專利名稱：改善三環(huán)氨基醇衍生物的溶解度的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種改善通式(1)表示的三環(huán)氨基醇衍生物或其鹽的溶解度的方法 其中R1表示低級烷基或芐基；*表示不對稱碳原子；R2表示氫原子，鹵原子或羥基；而且A表示下列基團中的一個 其中，X表示NH、O或S，其特征在于，應(yīng)用呈無定形狀態(tài)的、通式(1)表示的三環(huán)氨基醇衍生物或其鹽；一種包含它的藥物組合物；以及一種制備它的方法。
背景技術(shù)：
已知具有β3-興奮活性的上述通式(1)的三環(huán)氨基醇衍生物或其鹽(下文將它簡稱為“通式(1)的化合物”)表現(xiàn)出降血糖活性和脂解活性，所以適用于治療和預(yù)防糖尿病、肥胖癥、高脂血癥等。已詳細報導(dǎo)了一種制備所述化合物的方法[JP-A-9-249623(WO 97/25311)和WO99/01431]。
至于上文示出的作為治療或預(yù)防糖尿病、肥胖癥、高脂血癥等藥物的通式(1)的化合物的生產(chǎn)，就連簡單的報導(dǎo)也沒有。過去尚未確定是否能具體地制備含所述化合物的、期望的藥物制劑。
本發(fā)明的公開內(nèi)容在上述情況中，缺乏關(guān)于所述藥物制劑的適當(dāng)信息，也不清楚是否可僅僅通過常規(guī)制備方法來完成期望的藥物制劑的制備，本發(fā)明人探討了這些問題。結(jié)果，證實通式(1)的化合物的溶解度遠遠不夠，從而證實口服含所述化合物的常規(guī)制劑的吸收性差。
本發(fā)明人進行了深入研究以解決上述最近證實的問題。結(jié)果，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了，通式(1)的化合物具有極好的結(jié)晶性，按常規(guī)方法制備時以晶體形式獲得，從而得出這一可能性，即，這種良好的結(jié)晶性降低了所述化合物的吸收性。于是，本發(fā)明人通過證實下列情況而完成了本發(fā)明呈無定形狀態(tài)的通式(1)的化合物的應(yīng)用顯著改善了它們的溶解度，而且在特定的藥物上可接受的載體存在下可進一步改善溶解度。
也就是說，本發(fā)明涉及一種改善上述通式(1)表示的三環(huán)氨基醇衍生物或其鹽的溶解度的方法，其特征在于，應(yīng)用呈無定形狀態(tài)的通式(1)的三環(huán)氨基醇衍生物或其鹽。
此外，本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，其特征在于，該組合物包含呈無定形狀態(tài)的上述通式(1)的三環(huán)氨基醇衍生物或其鹽與藥物上可接受的載體；并且涉及它的制備方法。
本說明書包括日本專利申請No.11-283033(它是本申請的優(yōu)先權(quán)的基礎(chǔ))的說明書和/或附圖中描述的內(nèi)容。
通式(1)的化合物顯示良好的結(jié)晶性，所以可被輕易純化。發(fā)現(xiàn)了，當(dāng)在JP-A-9-249623(WO 97/25311)和WO 99/01431的實施例中所示常規(guī)條件下合成它們時，以晶體形式獲得它們。
通式(1)中的R1表示低級烷基或芐基，其中，低級烷基指含1～4個碳原子的直鏈或支化的飽和烴基，包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。
通式(1)中的R2表示氫原子，鹵原子或羥基。本文應(yīng)用的鹵原子可以是氟、氯、溴或碘，氟、氯和溴是優(yōu)選的。
通式(1)中的A表示前述式中的取代基之一，其中，X表示NH、O或S。A可能優(yōu)選是咔唑環(huán)。
通式(1)中的*表示不對稱碳原子。所以，三環(huán)氨基醇衍生物或其鹽可能是旋光體。按本發(fā)明，不但可選擇任意的旋光體，而且可選擇外消旋形式(它是旋光體的混合物)。就活性來說，選擇旋光R型是特別優(yōu)選的。
本發(fā)明通式(1)的化合物的鹽可以是已知的鹽，它們的實例包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸二氫鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽和甲磺酸鹽，以及與旋光酸(例如，樟腦磺酸、扁桃酸或取代扁桃酸)的酸加合鹽。在它們中，藥物上可接受的鹽是特別優(yōu)選的。
當(dāng)制備本發(fā)明通式(1)的化合物的鹽時，可這樣以晶體形式獲得所述化合物的酸加合鹽，即，將所述化合物(游離形式)溶于醇(例如，甲醇或乙醇)，往其中添加相當(dāng)量至數(shù)倍量的酸。使用的酸可以是藥物上可接受的無機酸或有機酸，例如，鹽酸、氫溴酸、硫酸、硫酸氫鹽、磷酸二氫鹽、檸檬酸、馬來酸、酒石酸、富馬酸、葡糖酸或甲磺酸。
通式(1)表示的本發(fā)明化合物顯示良好的結(jié)晶性，所以可被輕易純化。當(dāng)在JP-A-9-249623(WO 97/25311)和WO 99/01431的實施例中所示常規(guī)條件下合成它們時，確實以晶體形式獲得它們。證實了，按它們的實施例方法獲得的通式(1)化合物具有很低的水溶性(如參比實施例1中所示)。
應(yīng)考慮下列事實來理解這種很低水溶性的通式(1)的化合物，即，按日本藥典(第13版)的通則將所述化合物分類成“微溶的”或“非常微溶的”。此外，一個關(guān)于測定人體中口服化合物吸收速率的模型試驗顯示，所述化合物在消化液中的溶解度是水中溶解度的約1/20或更小。因此，發(fā)現(xiàn)了所述組合物的這一缺點當(dāng)口服它們時，它們不能提供有效的藥效，這是由于它們在消化道中的差吸收性的緣故(這是由它們在其中的很低溶解度引起的)。
本發(fā)明改善了通式(1)的化合物的溶解度，于是提供了改善它們的吸收性的技術(shù)方法。
通式(1)的化合物的闡釋性實例(它們不是限制性的)包括N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺；N′-[5-[2-[2-(氧芴-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]-N，N-二甲磺酰胺；N-甲基-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基]苯磺酰胺；N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺；N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-溴苯基]甲磺酰胺；以及N-[3-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺；及其鹽。
特別是，優(yōu)選的實例包括N-[3-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺；N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺；N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺；以及N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-溴苯基]甲磺酰胺；及其鹽。
如上所述，本發(fā)明化合物可呈任意旋光形式或外消旋形式，而旋光的R型可能是特別優(yōu)選的。這些化合物優(yōu)選具有藥物上可接受的純度，該純度通?？梢允?0％或更大，優(yōu)選是95％或更大，更優(yōu)選是98％或更大，特別優(yōu)選可以是99％或更大。
不論通式(1)化合物是否是無定形的，可基于它的結(jié)晶度測定它的無定形狀態(tài)程度(例如，通過粉末X射線衍射法測定)。通常，無定形狀態(tài)程度可用如下方程表示無定形狀態(tài)程度＝100-結(jié)晶度粉末X射線衍射法是這樣一種方法它包括，用X射線照射粉末樣品迫使含于樣品物質(zhì)中的電子振動，再測定在每個衍射角由強迫振動的電子引起的相干散射X射線的衍射強度。用X射線衍射圖以相應(yīng)于每個衍射角的衍射強度表示測定數(shù)據(jù)。晶態(tài)物質(zhì)的X射線衍射圖顯示三角形的尖銳峰，它們是構(gòu)成所述物質(zhì)的每種化合物的每種晶形所固有的特征峰。另一方面，無定形物質(zhì)顯示弱的相干散射X射線強度和具有寬大的暈?zāi)Ｊ降腦射線衍射圖(具有擴散最大值)，這是由于，無定形物質(zhì)沒有明顯有序的結(jié)構(gòu)，而含于其中的分子都是無規(guī)排列的。因此，可基于它們的X射線衍射圖和/或結(jié)晶度區(qū)別無定形物質(zhì)與晶態(tài)物質(zhì)。按本發(fā)明通過粉末X射線衍射法的測定可用Shimadzu粉末X射線衍射儀(XRD-6000)在下列測定條件下進行。測定條件對陰極CuX射線管電壓40kVX射線管電流30mA測角計驅(qū)動橋(driving axle)θ-2θ掃描范圍3～49.98°掃描速率2°/min用Shimadzu粉末X射線衍射儀的軟件(soft)獲得了結(jié)晶度，即，通過對測得數(shù)據(jù)的Lorentz(洛倫茲)偏振化因子進行校正計算處理，分別計算來自晶態(tài)物質(zhì)的峰的積分強度(Icr)和來自無定形物質(zhì)的峰的積分強度(Ia)，從而計算試樣中結(jié)晶部分的濃度(即，由下列方程表示的基于它們的比率的結(jié)晶度)X=11+K×IaIcr×100]]>其中，X是結(jié)晶度；Icr是晶態(tài)部分的積分強度；Ia是無定形部分的積分強度；K是從一定量物質(zhì)散射的X射線強度的晶態(tài)部分對它的無定形部分的比率(通常是在K＝1下計算的)。
按上述方法測定的本發(fā)明無定形物質(zhì)的結(jié)晶度可能是60％或更小，55％或更小，通常50％或更小，優(yōu)選30％或更小，特別優(yōu)選20％或更小，而更優(yōu)選15％或更小。
當(dāng)在試樣中將無定形狀態(tài)的通式(1)的化合物與藥物上可接受的載體混合時，優(yōu)選通過下列方法測定結(jié)晶度通過合適的方法(例如，應(yīng)用振動球磨的方法)將不含藥物上可接受的載體、呈晶態(tài)物質(zhì)形式的通式(1)化合物轉(zhuǎn)化成非晶態(tài)物質(zhì)，給出具有不同無定形狀態(tài)程度的通式(1)的各化合物。測定這樣獲得的每種化合物的結(jié)晶度，即，通過將所述每種化合物進行粉末X射線衍射測定，再利用上述方程計算結(jié)晶度。將具有不同無定形狀態(tài)程度的每種通式(1)的所述化合物在下文中用作具有已知特定的結(jié)晶度的標(biāo)準(zhǔn)樣品。
除上述以外，還分析了試樣中通式(1)的化合物含量(作為測定對象)，往其中添加的載體類別，及其組成比。待測試樣中通式(1)的化合物含量可應(yīng)用本說明書的實施例中或WO 97/25311或WO 99/01431中描述的HPLC條件來測定?？赏ㄟ^常規(guī)鑒定方法測定添加到樣品中的載體性質(zhì)和組成比。
然后，制備每種具有調(diào)節(jié)濃度的化合物標(biāo)準(zhǔn)樣品，即，通過添加合適的載體至上述具有已知特定的結(jié)晶度的標(biāo)準(zhǔn)樣品中，再將它們混合，以致上述作為測定對象測定的試樣中所述通式(1)的化合物的含量比與載體等的組成相同。將這樣獲得的具有調(diào)節(jié)濃度的化合物標(biāo)準(zhǔn)樣品進行粉末X射線衍射測定。
在來自呈晶態(tài)物質(zhì)形式的通式(1)化合物的X射線衍射峰中，選定的特征峰不與來自添加到試樣中的藥物上可接受的載體的X射線衍射峰重疊，而且可顯示所述特征峰的峰高與結(jié)晶度相關(guān)。然后，通過對來自上述具有調(diào)節(jié)濃度的標(biāo)準(zhǔn)樣品粉末X射線衍射測定結(jié)果的所述特征峰的峰高和結(jié)晶度描點而繪制校準(zhǔn)曲線。
此后，測定試樣的粉末X射線衍射以確定特征峰的峰高，于是，可從上述校準(zhǔn)曲線計算結(jié)晶度。
在這方面，優(yōu)選的是選定多個特征峰(如果可能的話)，從而獲得結(jié)晶度平均值。
一種制備呈無定形狀態(tài)的通式(1)的本發(fā)明化合物的具體方法可以是這種方法它包括，噴霧干燥含通式(1)化合物的溶液或者含通式(1)化合物與藥物上可接受的載體的溶液或懸浮液而給出干粉。包括噴霧干燥含通式(1)化合物與藥物上可接受的載體的溶液或懸浮液的方法更優(yōu)選。不過，也可使用包括噴霧干燥含通式(1)化合物的溶液的方法。
本發(fā)明提供了一種改善溶解度的方法，它包括，應(yīng)用通過上述方法制備的呈無定形狀態(tài)的通式(1)化合物的化合物。通常，本發(fā)明提供了一種溶解度得到改善的藥物組合物。當(dāng)將含通式(1)化合物與藥物上可接受的載體的溶液或懸浮液噴霧干燥時，藥物組合物可能就是形成的產(chǎn)品，或者可通過進一步添加藥物上可接受的載體而獲得。
作為包括噴霧干燥含通式(1)化合物的溶液的方法，也可選定一種包括在流化床干燥器中將所述溶液噴到藥物上可接受的載體上的方法(流化床干燥法)。藥物組合物可能就是形成的產(chǎn)品，或者可通過進一步添加藥物上可接受的載體而獲得。如果采用這種方法(噴霧干燥法)-其中，不將含通式(1)化合物的溶液噴到藥物上可接受的載體上，藥物組合物通常是通過在噴霧干燥處理后單獨添加藥物上可接受的載體而獲得的。
也就是說，一種制備上述呈無定形狀態(tài)的通式(1)化合物的方法可看成一種制備藥物組合物的方法，它包括，在適當(dāng)階段添加藥物上可接受的載體。按這些方法，優(yōu)選應(yīng)用含溶解了通式(1)化合物的溶液。藥物上可接受的載體(如果也存在的話)不需完全溶解，也可應(yīng)用含它們的懸浮液。
對上述方法中應(yīng)用的藥物上可接受的載體沒有特別限制，它的實例包括常規(guī)賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、添加劑、著色劑和表面活性劑。該表面活性劑優(yōu)選是非離子表面活性劑。
上述藥物上可接受的載體特別優(yōu)選是一種溶解度改善載體，當(dāng)它們與呈無定形狀態(tài)的通式(1)化合物共存時，可進一步改善所述化合物的溶解度。所述溶解度增強載體可以是一種或多種選自下組的藥物上可接受的載體羥丙基甲基纖維素(例如，TC-5TM，MetoloseTM90；由Shin-Etsu Chemical生產(chǎn)的)，羥丙基纖維素(例如，HPC-LTM，HPC-MTM，HPC-STM；由NIPPON SODA生產(chǎn)的)，甲基纖維素(例如，MetoloseTMSM；由Shin-Etsu Chemical生產(chǎn)的)，聚乙烯吡咯烷酮(例如，KollidonTM；由BASF Japan生產(chǎn)的)，聚乙二醇(例如，PolyethyleneglycolTM6000；由NIPPON SODA生產(chǎn)的)，羥丙基β-環(huán)糊精(例如，CeldexTM；由AldrichChemical生產(chǎn)的)，甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物(例如，EudragidTME；由Rohm Pharma生產(chǎn)的)，木糖醇，甘露糖醇，山梨糖醇，赤蘚醇，海藻糖，蔗糖，乳糖，蔗糖脂肪酸酯，以及聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇。在它們中，羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮可能是特別優(yōu)選的。
在制備呈無定形狀態(tài)的通式(1)的化合物之后，可在藥物組合物中添加前述增強溶解度的藥物上可接受的載體。還可應(yīng)用包括噴霧干燥含通式(1)的化合物與藥物上可接受的載體的溶液或懸浮液的方法，其中，待添加的藥物上可接受的載體優(yōu)選是上述增強溶解度的藥物上可接受的載體。
用于配制所述溶液或懸浮液的溶劑可根據(jù)下列噴霧條件而變，可能優(yōu)選是沸點為150℃或更低的純的揮發(fā)性有機溶劑，或者沸點為150℃或更低的揮發(fā)性有機溶劑與水的混合溶劑。這樣的溶劑在使用時可加熱以溶解溶質(zhì)。例如，可在50℃使用丙酮/水。
所述揮發(fā)性有機溶劑優(yōu)選具有低毒性。還可使用兩種或多種揮發(fā)性有機溶劑的混合溶劑。這類揮發(fā)性有機溶劑的實例包括乙醇、甲醇和丙酮。此外，更優(yōu)選使用沸點為150℃或更低的揮發(fā)性有機溶劑與水的混合溶劑。這樣的混合溶劑優(yōu)選的實例包括乙醇與水的混合溶劑、甲醇與水的混合溶劑以及丙酮與水的混合溶劑。對它的組成比沒有特別限制，可以是2∶1，通常是1∶1。使用的噴霧干燥設(shè)備主要是噴霧干燥器或流化床干燥器。有兩種噴霧干燥器。一種使用旋轉(zhuǎn)盤(霧化器)作為將配制的液體噴霧成液滴的工具，而另一種則使用噴嘴(壓力，兩股流體)?？墒褂萌我环N。噴霧干燥器通常噴霧配制的液體時的進氣溫度為200℃或更低，優(yōu)選是180℃或更低，或者特別優(yōu)選是150℃或更低，或者以100℃或更低的進氣溫度，這取決于使用的設(shè)備類別和/或尺寸，于是，可使噴霧液體與熱氣流接觸，然后可蒸發(fā)揮發(fā)性溶劑而給出干粉。這類設(shè)備的闡述性實例包括噴霧器型的噴霧干燥器(Model OCA-8；由OHKAWARA KAKOHKI生產(chǎn)的)，噴嘴型噴霧干燥器(Pulvis Mini Spray；由YAMATO SCIENTIFIC生產(chǎn)的)等。
流化床干燥器-它可能是具有噴嘴(壓力，兩股流體)、基于同上述噴霧干燥器相似的工具的流化床干燥器-能將配制的液體噴到藥物上可接受的載體上而給出干粉。這類設(shè)備的闡述性實例包括流化床干燥器(Model ST-1；由POWREX生產(chǎn)的)等。
噴霧干燥處理后獲得的干粉通?？删哂?00μm或更小、優(yōu)選50μm或更小、或者特別優(yōu)選25μm或更小的粒徑，它們的大多數(shù)呈球形或其附聚體。
本發(fā)明的藥物組合物可通過任選處理這樣獲得的干粉而獲得，例如，任選添加另外的藥物上可接受的載體；然后，填入膠囊或壓制所述干粉。采用噴霧干燥的制備方法是很優(yōu)選的。
也可這樣制備含本發(fā)明呈無定形狀態(tài)的通式(1)化合物的藥物組合物，即，研磨通式(1)的化合物而給出呈無定形狀態(tài)的化合物，然后，使它任選經(jīng)歷合適的步驟。對于預(yù)先與藥物上可接受的載體混合的通式(1)化合物更優(yōu)選采取研磨處理以獲得良好的效率。
在該情況下，優(yōu)選在干燥條件下將通式(1)的化合物干物質(zhì)與藥物上可接受的載體干物質(zhì)混合。研磨處理也可任選是與合適的干燥方法(例如，上述噴霧干燥法中采用的方法)結(jié)合的濕法處理。
干研磨法可這樣進行，即，通過用沖擊研磨機或磨碎機研磨單獨的通式(1)化合物的干物質(zhì)或者所述干物質(zhì)與木糖醇、甘露糖醇或山梨糖醇的干物質(zhì)或常用的干藥物上可接受的載體(包括上述增強溶解度的藥物上可接受的載體，例如，日本專利No.2642486中公開的那些)組合物。沖擊研磨機或磨碎機可以是圓柱形的研磨機械，包括例如，旋轉(zhuǎn)球磨和振動球磨。獲得目的研磨粉末所需的研磨時間取決于通式(1)化合物的類別和量，任選應(yīng)用的藥物上可接受的載體的類別和量，通式(1)的化合物與藥物上可接受的載體的混合比，和/或粉磨機本身的加工能力，研磨時間可能是約0.5～24小時(對于工業(yè)設(shè)備)或約5分鐘～約2小時(對于小規(guī)模的試驗設(shè)備)。因此，研磨時間優(yōu)選的范圍通?？赡苁?分鐘～24小時。
在這方面，用作上述研磨操作的原料的通式(1)化合物可以是通過任何已知方法獲得的任何晶態(tài)物質(zhì)，只要它具有前述藥物上適用的純度即可。
對上述研磨操作中任選使用的藥物上可接受的載體沒有限制，只要它是可常規(guī)使用的載體即可。使用的藥物上可接受的載體優(yōu)選是增強溶解度的藥物上可接受的載體，它可進一步改善上述呈無定形狀態(tài)的通式(1)化合物的溶解度。增強溶解度的藥物上可接受的載體實例如前所述，具體進一步包括木糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、赤蘚醇和海藻糖作為優(yōu)選的實例。
可按下列步驟以類似于前述噴霧干燥法的方式處理通過前述研磨操作獲得的干粉。隨后，可根據(jù)需要另外混合藥物上可接受的載體。
可適當(dāng)選擇與本發(fā)明的藥物組合物摻合的藥物上可接受的載體或上述增強溶解度的載體和任選的其它藥物上可接受的載體的總量。例如，就1重量份所述化合物來說，所述量可能是0.1重量份或更多、優(yōu)選0.25重量份或更多、更優(yōu)選0.5重量份或更多。對上限沒有限制，不過，太多的載體變得難以起作用。因此，上限通常可以是50重量份或更少、優(yōu)選是20重量份或更少、更優(yōu)選是10重量份或更少。
制備本發(fā)明的藥物組合物的方法優(yōu)選包括一步最終的調(diào)節(jié)步驟，它包括例如，添加藥物上可接受的載體至有效量呈無定形狀態(tài)的通式(1)化合物或含無定形物質(zhì)的混合物(根據(jù)需要)中。
這樣獲得的包含無定形狀態(tài)的所述通式化合物的本發(fā)明藥物組合物使用起來是安全的，因為事實上，當(dāng)對狗經(jīng)口施用時，含50mg呈無定形狀態(tài)的通式(1)化合物的組合物這樣的量不引起毒性跡象。此外，呈無定形狀態(tài)的通式(1)化合物(它具有與呈晶形的通式(1)化合物相同的β3-興奮活性和因本發(fā)明而顯著改善的吸收性)可顯著改善用于治療和預(yù)防消化器官中β3-相關(guān)的疾病的藥物組合物的吸收性，于是，可大為改善它的利用率。
術(shù)語“β3-相關(guān)的疾病”是關(guān)于可通過β3-腎上腺素能受體介導(dǎo)的興奮效果減輕的疾病的上位術(shù)語。β3-相關(guān)的疾病包括糖尿病、肥胖癥、高脂血癥、消化性疾病(優(yōu)選是消化系統(tǒng)的運動障礙或潰瘍)和抑郁癥。特別是，本發(fā)明優(yōu)選的實例包括糖尿病、肥胖癥和高脂血癥。也就是說，本發(fā)明的藥物組合物表現(xiàn)出降血糖活性和脂解活性，其中，前一種活性使所述組合物適用作預(yù)防和治療糖尿病的藥物，而后一種活性則使所述組合物適用作預(yù)防和治療高脂血癥的藥物和作為治療肥胖癥的藥物。
本發(fā)明的藥物組合物可呈任何干劑型，例如，呈片劑、粉末、顆粒、膠囊、糖衣片等。通常，優(yōu)選經(jīng)口施用所述藥物組合物。施用劑量將隨患者的年齡和體重以及疾病的癥狀而變。對成人的日劑量通常是0.01～2,000mg，將它一次施用或分成幾個劑量后施用。施藥期間可以是數(shù)周到數(shù)月，而且通常采取每天施藥。然而，可根據(jù)患者的情況在上述范圍以外增大或減小日劑量和施藥期間。
對附圖的簡要描述

圖1是化合物A(晶體)的粉末X射線衍射圖。
圖2是化合物B(晶體)的粉末X射線衍射圖。
圖3是化合物C(晶體)的粉末X射線衍射圖。
圖4是含無定形狀態(tài)化合物A的干粉1的粉末X射線衍射圖。
圖5是含無定形狀態(tài)化合物A的干粉2的粉末X射線衍射圖。
圖6是含無定形狀態(tài)化合物A的干粉4的粉末X射線衍射圖。
圖7是含無定形狀態(tài)的化合物B的干粉6的粉末X射線衍射圖。
圖8是用振動球磨研磨處理10分鐘后獲得的研磨化合物A(標(biāo)準(zhǔn)樣品2)的粉末X射線衍射圖。
圖9是用振動球磨研磨處理12分鐘后獲得的研磨化合物A(標(biāo)準(zhǔn)樣品3)的粉末X射線衍射圖。
圖10是用振動球磨研磨處理20分鐘后獲得的研磨化合物A(標(biāo)準(zhǔn)樣品4)的粉末X射線衍射圖。
圖11示出就約8.5°處的衍射峰來說，峰高和結(jié)晶度之間的關(guān)系圖。
圖12示出就約12.8°處的衍射峰來說，峰高和結(jié)晶度之間的關(guān)系圖。
圖13示出就約21.4°處的衍射峰來說，峰高和結(jié)晶度之間的關(guān)系圖。
圖14示出就約26.9°處的衍射峰來說，峰高和結(jié)晶度之間的關(guān)系圖。
在實施例、參比實施例、對比實施例和試驗實施例中，使用了下列化合物。
化合物A(R)-N-[3-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽，它是按JP-A-9-249623的實施例14的方法獲得的鹽酸鹽。
化合物B(R)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺D-酒石酸鹽，它是按下述方法合成的。
化合物C(R)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽，它是按JP-A-9-249623的實施例79的方法獲得的鹽酸鹽。
化合物D(R)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-溴苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽，它是按JP-A-9-249623的實施例79的方法從同一文獻實施例85的方法獲得的2-溴-1-[4-溴-3-[(甲磺酰)氨基]苯基]乙酮制備的鹽酸鹽。
通過粉末X射線衍射法測定上述化合物A的結(jié)晶度是83.5％。它的粉末X射線衍射圖如圖1所示。另一批單獨制備的化合物A的結(jié)晶度是88.8％。也證實化合物B和C都是晶態(tài)物質(zhì)，通過相似測定方法測得它們的結(jié)晶度分別是61.1％和70.3％?；衔顱和C的粉末X射線衍射圖分別如圖2和3所示。另一批單獨制備的化合物B和C的結(jié)晶度分別是70.5％和72.0％。此外，就化合物D來說，獲得了與化合物A、B和C的那些相似水平的粉末X射線衍射圖。
在本文中，這些粉末X射線衍射圖中的橫軸和縱軸分別表示“衍射角(度)”和“衍射強度(CPS每秒的計數(shù))”。[參比制備實施例](R)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺D-酒石酸鹽(化合物B)的合成A. 4′-芐氧基-3′-(N-芐基-N-甲磺酰氨基)苯乙酮的合成將碳酸鉀(26.2g；由Wako Pure Chemical Industries生產(chǎn)的)、芐基溴(32.33g；由Wako Pure Chemical Industries生產(chǎn)的)和碘化鈉(5.16g；由Wako Pure Chemical Industries生產(chǎn)的)加到4′-芐氧基-3′-(甲磺酰氨基)苯乙酮[55g；按A.A.Larsen等，醫(yī)用化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)，10，p.462(1967)或C.Kaiser等，醫(yī)用化學(xué)雜志，7，p.49(1974)或JP-A-9-249623(WO 97/25311)中公開的方法制備的]的二甲基甲酰胺(140mL)溶液中，在室溫下攪拌形成的混合物達5小時。在攪拌下將反應(yīng)液加到水(250mL)中。用乙酸乙酯(501mL)洗滌形成的混合物，攪拌20分鐘。
通過過濾分離沉淀的固體后，用庚烷(215mL)洗滌，將晶體和庚烷(125mL)放入容器內(nèi)，攪拌20分鐘。通過過濾分離晶體，用庚烷(125mL)洗滌，在50℃下減壓干燥而給出標(biāo)題化合物(67.9g)固體。Rf0.47(1∶1乙酸乙酯/正己烷)；H1-NMR(CDCl3)2.40(3H，s)，2.87(3H，s)，4.75(2H，br.s)，5.18(2H，s)，7.05(1H，d，J＝8.7)，7.20-7.25(5H，m)，7.39-7.46(5H，m)，7.61(1H，d，J＝2.1)，7.89(1H，dd，J＝8.7，2.1).B. 2-氯-1-[4-芐氧基-3-(N-芐基-N-甲磺酰氨基)苯基]乙酮的合成在室溫下1小時內(nèi)將硫酰氯(0.35mL；由Wako Pure ChemicalIndustries生產(chǎn)的)的二氯甲烷(6mL)溶液滴加到化合物(1g；上述步驟A中獲得的)的二氯甲烷(1.26mL)和甲醇(0.4mL)溶液中。反應(yīng)完畢，添加水(5mL)，分離反應(yīng)液。用0.1N NaOH水溶液(5mL×3)洗滌有機層，干燥，減壓濃縮。通過硅膠色譜法(1∶2乙酸乙酯/正己烷)純化殘余物而給出標(biāo)題化合物(1.05g)淺棕色固體。Rf0.53(1∶1乙酸乙酯/正己烷)；H1-NMR(CDCl3)2.88(3H，s)，4.46(2H，s)，4.75(2H，br.)，5.20(2H，s)，7.09(1H，d，J＝8.8)，7.20-7.26(5H，m)，7.41-7.46(5H，m)，7.59(1H，d，J＝2.5)，7.92(1H，dd，J＝8.8，2.5).C. (R)-2-氯-1-[4-芐氧基-3-(N-芐基-N-甲磺酰氨基)苯基]乙醇的合成將[(S，S)-N-對甲苯磺酰-1，2-二苯基乙二胺](對-甲基異丙基苯)釕絡(luò)合物[3.2mg；按Noyori等，美國化學(xué)學(xué)會會志(J.Am.Chem.Soc.)，118，p.2521(1996)報導(dǎo)的方法合成的]加到化合物(222mg；在步驟B中合成的)于甲酸/三乙胺溶液(0.5mL；5∶2甲酸/三乙胺復(fù)合物，由FULUKA生產(chǎn)的)和四氫呋喃(1mL)中的溶液內(nèi)。在室溫下將混合物攪拌8.5小時。
反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液加到乙酸乙酯(5mL)和水(5mL)中，劇烈攪拌，分離，用飽和鹽水洗滌，然后干燥。減壓蒸去溶劑后，通過硅膠色譜法(1∶3乙酸乙酯/正己烷)純化殘余物并濃縮而給出標(biāo)題化合物(222mg)。Rf0.42(1∶1乙酸乙酯/正己烷)；H1-NMR(CDCl3)2.83(3H，s)，2.96(1H，br.s)，3.35-3.45(2H，m)，4.60-4.65(1H，m)，4.72(2H，br.)，5.10(2H，s)，6.97-7.00(2H，m)，7.17-7.27(6H，m)，7.37-7.43(5H，m).HPLC保留時間(R形式11.0min(S形式13.2min))
柱CHIRALPAK AD(由Daicel生產(chǎn)的；4.6mm ID×250mm)；溶劑1∶1己烷/乙醇；流速0.5mL/min；檢測波長254nm；室溫。D. (R)-[5-[(2-碘-1-三乙基甲硅烷氧基)乙基]-2-芐氧基苯基](甲磺酰)芐胺的合成將碘化鈉(48g；由Wako Pure Chemical Industries生產(chǎn)的)加到化合物(4.46g；步驟C中獲得的)的丙酮(120mL)溶液中。將混合物加熱回流72小時，然后冷卻。濾出不溶性物質(zhì)，用乙酸乙酯萃取濾液，用水和飽和鹽水洗滌。干燥有機層，減壓蒸餾出溶劑而給出碘化物(4.95g)。Rf0.46(1∶1乙酸乙酯/正己烷)；H1-NMR(CDCl3)2.57(1H，br.)，2.85(3H，s)，3.15(1H，dd，J＝10.2，8.2)，3.23(1H，dd，J＝10.2，4.1)，4.58(1H，dd，J＝8.2，4.1)，4.73(2H，br.)，5.12(2H，s)，6.98(1H，s)，7.00(1H，d，J＝8.6)，7.16-7.29(6H，m)，7.37-7.45(5H，m).
將咪唑(1.6g；由TOKYO KASEI生產(chǎn)的)和二甲氨基吡啶(92mg；由TOKYO KASEI生產(chǎn)的)加到上述獲得的碘化物(4.8g)的二甲基甲酰胺(20mL)溶液中。在室溫下添加氯化三乙基硅烷(1.94g；由Shin-Etsu Chemical生產(chǎn)的)，將形成的混合物攪拌40分鐘。用乙酸乙酯(60mL)和庚烷(20mL)稀釋混合物，再依次用水(30mL)、2％硫酸銅溶液(30mL)、水(30mL)和飽和鹽水(30mL)洗滌。干燥有機層，然后減壓蒸餾出溶劑。通過柱色譜法(1∶10乙酸乙酯/正己烷)純化殘余物并濃縮而給出標(biāo)題化合物(5.1g)，然后將它從乙酸乙酯/正己烷中重結(jié)晶。m.p.110～111℃；Rf0.77(1∶2乙酸乙酯/正己烷)；H1-NMR(CDCl3)0.40-0.50(6H，m)，0.83(9H，t，J＝7.7)，2.86(3H，s)，3.11-3.16(2H，m)，4.53-4.59(1H，m)，4.74(2H，br.)，5.12(2H，s)，6.98(1H，d，J＝8.5)，6.98(1H，d，J＝2.2)，7.18-7.24(6H，m)，7.38-7.45(5H，m).E.(R)-[5-[2-[N-芐基-N-(2-羥乙基)氨基]-1-三乙基甲硅氧基)乙基]-2-芐氧基苯基](甲磺酰)芐胺的合成將N-芐基乙醇胺(5.9mL；由TOKYO KASEI生產(chǎn)的)加到化合物(10g；在步驟D中獲得的)中。在100℃和攪拌下將混合物加熱15小時，然后冷卻。通過硅膠色譜法(1∶1乙酸乙酯/正己烷)純化混合物并減壓濃縮而給出標(biāo)題化合物(8.8g)-帶黃色的白色無定形物質(zhì)。Rf0.69(1∶1乙酸乙酯/正己烷)；H1-NMR(CDCl3)0.28-0.38(6H，m)，0.76(9H，t，J＝7.7)，2.43-2.60(3H，m)，2.68(1H，dd，J＝13.4，6.3)，2.86(3H，s)，3.35(2H，m)，3.54-3.65(2H，m)，4.30-4.37(1H，m)，4.6-4.9(2H，m)，5.12(2H，s)，6.95(1H，d，J＝8.5)，7.12-7.28(12H，m)，7.38-7.46(5H，m).F.(R)-[5-[2-[N-芐基-N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)]-乙基]氨基]-1-三乙基甲硅氧基)乙基]-2-芐氧基苯基](甲磺酰)芐胺的合成在-20℃下將四溴化碳(6.72g；由Wako Pure ChemicalIndustries生產(chǎn)的)加到化合物(8.8g；在步驟E中獲得的)和三苯膦(4.25g；由Wako Pure Chemical Industries生產(chǎn)的)的脫水二氯甲烷(70mL)溶液中，將混合物攪拌20分鐘[中間體溴化物Rf0.80(1∶1乙酸乙酯/正己烷)]。接著，添加四氫呋喃(70mL)、2-羥基咔唑(2.47g；由Aldrich生產(chǎn)的)和2N NaOH(13.5mL)，在室溫下將混合物攪拌1小時。
在減壓下從反應(yīng)液蒸餾出溶劑。將殘余物溶于甲苯(130mL)，先后用2N NaOH(20mL×3)和飽和鹽水洗滌。干燥有機層，減壓蒸餾出溶劑。通過硅膠柱色譜法(1∶10～1∶3乙酸乙酯/正己烷)純化殘余物而給出標(biāo)題化合物(7.42g)-淺黃色無定形物質(zhì)。Rf0.30(1∶4乙酸乙酯/正己烷)；H1-NMR(CDCl3)0.26-0.42(6H，m)，0.76(9H，t，J＝7.7)，2.67-2.90(4H，m)，2.86(3H，s)，3.65-3.84(4H，m)，4.46(1H，m)，4.60-4.86(2H，m)，4.94(2H，s)，6.73(1H，dd，J＝8.4，2.2)，6.80(1H，d，J＝8.7)，6.84(1H，br.s)，7.04-7.42(20H，m)，7.87(1H，d，J＝8.4)，7.95(1H，d，J＝7.5)，8.37(1H，br.s).G.(R)-[5-[2-[N-芐基-N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)]乙基]氨基]-1-羥乙基]-2-芐氧基苯基](甲磺酰)芐胺的合成將乙酸(2.17mL)和四丁基氟化銨(21.7mL；由Aldrich生產(chǎn)的)依次加到化合物(7.42g；在步驟F中獲得的)的脫水四氫呋喃(109mL)溶液中，在室溫下將混合物攪拌6小時。用乙酸乙酯(120mL)稀釋混合物，再用碳酸氫鈉水溶液(12.5g/120mL)和飽和鹽水洗滌。干燥有機層，減壓蒸餾出溶劑而給出標(biāo)題化合物(6.54g)-黃色無定形物質(zhì)。Rf0.30(1∶1乙酸乙酯/正己烷)。H1-NMR(DMSO-d6)2.50-2.53(2H，m)，2.81-2.89(2H，m)，2.94(3H，s)，3.72(2H，br.s)，3.96(2H，m)，4.50-4.58(1H，m)，4.70(2H，br.s)，4.96(1H，d，J＝3.9)，5.10(2H，s)，6.71(1H，dd，J＝8.4，2.2)，6.90(1H，d，J＝2.2)，7.01(1H，d，J＝8.4)，7.04(1H，d，J＝2.4)，7.07-7.48(19H，m)，7.94(1H，d，J＝8.4)，7.96(1H，d)，11.06(1H，s).H.(R)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺D-酒石酸鹽的合成將化合物(500g；在步驟G中獲得的)溶于四氫呋喃(8.43L)和甲醇(7.46L)。添加D-酒石酸(109g；由TOKYO KASEI生產(chǎn)的)并溶于其中。用氬氣替換反應(yīng)器中的氣氛后，添加20％氫氧化鈀/炭(190g；由N.E.CHEMCAT生產(chǎn)的)，然后，用氫替換反應(yīng)器中的氣氛。在1atm的氫氣氛中、在室溫下將反應(yīng)液劇烈攪拌3小時。再次用氬氣替換反應(yīng)器中的氣氛，在氬氣氛中加壓濾出催化劑。
此外，將催化劑洗滌并用四氫呋喃(1.69L)和甲醇(1.5L)的混合溶劑進行加壓過濾。合并所有的濾液，添加乙酸乙酯(71.8L)。在室溫下將形成的混合物攪拌20小時。通過過濾分離沉淀的粗晶體，用乙酸乙酯(465mL)洗滌。在室溫下將這樣獲得的粗晶體減壓干燥20小時。將粗晶體溶于60℃下乙醇(6.93L)和凈化水(7L)的混合溶劑，加熱過濾。當(dāng)溫度降到約40℃或更低后，用冰冷卻濾液達20小時。通過過濾分離沉淀的晶體，用乙醇(1L)和凈化水(3.5L)的混合溶劑洗滌。在室溫下將這樣獲得的晶體減壓干燥29小時而給出標(biāo)題化合物(310g)。[參比實施例1]測定了化合物A(結(jié)晶度為88.8％)、B、C或D在下文規(guī)定的水溶液每一種中的溶解度(mg/mL)。也就是說，應(yīng)用的溶液是日本藥典第13版的崩解試驗方法中規(guī)定的水、第1種流體(人胃液的模型)和第2種流體(人腸液的模型)。配制它們的方法如下第1種流體(人胃液的模型)是通過將氯化鈉(2.0g)和鹽酸(7.0ml)溶于一定量的水(使總體積為1,000mL)而配制的水溶液(pH約1.2)。
第2種流體(人腸液的模型)是通過將0.2M磷酸二氫鉀水溶液(250mL)與0.2N氫氧化鈉水溶液(118mL)和一定量的水(使總體積為1,000mL)混合而配制的水溶液(pH約6.8)。
往上述每種溶液(40mL)中添加20mg所述化合物(化合物A、B、C或D)，然后，用recipro振蕩器(170rpm)振蕩2小時。將在15、30、45、60和120分鐘獲得的每種樣品(4mL)濾過孔徑為0.45μm的濾器而給出樣品溶液。通過高效液相色譜法測定樣品溶液中所述化合物的濃度并計算溶解度。高效液相色譜測定是用HITACHI D-7000進行的(波長254nm；柱YMC-PACK C18；柱溫40℃；注射體積10μl；流速1mL/min；流動相通過將1-辛烷磺酸鈉(4.3g)溶于磷酸(1mL)的水(1000mL)溶液、再往600mL這樣獲得的溶液中添加乙腈(400mL)而配制的溶液)。化合物A、B、C和D中每一種的保留時間分別是約20分鐘、約14分鐘、約25分鐘和約27分鐘。
結(jié)果如表1中所示。
表1.化合物在各種水溶液中的溶解度(2小時后的溶解度)

如表1中所示，所述晶形化合物具有低的水溶性。特別是，在第1種流體(人胃液的模型)和第2種流體(人腸液的模型)中的溶解度是水中溶解度的約1/20或更小。
日本藥典第13版的通則規(guī)定，當(dāng)需要至少100mL但不多于1,000mL溶劑來溶解1g某化合物時，該化合物是“微溶的”；當(dāng)需要至少1,000mL但不多于10,000mL溶劑來溶解1g某化合物時，該化合物是“極微溶的”。所以，通式(1)的化合物被歸入“微溶的”或“極微溶的”化合物。此外，所述化合物更難溶于人消化液這一事實表明，所述化合物涉及在人消化道中的吸收性問題。通常，藥物通過小腸附近的消化道被吸收，所以，最重要的是改善所述化合物在小腸附近的消化道中或第2種流體中的溶解度。
將化合物A(4g)溶于50℃下丙酮和水的1∶l混合溶劑(540mL)中。用噴霧干燥器(Pulvis Mini Spray；由YAMATO SCIENTIFIC生產(chǎn)的)以75℃的進氣溫度、6mL/min的流速和0.7kg/cm3的噴霧壓力將形成的溶液噴霧干燥而給出含無定形狀態(tài)化合物A的干粉1。
對干粉1的粉末X射線衍射測定結(jié)果表明，粉末是結(jié)晶度為52.9％的無定形物質(zhì)。干粉1的粉末X射線衍射圖如圖4所示。
對干粉2的粉末X射線衍射測定結(jié)果表明，粉末是結(jié)晶度為12.7％的無定形物質(zhì)。干粉2的粉末X射線衍射圖如圖5所示。
對干粉4的粉末X射線衍射測定結(jié)果表明，粉末是結(jié)晶度為16.6％的無定形物質(zhì)。干粉4的粉末X射線衍射圖如圖6所示。
對干粉5的粉末X射線衍射測定結(jié)果表明，粉末是結(jié)晶度為20.0％的無定形物質(zhì)。它表明，當(dāng)將藥物上可接受的載體以至少0.1重量份比1重量份化合物配制時，給出具有低結(jié)晶度的無定形物質(zhì)。
對干粉6的粉末X射線衍射測定結(jié)果表明，粉末是結(jié)晶度為13.1％的無定形物質(zhì)。干粉6的粉末X射線衍射圖如圖7所示。實施例8通過將化合物A(5g)和D-甘露糖醇(20g；MannitolTMP；由TOWAKASEI生產(chǎn)的)混合，再用振動球磨(TI-100型；由HEIKO生產(chǎn)的)混合研磨(磨粉)5小時，從而獲得含無定形狀態(tài)化合物A的干粉7。將該干粉填入膠囊(使膠囊含50mg化合物A)而以膠囊制劑給出本發(fā)明的藥物組合物。
結(jié)果如表2所示。
表2.在每種載體存在下，呈無定形物質(zhì)的化合物A在第2種流體中的溶解度

如表2中所示，呈無定形狀態(tài)的化合物A在第2種流體中的溶解度高于呈晶形的化合物A的溶解度。此外，與單獨的無定形狀態(tài)化合物A相比，與表2中給定的載體組合的無定形狀態(tài)化合物A的溶解度得到了顯著改善。另外，顯然避免了溶解度隨時間的推移而降低的程度。
該試驗表明，羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基β-環(huán)糊精、甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物、甘露糖醇、蔗糖脂肪酸酯等具有改善所述化合物的吸收性或保持所述化合物的高吸收性的效果。
此外，還證實聚乙二醇、木糖醇、山梨糖醇、赤蘚醇、海藻糖、蔗糖、乳糖和聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇具有類似的增強所述化合物的吸收性或保持所述化合物的吸收性的效果。試驗實施例2測定了干粉2、3、4和7中每一種在第2種流體中的溶解度。
此處，是按參比實施例1的方法進行測定的。結(jié)果如表3中所示。
表3.干粉在第2種流體中的溶解度

干粉2噴霧干燥的1∶4化合物A/聚乙烯吡咯烷酮干粉3噴霧干燥的1∶4化合物A/羥丙基甲基纖維素干粉4噴霧干燥的1∶0.5化合物A/羥丙基甲基纖維素干粉7研磨的1∶4化合物A/D-甘露糖醇與單獨噴霧干燥的化合物A(結(jié)晶度約為50％)相比，改進了干粉2、3和4的無定形狀態(tài)，它們的結(jié)晶度是30％或更小。如表3中所示，試驗實施例1和2證實了，比單獨的無定形化合物A具有更小結(jié)晶度的干粉2、3和4在第2種流體中具有更高的溶解度。
此外，還證實了，與通過混合預(yù)先獲得的無定形狀態(tài)的單獨化合物A和藥物上可接受的載體而獲得的干粉(見表2)相比，通過將含化合物A和藥物上可接受的載體的溶液噴霧干燥而獲得的干粉2、3和4，以及通過將化合物A和藥物上可接受的載體研磨而獲得的干粉7具有進一步改善的溶解度?；衔顱表現(xiàn)與化合物A相似。
另外，干粉5的溶解度與干粉3和4的相似。因此，以至少1∶0.1的比率加到呈無定形物質(zhì)的所述化合物中的藥物上可接受的載體有望改善所述化合物的溶解度。對比實施例1將化合物A(50g)與D-甘露糖醇(200g；MannitolTMP；由TOWAKASEI生產(chǎn)的)和甲基纖維素(2.5g；MetoloseTMSM-15；由Shin-EtsuChemical生產(chǎn)的)混合。添加水之后，將混合物制粒，干燥而給出粒狀粉末。將所述粉末與作為潤滑劑的硬脂酸鎂(1g；MagnesiumStearateTM；由TAIHEI KAGAKU生產(chǎn)的)混合，填入膠囊而給出含50mg化合物A的膠囊制劑(約250mg)。試驗實施例3對小獵兔犬經(jīng)口施用實施例2、5和9和對比實施例1中獲得的膠囊和片劑以比較它們的吸收性。
對五只小獵兔犬施用一定量的膠囊和片劑中的每一種(使化合物A的劑量是50mg/頭)。施藥0.5、1、2、4、6、9、12、16和24小時后，以預(yù)先用肝素處理過的注射器從前腿靜脈抽取約2.5mL血樣。將血樣離心而分離它們的血漿。
測定血漿中化合物A的濃度的方法如下所述。
在攪拌下往血漿樣品中添加內(nèi)標(biāo)溶液和0.1M磷酸氫二鉀溶液(pH9)。使形成的混合物全部通過預(yù)處理柱(Extrelut 3；由MERCK生產(chǎn)的)以除去含于其中的血漿蛋白，然后，用水飽和的乙醚洗脫。將洗脫液減壓蒸發(fā)至干，再溶于流動相溶液中。將該溶液進行高效液相色譜測定以確定化合物A的濃度并計算藥效參數(shù)。
高效液相色譜測定是用HITACHI D-7000進行的(熒光檢測激發(fā)波長305nm；測定波長355nm；柱Mightysil RP-8GP 5μ；柱溫40℃；注射體積100μL；流速0.7mL/min；流動相1∶1 50mM磷酸二氫鉀溶液(pH3.0)/甲醇)。
在試驗實施例3中獲得的藥效參數(shù)如表4所示。
表4.對小獵兔犬經(jīng)口施用化合物A的藥效參數(shù)

在表中，Cmax表示血漿中的最高藥物濃度，而AUC則表示血漿中藥物濃度曲線下方的面積。實施例2、5和9中的樣品顯示的Cmax比對比實施例1中的大2～2.3倍左右，而AUC(曲線下方的面積)則比對比實施例1中的大2～2.5倍左右。因此，實施例2、5和9的藥物組合物都是無定形的這一事實說明，它使所述組合物具有在第2種流體中改善的溶解度和改善的吸收性(與對比實施例1中的組合物相比)。
此處，內(nèi)標(biāo)溶液配制如下將恰好1mg JP-A-9-249623 中所示用作內(nèi)標(biāo)物質(zhì)的(±)-N′-[3-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]-N，N-二甲基磺酰胺溶于50mM磷酸二氫鉀溶液(pH3.0)和甲醇的1∶1混合液(10mL)而配制100μg/mL溶液。用50mM磷酸二氫鉀溶液(pH3.0)和甲醇的1∶1混合液稀釋而配制5μg/mL溶液。對比實施例2將化合物B(50g)與D-甘露糖醇(200g；MannitoTMP；由TOWAKASEI生產(chǎn)的)和甲基纖維素(2.5g；MetoloseTMSM-15；由Shin-EtsuChemical生產(chǎn)的)混合。添加水之后，將混合物制粒，干燥而給出粒狀粉末。將所述粉末與作為潤滑劑的硬脂酸鎂(1g；MagnesiumStearateTM；由TAIHEI KAGAKU生產(chǎn)的)混合，填入膠囊而給出含50mg化合物B的膠囊制劑(約250mg)。試驗實施例4對小獵兔犬經(jīng)口施用實施例7和對比實施例2中獲得的膠囊制劑以比較它們的吸收性。
對五只小獵兔犬施用一定量的膠囊制劑中的每一種(使化合物B的劑量是50mg/頭)。施藥0.5、1、2、4、6、9、12、16和24小時后，以預(yù)先用肝素處理過的注射器從前腿靜脈抽取約2.5mL血樣。將血樣離心而分離它們的血漿。
測定血漿中化合物B的濃度的方法如下按試驗實施例3的方法，通過高效液相色譜測定法確定化合物B的濃度并計算藥效參數(shù)。
在試驗實施例4中獲得的藥效參數(shù)如表5所示。
表5.對小獵兔犬經(jīng)口施用化合物B的藥效參數(shù)

實施例7的樣品顯示的Cmax(最大血漿濃度)比對比實施例2的大2.7倍左右，而AUC(曲線下方的面積)則比對比實施例2的大1.8倍左右。因此，實施例7的藥物組合物是無定形的這一事實說明，它使所述組合物具有在第2種流體中改善的溶解度和改善的吸收性(與對比實施例2中的組合物相比)。試驗實施例5基于特征衍射峰的結(jié)晶度的測定(1)制備標(biāo)準(zhǔn)樣品的方法用振動球磨(TI-100型；由HEIKO生產(chǎn)的)將化合物A(2g)研磨10、12或20分鐘。將沒有研磨處理的化合物A、研磨10分鐘的化合物A、研磨12分鐘的化合物A和研磨20分鐘的化合物A分別稱為標(biāo)準(zhǔn)樣品1、2、3和4。(2)每一種標(biāo)準(zhǔn)樣品的峰高和結(jié)晶度將每一種標(biāo)準(zhǔn)樣品進行粉末X射線衍射測定以確定每一種標(biāo)準(zhǔn)樣品的峰高和結(jié)晶度(標(biāo)準(zhǔn)樣品1、2、3和4的粉末X射線衍射圖分別如圖1、8、9和10所示)。通過粉末X射線衍射法的測定是用Shimadzu粉末X射線衍射儀在下列測定條件下進行的。
測定條件對陰極CuX射線管電壓40kVX射線管電流30mA測角計驅(qū)動橋θ-2θ掃描范圍3～50°掃描速率2°/min結(jié)晶度是用Shimadzu粉末X射線衍射儀的軟件計算的。這樣獲得的每一種標(biāo)準(zhǔn)樣品的結(jié)晶度如下標(biāo)準(zhǔn)樣品183.5％標(biāo)準(zhǔn)樣品245.7％標(biāo)準(zhǔn)樣品344.1％標(biāo)準(zhǔn)樣品432.9％這些測定是基于作為指標(biāo)的衍射峰的高度進行的，其中，所示衍射峰是化合物A的特征峰。特征衍射峰是可與藥物上可接受的載體的衍射峰區(qū)別并能表征化合物A的衍射峰?；衔顰的特征衍射峰的代表性實例包括θ-2θ在約8.5°、約12.8°、約16.2°、約20.4°、約21.4°、約25.2°和約26.9°處的峰。優(yōu)選的是選定這樣的衍射峰其中，衍射峰的高度與結(jié)晶度之間的關(guān)系具有明顯的線性。
就每個衍射峰來說，繪制了顯示峰高和結(jié)晶度之間的關(guān)系的圖，其中，將每個標(biāo)準(zhǔn)樣品的峰高(縱軸)對結(jié)晶度(橫軸)描點。涉及約8.5°、約12.8°、約21.4°和約26.9°的圖分別示于圖11、12、13和14中。(3)結(jié)果通過在約8.5°、約12.8°和約21.4°處的衍射峰非常優(yōu)異的線性度闡明了峰高和結(jié)晶度之間的關(guān)系。此外，在約26.9°處的衍射峰也獲得幾乎良好的線性度。因此，認(rèn)為樣品的結(jié)晶度可利用這些特征衍射峰來測定。
此處，通過前述結(jié)晶度方程基于實施例1的干粉1的粉末X射線衍射圖(圖4)計算的結(jié)晶度為52.9％，而通過測定圖4中約8.5°處的衍射峰的峰高、接著基于圖11的校準(zhǔn)曲線計算而獲得的結(jié)晶度是54.0％。因此，說明了，不但通過基于前述結(jié)晶度方程的測定方法，而且通過基于特征衍射峰的峰高作為指標(biāo)的測定法，測定的結(jié)晶度具有相似的結(jié)果。前述測定方法在本發(fā)明中效果很好，它們主要要求測定具有低結(jié)晶度的樣品的結(jié)晶度。然而，當(dāng)通過基于特征衍射峰的峰高作為指標(biāo)的測定法來測定具有高結(jié)晶度的樣品的結(jié)晶度時，優(yōu)選繪制基于合適的標(biāo)準(zhǔn)樣品的備選校準(zhǔn)曲線。這是因為，由峰高(縱軸)和結(jié)晶度(橫軸)描點的斜率在約80～85％的結(jié)晶度處變得更大。
此外，當(dāng)需要更準(zhǔn)確的測定時，是這樣進行的預(yù)先測定試樣中化合物A的含量和載體的類別；將標(biāo)準(zhǔn)樣品1～4的每一個與合適的載體混合，使它們的含量比率和成分與試樣的相同，從而給出具有調(diào)節(jié)的濃度的標(biāo)準(zhǔn)樣品；利用這樣獲得的標(biāo)準(zhǔn)樣品繪制基于特征衍射峰的峰高和結(jié)晶度的校準(zhǔn)曲線；接著，測定試樣的相應(yīng)特征衍射峰的峰高，從而計算基于所述校準(zhǔn)曲線的有意義的結(jié)晶度。
另外，就上述標(biāo)準(zhǔn)樣品1(結(jié)晶度為83.5％)和標(biāo)準(zhǔn)樣品4(結(jié)晶度為32.9％)各自來說，按參比實施例1的方法測定了第2種流體中的溶解度。標(biāo)準(zhǔn)樣品1和4在15分鐘后的所得溶解度分別是0.015mg/mL和0.052mg/mL，說明了化合物A在第2種流體中的溶解度隨著它的結(jié)晶度減小(或者隨著向非晶態(tài)的增大轉(zhuǎn)變)而增大，于是，使本發(fā)明的效果明顯。
本說明書中引述的所有出版物、專利和專利申請都以其全文并入作參考。
工業(yè)應(yīng)用本發(fā)明提供了改善三環(huán)氨基醇衍生物或其鹽(它們適用于治療和預(yù)防糖尿病、肥胖癥、高脂血癥等)的溶解度的方法；含無定形狀態(tài)的三環(huán)氨基醇衍生物或其鹽和藥物上可接受的載體的藥物組合物；制備該藥物組合物的方法；以及呈無定形狀態(tài)的三環(huán)氨基醇衍生物或其鹽。
權(quán)利要求
1.一種改善通式(1)表示的三環(huán)氨基醇衍生物或其鹽的溶解度的方法 其中R1表示低級烷基或芐基；*表示不對稱碳原子；R2表示氫原子，鹵原子或羥基；而且A表示下列基團中的一個 其中，X表示NH、O或S，其特征在于，應(yīng)用呈無定形狀態(tài)的、通式(1)表示的三環(huán)氨基醇衍生物或其鹽。
2.權(quán)利要求1的改善溶解度的方法，其特征在于，應(yīng)用了一種組合物，該組合物包含無定形狀態(tài)的三環(huán)氨基醇衍生物或其鹽，以及一種或多種選自下組物質(zhì)的藥物上可接受的載體羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羥丙基β-環(huán)糊精、甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物、木糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、赤蘚醇、海藻糖、蔗糖、乳糖、蔗糖脂肪酸酯和聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇。
3.權(quán)利要求1或2的改善溶解度的方法，其特征在于，通過粉末X射線衍射法測定的所述無定形狀態(tài)的三環(huán)氨基醇衍生物或其鹽的結(jié)晶度是55％或更小。
4.權(quán)利要求1～3任一項的改善溶解度的方法，其特征在于，所述三環(huán)氨基醇衍生物或其鹽是N-[3-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺；N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺；N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺；或者N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-溴苯基]甲磺酰胺；或其鹽。
5.權(quán)利要求1～4任一項的改善溶解度的方法，其特征在于，預(yù)先將藥物上可接受的載體加到所述呈無定形狀態(tài)的三環(huán)氨基醇衍生物或其鹽中，藥物上可接受的載體的量就1份呈無定形狀態(tài)的三環(huán)氨基醇衍生物或其鹽來說是0.1～50重量份。
6.權(quán)利要求1～5任一項的改善溶解度的方法，其特征在于，所述呈無定形狀態(tài)的三環(huán)氨基醇衍生物或其鹽是從干粉制備的無定形物質(zhì)，所述干粉是通過噴霧干燥含三環(huán)氨基醇衍生物或其鹽的溶液、或者含三環(huán)氨基醇衍生物或其鹽與藥物上可接受的載體的溶液或懸浮液而獲得的。
7.權(quán)利要求6的改善溶解度的方法，其特征在于，在沸點為150℃或更低的揮發(fā)性有機溶劑或者沸點為150℃或更低的揮發(fā)性有機溶劑與水的混合溶劑中配制含三環(huán)氨基醇衍生物或其鹽的溶液、或者含三環(huán)氨基醇衍生物或其鹽與藥物上可接受的載體的溶液或懸浮液；而且，噴霧干燥是在200℃或更低的進氣溫度下進行的。
8.權(quán)利要求7的改善溶解度的方法，其特征在于，所述混合溶劑是丙酮和水的混合溶劑。
9.權(quán)利要求1～5任一項的改善溶解度的方法，其特征在于，所述呈無定形狀態(tài)的三環(huán)氨基醇衍生物或其鹽是通過將通式(1)的三環(huán)氨基醇衍生物或其鹽研磨而獲得的干粉。
10.權(quán)利要求1～5任一項的改善溶解度的方法，其特征在于，所述呈無定形狀態(tài)的三環(huán)氨基醇衍生物或其鹽是通過將通式(1)的三環(huán)氨基醇衍生物或其鹽與藥物上可接受的載體混合、再將這樣獲得的混合物研磨而獲得的干粉。
11.權(quán)利要求9或10的改善溶解度的方法，其特征在于，用沖擊研磨機或研磨機進行研磨處理達5分鐘～24小時。
12.一種藥物組合物，其特征在于，該組合物包含無定形狀態(tài)的、通式(1)表示的三環(huán)氨基醇衍生物或其鹽 其中R1表示低級烷基或芐基；*表示不對稱碳原子；R2表示氫原子，鹵原子或羥基；而且A表示下列基團中的一個 其中，X表示NH、O或S，以及藥物上可接受的載體。
13.權(quán)利要求12的藥物組合物，其特征在于，所述藥物上可接受的載體是一種或多種選自下組物質(zhì)的藥物上可接受的載體羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羥丙基β-環(huán)糊精、甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物、木糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、赤蘚醇、海藻糖、蔗糖、乳糖、蔗糖脂肪酸酯和聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇。
14.權(quán)利要求12或13的藥物組合物，其特征在于，通過粉末X射線衍射法測定的所述無定形狀態(tài)的三環(huán)氨基醇衍生物或其鹽的結(jié)晶度是55％或更小。
15.權(quán)利要求12～14任一項的藥物組合物，其特征在于，所述三環(huán)氨基醇衍生物或其鹽是N-[3-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺；N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺；N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺；或者N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-溴苯基]甲磺酰胺；或其鹽。
16.權(quán)利要求12～15任一項的藥物組合物，其特征在于，藥物上可接受的載體的量就1份三環(huán)氨基醇衍生物或其鹽來說是0.1～50重量份。
17.權(quán)利要求12～16任一項的藥物組合物，其特征在于，所述呈無定形狀態(tài)的三環(huán)氨基醇衍生物或其鹽是從干粉制備的無定形物質(zhì)，所述干粉是通過噴霧干燥含三環(huán)氨基醇衍生物或其鹽的溶液、或者含三環(huán)氨基醇衍生物或其鹽與藥物上可接受的載體的溶液或懸浮液而獲得的。
18.權(quán)利要求17的藥物組合物，其特征在于，在沸點為150℃或更低的揮發(fā)性有機溶劑或者沸點為150℃或更低的揮發(fā)性有機溶劑與水的混合溶劑中配制含三環(huán)氨基醇衍生物或其鹽的溶液、或者含三環(huán)氨基醇衍生物或其鹽與藥物上可接受的載體的溶液或懸浮液；而且，噴霧干燥是在200℃或更低的進氣溫度下進行的。
19.權(quán)利要求18的藥物組合物，其特征在于，所述混合溶劑是丙酮和水的混合溶劑。
20.權(quán)利要求12～16任一項的藥物組合物，其特征在于，所述呈無定形狀態(tài)的三環(huán)氨基醇衍生物或其鹽是通過將通式(1)的三環(huán)氨基醇衍生物或其鹽研磨而獲得的干粉。
21.權(quán)利要求12～16任一項的藥物組合物，其特征在于，所述呈無定形狀態(tài)的三環(huán)氨基醇衍生物或其鹽是通過將通式(1)的三環(huán)氨基醇衍生物或其鹽與藥物上可接受的載體混合、再將這樣獲得的混合物研磨而獲得的干粉。
22.權(quán)利要求20或21的藥物組合物，其特征在于，用沖擊研磨機或研磨機進行研磨處理達5分鐘～24小時。
23.一種制備含無定形狀態(tài)的、通式(1)表示的三環(huán)氨基醇衍生物或其鹽的藥物組合物的方法 其中R1表示低級烷基或芐基；*表示不對稱碳原子；R2表示氫原子，鹵原子或羥基；而且A表示下列基團中的一個 其中，X表示NH、O或S，其特征在于，所述方法包括如下步驟(1)噴霧干燥含三環(huán)氨基醇衍生物或其鹽的溶液、或者含三環(huán)氨基醇衍生物或其鹽與藥物上可接受的載體的溶液或懸浮液這一步驟；或者(2)研磨三環(huán)氨基醇衍生物或其鹽這一步驟，而且如果必要的話，在藥物上可接受的載體存在下研磨。
24.權(quán)利要求23的方法，其特征在于，所述藥物上可接受的載體是一種或多種選自下組物質(zhì)的藥物上可接受的載體羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羥丙基β-環(huán)糊精、甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物、木糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、赤蘚醇、海藻糖、蔗糖、乳糖、蔗糖脂肪酸酯和聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇。
25.呈無定形狀態(tài)的、通式(1)表示的三環(huán)氨基醇衍生物或其鹽 其中R1表示低級烷基或芐基；*表示不對稱碳原子；R2表示氫原子，鹵原子或羥基；而且A表示下列基團中的一個 其中，X表示NH、O或S。
26.權(quán)利要求25的呈無定形狀態(tài)的三環(huán)氨基醇衍生物或其鹽，其特征在于，通過粉末X射線衍射法測定的所述三環(huán)氨基醇衍生物或其鹽的結(jié)晶度是55％或更小。
27.權(quán)利要求25或26的三環(huán)氨基醇衍生物或其鹽，其特征在于，它是N-[3-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺；N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺；N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺；或者N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-溴苯基]甲磺酰胺；或其鹽。
全文摘要
以在消化道內(nèi)表現(xiàn)出良好的吸收性的口服制劑形式提供了適用于治療和預(yù)防糖尿病、肥胖癥、高脂血癥等的化合物。一種改善通式(1)的三環(huán)氨基醇衍生物或其鹽的溶解度的方法,其特征在于,應(yīng)用呈非晶態(tài)物質(zhì)形式的這些衍生物或鹽,其中,R
文檔編號C07D333/76GK1384821SQ00815112
公開日2002年12月11日 申請日期2000年9月28日 優(yōu)先權(quán)日1999年10月4日
發(fā)明者住田行男, 鈴木一美, 奈須正昭, 原利己 申請人:旭化成株式會社