-4-甲基-苯基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基芐胺向制備實(shí)施例37制備的N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-2-三氟甲基芐胺(264mg，0.66mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入3-氯-4-甲基苯基異硫氰酸酯(110mg，0.66mmol)的二氯甲烷溶液。在室溫下攪拌1小時(shí)后，真空濃縮溶液。殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，得到標(biāo)題化合物(364mg，95％)。1H-NMR(CDCl3)δ6.83-7.76(m，13H)，5.17(s，2H)，5.03(s，2H)，3.85(t，2H)，2.42(t，2H)，2.13(s，3H)，2.06(m，2H)LC/MS(MH+)582實(shí)施例207-241將制備實(shí)施例37制備的N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-2-三氟甲基-芐胺與相應(yīng)的異硫氰酸酯在與實(shí)施例206所描述的相同條件下反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例207N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(3-氯苯基)硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺1H-NMR(CDCl3)δ6.83-7.76(m，14H)，5.17(s，2H)，5.03(s，2H)，3.85(t，2H)，2.42(t，2H)，2.06(m，2H)LC/MS(MH+)568實(shí)施例208N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(4-氯苯基)硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺1H-NMR(CDCl3)δ6.83-7.76(m，14H)，5.17(s，2H)，5.03(s，2H)，3.85(t，2H)，2.42(t，2H)，2.06(m，2H)LC/MS(MH+)568實(shí)施例209N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(2，4-二氯苯基)-硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺1H-NMR(CDCl3)δ6.83-7.90(m，13H)，5.17(s，2H)，5.03(s，2H)，3.85(t，2H)，2.42(t，2H)，2.06(m，2H)LC/MS(MH+)602實(shí)施例210N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(3-氟苯基)硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺1H-NMR(CDCl3)δ6.83-7.76(m，14H)，5.17(s，2H)，5.03(s，2H)，3.85(t，2H)，2.42(t，2H)，2.06(m，2H)LC/MS(MH+)552實(shí)施例211N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(4-氟苯基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基芐胺1H-NMR(CDCl3)δ6.83-7.76(m，14H)，5.17(s，2H)，5.03(s，2H)，3.85(t，2H)，2.42(t，2H)，2.06(m，2H)LC/MS(MH+)552實(shí)施例212N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(3-羥基-4-甲氧基-苯基)硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺1H-NMR(CDCl3)δ6.70-7.77(m，13H)，5.20(s，2H)，5.01(s，2H)，3.90(t，2H)，3.87(s，3H)，2.42(t，2H)，2.06(m，2H)LC/MS(MH+)580實(shí)施例213N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(4-甲氧基苯基)-硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺1H-NMR(CDCl3)δ6.83-7.76(m，14H)，5.17(s，2H)，5.03(s，2H)，3.85(t，2H)，3.79(s，3H)，2.42(t，2H)，2.06(m，2H)LC/MS(MH+)564實(shí)施例214N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺1H-NMR(CDCl3)δ6.70-7.81(m，13H)，5.17(s，2H)，5.03(s，2H)，3.88(s，3H)，3.87(t，2H)，2.42(t，2H)，2.06(m，2H)LC/MS(MH+)565實(shí)施例215N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(2-甲基苯基)硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺1H-NMR(CDCl3)δ6.83-7.76(m，14H)，5.17(s，2H)，5.03(s，2H)，3.85(t，2H)，2.42(t，2H)，2.09(m，2H)，2.04(s，3H)LC/MS(MH+)548實(shí)施例216N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(4-甲基苯基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基芐胺1H-NMR(CDCl3)δ6.83-7.76(m，14H)，5.17(s，2H)，5.03(s，2H)，3.85(t，2H)，2.42(t，2H)，2.32(s，3H)，2.06(m，2H)LC/MS(MH+)548實(shí)施例217N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-苯基硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基芐胺1H-NMR(CDCl3)δ6.83-7.76(m，15H)，5.17(s，2H)，5.03(s，2H)，3.85(t，2H)，2.42(t，2H)，2.08(m，2H)LC/MS(MH+)534實(shí)施例218N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(3-三氟甲基-苯基)硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺1H-NMR(CDCl3)δ6.83-7.76(m，14H)，5.17(s，2H)，5.03(s，2H)，3.85(t，2H)，2.42(t，2H)，2.06(m，2H)LC/MS(MH+)602實(shí)施例219N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(4-三氟甲基-苯基)硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺1H-NMR(CDCl3)δ6.83-7.76(m，14H)，5.17(s，2H)，5.03(s，2H)，3.85(t，2H)，2.42(t，2H)，2.06(m，2H)LC/MS(MH+)602實(shí)施例220N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(4-乙?；交?硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基芐胺LC/MS(MH+)576實(shí)施例221N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(4-芐氧基苯基)-硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺LC/MS(MH+)640實(shí)施例222N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(3-溴苯基)硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺LC/MS(MH+)612實(shí)施例223N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(4-溴苯基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基芐胺1H-NMR(CDCl3)δ7.75-7.35(m，9H)，7.1(m，5H)，6.85(s，1H)，5.15(s，1H)，5.05(s，1H)，3.85(t，2H)，2.4(t，2H)，2.1(m，2H)LC/MS(MH+)612實(shí)施例224N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(3-氯-6-甲氧基-對(duì)己基)硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺LC/MS(MH+)598實(shí)施例225N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(3-硝基-4-氯-苯基)硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺1H-NMR(CDCl3)δ7.90-7.40(m，11H)，7.10(dd，2H)，6.80(s，1H)，5.15(s，2H)，5.10(s，2H)，3.85(t，2H)，2.45(t，2H)，2.05(m，2H)LC/MS(MH+)612實(shí)施例226N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(4-氰基苯基)硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺LC/MS(MH+)559實(shí)施例227N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(正戊基)硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺LC/MS(MH+)528實(shí)施例228N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(4-N″，N″-二甲基-氨基萘-1-基)硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺LC/MS(MH+)627實(shí)施例229N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(4-乙氧羰基-苯基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基芐胺1H-NMR(CDCl3)δ8.00(dd，2H)，7.80-7.30(m，10)，7.10(dd，2H)，6.85(8，1H)，5.15(s，2H)，5.05(s，2H)，4.35(m，2H)，3.85(t，2H)，2.45(t，2H)，2.10(m，2H)1.35(t，3H)LC/MS(MH+)606實(shí)施例230N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(4-甲硫基苯基)硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺LC/MS(MH+)580實(shí)施例231N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(萘-1-基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基芐胺1H-NMR(CDCl3)δ7.85-7.25(m，17H)，7.05(dd，2H)，6.85(s，1H)，5.15(s，2H)，3.95(t，2H)，2.45(t，2H)，2.15(m，2H)LC/MS(MH+)584實(shí)施例232N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(四氫呋喃-2-基甲基)-硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺1H-NMR(CDCl3)δ7.65-7.15(m，9H)，6.90(s，1H)，5.8(m，1H)，5.15(s，2H)，4.95(s，1H)，3.90-3.50(m，7H)，2.40(t，2H)，2.00-1.80(m，6H)LC/MS(MH+)542實(shí)施例233N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(3-苯基丙基)硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺1H-NMR(CDCl3)δ7.70-7.05(m，14H)，6.90(s，1H)，5.25(m，1H)，5.20(s，1H)，4.90(s，1H)，3.75(t，2H)，3.6(m，2H)，2.5-2.35(m，4H)，2.00-1.80(m，4H)LC/MS(MH+)576實(shí)施例234N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(正丁基)硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺LC/MS(MH+)514實(shí)施例235N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-環(huán)己基硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基芐胺LC/MS(MH+)540實(shí)施例236N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-環(huán)辛基硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺1H-NMR(CDCl3)δ7.70-7.40(m，8H)，7.25-7.15(m，2H)，6.90(s，1H)，5.20(s，2H)，4.80(s，2H)，4.50(m，1H)，3.90(t，2H)，2.45(t，2H)，2.05(m，2H)，1.80(m，4H)，1.45(m，10H)LC/MS(MH+)568實(shí)施例237N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-環(huán)丙基硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基芐胺1H-NMR(CDCl3)δ7.75-7.40(m，7H)，7.15(dd，1H)，6.90(s，1H)，5.45(s，1H)，5.20(s，2H)，4.80(s，2H)，3.80(t，2H)，3.00(m，1H)，2.40(t，2H)，2.00(m，2H)，0.80(m，2H)，0.40(m，2H)LC/MS(MH+)498實(shí)施例238N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-乙氧羰基硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基芐胺1H-NMR(CDCl3)δ7.70-7.30(m，8H)，7.15(dd，2H)，6.90(s，1H)，5.60(s，2H)，5.20(s，2H)，4.90(s，2H)，3.85(t，2H)，2.25(t，2H)，2.00(m，2H)，1.70(t，3H)LC/MS(MH+)530實(shí)施例239N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-異丁基硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺LC/MS(MH+)514實(shí)施例240N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(3-甲氧基丙基)硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺1H-NMR(CDCl3)δ7.70-7.35(m，6H)，7.15(dd，2H)，6.9(s，1H)，6.65(m，1H)，5.15(s，1H)，4.9(s，1H)，3.70(m，2H)，3.40(t，2H)，2.95(s，3H)，2.40(t，2H)，2.00(m，2H)，1.75(m，2H)LC/MS(MH+)530實(shí)施例241N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(2-嗎啉-4-基)-乙基]硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺1H-NMR(CDCl3)δ7.75-7.15(m，8H)，6.90(s，1H)，6.30(br，1H)，5.20(s，2H)，4.80(s，2H)，3.90(t，2H)，3.55(m，2H)，3.20(m，4H)，2.25(m，4H)，2.20(m，4H)，2.05(m，2H)LC/MS(MH+)571實(shí)施例242N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(4-氟苯基)硫代氨基甲?；?2，3-二氯芐胺向制備實(shí)施例38制備的N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-2，3-二氯芐胺(10mg，0.025mmol)的二氯甲烷(1m1)溶液中加入4-氟苯基異硫氰酸酯溶液(0.5M在二氯甲烷中的溶液，50ul，0.025mmol)。在室溫下攪拌2小時(shí)后，反應(yīng)混合物通過(guò)短硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，得到標(biāo)題化合物(13mg，96％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.65(dd，2H)，7.50(m，2H)，7.25(m，2H)，7.20-6.95(m，7H)，6.85(s，1H)，5.15(s，2H)，4.90(s，2H)，3.90(t，2H)，2.45(t，2H)，2.05(m，2H)LC/MS(MH+)552實(shí)施例243-249將制備實(shí)施例38制備的N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-2，3-二氯-芐胺與相應(yīng)的異硫氰酸酯在與實(shí)施例242所描述的相同條件下反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例243N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(3-氯-4-甲基-苯基)硫代氨基甲?；?2，3-二氯芐胺LC/MS(MH+)582實(shí)施例244N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(3-氯苯基)硫代氨基甲?；?2，3-二氯芐胺LC/MS(MH+)568實(shí)施例245N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(3-氟苯基)硫代氨基甲酰基-2，3-二氯芐胺LC/MS(MH+)552實(shí)施例246N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(4-甲氧基苯基)-硫代氨基甲?；?2，3-二氯芐胺LC/MS(MH+)564實(shí)施例247N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲酰基-2，3-二氯芐胺LC/MS(MH+)565實(shí)施例248N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(4-甲基苯基)硫代氨基甲?；?2，3-二氯芐胺1H-NMR(CDCl3)δ7.60(dd，2H)，7.50(dd，2H)，7.30-7.00(m，9H)，6.85(s，1H)，5.20(s，2H)，4.90(s，2H)，3.90(t，2H)，2.45(t，2H)，2.35(s，3H)，2.10(m，2H)LC/MS(MH+)548實(shí)施例249N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(3-三氟甲基-苯基)硫代氨基甲?；?2，3-二氯芐胺1H-NMR(CDCl3)δ7.62(dd，2H)，7.45(m，7H)，7.25(m，1H)，7.15(m，3H)，6.85(s，1H)，5.15(s，2H)，4.95(s，2H)，3.90(t，2H)，2.45(t，2H)，2.10(m，2H)LC/MS(MH+)602實(shí)施例250-256將制備實(shí)施例39制備的N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-3-氯芐胺與相應(yīng)的異硫氰酸酯在與實(shí)施例242所描述的相同條件下反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例250N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(3-氯苯基)硫代氨基甲?；?3-氯芐胺1H-NMR(CDCl3)δ7.60(d+s，3H)，7.32(s，2H)，7.02-7.28(m，9H)，6.91(s，1H)，5.20(s，2H)，4.82(s，2H)，3.85(t，2H)，2.43(t，2H)，2.07(m，2H)LC/MS(MH+)534實(shí)施例251N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(4-氯苯基)硫代氨基甲?；?3-氯芐胺1H-NMR(CDCl3)δ7.60(dd，2H)，7.50(s，1H)，7.35-7.25(m，5H)，7.10(m，6H)，6.90(s，1H)，5.15(s，2H)，4.85(s，2H)，3.90(t，2H)，2.42(t，2H)，2.05(m，2H)LC/MS(MH+)534實(shí)施例252N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(4-甲氧基苯基)-硫代氨基甲酰基-3-氯芐胺LC/MS(MH+)530實(shí)施例253N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲?；?3-氯芐胺LC/MS(MH+) 531實(shí)施例254N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(2-甲基苯基)硫代氨基甲?；?3-氯芐胺1H-NMR(CDCl3)δ7.62(dd，2H)，7.50(s，1H)，7.35-7.10(m，10H)，6.90(s，1H)，6.80(s，1H)，5.15(s，2H)，4.82(s，2H)，3.95(t，2H)，2.45(t，2H)，2.05(m，2H)，2.00(s，3H)LC/MS(MH+)514實(shí)施例255N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(3-氯-4-甲基-苯基)硫代氨基甲?；?3-氯芐胺LC/MS(MH+)548實(shí)施例256N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(3-氟苯基)硫代氨基甲?；?3-氯芐胺LC/MS(MH+)518實(shí)施例257-262將制備實(shí)施例40制備的N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-2-甲基芐胺與相應(yīng)的異硫氰酸酯在與實(shí)施例242所描述的相同條件下反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例257N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(3-氯-4-甲基-苯基)硫代氨基甲酰基-2-甲基芐胺1H-NMR(CDCl3)δ7.60(d+s，3H)，7.28(m，3H)，7.02-7.20(m，5H)，6.85-7.00(m，3H)，5.20(s，2H)，4.70(s，2H)，3.95(t，2H)，2.45(t，2H)，2.30(d，6H)，2.07(m，2H)LC/MS(MH+)528實(shí)施例258N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(4-氟苯基)硫代氨基甲?；?2-甲基芐胺1H-NMR(CDCl3)δ7.60(d，3H)，7.28(m，4H)，6.80-7.20(m，8H)，5.20(s，2H)，4.70(s，2H)，3.97(t，2H)，2.45(t，2H)，2.30(s，3H)，2.07(m，2H)LC/MS(MH+)498實(shí)施例259N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(4-甲基苯基)硫代氨基甲?；?2-甲基芐胺1H-NMR(CDCl3)δ7.60(d，3H)，7.24(d，4H)，7.10(m，4H)，6.85-7.02(m，4H)，5.20(s，2H)，4.67(s，2H)，3.95(t，2H)，2.45(t，2H)，2.30(d，6H)，2.07(m，2H)LC/MS(MH+)494實(shí)施例260N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(3-氯苯基)硫代氨基甲?；?2-甲基芐胺LC/MS(MH+)514實(shí)施例261N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(3-氟苯基)硫代氨基甲?；?2-甲基芐胺LC/MS(MH+)498實(shí)施例262N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲?；?2-甲基芐胺LC/MS(MH+)511實(shí)施例263-266將制備實(shí)施例41制備的N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-(萘-1-基)-甲胺與相應(yīng)的異硫氰酸酯在與實(shí)施例242所描述的相同條件下反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例263N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(3-氟苯基)硫代氨基甲酰基-(萘-1-基)甲胺1H-NMR(CDCl3)δ7.90(m，3H)，7.60-7.45(m，6H)，7.30-7.00(m，6H)，6.85(m，3H)，5.25(s，2H)，5.15(s，2H)，3.95(t，2H)，2.45(t，2H)，2.10(m，2H)LC/MS(MH+)534實(shí)施例264N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲酰基(萘-1-基)甲胺LC/MS(MH+)547實(shí)施例265N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(3-氯-4-甲基-苯基)硫代氨基甲?；?(萘-1-基)甲胺LC/MS(MH+)564實(shí)施例266N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(4-甲氧基苯基)-硫代氨基甲?；?(萘-1-基)甲胺1H-NMR(CDCl3)δ7.82-8.00(m，3H)，7.45-7.68(m，6H)，7.24-7.38(m，2H)，7.02-7.18(m，5H)，6.80-6.95(m，2H)，5.28(s，2H)，5.17(s，2H)，4.00(t，2H)，3.80(s，3H)，2.45(t，2H)，2.30(d，6H)，2.10(m，2H)LC/MS(MH+)546實(shí)施例267N-{4-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丁基-N-(4-氯苯基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基芐胺向制備實(shí)施例42制備的N-{4-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丁基-2-三氟甲基芐胺(15mg，0.036mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入4-氯苯基異硫氰酸酯溶液(0.5M在二氯甲烷中的溶液，100ul，0.05mmol)。在室溫下攪拌2小時(shí)后，反應(yīng)混合物通過(guò)短硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，得到標(biāo)題化合物(18.3mg)。1H-NMR(CDCl3)δ7.74(d，1H)，7.60-7.64(m，3H)，7.41-7.51(m，3H)，7.24-7.30(m，2H)，7.07-7.18(m，4H)，6.83(s，1H)，5.13(s，2H)，5.09(s，2H)，3.81(t，2H)，2.43(t，2H)，1.78-1.86(m，2H)，1.56-1.63(m，2H)LC/MS(MH+)582實(shí)施例268-270將制備實(shí)施例42制備的N-{4-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丁基-2-三氟甲基-芐胺與相應(yīng)的異硫氰酸酯在與實(shí)施例267所描述的相同條件下反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例268N-{4-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丁基-N-(4-氟苯基)硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺1H-NMR(CDCl3)δ7.74(d，1H)，7.60-7.67(m，3H)，7.42-7.51(m，3H)，6.96-7.20(m，6H)，6.84(s，1H)，5.14(s，2H)，5.09(s，2H)，3.82(t，2H)，2.43(t，2H)，1.75-1.86(m，2H)，1.56-1.67(m，2H)LC/MS(MH+)566實(shí)施例269N-{4-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丁基-N-(4-甲氧基苯基)硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺1H-NMR(CDCl3)δ7.71(d，1H)，7.58-7.65(m，3H)，7.42-7.46(m，3H)，7.03-7.10(m，5H)，6.82-6.86(m，2H)，5.12(s，2H)，5.08(s，2H)，3.83-3.75(m，5H)，2.41(t，2H)，1.73-1.88(m，2H)，1.55-1.65(m，2H)LC/MS(MH+)578實(shí)施例270N-{4-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丁基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺1H-NMR(CDCl3)δ7.83(d，1H)，7.73(d，1H)，7.59-7.66(m，3H)，7.42-7.51(m，3H)，7.22(s，1H)，7.09(d，2H)，6.81(s，1H)，6.71(d，1H)，5.13(s，4H)，3.90(s，3H)，3.82(t，2H)，2.42(t，2H)，1.75-1.89(m，2H)，1.56-1.67(m，2H)LC/MS(MH+)579實(shí)施例271N-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]甲基-N-(4-甲氧基苯基)硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺向制備實(shí)施例43制備的N-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]甲基-2-三氟甲基芐胺(10mg，0.027mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入4-甲氧基苯基異硫氰酸酯溶液(0.5M在二氯甲烷中的溶液，65ul)。在室溫下攪拌1小時(shí)后，反應(yīng)混合物通過(guò)短硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，得到標(biāo)題化合物(14mg)。1H-NMR(CDCl3)δ7.40-7.80(m，6H)，7.20(d，1H)，7.05(m，3H)，6.85(m，5H)，5.60(s，2H)，5.40(s，2H)，4.55(s，2H)，3.80(s，3H)LC/MS(MH+)536實(shí)施例272-273將制備實(shí)施例43制備的N-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]甲基-2-三氟甲基-芐胺與相應(yīng)的異硫氰酸酯在與實(shí)施例271所描述的相同條件下反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例272N-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]甲基-N-(4-硝基苯基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基芐胺1H-NMR(CDCl3)δ8.10(d，2H)，7.50-7.70(m，5H)，7.35(m，3H)，6.95-7.15(m，5H)，5.45(s，2H)，5.20(s，2H)，4.75(s，2H)LC/MS(MH+)551實(shí)施例273N-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]甲基-N-(2-氯苯基)硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺1H-NMR(CDCl3)δ7.40-7.75(m，6H)，7.20(m，3H)，7.05(m，5H)，6.85(d，1H)，5.60(s，2H)，5.40(s，2H)，4.60(s，2H)LC/MS(MH+)540實(shí)施例274N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙?；?N-(4-甲氧基苯基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基芐胺在78￠J下，向NaH(24.1mg，0.6mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)懸浮液中加入制備實(shí)施例44制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙?；?2-三氟甲基芐胺(200mg，0.5mmol)。在相同的溫度下攪拌10分鐘后，向該混合物中加入4-甲氧基苯基異硫氰酸酯(81mg，0.5mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下放置24小時(shí)并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水洗滌并用無(wú)水硫酸鈉干燥，真空濃縮。殘余物用乙醇重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(109mg，38％)。Rf＝0.4(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.46-7.74(m，7H)，6.91-7.10(m，6H)，6.83(s，1H)，5.06-5.11(m，4H)，3.87(s，3H)，3.25(s，2H)LC/MS(MH+)564實(shí)施例275N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙?；?N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基芐胺將制備實(shí)施例44制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙?；?2-三氟甲基芐胺與2-甲氧基吡啶-5-基異硫代氰酸酯在與實(shí)施例274所描述的相同條件下反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。Rf＝0.4(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ11.52(s，1H)，7.88(s，1H)，7.45-7.72(m，7H)，7.26-7.31(m，2H)，7.07(d，2H)，6.82(s，1H)，5.09(s，2H)，5.05(d，2H)，3.98(s，3H)，3.26(s，2H)LC/MS(MH+)565實(shí)施例276N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙酰基-N-(4-甲氧基苯基)-硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺在-40￠J下，向NaH(60％，40.1mg，1.00mmol)的二甲基甲酰胺(8ml)懸浮液中加入制備實(shí)施例45制備的N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙?；?2-三氟甲基芐胺(345mg，0.84mmol)。向反應(yīng)混合物中加入4-甲氧基苯基異硫氰酸酯(136mg，0.84mmol)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液并在相同的溫度下攪拌30分鐘。在室溫下攪拌3小時(shí)后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水洗滌并用無(wú)水硫酸鈉干燥，真空濃縮。殘余物用乙醇重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(115mg，24％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.48-7.66(m，6H)，7.33-7.37(m，1H)，7.06(d，2H)，6.86(d，2H)，6.68(s，1H)，5.23(s，2H)，5.15(s，2H)，3.76(s，3H)，2.84(t，2H)，2.67(t，2H)LC/MS(MH+)578實(shí)施例277N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-[(3-氯-4-甲基-苯基)-S-甲基]異硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺向?qū)嵤├?6制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯-4-甲基苯基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基芐胺(173mg，0.304mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入碘甲烷(129mg，0.912mmol)。將混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝40/1，v/v)，得到標(biāo)題化合物(64mg，36％)。Rf＝0.3(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.74(d，1H)，7.50(m，4H)，7.40(m，2H)，7.12(d，1H)，6.90(m，4H)，6.72(dd，1H)，5.26(s，2H)，5.00(s，2H)，3.52(dd，2H)，2.92(dd，2H)，2.40(s，3H)，1.90(s，3H)LC/MS(MH+)582實(shí)施例278-281將實(shí)施例17、實(shí)施例1、實(shí)施例2、實(shí)施例3制備的化合物與碘甲烷在與實(shí)施例277所描述的相同條件下反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例278N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(芐基-S-甲基)-異硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)LC/MS(MH+)548實(shí)施例279N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-[(4-甲氧基苯基)-S-甲基]異硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基芐胺Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.88(d，1H)，7.33-7.72(m，6H)，7.23(s，1H)，6.88-7.07(m，4H)，6.82(s，1H)，5.26(s，2H)，4.97(s，2H)，3.83(s，3H)，3.45(t，3H)，2.83(t，2H)，1.82(s，3H)LC/MS(MH+)564實(shí)施例280N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-[(2-甲氧基吡啶-5-基)-S-甲基]異硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基芐胺Rf＝0.30(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.72-7.76(m，2H)，7.43-7.61(m，5H)，7.19-7.38(m，3H)，6.96(d，2H)，6.72(d，1H)，5.24(s，2H)，5.02(s，2H)，3.94(s，3H)，3.53(t，3H)，2.79(t，2H)，1.82(s，3H)LC/MS(MH+)565實(shí)施例281N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-[(4-甲基苯基)-S-甲基]異硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.68(d，1H)，7.34-7.68(m，6H)，7.06(d，2H)，6.88-6.92(m，2H)，6.77(d，2H)，5.23(s，2H)，4.98(s，2H)，3.47(t，3H)，2.82(t，2H)，2.34(s，3H)，1.82(s，3H)LC/MS(MH+)548實(shí)施例282N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-[(3-氯-4-甲基-苯基)-S-甲基]異硫代氨基甲?；?2，3-二氯芐胺向?qū)嵤├?7制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯-4-甲基苯基)硫代氨基甲?；?2，3-二氯芐胺(24.9mg，0.048mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入碘甲烷(34.1mg，0.24mmol)。將混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝40/1，v/v)，得到標(biāo)題化合物(9.8mg，36％)。Rf＝0.3(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)LC/MS(MH+)582實(shí)施例283-284將實(shí)施例55、實(shí)施例41制備的化合物與碘甲烷在與實(shí)施例282所描述的相同條件下反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例283N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-[(4-氟苯基)-S-甲基]異硫代氨基甲?；?2，3-二氯芐胺Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.41-7.54(m，3H)，7.19-7.26(m，2H)，7.01-7.09(m，2H)，6.90-6.99(m，4H)，6.76-6.82(m，2H)，5.25(s，2H)，4.84(s，2H)，3.52(t，2H)，2.81(m，2H)，1.81(s.3H)LC/MS(MH+)552實(shí)施例284N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-[(4-甲氧基苯基)-S-甲基]異硫代氨基甲酰基-2，3-二氯芐胺Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.48-7.52(m，3H)，7.40-7.47(m，1H)，7.19-7.27(m，2H)，7.07-7.11(m，1H)，6.86-6.92(m，3H)，6.75-6.82(m，4H)，5.27(s，2H)，4.85(s，2H)，3.82(s，3H)，3.52(t，2H)，2.82(t，2H)，1.82(s，3H)LC/MS(MH+)563實(shí)施例285N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-[(3-氯-4-甲基-苯基)-S-甲基]異硫代氨基甲?；?3-氯芐胺向?qū)嵤├?3制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯-4-甲基苯基)硫代氨基甲酰基-3-氯芐胺(24.9mg，0.048mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入碘甲烷(34.1mg，0.24mmol)。將混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝40/1，v/v)，得到標(biāo)題化合物(9.8mg，36％)。Rf＝0.3(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)LC/MS(MH+)548實(shí)施例286-288將實(shí)施例60、實(shí)施例66、實(shí)施例67制備的化合物與碘甲烷在與實(shí)施例285所描述的相同條件下反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例286N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-[(3-氟苯基)-S-甲基]異硫代氨基甲?；?3-氯芐胺Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.52-7.57(m，2H)，7.13-7.34(m，5H)，6.92-6.96(m，3H)，6.57-6.77(m，4H)，5.24(s，2H)，4.79(s，2H)，3.58(t，2H)，2.78(t，2H)，1.86(s，3H)LC/MS(MH+)518實(shí)施例287N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-[(4-甲氧基苯基)-S-甲基]異硫代氨基甲?；?3-氯芐胺Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.49-7.53(m，3H)，7.24-7.35(m，4H)，7.12-7.16(m，1H)，6.79-6.96(m，6H)，5.23(s，2H)，4.77(s，2H)，3.82(s，3H)，3.54(t，2H)，2.73(t，2H)，1.85(s，3H)LC/MS(MH+)530實(shí)施例288N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-[(2-甲氧基吡啶-5-基)-S-甲基]異硫代氨基甲?；?3-氯芐胺Rf＝0.30(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)LC/MS(MH+)531實(shí)施例289N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-[(3-氯-4-甲基苯基)-S-甲基]異硫代氨基甲?；?3-氟芐胺向?qū)嵤├?6制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯-4-甲基苯基)硫代氨基甲?；?3-氟芐胺(38.3mg，0.27mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入碘甲烷(38.3mg，0.27mmol)。將混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝40/1，v/v)，得到標(biāo)題化合物(10.9mg，38％)。Rf＝0.3(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)LC/MS(MH+)532實(shí)施例290-292將實(shí)施例77、實(shí)施例78、實(shí)施例81制備的化合物與碘甲烷在與實(shí)施例289所描述的相同條件下反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例290N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-[(3-氯苯基)-S-甲基]異硫代氨基甲?；?3-氟芐胺Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.49-7.56(m，3H)，7.17-7.33(m，3H)，6.92-7.01(m，3H)，6.74-6.89(m，5H)，5.24(s，2H)，4.78(s，2H)，3.52(t，2H)，2.71(t，2H)，1.83(s，3H)LC/MS(MH+)518實(shí)施例291N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-[(4-甲氧基苯基)-S-甲基]異硫代氨基甲?；?3-氟芐胺Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.51-7.54(m，3H)，7.16-7.19(m，2H)，6.79-7.05(m，9H)，5.26(s，2H)，4.77(s，2H)，3.83(s，3H)，3.53(t，2H)，2.74(t，2H)，1.82(s，3H)LC/MS(MH+)514實(shí)施例292N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-[(3-三氟甲基-苯基)-S-甲基]異硫代氨基甲?；?3-氟芐胺Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)LC/MS(MH+)552實(shí)施例293N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-[(3-氯-4-甲基-苯基)-S-甲基]異硫代氨基甲?；?2，3-二氟芐胺向?qū)嵤├?7制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯-4-甲基苯基)硫代氨基甲?；?2，3-二氟芐胺(28.0mg，0.052mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入碘甲烷(36.9mg，0.26mmol)。將混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝40/1，v/v)，得到標(biāo)題化合物(9.15mg，32％)。Rf＝0.3(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)LC/MS(MH+)550實(shí)施例294-297將實(shí)施例94、實(shí)施例92、實(shí)施例96、實(shí)施例97制備的化合物與碘甲烷在與實(shí)施例293所描述的相同條件下反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例294N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-[(3-氯苯基)-S-甲基]-異硫代氨基甲?；?2，3-二氟芐胺Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.48-7.58(m，3H)，6.72-7.23(m，10H)，5.24(s，2H)，4.83(s，2H)，3.53(t，2H)，2.76(t，2H)，1.86(s，3H)LC/MS(MH+)536實(shí)施例295N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-[(3-氟苯基)-S-甲基]異硫代氨基甲酰基-2，3-二氟芐胺Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.50-7.57(m，3H)，6.92-7.22(m，6H)，6.52-6.75(m，4H)，5.23(s，2H)，4.84(s，2H)，3.53(t，2H)，2.77(t，2H)，1.86(s，3H)LC/MS(MH+)520實(shí)施例296N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-[(4-甲氧基苯基)-S-甲基]異硫代氨基甲酰基-2，3-二氟芐胺Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)LC/MS(MH+)532實(shí)施例297N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-[(2-甲氧基吡啶-5-基)-S-甲基]異硫代氨基甲?；?2，3-二氟芐胺Rf＝0.30(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.68(d，1H)，7.55(d，2H)，7.50(s，1H)，6.92-7.18(m，7H)，6.68(d，1H)，5.21(s，2H)，4.83(s，2H)，3.96(s，3H)，3.56(t，2H)，2.76(t，2H)，1.84(s，3H)LC/MS(MH+)533實(shí)施例298N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-[(3-氯-4-甲基-苯基)-S-甲基]異硫代氨基甲酰基-4-三氟甲基芐胺向?qū)嵤├?05制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯-4-甲基苯基)硫代氨基甲?；?4-三氟甲基芐胺(27.8mg，0.049mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入碘甲烷(34.8mg，0.25mmol)。將混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝40/1，v/v)，得到標(biāo)題化合物(10.5mg，37％)。Rf＝0.3(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)LC/MS(MH+)582實(shí)施例299-301將實(shí)施例109、實(shí)施例103、實(shí)施例107制備的化合物與碘甲烷在與實(shí)施例298所描述的相同條件下反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例299N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-[(3-氟苯基)-S-甲基]異硫代氨基甲酰基-4-三氟甲基芐胺Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.62(d，2H)，7.50-7.58(m，3H)，7.37(d，2H)，7.17-7.28(m，2H)，6.88-7.83(m，2H)，6.54-6.73(m，3H)，5.21(s，2H)，4.83(s，2H)，3.52(t，2H)，2.74(t，2H)，1.86(s，3H)LC/MS(MH+)552實(shí)施例300N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-[(4-氟苯基)-S-甲基]異硫代氨基甲?；?4-三氟甲基芐胺Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)LC/MS(MH+)552實(shí)施例301N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-[(4-甲氧基苯基)-S-甲基]異硫代氨基甲?；?4-三氟甲基芐胺Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.60(d，2H)，7.51-7.53(m，3H)，7.38(d，2H)，6.79-7.92(m，7H)，5.23(s，2H)，4.82(s，2H)，3.83(s，3H)，3.55(t，2H)，2.75(t，2H)，1.86(s，3H)LC/MS(MH+)564實(shí)施例302N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-[(2-甲氧基吡啶-5-基)-S-甲基]硫代氨基甲酰基-(萘-1-基)甲胺向?qū)嵤├?08制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲?；?(萘-1-基)甲胺(27.0mg，0.051mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入碘甲烷(36.0mg，0.25mmol)。將混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝40/1，v/v)，得到標(biāo)題化合物(10.0mg，36％)。Rf＝0.3(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.85(m，2H)，7.76(m，2H)，7.50(m，2H)，7.40(m，4H)，7.20(m，2H)，6.75(m，4H)，5.20(s，2H)，5.06(s，2H)，3.90(s，3H)，3.50(dd，2H)，2.60(dd，2H)，1.82(s，3H)LC/MS(MH+)547實(shí)施例303N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(2-甲氧基吡啶-5-基)-S-甲基]硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺向?qū)嵤├?14制備的N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺(150mg，0.27mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入碘甲烷(156mg，1.10mmol)。將混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝40/1，v/v)，得到標(biāo)題化合物(60mg，38％)。Rf＝0.3(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.75(d，1H)，7.60(m，4H)，7.48(s，1H)，7.38(t，3H)，7.22(dd，1H)，7.05(d，2H)，6.87(s，1H)，6.67(d，1H)，5.12(s，2H)，4.98(s，2H)，3.90(s，3H)，3.45(t，2H)，2.35(t，2H)，1.95(m，2H)，1.86(s，3H)LC/MS(MH+)579實(shí)施例304-306將實(shí)施例213、實(shí)施例207、實(shí)施例210制備的化合物與碘甲烷在與實(shí)施例303所描述的相同條件下反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例304N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(4-甲氧基苯基)-S-甲基]異硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.32-7.70(m，6H)，7.04(d，2H)，6.85(m，5H)，5.12(s，2H)，4.98(s，2H)，3.80(s，3H)，3.45(t，2H)，2.35(t，2H)，1.95(m，2H)，1.86(s，3H)LC/MS(MH+)578實(shí)施例305N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(3-氯苯基)-S-甲基]異硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.51-7.64(m，4H)，7.28-7.45(m，3H)，7.14-7.23(m，1H)，7.04(d，2H)，6.80-6.96(m，4H)，5.13(s，2H)，4.96(s，2H)，3.43(t，2H)，2.14(t，2H)，1.95-2.03(m，2H)，1.84(s，3H)LC/MS(MH+)582實(shí)施例306N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(3-氟苯基)-S-甲基]異硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基芐胺Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.50-7.68(m，4H)，7.36-7.42(m，3H)，7.16-7.24(m，1H)，7.03(d，2H)，6.84(s，1H)，6.62-6.73(m，3H)，5.08(s，2H)，4.94(s，2H)，3.46(t，2H)，2.16(t，2H)，1.93-1.97(m，2H)，1.87(s，3H)LC/MS(MH+)566實(shí)施例307N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(3-氯-4-甲基苯基)-S-甲基]異硫代氨基甲酰基-2，3-二氯芐胺向?qū)嵤├?43制備的N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(3-氯-4-甲基苯基)硫代氨基甲?；?2，3-二氯芐胺(26.5mg，0.046mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入碘甲烷(32.6mg，0.230mmol)。將混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝40/1，v/v)，得到標(biāo)題化合物(8.5mg，31％)。Rf＝0.3(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)LC/MS(MH+)596實(shí)施例308-311將實(shí)施例244、實(shí)施例245、實(shí)施例247制備的化合物與碘甲烷在與實(shí)施例307所描述的相同條件下反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例308N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(3-氯苯基)-S-甲基]異硫代氨基甲酰基-2，3-二氯芐胺Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.62(d，2H)，7.54(s，1H)，7.08-7.28(m，6H)6.90-6.97(m，2H)，6.89(dd，1H)，5.15(s，2H)，4.92(s，2H)，3.49(t，2H)，2.16(t，2H)，1.90-1.97(m，2H)，1.84(s，3H)LC/MS(MH+)582實(shí)施例309N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(3-氟苯基)-S-甲基]異硫代氨基甲?；?2，3-二氯芐胺Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)LC/MS(MH+)566實(shí)施例310N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(4-甲氧基苯基)-S-甲基]異硫代氨基甲酰基-2，3-二氯芐胺Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.62(d，2H)，7.57(s，1H)，7.44(d，1H)，7.06-7.13(m，4H)，6.83-6.95(m，5H)，5.13(s，2H)，4.92(s，2H)，3.79(s，3H)，3.47(t，2H)，2.17(t，2H)，1.91-1.98(m，2H)，1.84(s，3H)LC/MS(MH+)578實(shí)施例311N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(2-甲氧基吡啶-5-基)-S-甲基]異硫代氨基甲?；?2，3-二氯芐胺Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.71(s，1H)，7.73(d，2H)，7.57(s，1H)，7.42(d，1H)，7.06-7.30(m，5H)，6.95(s，1H)，6.68(dd，1H)，5.14(s，2H)，4.92(s，2H)，3.91(s，3H)，3.52(t，2H)，2.18(t，2H)，1.91-1.98(m，2H)，1.83(s，3H)LC/MS(MH+)579實(shí)施例312N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(3-氯-4-甲基苯基)-S-甲基]異硫代氨基甲?；?3-氯芐胺向?qū)嵤├?55制備的N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(3-氯-4-甲基苯基)硫代氨基甲?；?3-氯芐胺(27.2mg，0.049mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入碘甲烷(35.1mg，0.248mmol)。將混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝40/1，v/v)，得到標(biāo)題化合物(10.6mg，38％)。Rf＝0.3(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)LC/MS(MH+)562實(shí)施例313-317將實(shí)施例250、實(shí)施例251、實(shí)施例256、實(shí)施例252、實(shí)施例253制備的化合物與碘甲烷在與實(shí)施例312所描述的相同條件下反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例313N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(3-氯苯基)-S-甲基]異硫代氨基甲酰基-3-氯芐胺Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.62(d，2H)，7.54(d，2H)，7.23-7.32(m，3H)，7.03-7.18(m，4H)，6.76-6.95(m，4H)，5.08(s，2H)，4.69(s，2H)，3.44(t，2H)，2.09(t，2H)，1.83(s，3H)，1.81-1.87(m，2H)LC/MS(MH+)548實(shí)施例314N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(4-氯苯基)-S-甲基]異硫代氨基甲酰基-3-氯芐胺Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)LC/MS(MH+)548實(shí)施例315N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(3-氟苯基)-S-甲基]異硫代氨基甲?；?3-氯芐胺Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.62(d，2H)，7.53(d，2H)，7.24-7.30(m，3H)，7.03-7.21(m，4H)，6.96(s，1H)，6.59-6.70(m，3H)，5.07(s，2H)，4.71(s，2H)，3.43(t，2H)，2.23(t，2H)，1.83(s，3H)，1.81-1.86(m，2H)LC/MS(MH+)532實(shí)施例316N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(4-甲氧基苯基)-S-甲基]異硫代氨基甲?；?3-氯芐胺Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.61(d，2H)，7.52(d，2H)，7.26-7.31(m，3H)，7.10-7.16(m，1H)，7.07(d，2H)，6.83-6.91(m，5H)，5.06(s，2H)，4.70(s，2H)，3.79(s，3H)，3.43(t，2H)，2.30(t，2H)，1.83(s，3H)，1.78-1.81(m，2H)LC/MS(MH+)544實(shí)施例317N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(2-甲氧基吡啶-5-基)-S-甲基]異硫代氨基甲?；?3-氯芐胺Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.75(d，1H)，7.62(d，2H)，7.50(s，1H)，7.19-7.29(m，4H)，7.06-7.15(m，3H)，6.90(s，1H)，6.69(d，1H)，5.10(s，2H)，4.73(s，2H)，3.93(s，3H)，3.49(t，2H)，2.34(t，2H)，1.94(s，3H)，1.62-1.90(m，2H)LC/MS(MH+)545實(shí)施例318N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(3-氯-4-甲基苯基)-S-甲基]異硫代氨基甲酰基-2-甲基芐胺向?qū)嵤├?57制備的N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(3-氯-4-甲基苯基)硫代氨基甲?；?2-甲基芐胺(29.1 mg，0.055mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入碘甲烷(39mg，0.275mmol)。將混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝40/1，v/v)，得到標(biāo)題化合物(9.5mg，32％)。Rf＝0.3(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)LC/MS(MH+)542實(shí)施例319-321將實(shí)施例260、實(shí)施例261、實(shí)施例262制備的化合物與碘甲烷在與實(shí)施例318所描述的相同條件下反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例319N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(3-氯苯基)-S-甲基]異硫代氨基甲?；?2-甲基芐胺Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.62(d，2H)，7.53(s，1H)，7.04-7.31(m，7H)，6.91-6.95(m，4H)，5.10(s，2H)，4.74(s，2H)，3.43(t，2H)，2.24-2.33(m，5H)，1.86(s，3H)，1.81-1.85(m，2H)LC/MS(MH+)528實(shí)施例320N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(3-氟苯基)-S-甲基]異硫代氨基甲?；?2-甲基芐胺Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.62(d，2H)，7.52(s，1H)，7.05-7.23(m，7H)，6.88(s，1H)，6.62-6.72(m，3H)，5.08(s，2H)，4.72(s，2H)，3.42(t，2H)，2.25-2.31(m，5H)，1.88(s，3H)，1.82-1.87(m，2H)LC/MS(MH+)512實(shí)施例321N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(2-甲氧基吡啶-5-基)-S-甲基]異硫代氨基甲?；?2-甲基芐胺Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)LC/MS(MH+)525實(shí)施例322N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(4-甲氧基苯基)-S-甲基]異硫代氨基甲?；?2-甲基芐胺<步驟1>N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(4-甲氧基苯基)硫代氨基甲?；?2-甲基芐胺將制備實(shí)施例40制備的N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-2-甲基芐胺與4-甲氧基苯基異硫氰酸酯在與實(shí)施例242所描述的相同條件下反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。<步驟2>N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(4-甲氧基苯基)-S-甲基]異硫代氨基甲酰基-2-甲基芐胺將<步驟1>制備的化合物與碘甲烷在與實(shí)施例318所描述的相同條件下反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.60(d，2H)，7.52(s，1H)，7.12-7.22(m，4H)，7.05(d，2H)，6.85-6.91(m，5H)，5.06(s，2H)，4.73(s，2H)，3.79(s，3H)，3.43(t，2H)，2.26-2.33(m，5H)，1.80-1.87(m，5H)LC/MS(MH+)524實(shí)施例323N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(3-氯-4-甲基苯基)-S-甲基]異硫代氨基甲?；?(萘-1-基)甲胺向?qū)嵤├?65制備的N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(3-氯-4-甲基苯基)硫代氨基甲?；?(萘-1-基)甲胺(30mg，0.053mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入碘甲烷(60mg，0.43mmol)。將混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝40/1，v/v)，得到標(biāo)題化合物(11mg，37％)。Rf＝0.3(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)LC/MS(MH+)578實(shí)施例324-326將實(shí)施例263、實(shí)施例266、實(shí)施例264制備的化合物與碘甲烷在與實(shí)施例323所描述的相同條件下反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例324N-3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(3-氟苯基)-S-甲基]異硫代氨基甲?；?(萘-1-基)甲胺Rf＝0.35 (二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)LC/MS(MH+)548實(shí)施例325N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(4-甲氧基苯基)-S-甲基]異硫代氨基甲?；?(萘-1-基)甲胺1H-NMR(CDCl3)δ7.81-8.06(m，3H)，7.43-7.62(m，5H)，7.30-7.38(m，3H)，6.83-7.07(m，6H)，5.23(s，2H)，5.03(s，2H)，3.93(s，3H)，3.43(t，2H)，2.24(t，2H)，1.87(s，3H)，1.78-1.85(m，2H)LC/MS(MH+)560實(shí)施例326N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(2-甲氧基吡啶-5-基)-S-甲基]異硫代氨基甲?；?(萘-1-基)甲胺Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.81-8.03(m，3H)，7.42-7.62(m，6H)，7.28-7.35(m，3H)，7.03(d，2H)，6.84(s，1H)，6.72(d，1H)，5.22(s，2H)，5.01(s，2H)，3.92(s，3H)，3.46(t，2H)，2.24(t，2H)，1.91(s，3H)，1.781-1.89(m，2H)LC/MS(MH+)561實(shí)施例327N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-[(3-氯-4-甲基苯基)-S-甲基]異硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺·HCl在冰浴下，向?qū)嵤├?77制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-[(3-氯-4-甲基苯基)-S-甲基]異硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺(200mg，0.34mmol)的乙酸乙酯(10ml)溶液中通入HCl氣體3分鐘。將反應(yīng)混合物傾入乙醚(100ml)中并過(guò)濾所得到的固體，得到標(biāo)題化合物(200mg，95.1％)。Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CD3OD-d4)δ9.12(s，1H)，7.60-7.90(m，6H)，7.55(m，2H)，7.40(q，4H)，5.65(s，2H)，5.20(s，2H)，4.10(dd，2H)，3.10(dd，2H)，2.40(s，3H)，2.20(s，3H)實(shí)施例328N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-[(2-甲氧基吡啶-5-基)-S-甲基]異硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺·2HCl在冰浴下，向?qū)嵤├?80制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-[(2-甲氧基吡啶-5-基)-S-甲基]異硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺(1.20g，2.10mmol)的乙酸乙酯(10ml)溶液中通入HCl氣體3分鐘。將反應(yīng)混合物傾入乙醚(100ml)中并過(guò)濾所得到的固體，得到標(biāo)題化合物(1.15g)。Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CD3OD-d4)δ9.10(s，1H)，8.25(m，1H)，8.07(dd，1H)，7.80(d，1H)，7.59-7.79(m，4H)，7.55(d，1H)，7.40(d，2H)，7.22(d，1H)，5.68(s，2H)，5.20(s，2H)，4.12(s，3H)，4.05(dd，2H)，3.15(dd，2H)，2.18(s，3H)實(shí)施例329N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-[(4-氟苯基)-S-甲基]異硫代氨基甲?；?2，3-二氯芐胺·HCl在冰浴下，向?qū)嵤├?83制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-[(4-氟苯基)-S-甲基]異硫代氨基甲?；?2，3-二氯芐胺(455mg，0.824mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中通入HCl氣體3分鐘。真空濃縮反應(yīng)混合物，殘余物用二氯甲烷重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(356mg，75％)。Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(DMSO-d6+TFA-d)δ7.76-8.12(m，3H)，7.62-7.68(m，2H)，7.41-7.45(m，3H)，7.25-7.39(m，4H)，5.66(s，2H)，5.04(s，2H)，3.91(t，2H)，3.07(t，2H)，1.98(s，3H)實(shí)施例330N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-[(4-甲氧基苯基)-S-甲基]異硫代氨基甲?；?2，3-二氯芐胺·HCl在冰浴下，向?qū)嵤├?84制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-[(4-甲氧基苯基)-S-甲基]異硫代氨基甲?；?2，3-二氯芐胺(226mg，0.400mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中通入HCl氣體5分鐘。真空濃縮反應(yīng)混合物，殘余物用二氯甲烷固化，得到標(biāo)題化合物(216mg，90％)。Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(DMSO-d6+TFA-d)δ9.29(s，1H)，7.74-7.81(m，3H)，7.65(d，1H)，7.38-7.45(m，4H)，7.03-7.36(m，2H)，7.00(d，2H)，5.63(s，2H)，5.05(s，2H)，3.92(t，2H)，3.77(s，3H)，3.05(t，2H)，2.03(s，3H)實(shí)施例331N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-[(2-甲氧基吡啶-5-基)-S-甲基]異硫代氨基甲?；?2，3-二氯芐胺·2HCl<步驟1>N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-[(2-甲氧基吡啶-5-基)-S-甲基]異硫代氨基甲?；?2，3-二氯芐胺將實(shí)施例42制備的化合物與碘甲烷在與實(shí)施例282所描述的相同條件下反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。<步驟2>N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-[(2-甲氧基吡啶-5-基)-S-甲基]異硫代氨基甲酰基-2，3-二氯芐胺·2HCl在冰浴下，向<步驟1>制備的N-{2-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-[(2-甲氧基吡啶-5-基)-S-甲基]異硫代氨基甲?；?2，3-二氯芐胺(325mg，0.547mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中通入HCl氣體3分鐘。真空濃縮反應(yīng)混合物，用二氯甲烷洗滌殘余物。將所得到的固體溶解在甲醇(4ml)中并將溶液傾入乙醚(100ml)中。過(guò)濾所得到的固體，得到標(biāo)題化合物(304mg，89％)。Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(DMSO-d6+TFA-d)δ9.31(s，1H)，8.08(d，1H)，7.71-7.81(m，3H)，7.63-7.68(m，2H)，7.32-7.45(m，4H)，6.94(d，1H)，5.66(s，2H)，5.04(s，2H)，3.88(s，3H)，3.82-3.87(m，2H)，3.08(t，2H)，2.03(s，3H)實(shí)施例332N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(4-甲氧基苯基)-S-甲基]異硫代氨基甲酰基-3-氯芐胺·HCl在冰浴下，向?qū)嵤├?16制備的N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(4-甲氧基苯基)-S-甲基]異硫代氨基甲?；?3-氯芐胺(500mg，0.919mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中通入HCl氣體5分鐘。真空濃縮反應(yīng)混合物，得到標(biāo)題化合物(532mg，95％)。Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(DMSO-d6)δ6.98-9.38(m，14H)，5.65(s，2H)，5.10(s，2H)，3.80(m，2H)，3.75(s，3H)，2.60(m，2H)，2.09(s，3H)，2.01(m，2H)實(shí)施例333N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(2-甲氧基吡啶-5-基)-S-甲基]異硫代氨基甲酰基-3-氯芐胺·2HCl在冰浴下，向?qū)嵤├?17制備的N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(2-甲氧基吡啶-5-基)-S-甲基]異硫代氨基甲?；?3-氯芐胺(500mg，0.917mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中通入HCl氣體5分鐘。真空濃縮反應(yīng)混合物，得到標(biāo)題化合物(566mg，98％)。Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(DMSO-d6)δ6.92-9.38(m，13H)，5.66(s，2H)，5.17(s，2H)，3.94(s，3H)，3.82(m，2H)，2.60(m，2H)，2.13(s，3H)，2.02(m，2H)實(shí)施例334N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(2-甲氧基吡啶-5-基)-S-甲基]異硫代氨基甲?；?3-氯芐胺·2草酸向?qū)嵤├?17制備N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(2-甲氧基吡啶-5-基)-S-甲基]異硫代氨基甲?；?3-氯芐胺(500mg，0.92mmol)的乙醇(10ml)溶液中加入草酸(230mg，1.84mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。加入乙醚(100ml)并過(guò)濾所得到的固體，得到標(biāo)題化合物(570mg，85.4％)。Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(DMSO-d6)δ8.60(s，1H)，7.95(d，2H)，7.60(s，1H)，7.10-7.40(m，8H)，6.75(d，1H)，5.45(s，2H)，4.73(s，2H)，3.80(s，3H)，3.45(t，2H)，2.45(t，2H)，1.95(s，3H)，1.80(t，2H)實(shí)施例335N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(2-甲氧基吡啶-5-基)-S-甲基]異硫代氨基甲酰基-3-氯芐胺·2甲磺酸向?qū)嵤├?17制備的N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(2-甲氧基吡啶-5-基)-S-甲基]異硫代氨基甲?；?3-氯芐胺(500mg，0.92mmol)的乙醇(10ml)溶液中加入甲磺酸(119ul，1.84mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。加入乙醚(100ml)并將所得到的固體用二氯甲烷重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(370mg，50.9％)。Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(DMSO-d6)δ9.20(s，1H)，8.05(s，1H)，7.88(d，2H)，7.65(m，2H)，7.40(m，5H)，7.25(m，1H)，6.92(d，1H)，5.60(s，2H)，5.00(s，2H)，3.85(s，3H)，3.65(t，2H)，2.55(t，2H)，2.35(s，6H)，2.15(s，3H)，1.98(t，2H)實(shí)施例336N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(2-甲氧基吡啶-5-基)-S-甲基]異硫代氨基甲?；?3-氯芐胺·2馬來(lái)酸向?qū)嵤├?17制備的N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(2-甲氧基吡啶-5-基)-S-甲基]異硫代氨基甲酰基-3-氯芐胺(100mg，0.18mmol)的乙醇(1ml)溶液中加入馬來(lái)酸(43mg，0.36mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)溶液并用乙醚洗滌固體，得到標(biāo)題化合物(100mg，71.5％)。Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(DMSO-d6)δ9.10(bs，1H)，7.90(d，2H)，7.60(s，1H)，7.30-7.50(m，5H)，7.20(t，2H)，6.75(d，1H)，6.20(s，4H)，5.60(s，2H)，4.70(s，2H)，3.80(s，3H)，3.45(t，2H)，2.50(t，2H)，1.95(s，3H)，1.85(t，2H)實(shí)施例337N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(2-甲氧基吡啶-5-基)-S-甲基]異硫代氨基甲酰基-3-氯芐胺·2蘋果酸向?qū)嵤├?17制備的N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(2-甲氧基吡啶-5-基)-S-甲基]異硫代氨基甲?；?3-氯芐胺(100mg，0.18mmol)的乙醇(1ml)溶液中加入蘋果酸(50mg，0.36mmol)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)溶液并用乙醚洗滌固體，得到標(biāo)題化合物(100mg，68.3％)。Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(DMSO-d6)δ7.95(s，1H)，7.85(d，2H)，7.60(s，1H)，7.10-7.40(m，7H)，6.90(s，1H)，6.75(d，1H)，5.35(s，2H)，4.70(s，2H)，4.25(t，2H)，3.80(s，3H)，3.40(t，2H)，2.35-2.70(m，6H)，1.95(s，3H)，1.80(t，2H)實(shí)施例338N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(2-甲氧基吡啶-5-基)-S-甲基]異硫代氨基甲酰基-3-氯芐胺·2丙二酸向?qū)嵤├?17制備的N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(2-甲氧基吡啶-5-基)-S-甲基]異硫代氨基甲?；?3-氯芐胺(100mg，0.18mmol)的乙醇(1ml)溶液中加入丙二酸(36mg，0.36mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)溶液真空濃縮并用乙醚洗滌固體，得到標(biāo)題化合物(100mg，73.8％)。Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(DMSO-d6)δ8.20(s，1H)，7.85(d，2H)，7.60(d，1H)，7.10-7.40(m，7H)，7.05(s，1H)，6.75(d，1H)，5.40(s，2H)，4.70(s，2H)，3.80(s，3H)，3.45(t，2H)，3.20(s，4H)，2.40(t，2H)，1.95(s，3H)，1.80(t，2H)實(shí)施例339N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(2-甲氧基吡啶-5-基)-S-甲基]異硫代氨基甲?；?3-氯芐胺·2酒石酸向?qū)嵤├?17制備的N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(2-甲氧基吡啶-5-基)-S-甲基]異硫代氨基甲酰基-3-氯芐胺(100mg，0.18mmol)的乙醇(1ml)溶液中加入酒石酸(53mg，0.36mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)溶液并用乙醚洗滌固體，得到標(biāo)題化合物(100mg，65.7％)。Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CD3OD-d4)δ8.50(s，1H)，7.78(d，2H)，7.60(d，1H)，7.20-7.40(m，8H)，6.78(d，1H)，5.45(s，2H)，4.78(s，2H)，4.48(s，4H)，3.87(s，3H)，3.55(t，2H)，2.50(t，2H)，1.90(s，5H)實(shí)施例340N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(2-甲氧基吡啶-5-基)-S-甲基]異硫代氨基甲?；?3-氯芐胺·2檸檬酸向?qū)嵤├?17制備的N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(2-甲氧基吡啶-5-基)-S-甲基]異硫代氨基甲酰基-3-氯芐胺(100mg，0.18mmol)的乙醇(1ml)溶液中加入檸檬酸(62mg，0.36mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)溶液并用乙醚洗滌固體，得到標(biāo)題化合物(100mg，58.9％)。Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(DMSO-d6)δ8.05(s，1H)，7.82(d，2H)，7.58(d，1H)，7.10-7.40(m，7H)，6.95(s，1H)，6.70(d，1H)，5.38(s，2H)，4.70(s，2H)，3.80(s，3H)，3.55(t，2H)，2.70(q，8H)，2.40(t，2H)，1.95(s，3H)，1.80(t，2H)實(shí)施例341N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(2-羥基吡啶-5-基)-S-甲基]異硫代氨基甲?；?3-氯芐胺將實(shí)施例333制備的N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(2-甲氧基吡啶-5-基)-S-甲基]異硫代氨基甲酰基-3-氯芐胺·2HCl(2.93g，4.74mmol)的6N-HCl(20ml)溶液在室溫下攪拌24小時(shí)。用飽和NaHCO3溶液中和反應(yīng)混合物，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥。真空濃縮溶液，殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝40/1，v/v)，得到標(biāo)題化合物(135mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.60(d，1H)，7.48(s，1H)，7.17-7.35(m，4H)，6.99-7.08(m，4H)，6.87(s，1H)，6.55(d，1H)，5.08(s，2H)，4.67(s，2H)，3.44(t，2H)，2.30(t，2H)，2.02(s，3H)，1.85(m，2H)實(shí)施例342N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(2-甲氧基吡啶-5-基)-S-(1-丙基)]異硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基芐胺向?qū)嵤├?14制備的N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基芐胺(30mg，0.053mmol)的甲醇(1ml)溶液中加入1-碘丙烷(45.2mg，0.266mmol)。將混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝40/1，v/v)，得到標(biāo)題化合物(10mg，31％)。Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.75-7.76(m，1H)，7.49-7.70(m，5H)，7.35-7.43(m，2H)，7.21-7.27(m，1H)，7.08(d，2H)，6.90(s，1H)，6.68(d，1H)，5.11(s，2H)，5.00(s，2H)，3.93(s，3H)，3.51(t，2H)，2.32-2.40(m，2H)，2.26(t，2H)，1.91-1.98(m，2H)，1.23-1.44(m，2H)，0.77(t，3H)實(shí)施例343-346將實(shí)施例214制備的N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺與相應(yīng)的烷基或烯丙基碘衍生物在與實(shí)施例342所描述的相同條件下反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例343N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(2-甲氧基吡啶-5-基)-S-(1-丁基)]異硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺收率＝26％Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.75-7.76(m，1H)，7.49-7.69(m，5H)，7.35-7.42(m，2H)，7.19-7.27(m，1H)，7.07(d，2H)，6.90(s，1H)，6.67(d，1H)，5.10(s，2H)，4.99(s，2H)，3.92(s，3H)，3.51(t，2H)，2.24-2.39(m，4H)，1.90-1.97(m，2H)，1.25-1.36(m，2H)，1.13-1.20(m，2H)，0.77(t，3H)實(shí)施例344N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(2-甲氧基吡啶-5-基)-S-(1-戊基)]異硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基芐胺收率＝32％Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.75-7.76(m，1H)，7.49-7.69(m，5H)，7.35-7.42(m，2H)，7.20-7.27(m，1H)，7.07(d，2H)，6.89(s，1H)，6.68(d，1H)，5.11(s，2H)，5.00(s，2H)，3.92(s，3H)，3.51(t，2H)，2.24-2.39(m，4H)，1.90-1.97(m，2H)，1.26-1.37(m，2H)，1.12-1.14(m，4H)，0.81(t，3H)實(shí)施例345N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(2-甲氧基吡啶-5-基)-S-(1-己基)]異硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基芐胺收率＝26％Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.74-7.75(m，1H)，7.49-7.69(m，5H)，7.34-7.41(m，2H)，7.20-7.27(m，1H)，7.06(d，2H)，6.88(s，1H)，6.67(d，1H)，5.10(s，2H)，4.99(s，2H)，3.92(s，3H)，3.50(t，2H)，2.23-2.38(m，4H)，1.90-1.97(m，2H)，1.21-1.32(m，4H)，1.12-1.17(m，4H)，0.83(t，3H)實(shí)施例346N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(2-甲氧基吡啶-5-基)-S-烯丙基]異硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺收率＝29％Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.77-7.79(m，1H)，7.51-7.69(m，5H)，7.36-7.42(m，2H)，7.23-7.29(m，1H)，7.07(d，2H)，6.90(s，1H)，6.70(d，1H)，5.45-5.68(m，1H)，5.11(s，2H)，5.04(s，2H)，4.99(s，2H)，3.93(s，3H)，3.50(t，2H)，2.94(d，2H)，2.35(t，2H)，1.90-1.97(m，2H)實(shí)施例347N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(2-甲氧基吡啶-5-基)-S-芐基]異硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺向?qū)嵤├?14制備的N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基芐胺(30mg，0.053mmol)的甲醇(1ml)溶液中加入芐基溴(45.5mg，0.266mmol)。將混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝40/1，v/v)，得到標(biāo)題化合物(3.3mg)。Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.83(s，1H)，7.53-7.61(m，1H)，7.19-7.46(m，7H)，6.99-7.03(m，5H)，6.82(s，1H)，6.69(d，1H)，5.04(s，2H)，4.78(s，2H)，3.91(s，3H)，3.45(s，2H)，3.32(t，2H)，2.23(t，2H)，1.72-1.78(m，2H)實(shí)施例348-352將實(shí)施例214制備的N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基芐胺與相應(yīng)的芐基溴衍生物在與實(shí)施例347所描述的相同條件下反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例348N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(2-甲氧基吡啶-5-基)-S-(2-氰基芐基)]異硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基芐胺Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.80(s，1H)，7.51-7.62(m，4H)，7.40-7.45(m，2H)，7.21-7.33(m，3H)，7.02-7.15(m，4H)，6.78(s，1H)，6.68(dd，1H)，5.07(s，2H)，4.81(s，2H)，3.90(s，3H)，3.67(s，2H)，3.37(t，2H)，2.28(t，2H)，1.75-1.83(m，2H)實(shí)施例349N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(2-甲氧基吡啶-5-基)-S-(3-氰基芐基)]異硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.84(d，1H)，7.58-7.68(m，2H)，7.42-7.52(m，2H)，7.24-7.38(m，6H)，7.05-7.09(m，4H)，6.87(s，1H)，6.73(d，1H)，5.10(s，2H)，4.82(s，2H)，3.96(s，3H)，3.48(s，2H)，3.40(t，2H)，2.30(t，2H)，1.79-1.85(m，2H)實(shí)施例350N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(2-甲氧基吡啶-5-基)-S-(4-氰基芐基)]異硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.85(s，1H)，7.26-7.68(m，8H)，7.00-7.14(m，6H)，6.89(s，1H)，6.73(d，1H)，5.09(s，2H)，4.83(s，2H)，3.96(s，3H)，3.49(s，2H)，3.39(t，2H)，2.29(t，2H)，1.79-1.86(m，2H)實(shí)施例351N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基}乙基-N-[(2-甲氧基吡啶-5-基)-S-(4-硝基芐基)]異硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基芐胺收率＝30％Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ8.03(d，2H)，7.85(d，1H)，7.66(s，1H)，7.61(d，2H)，7.50(s，1H)，7.30-7.39(m，3H)，7.16(d，2H)，7.05(d，2H)，6.93-7.00(m，1H)，6.87(s，1H)，6.73(d，1H)，5.08(s，2H)，4.83(s，2H)，3.95(s，3H)，3.53(s，2H)，3.40(t，2H)，2.29(t，2H)，1.78-1.86(m，2H)實(shí)施例352N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(2-甲氧基吡啶-5-基)-S-(3-甲氧基芐基)]異硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基芐胺收率＝26％Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.86(d，1H)，7.57-7.65(m，3H)，7.26-7.49(m，4H)，7.03-7.19(m，4H)，6.86(s，1H)，6.61-6.75(m，4H)，5.08(s，2H)，4.83(s，2H)，3.96(s，3H)，3.74(s，3H)，3.46(s，2H)，3.38(t，2H)，2.27(t，2H)，1.75-1.84(m，2H)實(shí)施例353N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺·2HCl在冰浴下，向?qū)嵤├?14制備的N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基}丙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺(500mg.0.90mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中通入HCl氣體3分鐘。將反應(yīng)溶液傾入乙醚(50ml)中并過(guò)濾所得到的固體，得到標(biāo)題化合物(150mg，97％)。Rf＝0.30(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CD3OD)δ7.39-9.05(m，13H)，5.60(s，2H)，5.29(s，2H)，4.11(s，3H)，3.80(t，2H)，2.64(t，2H)，2.07(m，2H)實(shí)施例354N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺·檸檬酸向?qū)嵤├?14制備的N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺(100mg，0.18mmol)的乙醇(1ml)溶液中加入檸檬酸(69mg，0.36mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。加入乙醚(5ml)并過(guò)濾所得到的固體，得到標(biāo)題化合物(100mg，58.7％)。Rf＝0.30(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(DMSO-d6)δ9.38(s，1H)，8.00(m，2H)，7.50-7.80(m，6H)，7.35(d，1H)，7.7.27(d，2H)，6.90(s，1H)，6.83(d，1H)，5.38(s，2H)，5.24(s，2H)，3.90(s，3H)，3.65(t，2H)，2.75(q，4H)，2.42(t，2H)，1.95(p，2H)實(shí)施例355N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基芐胺·馬來(lái)酸向?qū)嵤├?14制備N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基芐胺(100mg，0.18mmol)的乙醇(1ml)溶液中加入馬來(lái)酸(42mg，0.36mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。加入乙醚(5ml)并過(guò)濾所得到的固體，得到標(biāo)題化合物(100mg，58.9％)。Rf＝0.30(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(DMSO-d6)δ9.38(s，1H)，8.85(s，1H)，8.00(s，1H)，7.50-7.80(m，6H)，7.45(s，2H)，7.41(s，1H)，7.37(d，1H)，6.83(d，1H)，6.15(s，2H)，5.52(s，2H)，5.24(s，2H)，3.90(s，3H)，3.70(t，2H)，2.50(t，2H)，2.00(p，2H)實(shí)施例356N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺·蘋果酸向?qū)嵤├?14制備的N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]丙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基芐胺(100mg，0.18mmol)的乙醇(1ml)溶液中加入蘋果酸(49mg，0.36mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。加入乙醚(5ml)并過(guò)濾所得到的固體，得到標(biāo)題化合物(100mg，58.9％)。Rf＝0.30(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(DMSO-d6)δ9.38(s，1H)，8.00(s，1H)，7.50-7.80(m，7H)，7.35(d，1H)，7.25(d，2H)，6.82(d+s，2H)，5.35(s，2H)，5.24(s，2H)，4.30(t，1H)，3.90(s，3H)，3.70(t，2H)，2.50-2.70(m，4H)，2.43(t，2H)，1.97(p，2H)實(shí)施例357N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺·丙二酸向?qū)嵤├?14制備的N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺(100mg，0.18mmol)的乙醇(1ml)溶液中加入丙二酸(37mg，0.36mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。加入乙醚(5ml)并過(guò)濾所得到的固體，得到標(biāo)題化合物(100mg，59.9％)。Rf＝0.30(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(DMSO-d6)δ9.38(s，1H)，8.00(m，2H)，7.50-7.80(m，6H)，7.35(d，1H)，7.27(d，2H)，6.92(s，1H)，6.82(d，1H)，5.38(s，2H)，5.24(s，2H)，3.90(s，3H)，3.70(t，2H)，3.20(s，2H)，2.43(t，2H)，1.97(p，2H)實(shí)施例358N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺·2甲磺酸向?qū)嵤├?14制備的N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺(100mg，0.18mmol)的乙醇(1ml)溶液中加入甲磺酸(23ul，0.36mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。加入乙醚(5ml)并過(guò)濾所得到的固體，得到標(biāo)題化合物(100mg，60.9％)。Rf＝0.30(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(DMSO-d6)δ9.42(s，1H)，9.26(s，1H)，8.05(s，1H)，7.90(d，2H)，7.62-7.82(m，4H)，7.42-7.62(m，3H)，7.35(d，1H)，6.90(d，1H)，5.60(s，2H)，5.24(s，2H)，3.90(s，3H)，3.70(t，2H)，2.43(t，2H)，2.61(s，6H)，2.00(p，2H)實(shí)施例359N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺·草酸向?qū)嵤├?14制備的N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基芐胺(100mg，0.18mmol)的乙醇(1ml)溶液中加入草酸(45mg，0.36mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。用乙醚(5ml)處理反應(yīng)溶液并過(guò)濾所得到的固體，得到標(biāo)題化合物(100mg，59.9％)。Rf＝0.30(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(DMSO-d6)δ9.40(s，1H)，8.43(m，1H)，8.00(s，1H)，7.50-7.90(m，6H)，7.35(d，3H)，7.20(d，1H)，6.82(d，1H)，5.45(s，2H)，5.24(s，2H)，3.90(s，3H)，3.70(t，2H)，2.43(t，2H)，2.00(p，2H)實(shí)施例360N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺·酒石酸向?qū)嵤├?14制備的N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺(100mg，0.18mmol)的乙醇(1ml)溶液中加入酒石酸(54mg，0.36mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。用乙醚(5ml)處理反應(yīng)溶液并過(guò)濾所得到的固體，得到標(biāo)題化合物(100mg，58.9％)。Rf＝0.30(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(DMSO-d6)δ9.40(s，1H)，8.02(s，1H)，7.50-7.90(m，7H)，7.35(d，1H)，7.25(d，2H)，6.82(s+d，2H)，5.38(s，2H)，5.27(s，2H)，4.38(s，2H)，3.90(s，3H)，3.70(t，2H)，2.43(t，2H)，2.00(p，2H)實(shí)施例361N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺·2乙酸向?qū)嵤├?14制備的N-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲?；?2-三氟甲基芐胺(100mg，0.18mmol)的乙醇(1ml)溶液中加入乙酸(21mg，0.36mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。用乙醚(5ml)稀釋反應(yīng)溶液并過(guò)濾所得到的固體，得到標(biāo)題化合物(100mg，61.4％)。Rf＝0.30(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(DMSO-d6)δ9.40(s，1H)，8.02(s，1H)，7.50-7.90(m，7H)，7.35(d，1H)，7.25(d，2H)，6.82(s+d，2H)，5.38(s，2H)，5.27(s，2H)，4.38(s，2H)，3.90(s，3H)，3.70(t，2H)，2.43(t，2H)，2.00(p，2H)，1.98(s，6H)實(shí)施例中所制備化合物的結(jié)構(gòu)顯示于表I至III。
表I.(硫代氨基甲?；苌?


表I.(續(xù))


表I.(續(xù))


表I.(續(xù))


表I.(續(xù))


表I.(續(xù))


表I.(續(xù))


表I.(續(xù))


表I.(續(xù))


表II.(異硫代氨基甲酰基衍生物)


表.II(續(xù))

表III


實(shí)施例202的化合物的結(jié)構(gòu)

測(cè)試1體外細(xì)胞生長(zhǎng)抑制的測(cè)試通過(guò)使用MTT比色分析來(lái)測(cè)定K-ras轉(zhuǎn)化細(xì)胞的成活力，MTT比色分析基于MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鎓溴化物)被線粒體酶轉(zhuǎn)化為MTT-甲鐕。簡(jiǎn)言之，將細(xì)胞以200個(gè)細(xì)胞/孔的密度分散到96-孔培養(yǎng)平板的100μl培養(yǎng)基中。在37￠J 5％CO2，100％相對(duì)濕度下培養(yǎng)24小時(shí)后，向適宜的孔中分散入100μl含化合物的培養(yǎng)基或含化合物載體的培養(yǎng)基。然后，在加入MTT試劑前，將培養(yǎng)平板培養(yǎng)4天。將MTT溶液(5mg/ml PBS)以0.5mg/ml的濃度加入各孔中。培養(yǎng)4小時(shí)后，小心地除去混合培養(yǎng)基和MTT溶液，然后，向各孔中加入100μl DMSO以溶解甲鐕。在570nm處，用微量培養(yǎng)平板讀數(shù)器測(cè)定各孔的吸收度。測(cè)定平行三份進(jìn)行。計(jì)算50％生長(zhǎng)抑制(IC50)，以％T/C表示[(治療細(xì)胞的吸收度/對(duì)照細(xì)胞的吸收度)×100]。
顯示于表IV的化合物結(jié)果反映它們體外抑制K-ras轉(zhuǎn)化細(xì)胞生長(zhǎng)的能力。測(cè)試2FPTase的體外抑制用硫酸銨將牛腦細(xì)胞溶膠分級(jí)分離并將活性部分在Mono Q柱上進(jìn)行離子交換層析，然后在聚丙烯酰胺葡聚糖S-200上進(jìn)行硅膠過(guò)濾。將Ras蛋白底物K-ras4B在大腸桿菌中表達(dá)。為ras蛋白提供法尼基的供體為[3H]法尼焦磷酸(FPP)。標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)混合物在50μl終體積中含下列濃度的成分50mM HEPES pH7.5、5mM MgCl2、5mM二硫蘇糖醇(DTT)、10μM ZnCl2、0.2％正辛基-β-D-吡喃葡糖苷和0.6μg K-ras4B。該混合物中還含有0.15μCi[3H]FPP(16.0Ci/mmol；Amersham Life Science)和1.5μg 部分純化的法尼基-蛋白轉(zhuǎn)移酶。
將試驗(yàn)化合物溶解在99.9％乙醇(EtOH)中。在1.5ml的effendorf試管中在37￠J下保溫1小時(shí)后，通過(guò)加入90μl 4％的十二烷基硫酸鈉(SDS)然后加入90μl 30％的三氯乙酸(TCA)終止反應(yīng)。將所述試管在冰上放置45-60分鐘，然后將沉淀轉(zhuǎn)移到具有玻璃纖維C膜的Millipore多篩過(guò)濾96-板(Millipore Corp.)中。
使用多篩真空歧管過(guò)濾后，將孔用200μl 4％SDS/6％TCA洗滌一次并用200μl 6％TCA洗滌五次。除去底部的密封后，吸去過(guò)量的洗滌液，在使用多篩沖將濾器沖入6ml小瓶中前，讓培養(yǎng)板干燥。沖入后，加入5ml閃爍液(Packard)并通過(guò)閃爍計(jì)數(shù)(BeckmanLS5801)測(cè)定放射性。在各藥物濃度下重復(fù)所使用抑制劑的劑量-反應(yīng)曲線，并通過(guò)Litchfield-Wilcoxon方法得到IC50估計(jì)值。
下表IV所顯示的數(shù)據(jù)反映了試驗(yàn)化合物抑制ras法尼基化的能力。
表IV.K-ras轉(zhuǎn)化細(xì)胞生長(zhǎng)和體外FPTase的抑制作用

aK-ras轉(zhuǎn)化細(xì)胞生長(zhǎng)抑制b體外FPTase抑制NT未測(cè)定表IV.(續(xù))

aK-ras轉(zhuǎn)化細(xì)胞生長(zhǎng)抑制b體外FPTase抑制NT未測(cè)定表IV.(續(xù))

aK-ras轉(zhuǎn)化細(xì)胞生長(zhǎng)抑制b體外FPTase抑制NT未測(cè)定表IV.(續(xù))

aK-ras轉(zhuǎn)化細(xì)胞生長(zhǎng)抑制b體外FPTase抑制NT未測(cè)定表IV.(續(xù))

aK-ras轉(zhuǎn)化細(xì)胞生長(zhǎng)抑制b體外FPTase抑制NT未測(cè)定表IV.(續(xù))

aK-ras轉(zhuǎn)化細(xì)胞生長(zhǎng)抑制b體外FPTase抑制NT未測(cè)定表IV結(jié)果證明，本發(fā)明的分子式(I)的化合物具有有效的抑制K-ras轉(zhuǎn)化細(xì)胞生長(zhǎng)的活性和有效地抑制FPTase的能力。測(cè)試3K-ras4B加工的抑制將用致癌人K-ras4B轉(zhuǎn)染的NIH3T3細(xì)胞放在6-孔培養(yǎng)平板中并培養(yǎng)至細(xì)胞濃度達(dá)到105個(gè)/孔。將細(xì)胞用載體或試驗(yàn)化合物(0.1、1、10μM)處理48小時(shí)。將細(xì)胞洗滌并在4￠J下在1ml溶解緩沖液(1XPBS(磷酸鹽緩沖鹽水)、1％Triton X-100、1mM苯基甲基磺酰氟、25μg/ml亮異蛋白酶肽、16μg/ml芐脒·HCl、1mg/ml Sigma-104磷酸鹽底物)中溶解1小時(shí)。將溶胞產(chǎn)物澄清(10000rpm，4￠J15分鐘)，將等量的蛋白在4￠J下用抗-ras抗體-瓊脂糖珠(OP01A，Oncogene Science)免疫沉淀2小時(shí)。在15％SDS-PAGE上分離免疫沉淀的蛋白，將其轉(zhuǎn)移到Hybond-ECL(Amersham Corp.)中，并使用抗-K-ras抗體(OP24，Oncogene Science)免疫印跡。抗體反應(yīng)通過(guò)使用過(guò)氧化物酶綴合的山羊抗鼠IgG和增強(qiáng)的化學(xué)發(fā)光檢測(cè)系統(tǒng)(ECL，Amersham Corp.)顯示。
翻譯后修飾對(duì)電泳淌度具有不同的作用。加工的ras蛋白遷移比其未處理的對(duì)應(yīng)物略快。因此，比較與異戊二烯化和非異戊二烯化K-ras蛋白相對(duì)應(yīng)的帶的強(qiáng)度來(lái)測(cè)定異戊二烯基向蛋白轉(zhuǎn)移的抑制。表V所顯示的有效的化合物的結(jié)果反映了抑制K-ras4B加工的能力。
表V.本發(fā)明的化合物加工K-ras4B的抑制

aIC50；b在10μM下的抑制作用從表V的結(jié)果確定，本發(fā)明的分子式(I)的化合物具有抑制K-ras4B加工的能力。
盡管已描述和說(shuō)明了本發(fā)明的實(shí)施方案，但顯然在不背離本發(fā)明的實(shí)質(zhì)的前提下，可以對(duì)其進(jìn)行各種改變和修飾，本發(fā)明僅受權(quán)利要求范圍的限制。
權(quán)利要求
1.分子式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽 其中，A為-(CH2)n-或-(CH2)n-C(＝O)-，n為1至4的整數(shù)；B為 R1為C1-4烷基或任選地具有一個(gè)或多個(gè)選自氰基、硝基和亞甲二氧基的環(huán)取代基的芐基；R2為C1-5烷基；C2-5鏈烯基；C5-7環(huán)烷基甲基；C1-3烷基苯基；選自芐基、α-甲基芐基、萘基甲基、吡咯基甲基、吡啶基甲基、吲哚基甲基和喹啉基甲基的含環(huán)基團(tuán)，它們各自任選地具有一個(gè)或多個(gè)選自C1-3烷基、鹵素、C1-3烷氧基和三氟甲基的環(huán)取代基；R3為C1-10烷基；C2-5鏈烯基；C3-8環(huán)烷基；金剛烷基；C1-5-烷氧基-C1-5-烷基；單或二-C1-5-烷基氨基-C1-5-烷基；C1-5烷氧羰基；苯基-C1-5-烷基；四氫呋喃基-C1-5-烷基；選自吡啶基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基和嗎啉基-C1-5-烷基的含氮雜環(huán)基，它們各自任選地由C1-3烷基或C1-3烷氧基取代；選自苯基、萘基和苯甲?；暮辑h(huán)基團(tuán)，它們各自任選地具有一個(gè)或多個(gè)選自C1-5烷基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、單或二-C1-5-烷基氨基、三氟甲基、芐氧基、羥基、鹵素、氰基、硝基、C1-5烷氧羰基、乙?；捅交沫h(huán)取代基；R4為氫或C1-4烷基；R5為任選地具有一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、C1-5烷基、C1-5烷氧基和三氟甲基的取代基的苯基；芐基；或任選地由羥基或甲氧基取代的吡啶基；并且R6為C1-10烷基、C2-5鏈烯基或者任選地具有一個(gè)或多個(gè)選自C1-5烷氧基、氰基和硝基的環(huán)取代基的芐基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為任選地由氰基、硝基或亞甲二氧基取代的芐基；R2為任選地由鹵素、C1-5烷基或三氟甲基取代的芐基；R3為C1-3烷氧基吡啶基；或任選地由鹵素、C1-5烷基、C1-5烷氧基、三氟甲基、羥基、C1-5烷硫基或C1-5烷氧羰基取代的苯基；并且R6為C1-10烷基。
3.制備分子式(I-1)的化合物的方法，所述方法包括將分子式(XXXII)的化合物與分子式(XXXIII)或(XXXIV)的化合物反應(yīng) (R3)-N＝C＝S (XXXIII)(R3)(R4)-N-C(＝S)-Cl(XXXIV)其中，A、R1、R2、R3和R4具有與權(quán)利要求1中定義的相同的含義。
4.制備分子式(I-2)的化合物的方法，所述方法包括將分子式(If)的化合物與分子式(XXXV)的化合物反應(yīng) R6-X (XXXV)其中R1、R2、R5、R6和A具有與權(quán)利要求1中定義的相同的含義；并且X為鹵素。
5.用于抑制ras-轉(zhuǎn)化細(xì)胞生長(zhǎng)的藥物組合物，其包含治療有效量的作為活性成分的權(quán)利要求1中定義的化合物或鹽，以及藥學(xué)可接受的載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有極好的抑制ras－轉(zhuǎn)化細(xì)胞生長(zhǎng)的活性的分子式(I)的硫脲和異硫脲衍生物或其藥學(xué)可接受的鹽,其中,A、B、R
文檔編號(hào)C07D405/04GK1376155SQ00813419
公開(kāi)日2002年10月23日 申請(qǐng)日期2000年7月31日 優(yōu)先權(quán)日1999年7月30日
發(fā)明者李峰鑛, 金在圭, 黃淳虎, 李元熙, 鄭玲桓, 沈載永, 樸裕會(huì), 沈愚田 申請(qǐng)人:株式會(huì)社柳韓洋行